DD210255A5 - Verfahren zur herstellung von naphthalinamin-derivaten - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung neuer Naphthalinaminderivate mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden Formel, worin Rhoch1 fuer Ctief1-C tief4-Alkyl steht,R hoch2 Halogen,Phenyl,Nitro,Cyano,C tief1-C tief4-Flouralkyl,C tief1-C tief4-Fluoralkyl,C tief1-C tief4-Fluoralkoxy oder C tief1-C tief4-Fluoralkylthio ist,R hoch3 Halogen bedeutet,R hoch4 Wasserstoff oder Halogen ist,m fuer 0,1oder2 steht und n fuer 0oder1 steht,mit der Massgabe,dass R hoch2 und der Dinitroanilinrest jeweils Substituenten am gleichen Phenylring sind,durch Kondensation des entsprechenden Naphthylderivates mit dem entsprechenden Phenylderivat i.Anwesenheit einer Base in an sich bekannter Weise.Diese neuen Naphthalinaminderivate eignen sich zur Bekaempfung v.Insekten oder zur Behandlung v.Kokzidiose,u.sie eignen sich daher als Wirkstoffe in insektiziden oder ektoparasitziden Zusammensetzungen o.in antikokzidialen Zusammensetzungen.Beispiele fuer solche Wirkstoffe sind 1-Nitro-N-(2,4-dinitro-6-(trifluormethyl)phenyl)-2-naphthalinamin,4-Chlor-N-(2,4-dinotro-6-(trifluormethyl)phenyl)-1-naphthalinamin,2-Brom-4-chlor-N-(2,4-dinitro-6-(trifluormethyl)phenyl)-1-naphthaliniam u.4-Brom-N-(2,4-dinitro-6-(trifluormethyl)phenyl)-1-naphthialinamin.

Description

ZSO Sf-/ ο

15 Verfahren zur Herstellung von

Naphtha1inaminderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf neue Naphthalinaminderivate, die sich zur Bekämpfung von Insekten oder zur Behandlung von Kokzidiose eignen.

25 Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

In US-PS 4 183 949 wird bereits eine Klasse von Arylamino-2,4-dinitronaphthalinen beschrieben, die über arthropodizide, fungizide und bakterizide Eigenschaften 30 verfügen sollen.

31 ilJü.19c3*ii D^iJL

W W W Vf/ ä ^,j

^ Aufgabe der Erfindung:

Es gibt zwar bereits die verschiedensten Mittel zur Bekämpfung ¹ZOn Insekten oder zur Behandlung von Kokzidiose, doch sind diese noch immer verbesserungsbedürftig. Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen mit in der einen oder anderen Weise gegenüber den bekannten Mitteln verbesserter Wirksamkeit.

Darlegung des -Wesens der Erfindung:

Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch Naphthalinaminderivate der Formel (I)

²⁰

.

worin R für C. -C.-Alkyl steht,

R Halogen, Phenyl, Nitro, Cyano, C-C^-Fluoralkyl,

C.-C.-Fluoralkoxv oder C₁-C , -Fluoralkvlthio ist, .

3 R Halogen bedeutet,

R Wasserstoff oder Halogen ist,

m für 0, 1 oder 2 steht und η für 0 oder 1 steht,

" · ' "ϊ '" '< I -°S\

1 mit der Maßgabe, daß R und der Dinitroanilinrest jeweils

Substituenten am gleichen Phenylring sind.

Bevorzugte Verbindungen haben die folgenden Strukturen 5 (II) ,. (III) , (IV) oder (V)

π i

(II),

ϊ

worin R für C.-C^-Alkyl steht,

2 R Phenyl, Nitro oder Cyano ist,

R Halogen bedeutet,

4 R" Wasserstoff oder Halogen darstellt,

25 m für 0, 1 oder 2 steht und

η für 0 oder 1 steht,

mit der Maßgabe, daß sich R und der Dinitroanilinrest 30 am gleichen Ring befinden,

R¹-4

β. β.

κ γ/ γ

filH

(HI)

\ /ν

NOs

15 20

worin R ' für C.-C₄-Alkyl steht,

R Halogen, C.-C.-Fluoralkyl, C--C₄-Fluoralkoxy oder C^-C.-Fluoralkylthio bedeutet,

R Halogen ist,

.R Wasserstoff oder Halogen darstellt und m für 0, 1 oder 2 steht.

25 30

(IV)

worin R für C₁-C,-Alkyl steht, R Halogen, C₁-C.-Fluoralkyl, C₁-C.-Fluoralkoxy

Ί "4

1

oder C^C^-Fluoralkylthio ist,

R Halogen darstellt,

4 R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, m für 0, 1 odar 2 steht und η für 0 oder 1 steht,

mit der Maßgabe, daß sich R und der Dinitroanilinrest 10 am gleichen Phenylring befinden und daß diese Substituenten nicht gleichzeitig die Stellungen 1 und 4 des Naphthalinsystems besetzen,

worin R¹ für C₁-G₄-AIkVl steht,

R Halogen, C.-C^-Fluoralkyl, C.-C.-Fluoralkoxy

' oder C.-C^-Fluoralkylthio bedeutet,

R Halogen ist,

R Wasserstoff oder Halogen darstellt,

m für 0, 1 oder 2 steht und

η für 0 oder 1 steht,

mit der Maßgabe, daß, falls ein Substituent R vorhanden ist, sich dieser Substituent an einer anderen Stellung als an der Stellung 2 des Naphthalinsystems befindet.

Bevorzugte erfindungsgemäß verwendete Verbindungen haben

4 die obige Formel, worin m für 0 steht und R* Wasserstoff

ist.

Bei der obigen Formel bezieht sich die Angabe C.-C₄-Alkyl auf Methyl, Ethyl, n-Propyl,.Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und dergleichen.

Unter dem Begriff Halogen werden Fluor, Chlor, .Brom und Iod verstanden.

C. -C₄~Fluoralkyl ist eine C.-C.-Alkylgruppe, die ein oder mehr Fluoratome enthält. Zu solchen Fluoraikylgruppen gehören Trifluormethyl, 1 ,1,2,2-Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl, 1,2,3,3-Tetrafluorpropyl, Nonafluorbutyl

20 und dergleichen.

C.-C,-Fluoralkoxy ist eine C. -C₄-Alkoxygruppe, die ein oder mehr Fluoratome enthält. Zu solchen Fluoralkoxygruppen gehören Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Pentafluorethoxy , 1,2,2,3,3-Pentafluorpropoxy, Heptafluorpropoxy, 4,4,4-Trifluorbutoxy und dergleichen.

C.-C₄-Fluoralkylthio ist eine C.-C^Alkylthiogruppe, die ein oder mehr Fluoratome enthält. Zu solchen Fluoralkylthiogruppen gehören Trifluormethylthio, 1,1,2,2-Tetrafluorethylthio, Pentafluorethylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio und dergleichen.

Die im folgenden angeführten Verbindungen sind typische erfindungsgemäß verwendete Verbindungen.

^2» -T_-/' W ^ t·»^ ) Js₄^ — 7 ~

1-Cyano-N-/_2 , 4-dinitro-6-(trif luormethyl) pheny_l/-3-naphthalinamin

1- (1 ,1 , 2,2-Tetraf luorethoxy) -6-chlor-N-/_2 , 4-dinitro-o (tr if luormethyl) pheny_l/-2-naphthalinamin

-S-chlor-e- (trif luormethyl) pheny_l/-1-naphthalinamin

4- (Trif luormethoxy) -7-brom-N-/_2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) pheny_l/-1 -naphthalinamin

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einfacher Weise unter Anwendung an sich bekannter Methoden hergestellt werden. Das bevorzugte Herstellungsverfahren besteht in einer Kondensation eines geeignet substituierten Naphthalinderivats mit einem 2,4-Dinitro-o-(trifluormethyl) -1 - (substituierten) benzolderivat in Anwesenheit einer Base unter Bildung eines erfindungsgemäßen Naphthalinamins. Diese Reaktion geht aus dem folgenden Formelschema hervor:

CF₃

Base \

/ V NO2

NOa

12 3 4

worin R , R , R , R , rn und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Substituenten X und Y für NH₂ steht und der andere eine abspaltbare Gruppe bedeutet, wie Halogen.

Dieses Verfahren gehört zu einem Teil der Erfindung.

Ein Beispiel aus diesem Reaktionsschema besteht in einer Umsetzung eines 1-Naphthalinaminderivats mit einem Halogenbenzolderivat. Diese Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt durch Vereinigung etwa äquimolarer Mengen des Naphthalinaminderivats und des substituierten Halogenbenzolderivats mit wenigstens einem Äquivalent einer Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Die geeigneten Lösungsmittel sollen nicht reaktionsfähig sein, und zu ihnen gehören großteils aprotische Lösungsmittel. Zu den herkömmlich verwendeten Lösungsmitteln gehören Amide, wie N,N-Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und Dioxan,

SuIfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und damit verwandte Lösungsmittel. Von diesen Lösungsmitteln ist DMF bevorzugt.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von etwa -25⁰C bis 100⁰C durchgeführt, wobei Temperaturen von 0⁰C bis 50°C bevorzugt sind. Die als Reak-. tant verwendete Base soll vorzugsweise so stark sein, daß das Stickstoffproton vom Naphthalinaminderivat weggezogen wird. Zu geeigneten Basen gehört der Großteil der Aikalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid. Natriumhydrid ist bevorzugt. Nach erfolgter Bildung des Produkts, zu der es gewöhnlich nahezu sofort oder bis zu nach etwa 48 Stunden kommt, wird das Gemisch unter Anwendung üblicher Verfahren aufgearbeitet. Am besten läßt sich das Produkt isolieren, indem man das Reaktionsgemisch einfach entweder mit Wasser oder mit einer wässrigen Säurelösung versetzt, beispielsweise mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Das. gewünschte Produkt fällt aus der wässrigen Säurelösung häufig als Feststoff oder Öl aus. Wahlweise kann man das Produkt auch in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel extrahieren, wie Diethylether, Ethylacetat, Dichlormethan und dergleichen. Durch Entfernung des organischen Lösungsmittels, beispielsweise durch Ver-

25 dampfen unter verringertem Druck, gelangt man dann zu

einer erfindungsgemäßen Verbindung. Das auf diese Weise gebildete Produkt kann gewünschtenfalls nach irgendeiner von mehreren an sich bekannten Methoden weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie über

^ Siliciumdioxidgel oder durch Kristallisation aus üblichen Lösungsmitteln.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden vorzugsweise herg-estellt durch Kondensation des substituierten Benzolausgangsmaterials und des Naphthalinausgangsmaterials als intakte Verbindungen, bei denen sich die Substituenten jeweils schon an Ort und Stelle befinden.

