DD201596A5 - Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 6-n-propyl-8-methylimidazo-[1,5-d]-as-triazin-4(3h)-onen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-subst.-6-n-Propyl-8-methylimidazo&1,5-d! as-triazin-4 (3H) onen, die sich als vorzuegliche Anti-Asthmamittel erwiesen haben. Zur Herstellung von beispielsweise -5-Dimethyl-2-n-propyl-4-imidazolmethanol wird 2-n-Propyl-5-methyl-4-imidazolcarboxal-dehyd in Tetrahydrofuran unter Argon bei 0 grd C aufgeloest und geruehrt, waehrend man 3M Methylmagnesiumbromid im Verlauf von 20 min zugibt. Spaeter wird Salzsaeure zugegeben, um die Magnesiumsalze zu zersetzen. Die Mischung wird sodann mit festem Ammoniumchlorid gesaettigt, filtriert und gereinigt.
Description
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Anwendun.'. gsgeb i et der Erfindung:
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen und insbesondere neue i-subst.-ö-n-Propyl-S-methylimidazo-[1.5-d]as-triazin-4(3H)-one der folgenden allgemeinen Formel
0 CH2CH2CH3
ij 1
wobei R für Methyl, Äthyl oder n-Propyl steht.
Die organischen Basen dieser Erfindung bilden nichttoxische Säureadditionssalze mit einer Vielzahl verschiedener
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pharmakologisch annehmbarer, organischer und anorganischer salzbildender Reagentien. So werden beispielsweise Säureadditionssalze gebildet durch Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, SuIfamidsäure, Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure oder dergl.. Diese Säureadditionssalze werden hergestellt durch der freien organischen Basen mit einem oder mehreren der Äquivalenten der Säure. Im Sinne vorliegender Erfindung sind die freien Basen äquivalent ihren nicht- Γ" toxischen Säureadditionssalzen. Die Säureadditionssalze der organischen Basen der Erfindung sind im allgemeinen kristalline Festkörper, welche in Wasser, Methanol und Äthanol relativ löslich sind, jedoch in nicht-polaren, organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Benzol, Toluol oder dergl., relativ unlöslich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
C3H7
N NH
CHO
(2)
(i)
C3H7
CH:
A=/
0 I!
C=N-NH-C-OC2H5 R
(5)
-C3H7
237183 0
CH-
CHr
(6)
N NH
V-/
(3)
ίι
C3H7
CHOH I
NH
CH-
C = O I
(4)
Dabei hat R die oben angegebene Bedeutung. Nach diesem Reaktionsschema wird beispielsweise 2-n-Propyl-5-methyl-4-imidazol-carboxaldehyd (1) mit einem Alkylmagnesiumbromid (2) umgesetzt. Diese Umsetzung kann in Tetrahydrofuran unter inerter Atmosphäre (Argon, Stickstoff oder dergl.) bei 0 bis 100C während mehrerer Stunden durchgeführt werden. Sodann wird das Reaktionsgemisch angesäuert, gefolgt von einer Sättigung des Ammoniumchlorids, und man erhält a-Alkyl-2-n-propyl-5-methyl-4-imidazolmethanol (3). Die Oxidation von (3) mit Jones-Reagens in Aceton bei 20 bis 300C während einiger weniger Stunden führt zu
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2-n-Propyl-5-methyl-4-imidazoly!keton (4), welches durch Basischstellen des Reaktionsgemisches, gefolgt von einer Extraktion mit Äthylacetat, isoliert werden kann. Die Kondensation von (4) mit Äthylcarbazat in n-Butanol, welches einige Tropfen Eisessig enthält, unter Rückflußbedingungen während mehrerer Stunden liefert (5), welches durch Abdampfen der Reaktionsmischung isoliert wird. Der Ringschluß von (5) gelingt in Diphenyläther bei 150 bis 25O0C während 15 bis 45 min. Man erhält dabei die neuen Verbindungen (6). Die Isolierung der neuen Verbindungen (6) gelingt durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Petroläther oder durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit einer 1Obigen wäßrigen Salzsäure. Der Säureextrakt wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert und das Produkt wird mit Lösungsmitteln, wie Chloroform oder Äthylacetat, extrahiert.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind äußerst wirksam als Anti-Asthmamittel. Ihre Aktivität in dieser Hinsicht ist der nächst ähnlichen, bekannten Verbindung, 6-n-Propyl-8-methylimidazo[1.5-d]as-triazin-4(3H)-on, überlegen. Letztere Verbindung wurde in Beispiel 83 der US-PS 4 107 307 beschrieben.
