NO153053B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenoletere - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenoletere Download PDFInfo
- Publication number
- NO153053B NO153053B NO821874A NO821874A NO153053B NO 153053 B NO153053 B NO 153053B NO 821874 A NO821874 A NO 821874A NO 821874 A NO821874 A NO 821874A NO 153053 B NO153053 B NO 153053B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- preparation
- formula
- solvent
- phenoleters
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 ketone compounds Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZZBDJLNCCKCFIE-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C=CC=C2O ZZBDJLNCCKCFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- CWYZDPHNAGSFQB-UHFFFAOYSA-N n-propylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCCC CWYZDPHNAGSFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk virksomme fenoletere med den generelle formel:
hvor R^ og R2 sammen danner et oksygenatom = 0, eller R,
er hydrogen og R2 er et OH-radikal; R^ er et hydrogenatom eller et rett eller forgrenet alkylradikal med 1-6 hydrogenatom; R^ -er et rett eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer eller en alkanylgruppe med 2-6 karbonatomer; R^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller lavere alkanoylaminogruppe; n = 3 eller 4,
samt syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man omsetter et keton med formelen:
med epiklorhydrin i nærvær av et alkalisk middel i et opp-løsningsmiddel slik som vann, etanol, en polyalkohol eller en polyoleter, omsetter det oppnådde produkt med et amin med formelen
, hvor R^ og R^ har den ovenfor
angitte betydning, hvoretter det kan oppnås derivater hvor
R.^ er H og R2 er OH ved reduksjon med et natriumborhydrid, og om ønsket, omdannelse av en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Forbindelsene med formel (I) fremstilles således i to trinn hvor man i det første trinnet fremstiller en forbindelse (I) hvor og er 0, og i det andre, eventualtrinn, om-danner denne forbindelsen til et produkt hvor R-^ er H og R2 er OH.
Forbindelsene (I) hvor R-^ og R2 er et oksygenatom, oppnås i to trinn fra de ortohydroksylerte ketoner 1 ifølge reaksjons-skjemaet:
Når n = 3, er ketonene 1 kjente og beskrevet i den kjemiske litteratur, f.eks. i The Journal of Organic Chemistry 28, 325 (1963) og i The Journal of Chamical Society 1964, 2816.
Når n = 4, kan ketonet 1 oppnås fra ortobromanisol og cyklopentanon ifølge nedenstående reaksjoner:
Oppnåelsen av blandingen av ketoner 3 er beskrevet i Tetrahedron 21, 95 (1972), men separeringen av bestanddelene er vanskelig.
Det er funnet at de to ketonene ved innvirkning av et de-metyleringsmiddel slik som bortribromid, på blandingen blir bare forbindelsen 3b demetylert, mens 3a dekomponeres.
Det er således enkelt å separere de to bestanddelene i blandingen og oppnå produkt 1 (n=4) i et utbytte på omkring 50%.
Fra ketonforbindelsene 1 vil innvirkning av epiklorhydrin i nærvær av et alkalisk middel, slik som soda i et oppløsnings-middel slik som vann, etanol eller en polyalkohol slik som dietylenglykol eller også en polyoleter slik som metoksy-2-etanol, ved en temperatur mellom 50 og 120°C, lede til epoksyder 2. Åpningen av epoksydene 2 ved hjelp av aminet
i et oppløsningsmiddel slik som en lavere alifatisk
alkohol slik som etanol, ved en temperatur mellom 50 og 120°C, lede til forbindelser (I). Ved etterfølgende reduksjon f.eks. med natriumborhydrid i en lavere alifatisk alkohol, oppnås forbindelsene (I) hvor R = H og R, = OH.
Ved omsetning av forbindelsene (I) med en mineralsyre eller organisk syre i et passende oppløsningsmiddel, vil man i alle tilfeller oppnå de tilsvarende salter.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
1-( 8- okso- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l- naftyloksy)- 2- hydroksy- 3-tert. butylaminopropan ( kodenr. CM 7285)
a) ili§Z°!S§°I§i§iZi§ztetrahYdro-l-naf tYloksy^-^S-epgksYErggan Til en oppløsning oppvarmet til 80°C av 3,2 g 8-hydroksy-l-tetralon og 20 ml epiklorhydrin i 20 ml 2-metoksyetanol, tilsettes 1,8 g soda,og det tilbakeløpskokes i 1 time. Det tilsettes vann, og ekstraksjon med metylenklorid foretas. Den organiske fasen separeres, tørking foretas, og oppløsningsmiddelet inndampes.