] Diese Ausgangsinaterialien lassen sich ohne weiteres durch bekannte Verfahren herstellen. Bestimmte Substituenten können jedoch auch in das substituierte N-/_2,, 4-Dinitro-6-(trifluormethyl)pheny_l/naphthalinaminderivat eingeführt werden. So lassen sich beispielsweise Halogensubstituenten in verschiedene Stellungen der Verbindung unter Verwendung irgendeines von mehreren bekannten Halogenierungs-.mitteln einführen.

10 Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, die nicht beschränkend aufzufassen sind.

15 Beispiel 1

1 ~Nitro-N-/_2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) phenyl/-2-naphthalinamin

20- Eine Aufschlämmung von 2,0 g Natriumhydrid und 40 ml DMF wird mit 3,8 g 1-Nitro-2-naphthalinamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 5,4 g 2,4'-Dinitro-6-(trifluormethyl)-1-chlorbenzol versetzt und etwa 1 Stunde bei Räumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann zu 500 ml Eiswasser gegeben, das 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure enthält. Der gelbe Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch' man zu 4,8 g 1-Nitro-N-/2,4-dinitro-6-(trifluormethyl)phenyl/-2-naphthalinamin gelangt. Ausbeute = 56 %, F =213 bis

³⁰ 215°C.

Analyse für C₁₇H₉F₃N₄O₅

Berechnet: C 48,35; H 2,15; N 13,27; 35 Gefunden: .-C 48,54; H 2,21; N 13,35.

- - * W W «a»' 1«#? i ^j _ Ι 1 _

1 Beispiel 2

4-Chlor-N-/2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) phenyl/-1 naphthalinamin 5

2 g Natriumhydrid werden unter Rühren langsam zu einer Lösung von 3,5 g 4-Chlor-1-naphthalinamin und 5,4 g 2,4-Dinitro-6-(trifluormethyl)-1-chlorbenzol in 30 ml DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man zu 4,7 g 4-Chlor-N-_/2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) phenyl/-1 naphthalinamin gelangt. Ausbeute = 57 %, F = 197 bis 198⁰C.

Analyse für C₁₇H₉ClF₃N₃O₄

Berechnet: C 49,59; H 2,20; N 10,21;

Gefunden: C 49,31; H 2,10; N 10,07. 20 . Beispiel 3

2-Brom-4-chlor-N-/_2,4-dinitro-6-(trifluormethyl)phenyl./-1 -naphthalinamin

Eine Lösung von 2,0 g 4-Chlor-N-/_2,4-dinitro-6-(trifluormethyl) phenyl/-1-naphthalinamin in 30 ml Dichlormethan wird mit 1 ml Brom versetzt. Das Gemisch wird etwa 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung aus Diethylether und Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat vereinigt, gerührt und filtriert. Die Lösungsmittel werden

S- unter verringertem Druck verdampft, mit η-Hexan (Skellysolve B) verrührt und filtriert, wodurch man zu 1,5 g 2-Brom-4-Chlor-N-/2,4-dinitro-6-(trifluormethyl)phenyl./-1-naphthalinamin .gelangt. Ausbeute = 6 3 %, F= 207 bis 209ΐ.

] Analyse für C₁₇HgBrClF₃N₃O₄

Berechnet: C 41,61; H 1,64, N 8,57; Gefunden: C 41,69; H 1,71; N 8,65.

Beispiel 4

4-Brom-N-/_2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) pheny_l/-1 naphthalinamin

Ein Gemisch aus 4,4 g 4-Brom-1-naphthalinamin, 40 ml DMF und 2,0 g Natriuirrhydrid wird etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur aufgeschlämmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in kleinen Anteilen mit 5,4 g 2,4-Dinitro-6-{trifluormethyl)-1-chlorbenzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt« Das Gemisch wird dann langsam zu einer gerührten Lösung von Eiswasser und Chlorwasserstoffsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und getrocknet. Der Feststoff wird aus einem Gemisch aus Ethanol und DMF 'umkristallisiert und durch Filtration gesammelt, wodurch man zu 2,1 g 4-Brom-N-/_2,4-dinitro-6-(trifluormethyl)phenyl/-1-naphthalinamin gelangt. Ausbeute = 23 %, F= 219 bis 221⁰C.

. Analyse für C₁₇H₉BrF₃N₃O₄

Berechnet: C 44,74; H 1,97; N 9,21; Gefunden: C 45,35; H 1,70; N 9,33. 30

Die folgenden Beispiele erläutern weitere erfindungsgemäß verwendete Verbindungen, die unter Anwendung der oben angegebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.

ί] h k 's £

Beispiel 5

4-Phenyl-N-_/2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) phenyl/-1 naphthalinamin

F = 161 bis 162°C.

Analyse für C₂₃H₁₄F₃N₃O₄

Berechnet: C 6 0,93; H 3,11; N 9,27; Gefunden: C 62,32; H 3,07; N 9,26.

Beispiel 6

4-Nitro-N-/2,4-dinitro-6-{trifluormethyl)phenyl/-1 naphthalinamin

F = 166 bis 168°C.

Analyse für C₁ -,H_nF₀N .0,-

1 / 9 3 4 ο

Berechnet: C 48,35; H 2,15; N- 13,27; Gefunden: C 48,59; H 2,20; N 13,23.

Beispiel 7

4-Cyano-N-/_2 ,4-dinitro-ö- (trif luormethyl) phenyl/-1 naphthalinamin

30F= 174 bis 175°C.

Analyse für C₁₃H₉F₃N₄O₄

Berechnet: C 53,74; H 2,26; N 13,93; Gefunden: C 53,66; H 2,27; N 14,11.

.«. ü U ü U 1 O _

] Beispiel 8

2 , 4-Dibrom-N-/_2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) phenyj_/-1 naphthalinamin

F = 197 bis 200⁰C.

Analyse für C₁₇HgBr₂F^N₃O₄

10 Berechnet: C 38,13; H 1,50; N 7,85; Gefunden: C .38,39; H 1 ,55; N 7 ,56 .

Die Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) und (IV) eignen sich zur Bekämpfung von Insekten verschiedener Ordnungen unter Einschluß von Coleoptera, wie Mexikanischen Bohnenkäfern, Baumwollkapselkäfern, Maiswurzelwürmern, Getreideblattkäfern, Bohrern, Erdflöhen, Coloradokartoffelkäfern, Kornkäfern, Luzernekäfern, Teppichkäfern, gefleckten Mehlkäfern, Werftkäfern, Drahtwürmern, Reiskäfern, Rosenkäfern, Pflaumenstechern und Weißen Blatthornkäferlarven, Lepidoptera, wie Baumwollmotten, Apfelwicklern, Eulenfalterraupen, Kleidermotten, Maismehlmotten, Blattwicklern, Maisohrraupen, Maiszünslerraupen, Kohlweißlingsraupen, Kohlspannerlarven, Baumwollkapselraupen, Sackträgerraupen, Zeltraupen, Rasenspannerraupen und Herbstbaumwollmotten, Diptera, wie Hausfliegen, GeIbfiebermoskitos, Stallfliegen, Hornfliegen, Kohlweißlingslarven, Kohleulenlarven und Karottenrostfliegen, und Orthoptera, wie Deutschen Küchenschaben und Amerikani-

3" sehen Küchenschaben·

Eine Ausführungsform der Erfindung besteht daher in einem Verfahren zur Bekämpfung von Insekten,- indem man den Lebensraum der Insekten mit einer insektizid wirksamen Menge eines Naphthalinaminderivats der Formel (I) behandelt. Unter einer insektizid wirksamen Menge wird eine solche Wirkstoffmenge verstanden, die zu einer Inaktivierung des

jeweiliger. Insekts führt. Eine solche Inaktivierung kann das Insekt abtöten oder das Insekt so verändern, daß es ein oder mehr seiner normalen Lebensfunktionen nicht mehr durchführen kann. Diese Menge liegt im allgemeinen zwisehen etwa 2000 ppm und etwa 1 ppm, und vorzugsweise zwischen etwa 1000 ppm und etwa 10 ppm. Höhere oder niedrigere Konzentrationen können natürlich angewandt werden, und zwar in Abhängigkeit von Faktoren, wie der jeweils zu bekämpfenden Insektenart, dem Lebensraum der durchzuführen- den Behandlung, der Stärke des jeweils verwendeten Naphthalinamins und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel (I) scheinen am besten zu wirken, wenn die behandelten Pflanzen mit dem Insekt in Kontakt kommen, das bekämpft oder vernichtet werden soll. Im allgemeinen können die Verbindungen jedoch auf irgendeine Futter- oder Wasserquelle angewandt werden, die von den Insekten entweder verdaut wird oder mit denen die Insekten außer durch Fressen sonstwie in Kontakt kommen.

Es wird auch angenommen, daß die Verbindungen den Mechanismus der Metamorphose von Insekten stören. Der genaue Wirkungsmechanismus für die vorliegenden Naphthalinamine ist jedoch noch nicht bekannt, und das erfindungsgemäße insektizide Verfahren ist daher nicht auf irgendeine Wirkungsart beschränkt.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind vorzugsweise so formuliert, daß sie sich leicht anwenden lassen. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht daher in einer insektiziden Zusammensetzung aus einem landwirtschaftlich unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel zusammen mit einem Naphthalinamin der Formel (I)· Solche Zusammensetzungen enthalten normalerweise etwa 0,1 bis etwa 95,0 Gew.-% eines Naphthalinamins, und zwar je nach der gewünschten Zusammensetzung.