Der Bronchialkrampf bei allergischem Asthma ist eine Folge der Freisetzung von Mediatoren, wie Histamin und langsam wirkenden Substanzen aus den Mastzellen. Die Rolle der Mediatoren-Freisetzung bei der Induktion eines asthmatischen Anfalls wurde vollständig untersucht und dokumentiert (M.Kaliner und K.F.Austen, Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics, E.B.Weiss, Editor, Little, Brown and Company, Boston, 1976, S.163; L.M.Lichtenstein, Asthma-Physiology, Immunopharmacology and Treatment, Second International Symposium, L.M.Lichtenstein und K.F. Austen, Editoren, Academic Press, New York, 1979, S. 51;
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und. S.C. Bell et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1_4_, HaJ«Hess} Editor, Academic Press, New York, 1979, S. 51).
Die erfindungsgemäßen "Verbindungen sowie die herkömmliche Verbindung, 6-n-Propyl-8-methylimidazo[i.5-d]as-triazin-M3H)-on, wurden nach dem Verfahren von L.M.Lichtenstein und A-G.Osier [j.Exp.Med., t20, 507-530, (1964)] getestet. Dabei wurde die Fähigkeit der Verbindungen getestet, die Mediator-Freisetzung (Histamin-FreiSetzung) aus immunologisch stimulierten basophilen menschlichen Zellen zu inhibieren.
Reagent!en
1Ofach konzentrierter Tris-Puffer: 140,3 g Natriumchlorid, 7,45 g Kaliumchlorid und 74,5 g Trizma-Tris Pre-Set, R-eagentienreinheit, pH 7,6, bei 25°C (Sigma Chemical Co.) werden in ausreichendem Wasser für die Gewinnung eines Endvolumens von 2 1 aufgelöst.
Humanalbumin: Sigma Chemical Co.; 30 mg/ml.·
Calcium- und Magnesiumlösungen: Es werden jeweils 0,0075 und 0,5 M Lösungen von Calciumchlorid-dihydrat und Magnesiumchlorid-hexahydrat bereitet.
Tris-A-Puffer: Eine 10 ml-Portion von 1OX Tris-Puffer und 1,0 ml Humanalbumin werden unter Verdünnung mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Tris ACM-Puffer: Eine 10 ml-Portion eines 1OX 'Tris-Puffers, 1,0 ml Humanalbumin, 0,8 ml Calciumlösung und 0,2 ml Magnesiumlösung werden mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Kaninchen-Antihuman IgE: Behring Diagnostika (10/Ug Protein/ml Endkonzentration).
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Allergenextrakt der Stärke 1:100 (Gew.:Vol.); Hollisters-Stier Labs. Im allgemeinen erfolgt eine Verdünnung von 1:1000 bis 1:10 000.
Intradermallösungen oder intramuskuläre Präparate für die Hyposensitisierung; Hollister-Stier Labs. Die zur Anwendung kommende Endkonzentration liegt in der Größenordnung von 1 PNU/ml.
80 ml Blut werden den Versuchspersonen entnommen. Es v/erden Versuchspersonen verwendet, welche bekanntermaßen auf Anti-IgE oder auf Ragweed-Antigen oder auf andere, spezifische Allergene Histamin freisetzen. Es werden hierzu vier heparinisierte Röhrchen von 20 ml verwendet. Diese 80 ml Blut werden mit 20 ml Salzlösung, enthaltend 0,6 g Dextrose und 1,2g Dextran, vermischt. Man läßt das Blut bei Zimmertemperatur in zwei 50 ml Zentrifugenröhrchen aus Polycarbonat absitzen, bis eine scharfe Grenzfläche zwischen den roten Zellen und dem Plasma sich herausgebildet hat (60 bis 90 min). Das Plasma (obere Schicht) eines jeden Röhrchens wird mit der Pipette entnommen und in 50 ml Polycarbonatröhrchen überführt. Sodann wird das Plasma während 8 min bei 110X g bei 40C zentrifugiert. Die überstehende Lösung wird sorgfältig weggegossen, und zwar so vollständig wie möglich. Die Zellen am Boden werden wiederum in 2 bis 3 ml Tris-A Puffer suspendiert, wobei eine silikonisierte Pasteurpipette verwendet wird. Die Resuspendierung gelingt dadurch, daß man die Flüssigkeit sanft in die Pipette zieht und aus der Pipette ausfließen läßt, wobei die Spitze unter dem Flüssigkeitsspiegel liegt. Dies wird so lange durchgeführt, bis eine
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gleichmäßige Zellsuspension erhalten wird. Nun gibt man eine ausreichende Menge.Tris-A Puffer hinzu, um das Volumen im Röhrchen auf etwa 45 ml zu bringen. Der Röhrcheninhalt wird nun bei 11OX g während 8 min bei 40C zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird weggegossen und der Zellbodensatz wird resuspendiert und nochmals, wie oben beschrieben, zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird-wiederum weggegossen und die Zellen am Boden werden in 2 bis 3 ml Tris-ACM Puffer suspendiert und in ein silikonisiertes Gefäß oder ein Polycarbonatgefäß überführt, und zwar zusammen mit ausreichend Tris-ACM Puffer, damit das Endvolumen für eine Überführung in die Reaktionsröhrchen ausreicht.
