JPS5849344A - 心臓血管系に対して作用する新規なフエノ−ルエ−テル、その製造方法、及び薬剤への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な工業生産物としての、フェノールエー
テルから誘導した化学物質ＫＨすると同時に、それらの
酸付力ロ塩及びこれら誘導体の光学異性体に関するもの
である。

本発明は、また、新規化合物を製造するための方法、及
び治療への応用にも関するものである。

本発明に係る化合物は１次のものからなる群から選ばれ
るものである： ａ）次の一般式で示されるラセミ体及び光学異、柱体 但し式中１ 、−　Ｒ１及びＲ２は、−緒になって、＃Ｊ原子二〇ン
表わすか、又は、Ｒ１が水素を表わし、　Ｂ２が０ＨＪ
ｉ？表わす。

−Ｒ５は、水素原子を示すか、又は、炭素原子数１〜６
個の１ｈ鎖若しくは分枝したアルキル基を示す。

−Ｒ４は、炭素原子数１〜６　＋［１の１ζ鎖若しり１
１分枝したアルキル壱ヲ表わすか、又は。

炭素原子数２〜６個のアルキニル苓Ｙ衣ゎす。

−Ｒ５は、水素原子、炭素原子数１〜４（１０アルキル
基、又は、アシルアミノＪｋ−１に示す、 −塾は、３又は４である； ｂ）これらの酸付加塩。

式中Ｒ１及びＲ２が酸素原子を表−わすところの化合物
＋１）は１次の反応式で示すように、・オルソーヒｒロ
キシル化ケトン１から２段階の処理で得られる： １　　　　　　２　　　　　　　１（Ｒ１，Ｒ２＝Ｏ）
ｎが３の１合のケトン１は、既知化合物であって、例え
ば、Ｔｈ＠Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｔ＋ｉｃ　
Ｃｈ＠ｍｉ＠ｔｒｙ２８．３２５（１９６３）及びｔｈ
ｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＣｈｓｍｉｃａｌＳｏｃｌ
・ｔｙ　１９６４，２８１６　　などの化学文献に記載
されている。

れが４の場合のケトン１は１次の反応式にしたがい、オ
ルソ−ブロムアニソールとシクロＲンタケトンユの混合
物の取得については、Ｔｅｔｒａ−ｂ＊ｄｒｏｎ　２１
，９５（１９７２）Ｋ記載されているが。

これを各構成成分に分離するのは固唾である。

次のことが判明した。すなわち、三臭化ホウ素などの脱
メチル化剤をこれら２種のケトンの混合物ｖｃ外用させ
ろと、Ｌ上の化合物のみが脱メチル化され１．３Ａの方
は分解・さ几る。この結果、混合物の２つの構成成分ヶ
分離するのが容易となり、生成物１（！Ｉ＝４　）が約
５０％の収率で得られる。

水酸化ナトリウムなどのアルカリ剤の存在ｙで。

水；エタノール；ジエチレングリコールなどのポリアル
コール：２−メトキシエタノールなどのポリオールν）
エーテル：などχ溶媒として、ケトンＬにエピクロルヒ
ｒリンな５０〜１２０℃の１Ｍ度で作用させると、ケト
ン上はエポキシド９スに導かれる。エタノールなどの低
級噌肪族アルコール、などＶＳ媒として、５０〜１２０
℃の温度で、ア環すれば、化合物１１１が得られる。続
い【、低級脂肪族アルコール中で例えばホウ水素化ナト
リウムに、よって還元すると１式中Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｏ
Ｈの化合物（１）が得られる。

すべての場合において・、適宜な溶媒中で、無機酸又は
有機１１１２を化合物（ＩＩに作用させると、対応する
塩が得られる。

必要あれば、既知の方法にしたがい、Ｄ−及びＬ−酒石
酸、Ｄ−及びＬ−：）はンゾイル酒石酸、又は、Ｄ−及
びＬ−ジーｐ−）ルオイル酒石酸などの光学活性＃Ｉｔ
用いてラセミ体ＹｆＬ理することによつ【、生成物１１
１中に存在する光学異性体を分離することができる。

