DD207707A5 - Verfahren zur herstellung von phenolethern - Google Patents

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DD207707A5 DD82240469A DD24046982A DD207707A5 DD 207707 A5 DD207707 A5 DD 207707A5 DD 82240469 A DD82240469 A DD 82240469A DD 24046982 A DD24046982 A DD 24046982A DD 207707 A5 DD207707 A5 DD 207707A5
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Jean Wagnon
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Sanofi Sa
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Abstract

DIE VORLIEGENDE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR DARSTELLUNG VON PRODUKTEN DER ALLGEMEINEN FORMEL I, WORIN R HOCH 1 UND R HOCH 2 O ODER H UND OH SIND;R HOCH 3 H ODER ALKYL IST, R HOCH 4 ALKYL ODER ALKINYL IST, R HOCH 5 ALKYL ODER ACYLAMINO IST, N 3 ODER 4 IST, UND DAS IN DER UMSETZUNG EINES KETONS DER FORMEL II MIT EPICHLORHYDRIN IN GEGENWART EINES ALKALISCHEN REAGENZES IN EINEM LOESUNGSMITTEL WIE WASSER,ETHANOL, EINEM POLYALKOHOL ODER EINEM POLYOLETHER UND DER ANSCHLIESSENDEN UMSETZUNG DES PRODUKTES MIT EINEM AMIN DER FORMEL R HOCH3-NH-R HOCH4 BESTEHT,WONACH MAN DIE DERIVATE MIT R HOCH 2:H UND R HOCH 2:OH DURCH REDUKTION MIT NATRIUMBORHYDRID ERHAELT.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von Phenolethern mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung als Antagonisten der ß-stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf ß-adrenergische Rezeptoren sowie als Antagonisten der cC-stimulierenden Wirkung von Noradrenalin auf cC-adrenergische Rezeptoren.
Die e.rfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von pathologischen Beschwerden im Zusammenhang mit einer Überproduktion von Catecholaminen, wie Herzbeschleunigung, Herzklopfen, Eztrasystolen, Bluthochdruck, von anginösen Erkrankungen, Infarktfolgen, Rhythmusstörungen, für die Grundbehandlung von Hochdruckkrankheiten und anderen Beschwerden. ' '
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher für die Behandlung der oben angegebenen Krankheitszustände angewandt wurden* Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Phenolethern bekannt.
/ A /
6ο 922 11
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen phannakologisehen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung als Antagonisten der ß-stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf ß-adrenergische Rezeptoren sowie als Antagonisten der <?C-stimulierenden Wirkung von Horadrenalin auf oC -adrenergisehe Rezeptoren·
Darlegung des Wesens der Erfindung \
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Die gemäß der Erfindung dargestellten Phenolether sind ausgewählte Vertreter folgender Verbindungskiassen:
a) der Sacemate und optischen Isomeren der allgemeinen Formel 3
1 2 1
- R und E zusammen ein Sauerstoffatom =0 oder R
ein
Wasserstoffatom und R2 eine OH-Gruppe bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen bedeutet,
60 922 11
η Η
- E einen unverzweigten oder verzweigten Allcylrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe rait
2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
5
- E ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylaminogruppe bedeutet,
- η s 3 oder 4;
b) ihrer Hydrosalze mit Säuren*
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung besteht aus zwei Arbeitsschritten· Im ersten Arb.eitsschritt werden die
- 0 dargestellt, im zweiten
Verbindungen (I) mit R1 + E2
werden diese Verbindungen gegebenenfalls in die Verbindun-
1 2 '
gen mit S : H und E : OH umgewandelt·
' ' ' ' 1 2 ' V :· Die Verbindungen (I), in denen R und R ein Sauerstoffatom bedeuten, werden in zwei Schritten aus o-Hydrozy-Ketonen Λ_ entsprechend dem Seaktionsschema dargestellt·
60 922 11
Q 1
PUr η * 3 sind die Ketone J_ bekannt und in der chemischen Literatur beschrieben, ζ. Β· in The Journal of Organic Chemistry 28, 325 (1963) und in The Journal of Chemical Society 1964, 2816.