Reaktionsröhrchen mit einem Gehalt an Anti-IgE oder Antigenen, entweder allein oder zusammen mit der Testverbindung bei einem Gesamtvolumen von 0,2 ml, werden bereitet und in ein Bad von 370C gegeben. Die Zellen werden auf 370C erwärmt und häufig geschüttelt, um eine gleichmäßige. Suspension gewährleisten zu können, während man 1,0 ml Aliquote in das jeweilige Reaktionsröhrchen gibt. Die Röhrchen werden sodann während 60 min bei 37°C inkubiert, wobei man die Röhrchen alle 15 min leicht schwenkt, um die Zellen in gleichmäßiger Suspension zu halten. Sobald die Reaktion beendet ist, werden die Röhrchen bei 4°C während 10 min mit 1500 U/min zentrifugiert, um die Zellen zum Absitzen zu bringen. Jeweils 1 ml Aliquot der überstehenden Flüssigkeit wird in 12 χ 75 mm Polyäthylenröhrchen überführt und 0,2 ml 8%iger Perchlorsäure werden jeweils hinzugegeben. Bei jedem Test werden Blindproben vorgenommen, wobei .alle Reagentien vorhanden sind außer Antigen oder Anti-IgE (blanks). Bei einer zweiten Gruppe von Blindproben (totals) sind 0,24 ml 8%iger Perchlorsäure enthalten sowie 1 ml Zellen und 0,2 ml Puffer. Alle Proben werden zentrifugiert, um das ausgefällte Protein zu entfernen.
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Assay des freigesetzten Histamins durch automatisierte Fluorometrie .
Dieses automatisierte Verfahren wurde von R.P.Siraganian in Anal Biochem.·, 57, 383 (1974), und in J.Immunol. Methods, 7, 283 (1975), beschrieben, und es beruht auf dem manuellen Verfahren von P.A.Shore et al., J.Pharmacol. Exp.Ther., 2T7, 182 (1959).
Das automatisierte System besteht aus den folgenden Komponenten des Technicon Autoanalyzer II: Probenehmer IV, Zwei-Geschwindigkeits-Aufteilungspumpe III, Fluoronephelometer mit einem schmalbandigen primären Filter 7-60 und einem sekundären Filter 3-74, Aufzeichnungsgerät und digitales Druckgerät. Die Verteilungseinrichtung ist die gleiche, wie bei Siraganian beschrieben, jedoch mit den folgenden Modifikationen: Der Dialysator wird weggelassen. Alle Pumpröhrchen verlaufen durch eine einzige Verteilungspumpe mit großer Kapazität. Für die Analyse wird das doppelte Volumen der Probe verwendet.
Die automatisierte Analyse besteht aus den folgenden Schritten: Extraktion aus einer alkalischen Salzlösung in Butanol; Rückextraktion in eine verdünnte Salzsäure durch Zugabe von Heptan; Reaktion von Histamin mit o-Phthaldialdehyd (OPT) bei hohem pH-Wert und Umwandlung des OPT-Addukts in ein stabiles Fluorophor mit Phosphorsäure. Sodann gibt man das Reaktionsprodukt durch das Fluorometer. Die Schwellenempfindlichkeit beträgt etwa 0,5 ng. Ein voller Skalenausschlag wird auf 50 ng Histaminbase eingestellt.
Die Ergebnisse der Instrumenten-Blindprobe (blank (Waschflüssigkeit) wird vom ng Histamin der jeweiligen Probe
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subtrahiert. Sodann dividiert man den Wert ng Histamin einer jeden Probe durch den Mittelwert von drei Blindproben der zweiten Art (totals) (Zellen mit Perchlorsäure lysiert). Dabei erhält man die prozentuale Freisetzung.