Flüssige Zusammensetzungen, beispielsweise emulgierbare Konzentrate und wässrige Suspensionen, enthalten den. Wirkstoff in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 90 Gew,-%. Diese Zusammensetzungen werden hergestellt durch Auflösung der Substanz in einer organischen Flüssigkeit oder durch Dispergierung der Substanz in Wasser mit oder ohne Zuhilfenahme eines geeigneten oberflächenaktiven Disper-. giermittels, wie beispielsweise eines ionischen oder nichtionischen Emulgiermittels.. Solche Zusammensetzungen kön- ner ferner auch Substanzen enthalten, die die Ausbreitung und Haftung des Materials auf dem Blattwerk von Pflanzen unterstützen. Zu geeigneten organischen flüssigen Trägern gehören die landwirtschaftlichen Sprühöle und die Erdöldestillate, wie Dieselkraftstoff, Kerosin, Treiböl, Naphthas und Stoddard—Lösungsmittel. Von diesen sind die Erdöldestillate im allgemeinen bevorzugt. Die wässrigen Zusammensetzungen enthalten ein oder mehr mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel. Bei solchen wässrigen Zusammensetzungen besteht der Träger aus einer wässrigen Emulsion, beispielsweise einem Gemisch aus Wasser, Emulgiermitteln und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln. Die Auswahl an Dispergier- und Emulgiermittel und der hiervon eingesetzten Menge ist abhängig von der Art der Zusammensetzung und der Fähigkeit des jeweiligen Mittels, die Dispergierung des Wirkstoffes im Träger so zu erleichtern/ daß sich die gewünschte Zusammensetzung ergibt. Zu Dispergier- und Emulgiermitteln, die bei den Zusammensetzungen verwendet werden können, gehören die.Kondensationsprodukte von Alkylenoxiden mit Phenolen und organische Säuren, Alkarylsulfonate, Polyoxyalkylenderivate von Sorbitanestern, komplexe Etheralkohole und dergleichen. Eine Übersicht über bekannte oberflächenaktive Mittel, die für die oben beschriebenen Zusammensetzungen geeignet sind, findet sich in US-PS 3 095 299, 2. Spalte, Zeilen 25 bis 3 6 und der darin genannten Literatur.

_r 4

Ein benetzbares Pulver besteht aus einem innigen Gemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung, einem inerten. Träger und oberflächenaktiven Mitteln. Die Konzentration des Wirkstoffs beträgt normalerweise etwa 25 bis 90 Gew,-%. Der inerte Träger wird gewöhnlich ausgewählt aus den Attapulgittonen, den Montmorillonittonen, den Diatomeenerden und den gereinigten Silicaten. Entsprechend wirksame oberflächenaktive Mittel, die etwa 0,5 bis 10 Gew.-% des benetzbaren Pulvers ausmachen, werden ausgewählt aus den sulfonierten Ligninen, den kondensierten Naphthalinsulfonaten und den Alkylsulfaten.

Staubzusammensetzungen enthalten einen Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,1 bis 10,0 Gew.-%. Zur Herstellung von Staubzusammensetzungen wird der Wirkstoff innig in oder auf einem feinteiligen Feststoff dispergiert, wie Ton, Talkum, Kalk, Gips, Kalkstein, Vermikulitfeinstoffen, Perlit und dergleichen. Ein Verfahren zur Bildung einer solchen Dispersion besteht in einem mechanischen Vermisehen oder Vermählen des feinteiligen Trägers mit dem Wirkstoff. In ähnlicher Weise lassen sich Staubzusammensetzungen auch mit verschiedenen festen Trägern kombinieren, wie Bentonit, Fullererde, Attapulgit und sonstigen Tonen, die über oberflächenaktive adsorptionsfähige Eigen-

^Z>J schäften verfügen. Je nach den Anteilen der Bestandteile lassen sich diese Staubzusammensetzungen als Konzentrate verwenden, die direkt am Ort ihrer Anwendung dann mit weiteren adsorptionsfähigen festen Trägern oder mit Kalk, Talkum oder Gips und dergleichen vermischt werden können.

ou Ferner können solche Staubzus.ammensetzungen auch in Wasser, mit oder ohne Hilfe eines Dispergiermittels., oder in Sprühgemischen dispergiert werden.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich auch in granulatartigen Formulierungen einsetzen, die etwa 0,1 bis 15 Gew.-% eines vorliegenden Naphthalinamins enthalten. Diese Formulierungen werden in üblicher Weise her-

W «w* *ai' ' VaJ — 18 —

gestellt, indem man die jeweilige Verbindung beispielsweise in einem Lösungsmittel mit oder ohne einem oberflächenaktiven Mittel löst und die erhaltene. Lösung dann auf vorgeformte Granulate aufsprüht oder darauf sonstwie verteilt- Das Lösungsmittel wird dann gewöhnlich verdampft, wodurch sich eine geeignete Zusammensetzung ergibt. Durch solche granulatartige Formulierungen läßt sich eine langer anhaltende Wirksamkeit erreichen, so daß diese für Nutzpflanzen, wie-Mais, bevorzugt sind, wo eine wiederholte Anwendung nicht praktisch ist.

Eine erfindungsgemäße Verbindung oder eine Zusammensetzung hiervon kann an der Stelle, wo man eine Bekämpfung von Insekten haben möchte, nach irgendeiner von mehreren herkömmlichen und dem Fachmann geläufigen Methoden angewandt werden. Die üblichen Anwendungstechniken bestehen in einem Verstäuben oder Versprühen von Hand oder in einem einfachen Vermischen des Wirkstoffs mit dem Futter der Insekten. Eine Behandlung des Blattwerks von Pflanzen wird am besten mit Pulverzerstäubungsgeräten, Auslegersprühgeräten oder Nebelsprühgeräten durchgeführt. Zur großflächigen Verteilung kann auch eine Zerstäubung oder niedervolumige Versprühung aus der Luft erfolgen.

Die insektizide Wirksamkeit repräsentativer erfindungsgemäß angewandter Verbindungen geht aus den folgenden Versuchen hervor.

Versuch 1

Diese anfängliche Prüfung dient zur Beurteilung der insektiziden Wirksamkeit repräsentativer erfindungsgemäß verwendeter Verbindungen. Die Beurteilungen werden gegenüber Larven von Gelbfiebermoskitos durchgeführt.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden formuliert, indem man 20 mg der jeweiligen Verbindung in 2 ml Lösungs-

mittel löst. Zur Herstellung des Lösungsmittels gibt man Toximul R und Toximul S (Gemische aus anionischen und nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln von Stepan Chemical Company, Northfield, Illinois, V.St.A.) in ein 50:50-Gemisch aus Aceton und Ethanol. Die erhaltene Lösung aus Lösungsmittel und Verbindung wird mit deionisiertem Wasser auf 8 ml verdünnt. Die formulierte Verbindung wird dann in 225 ml Wasser gegeben.

1.0 2 0 Moskitolarven (Aedes aegypti) der spaten dritten oder frühen vierten Erscheinungsform gibt man in einen etwa 30 ml fassenden Papierbecher, der 25 ml deionisiertes Wasser enthält. Man läßt die Larven wenigstens 3 Stunden auf frischem Futter fressen, bevor man sie den Versuchen unterzieht. Diese wasserhaltigen Larven gibt man dann zu der verdünnten Wirkstofformulierung, wodurch sich eine Endkonzentration an Wirkstoff von 20 ppm ergibt. Durch weitere Verdünnung mit Wasser werden niedrigere Konzentrationen gebildet.

Die Anzahl der toten oder moribunden Larven wird dann 48 Stunden später ermittelt. Als moribund werden die Larven angesehen, die nur zu einer beschränkten oder schlecht koordinierten Fortbewegung befähigt sind. Die Versuchsergebnisse werden nach folgendem Schlüssel beurteilt:

Anzahl der toten oder moribunden Larven

0-2 5 3-4

5-6 . 7-8

9-10 11-12

10 13-14 15-16 17-18 19-20

Die Ergebnisse dieser Prüfung gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

Prozent	3ev;ertung
0-10	0
11-20	1
21-30	2
31-40	3 .
41-50	4
51-60	5
61-70	6
71-80	7
81-90	8
91-100	9

Tabelle I Larvizide Prüfung bei Moskitolarven

Beispielnummer der unter- Konzentration

suchten Verbindung (ppm) Bewertung

15 ⁵

20,0	6
20,0	Q
0,1	4
20,0	9
0,1	9
0,01	7
0,005	3
20,0	9
20,0	8
20,0	9
20,0	9
20,0	9
0,1	9
0,01	9
0,005	9
0,005	7
0,003	6
0,003	7
0,001	0

25 Versuch 2

Die dieser Prüfung unterzogenen Verbindungen werden formuliert, indem man 10 mg der jeweiligen Verbindung in 1 ml eines wie bei obigem Versuch 1 hergestellten Lösungsmittels löst. Das Gemisch aus Lösungsmittel und Verbindung wird mit 9 ml deionisiertem Wasser so verdünnt, daß sich eine Wirkstoffkonzentration von 1000 ppm ergibt. Zur Bildung von Formulierungen mit niedrigerer Wirkstoffkonzentration verdünnt man die 1000 ppm Lösung mit einem ge— eigneten Volumen an Wasser, das 225 mg Toximul R und 125 mg Toximul S pro Liter enthält. Unter Anwendung der im folgenden beschriebenen Verfahren werden dann entspre-

ch.ende Untersuchungen an Mexikanischen Bohnenkäfern (Epilachna varivestis), Baumwollmotten (Prodenia eridania) und Blattspinnmilben (Tetranychus uriticae) durchgeführt.