Pur η s 4 können die Ketone T. aus o-Brom-anisol und Cyclopentanon gemäß folgender Realctionsfolge dargestellt werden:
OCH
OCH
- 4)
Die Darstellung des Ketongemisch.es 2 wurde in Tetrahedron •-'21'« ^g1 (1972) beschrieben, jedoch ist die Trennung der Komponenten schwierig·
Bs wurde gefunden, daß durch Einwirkung eines Demethylierungsmittels wie Bortribromid auf das Gemisch der beiden Ketone nur die Verbindung ^ demethyiiert wird, während zersetzt wird· :
60 922 11
α υ 4 0 Η '
Danach läßt sich das Gemisch der beiden Komponenten leicht trennen und das Produkt ί (η s 4) mit einer Ausbeute von etwa 50 % erhalten· %
Die Reaktion der Ketone J, Mt Epichlorhydrin in einem alkalischen Medium wie Hatriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol oder einem Polyalkohol wie Diethylenglycol oder einem Polyolether wie 2-Methoxyethanol bei einer Temperatur zwischen 50 und 120 0C führt zu ä.en EpoxLden 2· Die Ringöffnung dieser Epoxide 2 durch ein Amin R-SiH-R in einem niedrigen aliphatischen Alkohol wie Ethanol als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 120 0O führt zu den Verbindungen (I). Durch anschließende Reduktion, zum Beispiel mit Hatriumborhydrid in einem niederen aliphatischen Alkohol, erhält man die Verbindungen (I) mit R : H und R : OH·
Durch Einwirkung von Mineral säuren oder organischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel auf die Verbindungen (I) erhält man in allen Fällen die entsprechenden Salze·
Die Trennung der in den Produkten (I) vorliegenden optischen Isomeren kann bei Bedarf nach einer bekannten Methode erfolgen, nämlich durch Behandlung des racemischen Produktes mit einer optisch aktiven Säure wie D- oder L-Weinsäure, D- oder L-Dibenzoylweinsäure oder D- oder L-Dip-toluoylweinsäure·
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele illustrieren, die Erfindung. .
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?/, O'SQ 7 -6-
Beispiel 1
1-(8-Oxo-5,6,7,8 -1 etrahydronaphth-1-yloxy)-2-hydroxy-3-tert-butylamino-propan -
a) 1-(8-0ζο-5,β,7,8-tetrahydronaphth-1-yloxy)-2,3-epoxypropan : ,
Zu der auf 80 0G erwärmten lösung von 3,2 g 8-Hydrozy-1-tetralon und 20 ml Bpichloriiydrin in 20 ml 2-Methoxyethanol gibt man 1,8 g Natriumhydroxid und erhitzt 1 h unter SückfluS· Nach Zugabe von ?/asser extrahiert man mit Methylenchlorid· Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel.
Der Sückstand wird über eine Säule mit Kieselgel chromatographiert· Durch Blution mit Methylenchlorid erhält man 3g des erwarteten Produkts, das unverändert für den nächsten Schritt verwendet wird.
bV'GM 7285
Ein Gemisch von 3g des oben erhaltenen Epoxids und 2 g tert-Butyiamin in 50 ml absolutem Ethanol wird 3 h unter Kickfluß erhitzt· Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen* Die wäi3rige Phase wird mit Ether extrahiert und anschließend bis zum pH 9 alkalisch gemacht· Man extrahiert mit Ether, trocknet die Lösung und verdampft das Lösungsmittel.
Der feste Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert und liefert cremefarbene Kristalle (1,6 g) vom P. 76 bis 80 0C.
