SU1114333A3 - Способ получени феноксиаминопропанолов или их солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  феноксиамино пропанолов общей формулы /R p- Hj- ;lH-dH2-N - вместе кислород - эодород, а R2- ОН-группа, R. - водород или линейный или разветвленный С,- С алкил; линей или разветвленный С алкил ил С« лалкенил, Rj водород, С /апкил или aцилa инoгpyппa, или 4, или их солей, отлич нцийс   тем, что кетон общей формулы где Rj и п имеют указанные значени  подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином в присутствии гидрата окири натри  и органического растворител  такого, как 2-метоксиэтанол, с последующей обработкой полученного продукта амином общей формулы HNC где R. и RA имеют указанное значе- g «жо 5 тg и при необходимости полученное соединение формулы Т, где R z те - кислород, подвергают восстановлению в присутствии боргидрида натри , с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединени  или соли.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных фенокси аминопропанолов общей формулы RI o-dHj-cjH-dHj-N С .«s ом ( бн;)„ где -R и Rj вместе кислород ил R - водород, а Rj- ОН. R,- водород или лийейный или раз ветвленный С - е -алкил. R - линейный или разветвленный Cf- апкил или C-.. алк Rp- водород, Сц. алкил или ац ламиногруппа, h 3 или 4, а также их сол м. Известны различные производные алканоламинов, обладающие |5 -адренергической блокирующей активностью в частности 3-t2-(з,4-димeтoкcифeнш этиламино J -1 - 4- ( З-метил )фенокси -п панол-2 О . Известен также пропранолол форму лы OCHjCH-CHjNH-CH СП л ОН представл ющий собой вьшускаемое пр мьшшенностью 6 -блокирующее средство 2. Известно получение производных аминопропанола путем аминировани  соответствующего исходного соединени , например эпоксисоединени . Про цесс обычно провод т в среде органи ческого растворител  при температур от комнатной до температуры кипени  реакционной смеси l . Цель изобретени  - расширение ас сортимента аминопропанолов, обладаю пщх наиболее высокой активностБю, Поставленна  цель, достигаетс  способом получени  феноксиаминопроп нолов указанной формулы I , заключающимс  в том, что кетон формулы и п имёюу указанные значеподвергают взаимодействию с зпихлоргидрином в присутствии гидрата окиси натри  и органического растворител , такого как 2-метоксиэта;нол, с последующей обработкой полученногопродукта амином формулы Кз HN f где R,i и R. имеют указанные значени ) Р необходимости полученное соединение формулы 1, где R,   2 - вместе атом кислорода, подвергают, восстановлению в присутствии боргидрида натри , с последукнцим выделением целевого продукта в виде свободного соединени  или соли. Пример 1. 1-(8-Оксо-5,6,7,8тетрагидро-1-нафтилокси )-2-(окси-третбутил-3-аминопропан ). А) 1-(8-оксо-5,6,7,8,-тетрагидро1-нафтилокси )-2,З зпоксипропан. В раствор 3,2 г 8-окситетралона-1 и 20 мл эпохлоргидрина в 20 мл 2-метоксиэтанола , нагретый до , добавл ют 1,8 г гидрата окиси натри  и затем вьщерживают при температуре дефлегмировани  в течение 1 ч. Дог бавл ют воду и экстрагируют метиленхлоридом . Органическую фазу отдел ют , сушат, а растворитель выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонке из силикагел , в качестве элюента используют метнленхлорид, в результате получают 3 г искомого продукта, который используетс  на следукицем этапе. Б) 1-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро1-нафтилокси )-2-окси-трет-бутил-Заминопропан . Смесь 3 г эпоксида, полученного на предьщущей стадии, и 2,5 г третбутиламина в 50 мп абсолютного этанола поддерживают при температуре дефлегмировани  в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, а остаток помещают в разбавленную сол ную . кислоту. Водную фазу экстрагируют простым эфиром, затем подщелачивают до рН 9. Экстрагируют простым эфиром, раствор сушат, а растворитель вьларивают. Твердый остаток перекристаллизовывают в изопропиповом простом эфире, в результате получают кристаллы кремового цвета (1,6 г) т.пл. 76-80 С. Пример 2. 4-(Трет-3-бутш1 амино-2-оксипропокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептанон-5 (код СМ 7630 формула l,R,R7-0, 8: Н, (CH), , 85 ) A)4-окси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н бензоциклогептенон-5 (l,)). В раствор 4,2 г смеси указанных кетонов в 50 мл метиленхлорида, охлажденный до ОС, добавл ют в те чение to мин раствор 11 г трибромида бора в метиленхлориде, затем смесь вьщерживают в течение 40 ч при температуре окружающей среды. PactBop сливают в воду и нейтрализуют добавлением бикарбоната натри . Водную фазу экстрагируют нетиленхлоридом и фильтруют на колонне из кремнезема. Элюиройание осуществл ют смесью петролейного эфира и простого эфира (8:2) по объ ему, в результате получают искомый фенол (2,15 г) в виде жидкого масла , идентифицированный по ИК- и ЯМ спектру. Б) 4-(2,3-Эпоксипропокси)-6,7,8 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенон (). Смесь 2 г полученного фенола 25 мл эпихлоргидрина и 1,2 г гидрата окиси натри  в 25 мп метокси2-этанола выдерживают при температ ре дефлегмировани  в течение 4ч. Добавл ют воду, затем экстрагируют простым эфиром. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом натри  и растворитель выпаривают досуха. Полученный остаток используетс  на следующем этапе. B)4-(трет-3-Бутш1амино-2-оксипропокси )-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бен зоциклогептенЪн-5. Остаток с предыдущего этапа (2, раствор ют в 35 МП абсолютного этан ла. Добавл ют 1,5 г трет-бутиламина и смесь деф егмируют в течение 4 ч Растворитель выпаривают дсгсуха, а остаток помещают в разбавленную сол ную кислоту. Водную фазу экстрагиру простым эфиром, затем подщелачивают карбонатом натри . Твердый материал отдел ют и перекристаллизовывают в изопропиловом простом эфире. Полу чают бесцветные кристаллы (1,7 г)-; т.пл. 74,. П р.и м е Р 3. Фумарат кислоты 1 - ( В-окси-3,6,7,8-тетрагидро) -нафтилокси (-2-окси-трет-бутиламино-3-пропана (код СМ 7633, формула iR Н, ,I,H, (CH),n 3, . 1,5 г соединени , полученного в примере 1, раствор ют в 20 мл метанола и раствор охлаждают до О С, затем добавл ют раствор 1,3 г борогидрида натри  в 20 мл воды иперемеши-. вают при О С в течение 2 ч. Избыток боргидрида удал ют добавлением небольшого количества этилацетата, затем смесь разбавл ют водой и метанол выпаривают. Водную фазу экстрагируют простым эфиром, затем эфирный раст-. вор экстрагируют разбавленным раствором сол ной кислоты. Раствор сол ной кислоты подщелачивают карбонатом натри . Экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натри , а растворитель выпаривают. В результате получают жидкое масло, которое превращают в фумарат кислоты добавлением стехиометрического количества фумаровой кислоты, растворенной в минимальном количестве этанола. Кристаллы просушивают и перекристаллизовывают из смеси абсолютный этанол - изопропиловый простой эфир. (1,7 г т.пл. 161-164с). Примеры 4-13. Аналогично примерам 1 и 2 получают продукты, свойства которых приведены в табл.1 Примеры 14-17. Аналогично примеру 3 (но мен   исходный кетон) получают продукты, которые приведены в табл.2. С целью определени  фармакологической активности предложенных соединений , а именно степени их воздействи  на сердечно-сосудистую систему , соединени  подвергают следующим фармакодинамическим испытани м . Фармакологическое действие на собаках. Собака подвергалась анестезированию при помощи внутривенного введени  содового раствора тиопентала в дозе 30 мг/кг. в бедренную вену. Фиксируютс  частота сердечных сокращений и артериальное давление} каждый продукт вводитс  во все более возрастаю1цих дозах. Антагонизм эффектов изопреналина. Исследуют антагонизм продуктов по отнощеншо к |5 -стимулирукидим воздействи м на сердечно-сосудистую систему. s ti изопреналина через |3 - адренерги ческие рецепторы. Полученные резу ьтаты даны в табл.3 и выражаютс  в единицах d 50.:доза котора  снимает на 50% тахикардию (i) и гипертонию -2) t вызванную применением изопреналина внутривенным способом. Антагонизм эффектов норадре алина Исследуют антагонизм испытуемых соединений относительно воздействи  на сосудистую систему, внутривенного введени  норадреналина через СС -адре нергические рецепторы. Приведенные результаты вьфажены в единицах D 50:доза (мг/кг) котора  снимает на 50% эффект сужени  сосудов, вызванный внутривенным введением норадрена лина (см. табл. 3). Из этих результатов следует, что предложенные продукты  вл ютс  особенно активными как антагонисты б-стимулирующих эффектов изопренапи36 на на |3 - адренергические ) рецепторе и как антагонисты ёГ-стимулирующих эффектов норадреналина на gi -адренер. гетические рецепторы. Ниже приводитс  сравнение свойств новых соединений и известного - пропранолола . .. Испытание на сродство рецепторовй. Определ ют сродство продукта СМ .7285 дл  -рецепторов следующим образом. Сила -блокирукнцего действи  измер етс  по замещению дигидроалпренолола; кардиоселективность определ етс  при сопоставлении результатов, полученных на сердце (и,) и на легких (, Результаты.выраженные в D 50 (нМО представлены в табл.4. СМ 7285  вл етс  активным Д -блокирующим сродством, превосход щим по силе действи  пропранолол. Как и пропранолол СМ 7285 не  вл етс /5 избирательным