Das zur Beurteilung der Wirksamkeit gegenüber Mexikanischen Bohnenkäfern verwendete Verfahren besteht in einer Besprühung der Blätter von 4 bis 6 Tage alten grünen Bohnenpflanzen (Bountiful) mit der Versuchsformulierung. Nach Trocknen der Blätter entnimmt man jeder Pflanze ein Blatt und umwickelt das abgeschnittene Ende mit in Wasser getränktem Zellstoff. Dieses Blatt wird dann in eine Petrischale aus -Kunststoff gegeben, die 5 Larven von Mexikanischen Bohnenkäfern der zweiten und dritten Erscheinungsform enthält. Die Petrischalen werden 4 Tage im Labor gehalten, worauf man-die Anzahl der . toten Larven auszählt und die gefressene Futtermenge aufzeichnet. Jeder Versuch wird zweimal wiederholt.

Die Wirksamkeit der Verbindungen gegenüber Baumwollmotten wird praktisch genauso bestimmt wie dies oben für die Mexikanischen Bohnenkäfer beschrieben worden ist. Bei diesem Verfahren gibt man in die das behandelte Blatt enthaltende Petrischale jedoch 5 Larven von Baumwollmotten der dritten Erscheinungsform. Die Bewertungen werden genauso wie oben durchgeführt.

Beim letzten Verfahren infiziert man Bohnenpflanzen mit Blattspinnmilben. Nach 2 4 Stunden infiziert man ein Blatt einer Kürbispflanze durch Auflegen des milbenhaltigen Bohnenblattes. Nach weiteren 24 Stunden wird das infizierte Kürbispflanzenblatt mit der Versuchsformulierung besprüht und 4 Tage wie oben beschrieben belassen.

Alle untersuchten Arten werden nach folgendem 3ewertungssystem beurteilt:

1 Bewertung

Prozentuale Abtötung

0 1 2 3

1-50 51-99 100

Bei den Verfahren unter Einsatz von Mexikanischen Bohnenkäfern und Baumwollmotten bestimmt man nach Fressen von weniger als der Hälfte der Blätter die prozentuale Futtermenge wie folgt:

25

30

Bewertung

Beobachtung

"15 0 Keines der Blätter wurde

gefressen

1 1-50 % der Blätter wurden

gefressen

Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor.

35

co cn	CO KO O Oi	IO O Tabelle	II	Oi	0 1	Baumwoll motten	en/Pressen	O
		Prüfung^ bei Milbeninsekten		Mag
Beispielnummer der untersuchten	Konzentration	Mexikanische Bohnenkäfer	OMMM	0 0		Blattspinn milbe
Verbindung	ppm	Magen/Fressen			MMOM	Kontakt
1	1000	3 3 0	O O M M	3 3 3 3		0
	100	1 0		0 0	MOOO
2	1000	3 3 3 3		U) Ui U) UJ		0
	100	2 3	0 0
3	100 0	2 3 3 3	1 1	0
	100	1 .1
4	1000	0 .0

co Ut	CO O	K) Lh	tO —" —ι O Lh ο Tabelle II (Fortsetzunq)	1 1	Lbeninsekten	Blattspinn- rnilbe
			Prüfung bei Mi]	1 0 0 0 .	Baumwoll motten	Kontakt
Beispielnummer der untersuchten		Konzentration	Mexikanische Bohnenkcif er		Magen/Fressen	0
Verbindung			Magen/Fressen	1 0 0 0	0 0
5		3 3 3 3
		3 3 3 3	O O O O		0
		0 0	0 0	0 0
6		co co co co	0 0		0
		2 1	3 0 3 0 3 0 3 0
7		2 3 3 3	0 0
		O O U) U)
		0 0
PPm
1000
100
10
1000
100
1000
100
10

·— %»/ W W ν' 3 -S^ -2 δ-Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind auch als Ektoparasitizide wirksam. Eine weitere Stelle, auf die eine insektizid wirksame Menge eines vorliegenden Naphthalinamins aufgebracht werden kann, ist daher das Äußere des Wirtstieres, für das jeweilige Insekt. Die Verbindungen scheinen am wirksamsten zu sein, wenn man sie auf das Äußere des Wirtstieres aufbringt, so daß Insekten, die mit der Außenoberfläche des Tieres in Berührung kommen, hierdurch bekämpft werden- Eine wirksame Bekämpfung von Insekten läßt sich erreichen, wenn man die jeweiligen Verbindungen als Ektoparasitizide in Mengen anwendet, die den oben für die Insektizide allgemein beschriebenen Mengen ähnlich sind.

Bei Verwendung als Ektoparasitizide werden die Verbindungen vor ihrem Einsatz vorzugsweise ebenfalls wiederum formuliert. Für eine dermale oder topische Verabfolgung formuliert man die Verbindungen im allgemeinen nach den oben für die: Formulierung von Insektiziden allgemein be-

20 schriebenen Verfahren.

Die formulierten Verbindungen werden durch' Anwendung in der Agrochemie herkömmlicher Verfahren auf die Wirtstiere aufgebracht. Zu diesem Zweck kann man die Tiere, bei denen man eine Bekämpfung von Insekten haben möchte, einfach mit flüssigen Zusammensetzungen besprühen. Die Tiere können sich jedoch auch durch Vorrichtungen selbst behandeln, wie beispielsweise durch Rückenschaber, die die toxische Verbindung beispielsweise in einem Tuch enthalten können, mit dem die Tiere durch Reibung in Kontakt treten können, oder Staubsäcke, gegen die die Tiere stoßen können, so daß ein wirkstoffhaltiger Staub austritt. Zur Verabreichung des Wirkstoffes an das jeweilige Wirtstier lassen sich auch Tauchtanks verwenden. Bei diesem Verfahren werden die Körperteile des Tieres, bei denen man eine Bekämpfung von. Insektiziden haben möchte, einfach in ein Gefäß getaucht, das die formulierte Verbindung normaler-

·— W W w w 1 ^ -21-

] weise in mit Wasser so verdünnter Form enthält, daß sich eine geeignete Konzentration eines vorliegenden Naphthalinamins ergibt.

Die vorliegenden Naphthalinaminderivata zeigen auch systemische ektoparasitizide Wirksamkeit. Sie können das Gewebe von Wirtstieren durchdringen, die mit ihnen behandelt worden sind. Auf diese Weise werden Insektenparasiten getötet, die Blut oder sonstiges lebendes Gewebe der Wirtstiere verzehren. Die Verbindungen werden hierzu entweder oral oder perkutan verabreicht, und zwar vorzugsweise wiederum in entsprechend formulierter Form. Solche Formulierungen sind dem Fachmann bekannt und werden beispielsweise hergestellt, indem man die jeweilige Verbindung in einem von mehreren physiologisch unbedenklichen Trägern oder Verdünnungsmitteln löst. Eine orale Verabreichung eines Naphthalinamins läßt sich erreichen,'indem man die Verbindung- in das Tierfutter oder Trinkwasser einmischt oder entsprechende Dosierungsformen verabfolgt, wie Tabletten, Kapseln, BoIi oder Implantate. Für eine perkutane Verabreichung wird eine injizierbare Formulierung einfach subkutan, intramuskulär oder intravenös gespritzt.

Die Angabe ektoparasitizid wirksame Menge bezieht sich auf eine solche Menge eines vorliegenden Naphthalinamins, die zu einer Tötung oder Inaktivierung des jeweiligen Insekts führt. Diese Menge liegt im allgemeinen zwischen etwa 2 0 00 und 1 ppm, und vorzugsweise zwischen etwa 10 00 und

30 10 ppm.

Die ektoparasitizide Wirksamkeit von erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen geht aus den folgenden Versuchen hervor

35

-28-] Versuch 3

Die zu untersuchenden Verbindungen werden so mit Rinderserum vereinigt, daß sich eine Wirkstoffkonzentration von 20 ppm ergibt. Zubereitungen mit niedrigeren Wirkstoffkonzentrationen werden durch Zugabe von weiterem Serum hergestellt. 50 Larven der Schwarzen Schmeißfliege (Blauer Brummer) der ersten Erscheinungsform werden in eine Petrischale gegeben und darin mit der Lösung aus Serum und Wirkstoff behandelt. In einer anderen Petrischale 'läßt man auf etwa 30 erwachsene Hausfliegen das wirkstoff haltige Serum einwirken.:Die Wirksamkeit wird bestimmt durch die Anzahl der toten Organismen im Vergleich zur Kontrolle nach 2 4 Stunden, wozu man sich folgender

15 Beurteilungsskala bedient:

Bewertung Prozentuale Abtötung

0 0

20 1 ' 1-49

2 50-74

3 75-89

4 90-99

5 100 25

Die mit den Larven der Schwarzen Schmeißfliege erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle III hervor, während die Versuchsergebnisse für die erwachsenen Hausfliegen der später folgenden Tabelle IV entnommen werden können.