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T""? — 7 —
h M > 7
Beispiel 2
/7, π /. h M > 7
4-( 3-tert-Butylandno~2-hydroxy-propo2:y) -6,7,8,9~tetra hydro~5H-benzocyclohepten-5»on
(Code-Ür. CM 7630; IE1+ R2: = 0, R3: H, R4:
η = 4, R5: H) a) 4-Hy
Ρ· Caubert et al., Tetrahedron 21., 95, 1972 wird aus o-Brom-anisol und Cyclopentanon ein Gemisch, der Ketone und ^b, Kp· (1,2 mm Hg): 124 bis 130 0C dargestellt,
Zu einer auf 0 0C geldihlten Lösung des vorstehenden Gemisches in 50 ml Methylenchlorid gibt man innerhalb von 10 min eine lösung von 11 g Bortribromid in Methylenchlorid und läßt 40 h bei Raumtemperatur stehen· Dann gießt man die Lösung in Wasser und neutralisiert mit Hatriumhydrogencarbonat· Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid und filtriert über eine Kieselgelsäule. Durch. Blution mit einem 8:2(7ol)-Gemisch von Petroether und Ether erhält man das erwartete Phenol (2,15 g) als Öl, das durch sein IR-Spektrum und IMR-Spektrum charakterisiert wird. ν
b) 4-(2,3-Bpo3^r-propo2y)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-beni2ocyclohepten-5-on (2 η = 4)
Ein Gemisch von 2 g des oben erhaltenen Phenols, 2'5 Epichlorhydrin und 1,2 g Uatriumhydroxid in 25 ml 2-Methozy-ethanol wird 4 h unter Rückfluß erhitzt· Nach Zugabe von Wasser extrahiert man mit Ether.
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/AlOH- i - 8 -
Man wäscht die lösung mit Wasser, trocknet mit natriumsulfat und dampft zur Trockne ein·
Der erhaltene Rückstand -wird unverändert für den nächsten
st
Schritt verwendet·
c) äff 7630
Der Rückstand des vorangehenden Reaktionsschrittes (2,5 g) wird in 35 ml absolutem Ethanol gelöst· Man gibt 1,5 g tert-Butylamin zu und erhitzt 4 h unter Rückfluß· Man dampft das Lösungsmittel zur Trockne ab und1nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf· Man extrahiert die wäßrige Phase mit Ether und macht dann mit Natriumcarbonat alkalisch. Es setzt sich ein Peststoff ab, der aus Diisopropylether umkristallisiert wird.
Man erhält farblose Kristalle (1,7 g); &· 74,5 bis 76 °G· Beispiel 3 ·, ,'· .' -
-»5,6,7» 8-tetrahydronaphth-1 - 3-tert-butylamino-proipan-hydro^;enfumara i t Code-ETr. CM 7633; I R1: H, R2: OH, R3: H, R4:33
η β 3, R5: H . ' ; ' ;
1,5 g der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 20 ml Metha nol gelöst und auf Ό 0O gekühlt. Dann gibt man die Lösung von 1,5 g Hatriumborhydrid in 20 ml Wasser zu und rührt 2 h bei 0 0C.
Man zerstört den Überschuß des Borhydrids durch Zugabe . einer kleinen Menge Ethylacetat, verdünnt das Gemisch mit Wasser und dampft das Methanol ab· Man extrahiert die wäßrige Phase mit Ether. Dann wird die etherische Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert· Die salzsaure Lösung wird
60 922 11 η '/ r* >ν rs - 9 -
4 0489 7
mit natriumcarbonat alkalisch gemacht· Man extrahiert mit Ether, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel zur Trockne, ab·
Als Rückstand verbleibt ein Öl, das durch Zugabe einer st δ chi ometri sehen Menge fumarsäure, die in der minimalen Menge Ethanol gelöst ist, in das saure Fumarat übergeführt wird»
Man zentrifugiert die Kristalle ab und kristallisiert aus. einem Gemisch, von absolutem Ethanol und Diisopropylether
um« ' - -' '.
Man erhält Kristalle (1,7 g); F. 161 bis 164 0C. Beispiele 4 bJ3 13
Auf dieselbe Weise wie bei den Beispielen 1 und 2, jedoch unter Variation des Amins R*-H(R-BT und/oder des Ausgangsprodukts J- erhält man die Produkte, deren Daten in Tabelle I zusammengefaßt sind·
Beispiele 14 bis 17
Auf dieselbe Weise wie beim Beispiel 3, jedoch, unter Variation des Ausgangsketons, erhält man die in Tabelle II genannten Produkte.
Die Produkte der Erfindung wurden auf ihre pharmakologi-
•
sehe Wirkung, speziell auf ihre Wirkung auf das Herz-Kreislauf -System untersucht.
Die Produkte der Erfindung wurden den im folgenden ausgeführten pharmakodynamischen Tests unterworfen.