Resten kromatograferes på en silisiumdioksydkolonne ved eluering med metylenklorid hvorved det oppnås 3 g av det ventede produkt som benyttes som sådant i det følgende trinn.
b) CM_7285
Blandingen av 3 g av det ovenfor oppnådde epoksyd og 2,5 g
tert.-butylamin oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer i 50 ml absolutt etanol. Oppløsningsmidlet inndampes og resten opptas i fortynnet saltsyre. Den vandige fasen ekstraheres med eter og gjøres deretter alkalisk til pH 9. Det foretas ekstraksjon med eter, oppløsningen tørkes og oppløsnings-midlet inndampes.
Den faste resten omkrystalliseres i isopropyleter og gir krem-fargede krystaller (1,6 g), smp. 76-80°C.
Eksempel 2
4- ( 3- tert- butylamino- 2- hydroksypropoksy)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-5- 5H- benzocykloheptenon
(kodenr. CM 7630; I R^^O, R3=H, R4=C(CH3)3,<n=>4, R5=H)
<a>) 4lbYdroksY-6i7i8i9-tetrahydro-535
(1 n = 4)
Ifølge P. Caubert et col., Tetrahedron 21, 95, 1972, fremstilles en blanding av ketoner 3a og 3b fra ortobromanisol og cyklopentanon; Kp./1,2 mmHg: 124-130°C.
Til en oppløsning av 4,2 g av blandingen i 50 ml metylen-,klorid avkjølt til 0°C, tilsettes iløpet av 10 minutter en oppløsning av 11 g bortribromid i metylenklorid hvoretter det hele hensettes i 40 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløs-ningen tømmes i vann og nøytralisering foretas ved tilsetning av natriumbikarbonat. Den vandige fasen ekstraheres med metylenklorid hvoretter det foretas filtrering på en silisium-
dioksydkolonne. Ved eluering med blanding av petroleter-
eter 8:2 vol/vol, oppnås den ønskede fenolforbindelsen (2,15 g) i form av en olje som er kjennetegnet ved sitt IR-
og NMR-spektrum.
b) GAZiSiEltetr^hYdro-^-^g^-e^ hegtenon (2 n = 4)
Blandingen av 2 g av den ovenfor oppnådde fenolforbindelse, 25 .ml epiklorhydrin og 1,2 g soda i 25 ml 2-metoksyetanol oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Deretter tilsettes vann og ekstraksjon foretas med eter.
Oppløsningen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og opp-løsningsmidlet inndampes til tørrhet.
Resten anvendes som sådant i følgende trinn.
c) CM_7630
Resten fra det foregående trinn (2,5 g) oppløses i 35 ml
absolutt etanol. 1,5 g tert-butylamin tilsettes og tilbake-løpskoking foretas i 4 timer. Oppløsningsmidlet inndampes til tørrhet og resten opptas i fortynnet saltsyre. Den vandige fasen ekstraheres med eter hvoretter det foretas alkalisering med natriumkarbonat. Således utskilles et fast stoff som omkrystalliseres i isopropyleter.
Dette gir fargeløse krystaller (1,7 g), smp. 74,5-76°C.
Eksempel 3
1-( 8- hydroksy- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l- naftyloksy)- 2- hydroksy-3- tert- butylaminopropan, surt fumarat
Kodenr. CM 7633; I R^H, R2=OH, R3=H, R4=C(CH3)3 (n=3) , R5=H
1,5 g av forbindelsen i eksempel 1 oppløses i 20 ml metanol
og avkjøles til 0°C hvoretter en oppløsning av 1,5 g natriumborhydrid i 20 ml vann tilsettes og det foretas omrøring i
2 timer ved 0°C.
Overskudd borhydrid nedbrytes ved tilsetning av en liten mengde etylacetat, og deretter fortynnes blandingen med vann og metanolen inndampes. Den vandige fasen ekstraheres med eter hvoretter den eterholdige oppløsning ekstraheres med en fortynnet saltsyreoppløsning. Saltsyreoppløsningen alkali-
seres med natriumkarbonat. Deretter foretas ekstraksjon med eter, tørking over natriumsulfat og inndampning av oppløs-ningsmidlet til tørrhet.
Dette gir en olje som omdannes til surt fumarat ved tilsetning av en støkiometrisk mengde fumarsyre oppløst i et minimum etanol.
Krystallene tørkes: og omkrystalliseres i en blanding av absolutt etanol og isopropyleter. Dette gir krystaller (1,7);
smp. 161-164°C.
Eksempler 4- 13
Under anvendelse av samme metode som i eksemplene 1 og 2, men
ved å variere aminet
og/eller utgangsproduktet 1,
oppnås produkter hvis egenskaper er angitt i nedenstående tabell I.