Kontrollproben enthalten Antigen, jedoch keine Testverbindung. Blindproben (blanks), d.h. Proben mit spontaner Freisetzung, enthalten weder Antigen noch die Testverbindung. Der Mittelwert von drei Replikaten dieser Blindproben wird von der prozentualen Freisetzung subtrahiert, und zwar sowohl bei den Kontrollversuchen als auch bei den Testverbindungen. Die Mittelwerte der Kontrollproben und der Testverbindungsgruppen werden errechnet und die Ergebnisse werden für die jeweilige Testverbindung in eine prozentuale Wirksamkeit umgerechnet, und zwar gemäß folgender Formel:
1no ' % Histamin-Freisetzung; mit Testverbindung: " % Histamin-Freisetzung bei Kontrollprobe
Die bei verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung erhaltenen Werte dienen, zur Errechnung der ED<-0 (Konzentration in/uM, welche eine 50%ige Inhibierung der Histamin-Freisetzung bewirkt), und zwar durch lineare Regression.
Die Ergebnisse dieses Tests mit typischen Verbindungen der Erfindung und einer Vergleichsverbindung, nämlich 6-n-Propyl-8-methylimidazo[i.5-d]as-triazin-4(3H)-on sind in Tabelle I zusammengestellt.
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Tabelle I Verbindung EDc0(/uM)
1,8-Dimethyl-6-n«propylimidazo[i.5-d]-as-triazin-4(3H)-on 13,1
1-Äthyl-ö-n-propyl-e-methylimidazo[1.5-d]-as-triazin-4(3H)-on .12,3
1,6-Di-n-propyl-8-methy!imidazo[1.5-d]-as-triazin-4(3H)-on 16,1
6-n-Propyl-8-methylimidazo[1.5-d]-as-triazin-4(3H)-on 87
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam als Anti-Asthmamittel bei Säugetieren, und zwar in Mengen im Bereich von etwa 5 mg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht/Tag. Eine bevorzugte Dosis für optimale Ergebnisse liegt bei etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Ss werden derartige Dosiseinheiten verwendet, daß innerhalb eines Zeitraums von 24 h bei einer Person mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg eine Gesamtdosis von etwa 350 mg bis etwa 3,5 g des Wirkstoffs zustandekommt. Die Dosis kann derart eingestellt werden, daß man die optimale therapeutische Wirkung erzielt. Zum Beispiel kann man täglich mehrere, unterteilte Dosen verabreichen oder die Dosis kann proportional reduziert werden, je nach der therapeutischen Situation« Ein wesentlicher Vorteil liegt darin, daß die Wirkstoffe auf beliebige Weise verabreicht werden können, nämlich oral, intravenös, intramuskulär oder sub-, kutan.
Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren, eßbaren Trägerstoff. Sie können auch in Gelatinekapseln mit harter oder weicher Schale eingeschlossen werden, oder sie können zu Tabletten gepreßt werden. Ferner können die Wirkstoffe direkt der Nahrung zugesetzt werden. Bei oraler therapeutischer Verabreichung kann man diese
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Wirkstoffe zusammen mit Hilfsstoffen zu Tabletten verarbeiten oder zu Buccaltabletten,Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln, Suppositorien oder dergl.. Derartige Mittel sollten mindestens 0,1%. des Wirkstoffs enthalten. Der prozentuale Gehalt kann, natürlich variieren, und zwar im Bereich von beispielsweise etwa 2 bis etwa 60% des Einheitsgewichts. Die Menge des Wirkstoffs in solchen Darreichungsformen ist derart gewählt, daß eine zweckentsprechende Dosis erhalten wird. Bevorzugte Mittel oder Präparate werden derart hergestellt, daß man eine orale Dosiseinheit erhält, welche etwa 5 bis 200 mg des Wirkstoffs enthält.
Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln od. dgl. können auch die folgenden Zusätze enthalten. Bindemittel, wie Tragant,. Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie Dicalciumphosphat; Sprengmittel, wie. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure oder dergl.; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und Süßstoffe, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheitsform als Kapsel vorliegt, so kann diese zusätzlich zu den obigen Materialien einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können vorhanden sein, und zwar als Beschichtungen oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichtet sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann neben dem Wirkstoff Saccharose als Süßstoff enthalten sowie ,Methyl- und Propylparaben als Konservierungsstoff sowie einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirschoder Orangenaroma. Natürlich sollten die zur Herstellung der Dosiseinheitsformen verwendeten Zusatzstoffe pharmazeutisch rein sein und in Mengen verwendet werden, welche nicht toxisch sind. Zusätzlich können die Wirkstoffe zu
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Präparaten mit verzögerter Freisetzung verarbeitet werden.