Tabelle I
Be±- Code- R
.R-
R-
-N;
Salz oder Base (Umkristallisationsniittel)
_ * (0O)
7331
-NH-OH ( OH3 )2 Base ( Methyl enchl ο rid Diisopropylether)
7632 » =0
H OH Hydrogenfumarat (Ethanol-Ethylacetat)
136-1.
7692
Base (Hexan-Diisopropylether)
52-53
7700 «0 -BH-OOOH- 3 -M-OH(OH^)9 Base (Methanol-Dlisopropylether)
175-177
7706 «0 -OH3 _ 3 '-BH-O(OH3 Hydrogenfumarat (Ethanol-Ethylacetat)
234-235
7709 =0
II
4 -HH-ÖH(0H3)2 Hydrogenfumarat (Aceton)
174-178
Tabelle I (Fortsetzung)
Bei- Code- ι R2 R5 3 -WHGH2- Salz oder Base (Umkristallisationsmittel) -(0O)
10 7713 «=0 -GH0 -R4 Base (Hexan) - 93-94
-CH(GH3)2
11 7760 «=0 -GH3 3
-IiH-G-GSGH CH3
Hydrogenfiunarat (Ethylacetat, Ethanol)
142
12 7994 «0 H
Hydrogenfumarat (Methanol, Aceton, Ethylacetat) '
135-137 ·
13 7995 =0 H 4 -KH-CH0GH(CH^)0 Hydrogenfumarat
yg (Methanol, Ethylacetat)
157-159
Tabelle II R1, R2 R5 η TVTTT fi {fITJ \ . - F·
Bei spiel Mf." Code Mr· H, OH H 4 -HH-C(CH3)3 Salz oder Base (Umkristalli sationsiaittel) 142-144
14 7693 H, OH H 4 -NH-C(CH3)3 Base (Isomer 1) (Diiso- propylether, Hexan) 108-110
15 7694 H, OH -CH3 r 3 Base (iBomer 2) (Hexan- Diisopropylether) 161-162
16 7707 Hydrogenfumarat (Ethylacetat, Ethanol)
17 7800 H, OH -CH3 3
Hydrogenfumarat (Ethanol)
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Π L 6 Q 7 -13 -
%Jf **Φ "W -Zi /
Pharmakologiache Wirkung beim Hund
Der Hund wird mit Pentobarbital-Natrium in einer Dosis von 30 mg/kg intravenös anästhesiert· Eine Kanüle in der 7ene erlaubt die intravenöse Injektion der Produkte* Das Tier wird istubiert und bei spontaner Atmung belassen· f
Die Herzfrequenz und der systemische arterielle Blutdruck werden untersucht, und die Veränderung dieser Parameter nach intravenöser Injektion des zu untersuchenden Produkts wird beobachtet, wobei jedes Produkt mit wachsenden Dosen injiziert wird.
Wirkung als Isoprenalin-Antagonist *
Die Wirkung der Produkte als Antagonist gegenüber der fist imulierenden Herz-Kreislauf-Wirkung von Isoprenalin auf ß-adrenergische Rezepturen wurde untersucht· Die Ergebnisse sind in der Tabelle unten als DlcQ dargestellt· Das ist die in mg/kg angegebene Dosis, die eine 50 %ige Inhibition der Herzfrequenzsteigerung (S-) und der Blutdruckerhöhung (B2) bewirkt, die durch intravenös appliziertes Isoprenalin induziert wird·
Wirkung als Horadrenalin-Antagonist
Die Wirkung der Produkte als Antagonist gegenüber der Kreislaufwirkung, die durch intravenöse Applikation von Uoradrenalin auf oC-adrenergische Rezeptoren hervorgerufen wird, wird untersucht· Die in der Tabelle unten dargestellten Ergebnisse sind als 'Dl^0 angegeben· Das ist die Dosis (in mg/ kg), die eine 50 $ige Inhibition der durch intravenöse Applikation von Noradrenalin hervorgerufenen Blutdruckreaktion bewirkt·
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L \ £ J 1 • - 1 0 Λ ,01 0 ,03 4 - Dl ,.Q Horadrenalin 1
Produkt Dl ςη 1 Isoprenalin 0 0 ,01 P - 0, (Blutdruckreaktion) ,1
Code-Nr. ß1 - 0 ,01 - 0, 0,3 · 3
7285 0 ,03 - 0 ,1 - ο, 0,03 · 3
7630 0 ,01 - 0 ,03 ,01 03 0,03 3
7632 0 ,01 - 0 ,1 ,03 γ ' 0,1 -
7694 0 ,03 - 0 ,1 03 0,03 ·
7706 0, 0,1 -
7760 0, - 3
- 0,
- 0
- 0,
- 0,
- 0,
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die Produkte der Erfindung besonders aktiv als Antagonisten der ß-stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf ß-adrenergische Rezeptoren sowie als Antagonisten der <J--stimulierenden Wirkung von Horadrenalin auf oC-adrenergische Rezeptoren sind.