Eksempler 14- 17
Ved å benytte samme metode som i eksempel 3, men ved å variere keton-utgangsforbindelsen, oppnås de i nedenstående tabell II angitte produkter. Produktene ifølge oppfinnelsen har blitt studert for å be-stemme deres farmakologiske aktivitet og spesielt deres aktivitet på det kardiovaskulære system.
Produktene ifølge oppfinnelsen har blitt underkastet de neden-for omtalte farmakodynamiske forsøk.
Farmakologisk virkning på hund
Hunden bedøves med natriumpentobarbital administrert intra-venøst i en dose på 30 mg/kg. En kanyle plassert i hoved-venen tillater intravenøse injeksjoner av produktene. Dyret inkuberes og får puste fritt.
Hjertefrekvensen og det systemiske arterietrykk studeres og variasjonene for disse parametre observeres etter intravenøs injeksjon av forsøksproduktet, idet hvert produkt injiseres i økende doser.
A£ta.22]2is.me._2Y§Ef 2E_YiE?£2i22§G§_a.Y_i§2E£§2§IiD
Antagonismen til produktene overfor de 3-stimulerende kardiovaskulære virkninger til isoprenalin på de (3-adrenergiske reseptorer har blitt undersøkt. Resultatene er gitt i nedenstående tabell og uttrykt som DI 50: det vil si den dose i mg/kg som bevirker 50% inhibering av tachycardi (3-^) og hypertensjon (32) indusert av intravenøst administrert isoprenalin.
d^ta^on^sm^_over_vir^n^n^ene_ay_noradrenalin Produktenes antagonisme overfor kardiovaskulære virkninger forårsaket av intravenøs administrasjon av noradrenalin på a-adrenergiske reseptorer har blitt undersøkt. Resultatene i nedenstående tabell er uttrykt i DI 50, som er den dose (mg/kg) som bevirker 50% inhibering av trykkresponsen som skyldes intravenøs administrasjon av noradrenalin.
Det fremgår fra disse resultater at produktene ifølge oppfinnelsen er spesielt aktive dels som antagonister for de 3-stimulerende effekter til isoprenalin på g-adrenergiske reseptorer og dels som antagonister for a-stimulerende effekter til noradrenalin på de cx-adrenergiske reseptorer.
Enkelte produkter bevirker en bradycardi og/eller bevirker
en senkning av det systemiske arterietrykk hos det bedøvede dyr.
Forøvrig er de aktuelle produkter lite toksiske. De kan således anvendes ved følgende terapeutiske indikasjoner:
- behandling av patologiske tilstander i forbindelse med
en hyperproduksjon av catekolaminer: tachycardi, palpi-dasjon, ekstrasystoltilstander, hypertensjon;
- hovedbehandling av anginasykdom, infarkt-ettervirkninger, aurikulære og ventrikulære rytmevanskeligheter; - hovedbehandling av hypertensive sykdommer; - behandling av forskjellige neurologiske sykdommer: angst-tilstander, isolerte eller med organisk lokalisering, avvenningskur, osv.
Produktene kan presenteres i forskjellige orale administra-sjonsformer, slik som tabletter i doser på 1-10 mg, rektal-administrasjon slik som suppositorier i doser på 1-10 mg og injiserbare preparater inneholdende 0,5-5 mg av det aktive stoff. Den vanlige dosering er 1-2 tabletter på 5 mg pr. dag, men unntagelsesvis under medisinsk overvåkning kan den over-skride denne mengde i betydelig grad.