-OQ-

Tabelle III

Larvizide Wirksamkeit gegenüber von Larven der Schwarzen 5 Schmeißfliegs

Beispielnummer der untersuchten Verbindung

10

4 15

Konzentration (ppm)	Bewertung
10,0 10,0	0 5
10,0	5
10,0 10,0	5 2.
10,0 10,0	5 0
20,0 10,0 10,0	0 0 0
10,0 10,0 10,0	5 3 0
10,0 10,0 10,0 10,0	5 5 5 0

8 10,0

Tabelle IV Wirksamkeit gegenüber erwachsenen Hausfliegen

Beispielnummer der

untersuchter. Ver- Konzentration

bindung (ppm) Bewertung

1	10,0	4
2	10,0	5
3	10,0	5
	10,0	3
4	10,0	2
β	10,0	5
	10,0	3
	10,0	3
7	10,0	5
	10,0	5
8	10,0	1
Versuch 4

Eine 0,5 %-ige Lösung der Verbindung von Beispiel 1 in 5 ml Aceton wird auf eine Fläche mit einem Durchmesser von etwa 15 cm auf die Seite eines Rindes (Kuh oder Ochse) gesprüht. Während der Wintermonate wird das Fell auf dieser Fläche auf einer Länge von etwa 6 bis 12 mm gehalten, so daß' die Fliegen die Haut zum Fressen erreichen können, doch ist ein solches Scheren des Felles nicht notwendig, .wenn die Tiere ihr Sommerfell haben. Während der Versuchs-'dauer werden die Tiere in einzelnen Freßgittern gehalten. Zwei Sonnenlampen, von denen jeweils eine auf je eine Seite der behandelten Stellen des Versuchstieres gerichtet ist, werden täglich über eine Zeitdauer von 4 Stunden eingeschaltet. Jede Lampe ist etwa 2 m vom Boden und 1 m von jedem Tier entfernt und so angeordnet, daß alle behandelten Stellen die gleiche Menge an Strahlung erhalten. Mittels Käfigen, die durch Auflöten eines Drahtgitters

'-» ^ V w s»* ί »J -31-

] auf den Rand einer Konservendose hergestellt werden, werden erwachsene Stallfliegen (Stomoxys calcitrans) auf den behandelten Stellen gehalten. 25 3 bis 6 Tage alte weibliche Fliegen, die etwa 18 Stunden nichts zum Fressen bekommen haben, hält man jeweils im Käfig 20 Minuten auf einer behandelten Stelle. Der Käfig mit den Fliegen wird dann abgenommen und in ein Labor mit einer Temperatur von 27⁰C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60 bis 70 % gegeben. Man ermittelt die Anzahl an Fliegen, die gefressen hat, und die Anzahl an Fliegen, die bewegungsunfähig ist, legt auf jeden Käfig ein mit Blut als Futter getränktes quadratisches Baumwolltuch und beläßt die Fliegen 24 Stunden unter diesen Bedingungen, worauf man die Mortalität ermittelt. Die Verbindungen werden sowohl hinsichtlich der Abwehr als auch der Toxizität untersucht. Eine Abwehr ist dann gegeben, wenn weniger als 20 % der Fliegen während der 2 0 Minuten langen Behandlungszeit gefressen haben. Eine Toxizität ist gegeben, wenn 90 % oder mehr.der Fliegen nach 24 Stunden tot sind.

Die Verbindung von Beispiel 1 ist bei Untersuchung nach dem oben beschriebenen Verfahren nach 1 Tag sowohl als toxisches Mittel als auch als Abwehrmittel unwirksam. Verbindungen, die genauso wie die Verbindung von Beispiel 1 über eine systemische ektoparasitizide Wirksamkeit verfügen, sind bei einer solchen Prüfung nicht wirksam. Es wird angenommen, daß dieser Wirkstoff in das Blutsystem des Tieres absorbiert wird, so daß es zu einer.starken Verdünnung seiner Wirksamkeit als Kontaktinsektizid kommt.

Die systemische ektoparasitizida Wirksamkeit typischer erfindungsgemäß verwendeter Verbindungen geht aus den folgenden Versuchen hervor.

* Z -32-

] Versuch 5

Bestimmte Verbindungen werden zur Ermittlung ihrer Wirksamkeit als systemische Insektizide an Meerschweinchen geprüft, um auf diese Weise ihre ektoparasitizide Wirksamkeit in vivo zu untersuchen.

Die zu untersuchenden Verbindungen verabreicht man Meerschweinchen zuerst oral oder intraperitoneal. 2 4 Stunden danach tötet man die Tiere und entnimmt ihnen Blut aus der Kerzgegend. Das wirkstoffhaltige Blutserum wird dann in einzelne Petrischalen gegeben, die Larven von Schwarzen Schmeißfliegen und erwachsene Hausfliegen enthalten. Nach weiteren 2.4 Stunden ermittelt man die Anzahl der toten Insekten unter Anwendung der beim Versuch 3 angegebenen -Beurteilungsskala. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle V hervor.

K3 O

Ui

cn

	Untersuchter Organismus	Tabelle V	Verabreichungs- weg	Bewertung
Beispielnummer der untersuchten Ver bindung	Larven Schwarzer Schmeißfliegen	Konzentration mg/kg	oral intraperitoneal	0 0,0
1	Erwachsene Haus fliegen	100 50	oral intraperitoneal	1,1,1 1,1,1 ,1
	Larven Schwarzer Schmeißfliegen	100 50	oral intraperitoneal	0 0
2	Erwachsene Haus fliegen	200 100	oral intraperitoneal	1 1
	200 100

Versuch 6

Anhand des folgenden Verfahrens wird die Wirksamkeit bestimmter Naphthalinamine als systemische Insektizide bei Tieren bestimmt. Weiße Mäuse werden künstlich nasal, bukkal oder okular mit 5 neu geschlüpften Larven der Species Cuterebra infiziert. Nach 48 Stunden legt man um den Hals einer jeden männlichen Maus einen Kunststoffkragen und taucht den Teil des Körpers hinter dem Kunststoffkragen in 200 ml einer Emulsion der zu untersuchenden Verbindung. Ein übliches emulgierbares Konzentrat besteht aus 25 Teilen der zu untersuchenden Verbindung, 10 Teilen Triton X-10Q und 65 Teilen Xylol. 4 Tage nach erfolgter Behandlung untersucht man die Haut einer jeden Maus sorgfältig bezüglich eingekapselter lebender Larven. Zur Ermittlung der Wirksamkeit vergleicht man die Anzahl an eingekapselten Larven bei den behandelten Mäusen mit der entsprechenden Anzahl bei den unbehandelten Mäusen. Je Konzentration werden gewöhnlich 3 Mäuse behandelt. Die dabei erhaltenen Versuchsdaten gehen aus der folgenden Tabelle VI in Form der prozentualen Menge an untersuchter Verbindung in der Formulierung hervor, die zur Abtötung von 50 % der Larven (LC---Wert) und von 90 % der

Larven (LCg^-Wert) erforderlich ist. 25

Tabelle VI

Prozentuale Menge an unter-

Beispielnummer der unter- · suchter Verbindung in' der., suchten Verbindung Formulierung

30

	LC50	LC	90
0	,069	0,	23
0	,059	2,	08
0	,040	o,	17

Bei einer weiteren wesentlichen Ausführungsform der Erfindung hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (V) entweder allein oder in Kombination mit Polyetherantibiotika zur Behandlung von Kokzidiose brauchbar sind. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren besteht daher in einer Bekämpfung von Kokzidiose bei Geflügel durch orale Verabreichung einer Verbindung der Formel (V) an Geflügel.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Zusammensetzung aus einer Verbindung der obigen Formel im Gemisch mit einem geeigneten Träger. Eine bevorzugte Formulierung ist ein Futtermittel oder ein Futtervorgemisch, das eine Verbindung der Formel (V) und einen geeigneten Träger enthält

15

Die Verbindungen der Formel (V) werden vorzugsweise in Kombination mit einem Polyetherantibiotikum angewandt. Zur Erfindung gehört daher weiter auch die Schaffung einer antikokzidialen Kombination, eines Verfahrens zur Bekämpfung von Kokzidiose bei Tieren unter Anwendung einer solchen Kombination und eine Zusammensetzung, die eine solche Kombination enthält.

Die Verbindungen der Formel (V) werden vorzugsweise in Kombination mit einem Polyetherantibiotikum angewandt.

Die Polyetherantibiotika sind eine Klasse von Verbindungen, die durch Mikroorganismen des Genus Streptomycas gebildet werden. Sie zeichnen sich dadurch aus, daß sie in ihrer Struktur mehrere cyclische Ether enthalten. Eine übersieht über diese Verbindungsklasse ist zu finden in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Band 3, 3. Auflage (John Wiley & Sons, Ind. 1978), Seiten 47 ff, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 10 (Academic Press, N.Y. 1975), Seiten 246 ff und J. Chrom. Lib., Band 15 (Elsevier Scientific Publishing Co.., N.Y., 1978), Seiten 488 ff.

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'*"· "W ''-a/ ^SW «saf¹ i i^,¹ ~ Cl D ~"

] Wie. die meisten Fermentationsprodukts, so enthalten auch die Polyetherantibiotika im allgemeinen mehr als nur einen Faktor. Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten daher die verschiedenen Einzelfaktoren oder Gemische hiervon. Viele Polyetherantibiotika bilden ferner auch Derivate, wie Ester, Ether, Salze, Amide und dergleichen, und diese Derivate sind im allgemeinen ebenfalls wirksam oder werden in vivo leicht zu einer wirksamen Form des Antibiotikums umgewandelt. Alle diese Derivate lassen sich daher bei den erfindungsgemäßen Kombinationen verwenden. Notwendig ist nur, daß von einem Polyetherantibiotikum in vivo eine wirksame Komponente gebildet wird, die an die Stelle der Kokzidieninfektion gelangen kann.

Typische Polyetherantibiotika, die sich bei den erfindungsgemäßen Kombinationen verwenden lassen, sind folgende: Monensin, das im wesentlichen die Faktoren A, B und C und Salze hiervon enthält, wie dies in US-PS 3 501 568 beschrieben wird. Es gibt auch mehrere Derivate von Monensin, und in diesem Zusammenhang wird beispielsweise hingewiesen .auf US-PS 3 832 358 und EP-PS 11 85 9. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Kombination besteht aus Monensin, vorwiegend den Faktoren A und B, in Form des Natriumsalzes zusammen-mit einer erfindungsgemäßen Verbindung. Eine weitere bevorzugte Kombination besteht aus dem. in EP-PS 11 859 beschriebenen 4-Bromphenylurethan von Monensin zusammen mit einer erfindungsgemäßen neuen Verbindung.

Die Polyetherantibiotika A204₇ Lasalocid (X-53 7A-) , Dianemycin, Nigericin und X-206 werden in US-PS 3 794 732 beschrieben. Aus US-PS 3 944 573 und US-PS 4 247 690 geht eine Reihe von Lasalocidderivaten hervor.