Einige Produkte rufen Herzverlangsamung und/oder ' Senkung des systemischen arteriellen Blutdrucks beim anästhesierten Tier hörvor·
Außerdem sind die Produkte wenig toxisch· Sie können daher bei folgenden therapeutischen Indikationen verwendet werden:
- - Behandlung pathologischer Beschwerden im Zusammenhang mit einer Überproduktion von Catecholaminen: Herzbeschleunigung, Herzklopfen, Extrasystolen, Bluthochdruck,
- Grundbehandlung von anginöser Erkrankung, Infarktfolgen, Rhythmusstörungen von Herzohr und Hersklappen,
- Grundbehandlung der Hochdruckkrankheit, .
- Behandlung verschiedener neurologischer Beschwerden: isolierte oder organisch lokalisierte Angstzustände,
* . 60 922 11
240469 7 -ι?-
Entziehungskuren usw. x -
Sie können in verschiedenen Formen der oralen Applikation, wie Tabletten mit einer Dosis von 1 - 10 mg, der rektalen Applikation, wie Zäpfchen^mit einer Dosis von 1 - 10 mg sowie als Injektionamaterial mit einem Gehalt von 0,5 5 mgWirkstoff dargestellt werden·
Die übliche Yerab reichung besteht in 1 - 2 Tabletten-, a 5 mg täglich, jedoch kann in Ausnahmefällen unter ärztlicher Kontrolle diese Dosis weit überschritten werden· .
nachfolgend sind einige Beispiele galenischer Präparationen angegeben. ' ( .^
Tabletten
GM 7630 ' 5 mg : -
Mikrokristalline Cellulose I60 mg . ^1;
Lactose 187 mg Hagnesiumstearat 8 mg ,
36O mg Zäpfchen ' '·.·.·
GM 763O 10 mg ." . /
Suppocire G 3g,
(injizierbares Gemisch von
-Estern natürlicher Fett- ' . ,
säuren) '
Labrafil 2130 C 3 g
(hydriertes und ver- >
estertes Palmöl)

Claims (1)

  1. /λ
    Brfindungsanspruch
    Verfahren zur Darstellung von Produkten der allgemeinen Formel
    OH
    (D
    worin
    T 2 " 1
    -R und R zusammen ein Sauerstoffatom =0 oder R ein
    . ο ' " ' " Wasserstoff atom und R ein GH-Gruppe bedeutet,
    --.R^ ein Wasserstoff atom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Konienstoffatomen bedeutet, ._
    - R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit
    1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit
    2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet',
    c ' · .'"
    ·- R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aeylaminogruppe bedeutet,
    - η = 3 oder 4
    sowie der Hvdrosalze dieser Produkte mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß ein Keton der Formel
    60 922 11
    mit Epichlorhydrin in Gegenwart _eines alkalischen Reagens in einem Lösungsmittel wi_ Wasser, Ethanol, einem -Polyalkohol oder einem Polyether umgesetzt wird und daß. das erhaltene Produkt mit einem Amin der -Formel R-'-liH-R^ umgesetzt wird, wonach man die
    Derivate mit R : H.und R : OH durch Reduktion mit
    xlatriumborhydrid erhält, v/ob ei man gegebenenfalls zur Herstellung der optisch aktiven Derivate die entsprechenden Racemate mit einer optisch aktiven Säure behandelt.
DD82240469A 1981-06-05 1982-06-04 Verfahren zur herstellung von phenolethern DD207707A5 (de)

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