Det gis følgende eksempler på galeniske preparater.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme fenoletere med den generelle formel:hvor og R^ sammen danner et oksygenatom = 0, eller R^ er hydrogen og R2 er et OH-radikal; R^ er et hydrogenatom eller et rett eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer; R4 er et rett eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer eller en alkanylgruppe med 2-6 karbonatomer; R^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller lavere alkanoylaminogruppe; n = 3 eller 4, samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter etketon med formelen:med epiklorhydrin i nærvær av et alkalisk middel i et opp-løsningsmiddel slik som vann, etanol, en polyalkohol eller en polyoleter, omsetter det oppnådde produkt med et aminmed formelen, hvor R^ og R4 har den ovenfor angitte betydning, hvoretter det kan oppnås derivater hvor R^ er H og R2 er OH ved reduksjon med et natriumborhydrid, og om ønsket, omdannelse av en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8111242A FR2507181A1 (fr) | 1981-06-05 | 1981-06-05 | Nouveaux ethers de phenol actifs sur le systeme cardiovasculaire, leur procede de preparation et leur utilisation dans des medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821874L NO821874L (no) | 1982-12-06 |
| NO153053B true NO153053B (no) | 1985-09-30 |
| NO153053C NO153053C (no) | 1986-01-08 |
Family
ID=9259266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821874A NO153053C (no) | 1981-06-05 | 1982-06-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenoletere. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4435426A (no) |
| EP (1) | EP0067106B1 (no) |
| JP (1) | JPS5849344A (no) |
| KR (1) | KR840000473A (no) |
| AR (1) | AR230425A1 (no) |
| AT (1) | ATE12631T1 (no) |
| AU (1) | AU8410082A (no) |
| CA (1) | CA1190942A (no) |
| CS (1) | CS228933B2 (no) |
| DD (1) | DD207707A5 (no) |
| DE (1) | DE3262965D1 (no) |
| DK (1) | DK252482A (no) |
| ES (1) | ES8305210A1 (no) |
| FI (1) | FI821964A0 (no) |
| FR (1) | FR2507181A1 (no) |
| GR (1) | GR79490B (no) |
| HU (1) | HU186522B (no) |
| IE (1) | IE53276B1 (no) |
| IL (1) | IL65866A (no) |
| NO (1) | NO153053C (no) |
| NZ (1) | NZ200858A (no) |
| PT (1) | PT75018B (no) |
| SU (1) | SU1114333A3 (no) |
| YU (1) | YU120282A (no) |
| ZA (1) | ZA823856B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008040969A2 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Ineos Fluor Holdings Limited | Dehydrogenationhalogenation process for the production of c3-c6-(hydro)fluoroalkenes |
| US20170275662A1 (en) | 2016-03-22 | 2017-09-28 | The Quaker Oats Company | Method and Apparatus for Controlled Hydrolysis |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1023214A (en) | 1962-12-17 | 1966-03-23 | Ici Ltd | Carbocyclic hydroxyamines |
| GB1069343A (en) | 1963-09-10 | 1967-05-17 | Ici Ltd | Propanolamine derivatives |
| ES330705A1 (es) | 1965-09-01 | 1967-10-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Procedimiento para la preparacion de nuevos ariloxi-2-hidroxi-3-aminopropanos sustituidos |
| US3641152A (en) * | 1968-09-23 | 1972-02-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | 3 4-dihydronaphthalenoneoxy-2-hydroxy-propylamines |
| US3732308A (en) | 1969-07-30 | 1973-05-08 | Erba Carlo Spa | 1-alkylamino-3-(1,4-ethano-1,2,3,4-tetra-hydro-5-naphthoxy)-and-3-(5-benzo-norbornanoxy)-2-propanols and the salts thereof |
| DE2130393C3 (de) | 1970-06-22 | 1981-02-26 | E.R. Squibb & Sons Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) | 6,7-Dihydroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen |
| US3829498A (en) | 1971-05-25 | 1974-08-13 | Warner Lambert Co | Process for preparing 5-hydroxy-1-tetralone |
| FR2196799B1 (no) * | 1972-07-03 | 1977-11-10 | Squibb & Sons Inc | |
| GB1493848A (en) | 1975-07-24 | 1977-11-30 | Beecham Group Ltd | Aryltetralins |
| US4048231A (en) | 1976-02-09 | 1977-09-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-[3-(Substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalenetriols |
| DE2810869A1 (de) * | 1977-03-24 | 1978-09-28 | Sandoz Ag | 3-amino-2-hydroxypropoxy-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| EP0003664B1 (en) | 1978-02-08 | 1982-02-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4322432A (en) | 1979-12-14 | 1982-03-30 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopropanecarboxylic acid alkynyl esters, processes for producing them, and their use as pesticides |