以下の実施例は１本発明を説明するためのものである。

実施例　１ プロパン ２０ｍ１の２−メトキシエタノール中Ｋ　３．２９の８
−ヒｒロキシー１−テトラロン及び２０１１７のエビク
ロルヒト９リンを溶かした溶液を８０℃Ｋ　／ＪＯ熱し
ておき、この溶液に水酸化ナトリウム’４１．８９加え
、この混合物ケ１時間鑞流り０熱する。水ｙｉ！−■え
、この°混合物ｌ塩化メチレンで抽出する。有機相ｔ５
）暖し：乾燥し、溶媒を蒸発させる。

この残渣なシリカ・カラム上でクロマト処理し、塩化メ
チレンで溶出すると、目的生成物が３９得られるが、こ
れは次の工程のために使用する。

ｂ）　　　ＣＭ　　　７２８５ 無水エタノール　５０ａ＋Ａｆ中忙、上記によって得た
エポキシド”　　３９とｔ〜ブチルアミン　２．５ｇ’
Ｉｔ　）Ｍえてなる混合物を、３時間還流／Ｊｌｌ熱す
る。溶媒を蒸発し、残渣を希塩酸中に取りとげる。水相
なエーテルで抽出し、次いでｐＨ９になるまでアルカリ
化する。これをエーテルで抽出し、この溶液ヶ乾燥し、
ついで溶媒を蒸発する。

固体残渣をイソプロピルエーテル中で再結晶すると、ク
リーム色の結晶（１，６９）が得られる；融点　７６〜
８０℃ 実施例　２ （コード番号　０Ｍ７６３０；　　Ｉ　　Ｒ１。

Ｒ２＝０．Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ｃ（ｃｔｔ５）、ｌｎ＝４
　、　Ｒ５＝Ｈ） ｎ＝４　） Ｐ、Ｃａｎｂ＊ｒｔ　）ｔかＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
２１　、９５　。

１９７２に記載の方法圧したがい、オルソーゾロム丁二
ソールとシクロはンタノンとか・ら、ケトン３ａ及び３
１１Ｑ混合物を製造する：沸点１２４〜１３０’Ｃ／１
．２ｍＨｇ ０℃に冷却した塩化メチレン５０ｄに上記混合物４．２
ｇＹ加えて得た溶液に、塩化メ、千しンに１１ｇの三臭
化ホウ素を溶かした溶液Ｙ、１０分かけて添加し、この
混合物ケ室温に４０時ｒＩＪ１Ｗｌｔｉ１する。

この溶液な水に注ぎ込み、これに重炭酸す）　１３ウム
■えて中島する。水相１に塩化メチレンで抽出し、シリ
かカラム上で濾過する。石油エーテル、エーテルＩｙ？
８：２Ｖ／Ｖ混合物を用いて溶出すると、目的とするフ
ェノールが油状の形で得られるがＣ−２，１５ｇ）、こ
のフェノールの特徴はＩＲスはクトル及びＮ、ＭＲスは
クトルによって確纏されたＯ どクロヘプテノン（ス　ｎ＝４） ２５−の２−メトキシエタノール中に、上記によって得
たフェノール　２ｇ、エビクロルヒト９リン　２５ｄ及
び水酸化ナトリウム　１．２９ン〃口え、このようにし
て得られた混合物７４時間１１流／Ｊｌｌ熱する。水な
加え１次いでこれケエーテルで抽出する。

この溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し。

次いで溶媒な蒸発乾固する。

この残渣は、そのまま次の工種のためＫ（ｌ！用する。

上記工程で得た残渣（２，５ｇ［’、無水エタノール　
３５ｍ中に溶解する。ｔ−ブチルアミン１．５ｇＹ加え
た後、４時間置流させる。溶媒？蒸発乾固し、残渣を希
塩實中に取り上げる。水相χエーテルで抽出し１次−吻
炭酸ナトリウムχ用いてアルカリ化する。固体ｔ１分離
し、これンイソプロピルエーテル中で再結晶すると 無色の結晶が得られる（１．７ｇ）；　　融点７４．５
〜７６℃。