Ionomycin ist ein Polyetherantibiotika, das sich durch Züchtung des Mikroorganismus Streptomyces conglobatus ATCC Nr. 31005 herstellen läßt. Dia Bildung von Ionomycin

Ί Ι 'Ί j 1 1 -3 7-

] und seine Eigenschaften werden in US-PS 3 873 6 93 beschrieben.

Laidlomycin 1st ein Polyetherantibiotikum, das in J. 5 Antibiot. 27, 884 bis 888 (1974) beschrieben wird.

Grisorixin ist der dem Deoxynigericin zugeordnete Name, und dieses wird in FR-PS 2 0 97 05 3 beschrieben. Nigericin wird, wie bereits oben erwähnt, in US-PS 3 7 94^ 73 2 beschrieben.

Bei Lenoremycin, das auch als Antibiotikum A-130A bezeichnet wird, handelt es sich um ein Polyetherantibiotikum, welches von Streptomyces hygroscopicus ATCC Nr. 21840 gebildet wird. Die Eigenschaften von Lenoremycin gehen im einzelnen aus US-PS 3 90 3 264 hervor.

In US-PS 4 038 384 und US-PS 4 085 224 werden Herstellung und Verwendung von Narasin und Salinomycin beschrieben. Narasin wird darin als A-28086 bezeichnet.

Bei Lonomycin handelt es sich um einen Polyether, der auch als Antibiotikum TM481, Antibiotikum DE 3936 oder Emericid bezeichnet wird. Seine Herstellung und Verwendung werden in J. Antibiotics, 29, 15 bis 20 (1976) beschrieben. Derivate von Lonomycin gehen aus US-PS 4 199 515 hervor.

Alborixin, das auch als S14750/A bezeichnet wird, ist erhältlich durch Züchtung.von Streptomyces hygroscopicus NRRL 5077 und wird in GB-PS 1 541 4 85 beschrieben.

Bei Septamycin handelt es sich um einen Polyether, der durch Züchtung von Streptomyces albus NRRL 3883 gebildet wird. Diese Verbindung ist ursprünglich auch als A28695A und A286 953 sowie auch als BL580 bezeichnet worden. Ihre Eigenschaften gehen aus US-PS 3 839 558 und US-PS 4 189 5 37 hervor.

Etheromycin wird auch als Antibiotikum 38295 und CP38295 bezeichnet. Es wird in US-PS 4 129 578 beschrieben.

Bei Mutalamycin handelt es sich um ein Polyetherderivat von Lonomycin, das in BE-PS 845 708 beschrieben wird. Dieses wird auch als S11743A bezeichnet.

Zu bevorzugten Polyetherantibiotika, die bei den erfindungsgemäßen Kombinationen verwendet werden, gehören Monensin, Monensinphenylurethanderivate, Narasin, Lasalocid, Salinomycin/ A-204, Lonomycin, X-206, Nigericin und Dianemycin.

Unter einer wirksamen antikokzidialen Menge wird vorliegend eine solche Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Kombination verstanden, die den für Kokzidiose verantwortlichen Mikroorganismus abtötet oder dessen Wachstum stark hemmt. Wird eine Verbindung der Formel V allein als Kokzidiostatikum verwendet, dann macht die Menge des jeweiligen Naphthalinamins im allgemeinen etwa 1 bis etwa 1000 ppm, vorzugsweise etwa 10 bis 400 ppm, aus. Die genau erforderliche Konzentration der Verbindung ist abhängig von dem zu bekämpfenden Organismus, der Tierart und dergleichen. Die antikokzidialen Mengen, die für erfindungsgemäße Kombinationen erforderlich sind, gehen aus der späteren diesbezüglichen Aufstellung hervor.

Zur Erfindung gehört daher auch eine kombinierte Anwendung eines Polyetherantibiotikums und einer Verbindung der Formel (V) zur Bekämpfung von Kokzidiose, wobei Mengen von etwa 1 bis etwa 10 Gewichtsteilen des Polyetherantibiotikums und von etwa 10 bis etwa 1 Gewichtsteilen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden. Diese Ausführungsform wird normalerweise zur Behandlung

^ von Kokzidiose bei Geflügel angewandt, und sie besteht im allgemeinen darin, daß man dem zu behandelnden Geflügel oral ein Geflügelfutter mit einem solchen Gehalt an Naphthalinamin und einem solchen Gehalt an Polyetherantibioti-

kum verabreicht, daß sich hierdurch eine gegenüber wenigstens einem Kokzidiose hervorrufenden Stamm von Eimeria wirksame Kombination ergibt. Solche Kombinationen enthalten das jeweilige erfindungsgemäße Naphthalinamin im allgemeinen in einer Menge von etwa 10 bis etwa 400 ppm. Die im folgenden angegebenen Polyetherantibiotika werden dabei im allgemeinen in den ebenfalls genannten Mengen angewandt :

10 Monensin: etwa 2 0 bis 120 ppm Narasin: etwa 25 bis 100 ppm Lasalocid: etwa 35 bis 125 ppm Salinomycin: etwa 25 bis 100 ppm

A-204: etwa 1 bis 50 ppm 15 Dianemycin: etwa 50 bis 100 ppm Ionomycin: etwa 4 0 bis 80 ppm

Monensin Faktor A, 4-Nitropheny!urethan: etwa 10 bis 120 ppm

Laidlomycin: etwa 30 bis 200 ppm

Grisorixin: etwa 15 bis 95 ppm 20 Lenoremycin: etwa 2 0 bis 95 ppm Mutalomycin: etwa 15 bis 150 ppm Nigericin: etwa 50 bis 200 ppm X-20 6: etwa 10 bis 120 ppm

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Kombination ist zwar eine Kombination, die als einzige antikokzidial wirksame Mittel ein einzelnes Polyetherantibiotikum und eine erfindungsgemäße Verbindung enthält, doch kann eine solche Kombination auch mehr als nur ein Polyetherantibiotikum und mehr als nur eine neue Verbindung enthalten. So kann eine erfindungsgemäße Kombination beispielsweise etwa 1 Gewichtsteil eines Naphthalinamins, etwa 5 Gewichtsteile Lasalocid und etwa 5 Gewichtsteile Salinomycin enthalten. Die am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Kombina-

35 tion besteht jedoch aus etwa 1 bis 2 Gewichtsteilen

Naphthalinamin und etwa 1 bis etwa 10 Gewichtsteilen Monensin, insbesondere den Faktoren A und B von Monensin in

L O U w D \ Q -40-

Form der Natriumsalze. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung für die Fütterung von Geflügel enthält etwa 5 bis etwa 50 ppm eines Naphthalinamins und etwa 25 bis etwa 80 ppm handelsübliches Monensin. Die in den erfindungsgemäßen Kombinationen am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 4-3rora-N-/_2 , 4-dinitro-6-(trif luormethyl) pheny_l/-1 -naphthalinamin .

Wie bereits oben erwähnt, bestehen die bevorzugten erfindungsgemäßen Methoden in einer Behandlung von Geflügel gegen Kokzidieninfektionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können bei allen Geflügelarten angewandt werden, beispielsweise bei Wachteln, Enten, Gänsen, Fasanen, Hühnern und Truthähnen. Infolge ihrer wirtschaftlichen Bedeutung werden damit vor allem ·. Hühner und Truthähne gegen Kokzidien behandelt. Zu typischen Organismen, die bei Geflügel eine Kokzidiose verursachen, und die sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und Kombinationen bekämpfen lassen, gehören Eimeria necatrix, Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria mivati und Eimeria maxima.

Die- vorliegenden Verfahren können auch zur prophylaktischen Bekämpfung von Kokzidiose angewandt werden, indem man den durch Kokzidiose gefährdeten Tieren routinemäßig und ständig eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Kombination verabreicht, oder sie lassen sich auch zur therapeutischen Behandlung von von Kokzidiose befallenen Tieren einsetzen. Die Verbindungen und

Kombinationen können so formuliert sein,· daß sie sich den Tieren bequem nach irgendeinem Weg verabreichen lassen, beispielsweise oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder auf andere Weise. Die Verbindungen und Kombinationen sind vorzugsweise so formuliert, daß sie Tieren systemisch

verabfolgt werden können.

Zur. erfindungsgemäßen Behandlung von Geflügel formuliert man die Naphthalinamine entweder allein oder in Kombination mit Polyetherantibiotika vorzugsweise zu einer oralen Verabreichungsform, beispielsweise als Futtermittel, indem man die Wirkstoffe zur normalen täglichen Futterration der. Tiere gibt. Am besten dispergiert man hierzu die Verbindung oder Kombination gleichförmig in einer fertigen Tierfuttermischung. Solche wirkstoffhaltige Futtermischungen werden den Tieren, wie Hühnern und Truthähnen, dann ad libitum verabreicht. Die normale Konzentration an Verbindung oder Kombination, die in einem Futtermittel angewandt wird, beträgt etwa 10 bis 400 g pro Tonne, und vorzugsweise etwa 20 bis 200 g pro Tonne. Geflügel verbraucht gewöhnlich etwa 5 bis 2 00 g eines solchen Futter-

15 mittels pro Tag, und zwar je nach Größe und Alter.