-
1981
- 1981-06-05 FR FR8111242A patent/FR2507181A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-05-21 IE IE1226/82A patent/IE53276B1/en unknown
- 1982-05-24 IL IL65866A patent/IL65866A/xx unknown
- 1982-05-24 AU AU84100/82A patent/AU8410082A/en not_active Abandoned
- 1982-05-25 GR GR68248A patent/GR79490B/el unknown
- 1982-05-25 US US06/381,796 patent/US4435426A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-01 JP JP57092256A patent/JPS5849344A/ja active Pending
- 1982-06-01 EP EP82400998A patent/EP0067106B1/fr not_active Expired
- 1982-06-01 AT AT82400998T patent/ATE12631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-01 DE DE8282400998T patent/DE3262965D1/de not_active Expired
- 1982-06-02 CS CS824089A patent/CS228933B2/cs unknown
- 1982-06-02 ZA ZA823856A patent/ZA823856B/xx unknown
- 1982-06-02 FI FI821964A patent/FI821964A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-06-03 CA CA000404443A patent/CA1190942A/en not_active Expired
- 1982-06-03 KR KR1019820002483A patent/KR840000473A/ko unknown
- 1982-06-03 ES ES512830A patent/ES8305210A1/es not_active Expired
- 1982-06-04 DD DD82240469A patent/DD207707A5/de unknown
- 1982-06-04 NO NO821874A patent/NO153053C/no unknown
- 1982-06-04 SU SU823450433A patent/SU1114333A3/ru active
- 1982-06-04 AR AR289596A patent/AR230425A1/es active
- 1982-06-04 NZ NZ200858A patent/NZ200858A/en unknown
- 1982-06-04 HU HU821820A patent/HU186522B/hu unknown
- 1982-06-04 YU YU01202/82A patent/YU120282A/xx unknown
- 1982-06-04 PT PT75018A patent/PT75018B/pt unknown
- 1982-06-04 DK DK252482A patent/DK252482A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL65866A (en) | 1985-11-29 |
| EP0067106B1 (fr) | 1985-04-10 |
| ES512830A0 (es) | 1983-04-01 |
| DD207707A5 (de) | 1984-03-14 |
| CS228933B2 (en) | 1984-05-14 |
| PT75018A (fr) | 1982-07-01 |
| DE3262965D1 (en) | 1985-05-15 |
| IL65866A0 (en) | 1982-08-31 |
| AU8410082A (en) | 1982-12-09 |
| AR230425A1 (es) | 1984-04-30 |
| HU186522B (en) | 1985-08-28 |
| DK252482A (da) | 1982-12-06 |
| KR840000473A (ko) | 1984-02-22 |
| CA1190942A (en) | 1985-07-23 |
| YU120282A (en) | 1985-04-30 |
| US4435426A (en) | 1984-03-06 |
| NO821874L (no) | 1982-12-06 |
| FI821964A0 (fi) | 1982-06-02 |
| FR2507181A1 (fr) | 1982-12-10 |
| ZA823856B (en) | 1983-03-30 |
| EP0067106A1 (fr) | 1982-12-15 |
| NO153053C (no) | 1986-01-08 |
| IE53276B1 (en) | 1988-09-28 |
| SU1114333A3 (ru) | 1984-09-15 |
| FR2507181B1 (no) | 1983-12-02 |
| IE821226L (en) | 1982-12-05 |
| NZ200858A (en) | 1985-10-11 |
| JPS5849344A (ja) | 1983-03-23 |
| ES8305210A1 (es) | 1983-04-01 |
| GR79490B (no) | 1984-10-30 |
| PT75018B (fr) | 1984-01-04 |
| ATE12631T1 (de) | 1985-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS60231681A (ja) | クロマン誘導体の製法 | |
| NO163552B (no) | Sammensatt understell. | |
| US4338323A (en) | Piperidylbenzimidazolinone derivatives | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| US2908691A (en) | Hydroxyphenalkylaminoalkylindoles and ethers corresponding thereto | |
| US4062870A (en) | Chroman derivatives | |
| FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| US2820817A (en) | Oxygenated indan compounds and method of making the same | |
| Boekelheide et al. | Curariform Activity and Chemical Structure. VII. Some 1-Skatylisoquinoline Derivatives and a Novel Method for their Synthesis1, 2 | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| NO159932B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater. | |
| NO153053B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenoletere | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| EP0077536B1 (en) | 2'-substituted-spiro(benzofuran-2(3h),1'-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments | |
| US4263299A (en) | Heterocyclic coumarin derivatives | |
| Yamaguchi et al. | Studies on the Alkaloids of the Root of Physalis alkekengi.(1). Isolation of 3α-Tigloyloxytropane | |
| Julian et al. | Studies in the Indole Series. VIII. Yohimbine (Part 1). The Mechanism of Dehydrogenation of Yohimbine and Related Compounds1 | |
| GB1580227A (en) | Piperazine derivatives | |
| Marion et al. | The Synthesis of l-Roemerine1 | |
| US3551431A (en) | Isonipecotonitriles | |
| US3151148A (en) | Cyano stilbene hypocholesterolemic | |
| US2265217A (en) | D - lysergic acid - | |
| JPS5815969A (ja) | 新規の１−（３′，４′−メチレンジオキシフエニル）プロパン−２−オ−ルの１−位アミノ誘導体、その製法及びこれを含有する鎮痛剤 | |
| US3787436A (en) | 2-(diphenyl amino-alkyl amino)-2-imidazolines |