実施ｔＰ１１３ マル酸塩 コート０番号　ＣＭ７６３３；　　Ｉ　　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ
２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ Ｃ（ＣＨ３）３　　（ｎ＝３　）　、　　Ｒ５；Ｈ実施
例−の化合物１．５９’ｆｌメタノール２０ｒＩＬｌ［
溶かし、得られた混合物を０℃に令姉１−１次いで、水
２０ｉｕｃｐにホウ水素化ナトリウム１．５Ｊ？’Ｙ溶
かした溶液を加え、０℃で２時間攪拌する。

酢酸エチルな少ｔυ口えて、過剰のホウ水素化ナトリウ
ムを破壊し１次いでこの混合物を水で希釈し、メタノー
ルを蒸発する。水相をエーテルで抽出し、次いでこのエ
ーテル性溶ｄ’に希塩酸溶液で抽出する。この塩酸酸性
溶液を炭酸す）　ＩＩウムでアルカリ性にする。この混
合物ンエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を蒸発乾固さ油状残渣′ｆｔ酸性フマル酸塩匠転換ｊ
るために、最小量のエタノール中に溶かしたフマル酸を
化学量論量だけ添加する。

結晶を乾燥し、無水エタノール会イソプロピルエーテル
混合物中で再結晶すると、 最終的に、結晶が得られる（　１．７　ｇ）　；　　融
点１６１〜１６４℃。

及び／父は出発物質ＩＹ変えて行ない、各種の生。

酸物Ｙ得た。

その特性ン第１表にまとめて示す。

実施例　１４〜１７ 実施例３と同じ操−作によって、種々のケトン（以丁余
白） −　１７一 本発明に係る生成物の薬学活性、とりわけ、心−血管系
に及ばす活性を定めるという観点から、これらの生成−
についての研究ｗ行った。

本発明に係る生成物は、以下に述べるような薬理学的試
峡に付した。

イヌにおける薬理作用 はントパルビタール　ナトリウムχ３０ダ為の用量で静
脈内投与し、イヌを麻酔する。短い伏在静脈内に設置し
たカニユーレにより、生成物ケ静脈内に注入する。初物
は挿管により自発的に呼吸させる。

心拍及び体動脈圧について研究し、試験子べき生成物を
静脈内に注入した後、これらの、Ｆラメ−ターの変化な
観察したが、その際生成物の注入には、逐次増加させた
。

インプレナリンの作用に対する拮抗作用イソプレナリン
は、？ト”レナリンβ受容（本に対するβ刺激心臓血管
作用１１ｔ有するものであるが。

この作用に対する本生成物の拮抗作用ン探究した。

得られた結果は、第３表に示すが、！Ｄ５０で衣−１８
− 示した：　これは、インプレナリン？静脈内投与したと
きに誘発される頻脈（β１　）及び高血圧症（β２　　
）ｔ’５０％だけ阻止しうる用１ｖ、ダ／嗜で表示した
ものである。

ツルアＶレナリンは、これｔ静脈投与すると、丁ｒレナ
リンα受容体に対して脈管作用を与えるのであるが、こ
の作用に対する本生成物の拮抗作用ン探究した。得られ
た結果は、第３表に示すが、ＩＤ５Ｇで表示した。すな
わち、これは、ツルアｒレナリンン静脈内投与したとき
にひきおこされる昇圧応答を５０％阻止する用量（９／
嗜）を表示したものである。