Als Träger oder Verdünnungsmittel für die obigen Verbindungen oder Kombinationen läßt sich irgendein Futtermittel für Geflügel verwenden. Zu typischen Futtermitteln gehören folgende:

Brathähnchenanfangsfutter

Zusammensetzung - Prozent

Gelber gemahlener Mais 50,0

Sojabohnenölmehl, mit Lösungsmittel extrahiert

und enthülst (50 %) 30,9

Tierfett ' 6,5

Fischmehl mit löslichen Bestandteilen (60 %) 5,0

Getrocknete Maisschlempe ' 4,0

Dicalciumphosphat, Futterqualität 1,8

Calciumcarbonat (gemahlener Kalkstein) 0,8

Vitaminvormischung TK-I (1,03)¹ 0,5

Salz (NaCl) 0,3

Spurenmineralvormischung TK-O1 (1,02)² 0,1

° Methioninhydroxyanalog 0,1

Gesamt 100,0

>J -4 2-

Brathähnchenwuchsfutter Zusammensetzung Prozent

5 Gelber gemah.lener Mais 57,7

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert

und enthülst (50 %) 31,7

.Tierfett (Rindertalg) 6,0

Dicalciumphosphat, Futterqualität 2,7

Q Calciumcarbonat (gemahlener Kalkstein) 0,9

Vitaminvormischung TK-OI (1,03)"' 0,5

Salz (NaCl) 0,2

Methioninhydroxyanalog 0 ,2

0,1 Gesamt 100,0

Spurenmineralvormischung TK-O1 (1,02)² 0,1

Brathähnchenanfangsfutter, leichte Zucht Zusammensetzung Prozent

2Q Gelber gemahlener Mais . 56,3

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert

und enthülst (5 0 %) 17,9

Weizenkleie 10,0

Getrocknete Maisschlempe 5,0

Fischmehl mit löslichen Bestandteilen 5,0

Luzernemehl, entwässert (17 %) 2,5

Dicalciumphosphat, Futterqualität 1/3

Calciumcarbonat 0,9

Vitaminvormischung 0,5

Salz (NaCl) 0/3

Methioninhydroxyanalog .0,2

Spurenmineralvormischung 0,1

Gesamt 100,0

"4 3-

Hühnerwuchsfutter

Zusammensetzung Gelber gemahlener Mais

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert und enthülst (5 0 %) .

Dicalciumphosphat, Futterqualität Calciumcarbonat Vitarainvormischung Salz (NaCl) Methioninhydroxyanalog SDurenmineralvormischunq' Prozent 73,5

,9 2,5 1/0 0,5 0,3 0,2 0,1

Gesamt 100,0

Hühnerentwicklungsfutter Zusammensetzung

Gelber gemahlener Mais Geschroteter Hafer

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert und enthülst (5 0 %)

Dicalciumphosphat, Futterqualität Calciumcarbonat Vitaminvormischung Methioninhydroxyanalog Salz (NaCl) Spurenminera!vormischung' Prozent

67,5 15,0

13,4 2,1 1,0 0,5 0,3 0,2

0,1

Gesamt 10 0,0

j i i""\ I»*

Truthahnanfangsfutter Zusammensetzung

c Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert und enthülst.

Gelber gemahlener Mais Fischmehl mit löslichen Bestandteilen Rindertalg Getrocknete Maisschlempe Luzernemehl, entwässert (17 %) Dicalciumphosphat, Futterqualität Calciumcarbonat Vitaminvormischung Salz (NaCl) Spuranmineralvormischung Methioninhydroxvanalog Prozent

4.0,7 39,7 5,0 5,0 2,5 2,5 2,5

1,2 0,5 0,2 0,1 0,1

Gesamt 100,0

Truthahnendfutter

Zusammensetzung Gelber gemahlener Mais

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert und enthülst (50 %)

Getrocknete Maisschlempe Luzernemehl, entwässert (17 %) Tierfett

Fischmehl mit löslichen Bestandteilen Dicalciumphosphat, Futterqualität Calciumcarbonat Vitaminvormischung Salz (NaCl) Methioninhydroxyanalog

Spurenmineralvormischung Prozent 71,2

9,9

5 5

3,0.

2,5

1 ,7

0,5

0,5

0,4

0,2

0,1

Gesamt 10 0,0

-> -w W ¹W w j ^ _45_

Die Vitaminvormischung sorgt für 30 0 0 IE Vitamin A, 900 ICE Vitamin D, 40 mg Vitamin Ξ, 0,7 mg Vitamin K, 1000 mg Cholin, 7 0 mg Niacin, 4 mg Pantothensäure, 4 mg Riboflavin , 0,1-0 mg Vitamin B₉, 0,10 mg Biotin und 125 mg Ethoxyquin pro kg Fertigfutter.

Die Spurenmineralvormischung sorgt für 75 mg Mangan, 50 mg Zink, 25 mg Eisen und 1 mg Iod pro kg Fertigfutter.

Eine Verbindung der Formel (V) läßt sich mit jedem dieser Geflügelfuttermittel so vermischen, daß das fertige Futtermittel etwa 10 bis 400 g Naphthalinamin pro Tonne Futtermittel enthält. So kann man beispielsweise etwa 100 g 4-(3,3,3-Trifluorpropyl)-N-/2,4-dinitro-6-(trifluormethyl)phenyl/-1-naphthalinamin zu etwa 1 Tonne Brathähnchenwuchsfuttermischung geben, wodurch sich eine geeignete Formulierung ergibt. In ähnlicher Weise kann man etwa 200 g 4-Fluor-N-/_3-chlor-2,4-dinitro-6-(trifluormethyl)pheny_1/-1-naphthalinamin gleichförmig mit etwa 1 Tonne Truthahnendfutter vermischen, wodurch sich ein Futtermittel für Truthähne ergibt.

In ähnlicher Weise kann man eine antikokzidiale Kombination der Erfindung auch mit irgendeinem der oben angegebenen Geflügelfuttermittel vermischen, so daß sich im fertigen Futtermittel Wirkstoffgehalte von etwa 10 bis etwa 4 00 g pro Tonne Futtermittel ergeben. So kann .man beispielsweise etwa 50 g 4-3rom-N-_/2 ,4-dinitro-6-(trifluormethyl)pheny1/-1-naphthalinamin zu etwa 50 g Monensinnatriumgeben und das Ganze dann mit etwa 1 Tonne eines in obiger Weise hergestellten Brathähnchenwuchsfuttergemisches vermischen und das Ganze dann erfindungsgemäß verwenden. Ferner kann man etwa 60 g eines erfindungsgemäßen

^O-J Naphthalinamins mit etwa 60 g eines Monensinurethanderivats vereinigen und das Ganze dann mit etwa 1 Tonne Truthahnendfutter vermischen, wodurch sich ein erfindungsgemäß verabreichbares Truthahnfutter ergibt.

* *· v^ W w W j «ν — 46 —

] Die erfindungsgemäßen Verbindungen.und Kombinationen können auch als Futtervormischungen formuliert sein, indem man sie mit einem geeigneten physiologisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel vermischt- Beispiele für solche Träger oder Verdünnungsmittel sind Reishülsen, gemahlene Maiskolben und von Getreidekörnern abgeleitete feinteilige Materialien, Ölsaaten und ihre Nebenprodukte, .Foragen, Silagen und ihre Nebenprodukte, Nebenprodukte aus der Holz-, Zucker-, Fruchtsaft- und Pflanzensaft-Industrie, Tone, wie Diatomeenerde, Vermiculit, mit Lösungsmittel extrahiertes Sojabohnenfutter, Sojabohnenmahlabfälle, Maismehl, Milomehl, Weizenkleie und Luzernemehl. Ein Gemisch aus einer vorliegenden Verbindung und einem Träger oder Verdünnungsmittel enthält vorzugsweise etwa 5 bis etwa 90 Gew.-% des jeweiligen Naphthalinamins und insbesondere etwa 20 bis etwa 70 Gew.-I hiervon. Diese Vorfutterformulierung wird dann gewöhnlich mit einer solchen Menge einer normalen Futterration vermischt, daß sich in der fertigen Futterration ein Wirkstoffgehalt

20 von etwa 10 bis 400 g pro Tonne ergib

Zu weiteren erfindungsgemäßen Formulierungen gehören auch Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Kombination in Wasser, beispielsweise in dem Trinkwasser von Geflügel, wie Hühnern und Truthähnen, Wegen der für die vorliegenden Verbindungen typischen schlechten Wasserlöslichkeit wird die Herstellung wasserlöslicher Pulver oder dispergierbarer Pulver bevorzugt, die eine erfindungsgemäße Verbindung im Gemisch mit Trägern enthalten, wie

Dextrose, Saccharose, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Das jeweilige Naphthalinamin ist in solchen Formen gewöhnlich in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 30 Gew.-% vorhanden. Solche pulverige oder flüssige Formulierungen werden dem Trinkwasser des Geflügels am besten am Ort der . Verabreichung zugesetzt.

Die antikokzidiale Wirksamkeit repräsentativer erfindungs gemäßer Verbindungen oder Kombinationen wird durch die folgenden Versuche belegt.

Versuch 1

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antikokzidial wirksam. Die anfängliche Prüfung zur Bestimmung dieser Wirksamkeit in vivo wird wie folgt durchgeführt. Man

"IO gibt jeweils fünf 1 Woche alte Brathähnchen in den gleichen Käfig. Die Tiere werden 1 Tag lang mit einem wirkstoff haltigen Futter oder einem Kontrollfutter gefüttert, bevor man sie mit Oocyten des Kokzidiose verursachenden Organismus Eimeria tenella infiziert. Nach erfolgter In-

>5 fektion hält man die Hähnchen noch eine gewisse Zeitdauer, gewöhnlich 7 Tage, auf dem jeweiligen Futter. Sodahn bestimmt man die antikokzidiale Wirksamkeit durch Auszählung der Verletzungen des Zäkums, Zur Bestimmung der Verletzungen des Zäkums tötet man die Tiere und beurteilt

^ die Stärke der Verletzungen nach einer von O bis 4 reichenden Skala. Tiere ohne Verletzung werden mit dem Wert O beurteilt, während man Tiere mit äußerst starker Infektion mit dem Wert 4 beurteilt und den dazwischenliegenden Ausmaßen an Infektion die Beurteilungswerte 1,2 oder 3 zuordnet. Die Bewertungszahlen aller Tiere, die einer bestimmten Behandlung unterzogen worden sind, v/erden gemittelt.

In der folgenden Tabelle I sind die unter Verwendung von Verbindungen der Beispiele 2 und 4 erhaltenen Versuchsergebnisse zusammengefaßt. Ferner ist in dieser Tabelle auch angegeben, wenn die den Tieren verabreichte Wirkstoff konzentration toxisch war.