n

1Л

СП

СП

«л

к

V

V

ё

« ЕС

О

о оо г

чО

Т

DI 50 изопреналина, мг/кг

Код продуктов -&........

0,03 а 0,1 0,01 а 0,03 0,01 а 0,1 0,03 а 0,1 0.1 0,1

СМ 7283 Пропранолол

Та блица 3

D1 50 норадреналина, мг/кг (сужение сосудов)

0,3 а 3

0,03 0,03 а П, 1

0,1 0,03 а О, 1

0,03 0,1 а П,3 0,003 а 0,3 0,1 а 0,3

Таблица 4

14,5 24

Claims (1)

1. Способ получения феноксиаминопропанолов общей формулы алкенил, или или с я

   Rj водород, С^алкил . “ Ч ' отличйющий* кетон ациламиногруппа, п^ж3 или 4 их солей, тем, что имеют общей формулы ОН где R, и R$ — вместе кислород или R, - родород, a Rg- ОН-группа, R* - водород или линейный или разветвленный Сд- С₅ алкил; R^“ линейный или разветвленный Cj- алкил или где ния подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином в присутствии гидрата окиси натрия й органического растворителя такого, как 2-метоксиэтанол, с последующей обработкой полученного продукта амином общей формулы ^к4 ?

   где R^ и 1Ц имеют указанное ния_? и при необходимости полученное нение формулы ί, где R < и Rg те — кислород, подвергают восстановлению в присутствии боргидрида натрия, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли.

   указанные значезначесоеди- вмес-