−１９＝ これらの結果から次のことが明らかとなった。

すなわち、本発明に係る生成物は、特に、アｒレナリン
β受容体に対するインプレナリンのβ刺激作用に対する
拮抗物質として作用するものであり。

そしてまた、アト０レナリンα受容体に対するノルアト
９レナリンのα刺激作用に対する拮抗物質として作用す
るものである。

これらの生成物のうちのいくつかは、麻酔した動物の徐
脈及び／又は体動脈圧の低下をひき起す。

また、これらの生成物は毒性ン有しない。したがって、
これらの生成物は、次のような治療適用に使用すること
ができるニ ー　カテコールアミンの過剰生成に係る次のような病理
学的障害九対する処ｆ＊：　　Ｎ脈、動悸、期外収縮、
高血圧症； −狭心症、梗塞の後遺症、心耳及び心室のリズム障害に
対する基本的処置； −高血圧障害に対する基本的処Ｗｌニ ー　次のような各種の神経系異常に対する処置：不安孤
立神経症又は器官局在を伴う不安孤立神経症、解毒治療
、その池・・・ 本発明に係る生成物は、次のような各種の剤型に製剤化
ｊることができる：　活性成分を１〜ｌＯ■の割合で含
有する錠剤などの経口投与用剤型、活性成分Ｙｌ−ＩＱ
Ｎ９の割合で含有する座薬などの直腸投与用剤型、及び
、活性成分Ｙ　Ｏ，５〜５Ｍ９含有する注射用調剤。

通常の用量は、１日当り５１に９の錠剤ｌ〜２錠である
が、例外的には、医師の管理のもとてこの用量よりも多
くすることも可能である。

以下に、ｆＩレヌス製剤の実施例のいくつか示すことＫ
する： 錠剤 ＣＭ７６．３０　　　　　５■ 微結晶セルロース　　　　　　　１６０ａＩｉラクトー
ス　　　　　　　　　　１８７■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　８■６０ＷＩ９ 座薬 ＣＭ７６３０　　　　　１０１ｖ 特許出　願人　　　サノフイ・ソシエテ・アノニム代理
人弁理士　　端　　山　　五　　−同　　弁理士　　千
　　１）　　　稔

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 し　次の一般式で示される新規生成物、及びその酸付加
   塩： ５ （但し式中、 −Ｒ１及びＲ２は、−緒になってｃＲ素原子＝Ｏを表わ
   すか、又は、Ｒ１が水素な表わし、Ｒ２がＯＨ基を表わ
   し、 −Ｒ５は、水素原子を示すか、又は、炭素原子数１−−
   ６個の直鎖若しくは分枝したアルキル基を示し。 −Ｒ４は、炭素原子数１〜６個の直鎖若しくは分枝した
   アルキル基を表わすが、又は、炭素原子数２〜６個のア
   ルキニル基を表わし、−Ｒ５は、水素原子、炭素原子数
   １〜４個のアルキル基、又は、了シルアミノ基を示し。 −ｎは、３又は４である。） ２、前記生成物がラセミ体であるか、又は、それらの光
   学異性体の内の−っであるところの、特許請求の範囲第
   １項に記載の新規生成物。 ３、特許請求の範囲第１項に記載の新規生成物ケ製造す
   る方法であって、 水、エタノール、ポリアルコール、又はポリオールのエ
   ーテルなどの溶媒中において、アルカリ剤の存在下１次
   の式で示されるケトンＫ ５ エピクロルヒト９リンを反応させる工程；及び、こ／Ｒ
   ５ のようにして得られた生成物を、弐ＨＮ＼Ｒ４で示され
   るアミンに反応させ、その後で、ホウ水素化ナトリウム
   を用いて還元することＫよって式中Ｒ１がＨであり、Ｒ
   ２がＯＨであるところの誘導体を傅る工程；から成ろ方
   法。 ４、対応するラセミ体を光学的に活性な酸で処理するこ
   とＫより、光学的に活性な誘導体？得るものである、特
   許請求の範囲第３項に記載の方法。 ａ　活性物質として、特許請求の範囲第１項及び１１１
   ２項に記載の生成物の内の一つを含有する、６穢血管系
   に特に作用する薬剤。 ６．１日当り活性成分＋！ｋｌ−１０■の用量で、経口
   投与、座薬としての投与、注射薬としての投与形１１［
   ｆＡＩＩＬ、てなる、特許請求の範囲第５項に記載の薬
   剤。