Tabelle I

Beispielnummer	Konzentration	Bewertung der Ver
der untersuchten	(ppm)	letzungen des Zäkums
Verbindung	200 .	0 ,0 (toxisch)
2	200	0,0 (toxisch)
4	190	toxisch
	47	4,0

Versuch 2

Die Verbindungen der Beispiele 2 und 4 werden auch gegenüber weiteren, eine Kokzidiose hervorrufenden Organismen und bei niedrigeren Konzentrationen untersucht. Dieser Versuch wird in der gleichen Weise wie der Versuch 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß man die Tiere vor der Infektion 2 Tage lang mit dem wirkstoffhaltigen Futter oder dem Kontrollfutter füttert. Die weiteren untersuchten Organismen sind Eimeria acervulina und Simeria maxima, und diese beeinflussen das Intestinum der Tiere. Die Beurteilungen werden wie oben beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Verletzungen des Intestinums an drei Zonen des Darms bewertet v/erden, so daß die gesamte theoretische Bewertungszahl für die Verletzungen des Intestinums 12 beträgt. Die Tiere werden mit Stämmen von Eimeria acervulina (Stamm 59) und Eimeria maxima (Stamm F-S. 177) inokuliert- Die Tabellen II und III zeigen die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse.

	Dosis	Tabelle il	Mittelwerte
	(ρΌΐη)		5,10
		Bewertung der Verletzungen des	0,00
Behandiuna	50	Intestinums	0,07
Kontrolle	25	Wiederholungen	3,93
Beispiel 2	10	2	6,47
	5	3
	3
	3
	3

Tabelle III

	Dosis	Bewertung der Verletzungen des Intestinums	Mittelwerte
Behandlung	(ppm)	Wiederholungen	. 4,93
Kontrolle		3	0,00
Beispiel 4	100	3	0 ,00
	50	3	0,40
	30	3	0,20
	20	3	5,73
	10	3

Entsprechende Bewertungszahlen über Verletzungen des Intestinums und des Zäkums werden auch für mit Eimeria acervulina (Stamm 59), Eimeria tenella (Stamm 155) und Eimeria maxima (Stamm F.S. 177) beimpfte Brathähnchen ermittelt. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse gehen aus den folgenden Tabellen IV bis VII hervor.

Tabelle Γν

10

Bewertung der Verletzungen

	Dosis	Intestinum	Mittel	Zäkum	Mittel
	(ppm)	Wieder	werte	Wieder	werte
Behandlung		holungen	6,40	holungen	2,73
Kontrolle	200	3	0,00	3	1,56
Beispiel 2	175	3	0,00	3	0,30
	150	3	0,00	3 '	0,33
	3	3

Tabelle V

20

Bewertung der Verletzungen

Intestinum

Zäkum

	Dosis	Wieder	. Mittel	Wieder	Mittel
Behandlung	(ppm)	holungen	werte	holungen	werte
Kontrolle		3	1/5.	3	3,44
Beispiel 2	150	2.	0,00	2	1,50
	100	2	0,00	2	0,96
	50	2	0,00	2	1,20

25

Tabelle VI Bewertung der Verletzungen

Intestinum

Zäkum

	Dosis	Wieder	Mittel	Wieder	Mittel
Behandlung	(prm)	holungen	werte	holungen	werte
Kontrolle		2	4,40	2	3,20
30 Beispiel 4	200	3	0,00	3	0,93.
	150	3	0,00	3	0,00
	100	3	0,00	3	0,87

35

Tabelle VII Bewertung der Verletzungen

Intsstinura

Zäkum

	Dosis	Wieder-	Mittel	Wieder	Mittel
Behandlung	(ppm)	holunaen	werte	holungen	werte
Kontrolle		2	4,53	2	3,90
Beispiel 4	40	3	0,33	3	2,80
	20	2	3,30	2	3,70
	10	2	4,63	2	3,75

Die Verbindung von Beispiel 4 wird auch in Kombination mit Monensin nach dem im Versuch 2 beschriebenen Verfahren 15 untersucht- Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus den folgenden Tabellen VIII bis XI hervor.

Tabelle Viii

— α

Bewertung der Verletzungen des Intestinuras Monensin (ppm)

	0	1	25	1	5 0	100
0	4,53	0	,50	0	,30	0.,OO
10	4,63	0	,60	0	,00
20	3,30		,00		,00
40	0,3 3

Η <ΰ M

10 20 40

Tabelle IX

Bewertung der Verletzungen des Zäkums Monensin (ppm)

0	25	5	0	100
3,90	3,33	2,	10	0,00
3,75	2,73	1 ,	27
3,70	1 ,07	0,	80
2,80

Die vorliegenden Kombinationen wirken sich auch günstig auf die Gewichtszunahme von Tieren aus. So zeigt beispielsweise Geflügel, dem man solche Kombinationen verabreicht, eine bessere Gewichtszunahme als bei Verabfolgung von lediglich der einzelnen Bestandteile, wobei sich ferner auch ein besseres Verhältnis von Futtermenge zu Gewichtszunahme ergibt. Die folgenden Versuchswerte zeigen die verbesserte Gewichtszunahme und Futterverwertung von Brathähnchen bei Verabfolgung einer Kombination aus Monensinnatriumsalz und einer Verbindung von Beispiel 4.

20 25 30 35

25

30

-54-

Tabelle

5	.-,	0
	S	10
	CU
	Cu	20
	^	40
	-H
	Cu
10	CQ •Η
	03 Θ

Mittlere Gewichtszunahme hei den überlebenden Tieren in g

Monensin (pcm)

0	,1	25	,0	.50	1	1	00
.16 9	,1	167	,7	244,	1	219	,1
157	,4 . q .	216	,2	244,	3
181 1 81	230	235,

20

•Η

α.

CJ

-H

ω co

Tabelle XX Mittlere Verhältniswerte von Futterirenge zu Gewichtszunahme

Monensin (pom)

10 20 40

	0	1	25	1	50	100
2	,542	1		' 1	,525	1 ,604
			,621	1	,535
1	,847	,61 1		,5 74
1	,834

35

Claims (4)

1. Erfindungsansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von Naphthalinaminderivaten der Formel (I)
   5

   <**

   worin R für C^-C.-Alkyl steht,

   R Halogen, Phenyl, Nitro, Cyano, C, -C^-Fluoralkyl,

   20 C₁-C₄-Fluoralkoxy oder C₁-C^-Fluoralkylthio ist,

   R Halogen bedeutet,

   4
   R Wasserstoff oder Halogen ist,

   m für 0, 1 oder 2 steht und

   η für 0 oder 1 steht,

   30 mit der Maßgabe, daß R und der Dinitroanilinrest jeweils

   Substituenten am gleichen Phenylring sind,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Naphthylderivat der Formel
   35

   >3*. i

   mit einem Phenyldsrivat der Formel X

   »ν

   CF₃-/ \-NOs

   a ,0—K '

   -] ? 3 4

   worin R. , R~ / R / R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Substituenten X und Y für NH₂ steht und der andere eine abspaltbare Gruppe bedeutet, in Anwesenheit einer Base umsetzt und ein erhaltenes Produkt der Formel [I) , worin η für 0 steht, gegebenenfalls halogeniert und so ein Naphthalinamin der Formel (I), worin η für 1 steht, bildet.
2. 2.

   Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Naphthalinaminderivat der Formel (I) herstellt, worin R Phenyl, Nitro oder Cyano ist.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Naphthalinamin der Strukturformel (III) 30

   R-m

   J ι

   JlI

   SlH

   NOs (III)

   /V

   NOa

   herstellt, worin
   15

   R¹ für C₁-C₄-AIkVl steht,

   R Halogen, C. -C^-Fluoralkyl, C. -C.-Fluoralkoxy

   oder C-C-Fluoralkylthio bedeutet, 20

   R Halogen ist,

   4
   R Wasserstoff oder Halogen darstellt und

   m für 0, 1 oder 2 steht.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Naphthalinamin der Formel (I) herstellt, worin

   30 R für Halogen, C.-C-Fluoralkyl, C. -C^-Fluoralkoxy

   oder C-C.-Fluoralkvlthio steht,

   Ί 4

   mit der Maßgabe, daß R und der Dinitroanilinrest am gleichen Phenylring vorhanden sind und'nicht gleichzeitig 35 die Stellungen 1 und 4 des Naphthalinsystems besetzen.

   ν w ---<· ^J I <™β -5 δ-

   1 5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Naphtha!inamin der Formel (V)

   herstellt, worin

   R¹ für C₁-C₄-AIkVl steht, 20

   R Halogen, C. -C.-Fluoralkyl, C.-C^-Fluoralkoxy oder C₁-C.-Fluoralkylthio bedeutet,

   R Halogen ist,

   R Wasserstoff oder Halogen darstellt,

   m für 0, 1 oder 2 steht und 30 η für 0 oder 1 steht,

   mit der Maßgabe, daß, falls ein Substituent R vorhanden ist, sich dieser Substituent an einer anderen Stellung als an der Stellung 2 des Naphthalinsystems befindet.

   *** *·* ' ι ixj - 5 9 -

   ] 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Naphthalinamin herstellt,
   worin m für 0 steht und R" Wasserstoff ist.

   5 7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eines der folgenden Naphthalinarnine der Formel (1) herstellt:

   1 -Nitro-N-/_2 , 4-dinitro-6- {trif luormethyl) pheny_l/-1 naphthalinamin,

   4-Chlor-M-/_2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) phenyl/-1 naphthalinamin,

   1 5 2-Brom-4-chlor-N-_/2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) pheny_l/-1-naphthalinamin,

   4-Brom-N-_/2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) pheny_l/-1 naphthalinamin, 20

   4-Phenyl-N-/2,4-dinitro-6-(trifluormethyl)phenyl/-1 naphthalinamin,

   4-Nitro-N-/_2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) pheny_l/-1 naphthalinamin,

   4-Cyano-N-/_2 , 4-dinitro-6- (trif luormethyl) phenyl/-1 naphthalinamin und

   30 2, 4-Dibrom-N-/2 , 4-dinitro-6- {trif luormethyl) phenyl./-1 naphthalinamin.