Mittel gemäß vorliegender Erfindung mit erwünschter Klarheit, Stabilität und Anpaßbarkeit für die parenterale Verwendung können erhalten werden durch Auflösung von 0,10 bis 10,0 Gew.% des Wirkstoffs in einem Trägerstoff, bestehend aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder aus Mischen derselben. Insbesondere befriedigend sind Glycerin, Propylenglykol und Polyäthylenglykole. Die PoIyäthylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, welche sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und welche ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 200 bis 1500 aufweisen. Es können verschiedene Gemische der vorerwähnten, nichtflüchtigen Polyäthylenglykole verwendet werden. Es ist jedoch bevorzugt, ein Gemisch mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 400 zu verwenden.
Zusätzlich zu den obigen Komponenten kann die parenterale Lösung auch verschiedene Konservierungsstoffe enthalten, welche eine Verunreinigung durch Bakterien oder Fungi verhindern. Derartige Konservierungsstoffe sind z. B.Myristyly-picoliniumchlorid-phenyl-quecksilbernitrat, Benzalkoniumchlorid, Phenäthy!alkohol, p-Chlorphenyl-cc-glycerinäther, Methyl-und Propylparaben und Thimerosal. Es ist in der Praxis auch günstig, Antioxidantien zu verwenden. Zweckentsprechende Antioxidantien sind Natriumbisulfit, Natrium-m-bisulfit und Natriumformaldehydsulfoxylat. Im allgemeinen verwendet man etwa 0,05 bis etwa 0,2% des Antioxidans. Die Verbindungen können auch durch Inhalation unter Verwendung herkömmlicher Aerosolmittel verabreicht werden.
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Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 g-5-Dimethyl-2-n-propyl-4«-imidazo!methanol
106,4 g 2-n-Propyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd (US-PS 4 107 307) werden in 1400 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei O0C aufgelöst und heftig gerührt, während man 429 ml 3M Methylmagnesiumbromid im Verlauf von 20 min zugibt. Die Mischung wird 3,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 900 ml einer 1,75M Salzsäure versetzt, um die Magnesiumsalze zu zersetzen. Man erhält als Produkt einen weißen Festkörper. Die Mischung wird sodann mit festem Ammoniumchlorid gesättigt und das Produkt wird abfiltriert und an Luft getrocknet. Die organische Schicht des Filtrats wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit einer geringen Menge Aceton verrieben, wobei man zusätzliches Produkt erhält. Das Rohprodukt wird in einer geringstmöglichen Menge Äthanol aufgelöst und mit 1 Vol. Wasser verdünnt, wobei man die angestrebte Verbindung in Form weißer Kristalle erhält, Fp. 200 bis 202°C (Zers.)..
Bei spiel ' 2
Eine Suspension von 86,2' g cc-^-Dimethyl^-n-propyl^-imidazolmethanol in 2,16 1 Aceton wird im Eisbad gerührt und 430,9 ml Jones-Reagens (120 g Chromtrioxid, 257 ml Wasser und 106,7 ml konz.Schwefelsäure, gemischt und mit Wasser auf 461,7 ml verdünnt) werden bei 20 bis 30°C Innentemperatur im Verlauf von 1 h eingetropft. Das Rühren wird 30 min nach beendeter Zugabe fortgesetzt und dann gibt man 256 ml Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wird sodann im Eisbad abgekühlt und 256 ml 2-Propanol werden langsam zugesetzt, wobei die Innentemperatur auf 20 bis
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3O0C gehalten wird. Das Rühren wird nun während 1 h fortgesetzt, wobei man eine Suspension des Festkörpers und einer Flüssigkeit erhält. Die Flüssigkeit wird abdekantiert und eingeengt,' um den größten Teil des Acetons zu entfernen. Der wäßrige Rückstand wird sodann mit dem Festkörper vereinigt. Die Mischung wird mit konzentrierter, wäßriger Kaliumbicarbonatlösung und mit zusätzlichem, festem Kaliumbicarbonat basisch gestellt. Die Mischung wird mit drei Portionen von je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit 100 ml einer gesättigten, wäßrigen Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält das angestrebte Keton, das beim Stehen kristallisiert.
1 ,8-Dimethyl-6-n-OroOy.limidazo["i . 5-<i1as-triazin-4(3H)-on
Ein Gemisch von 59,7 g Methyl-Z-n-propyl-S-methyl-A-imidazolylketon. 41,14 g Äthylcarbazat, 200 ml n-Butanol und 4 Tropfen Eisessig wird erwärmt, bis vollständige Lösung eintritt, und dann während 5 h um Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im.Vakuum eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. 250 ml Diphenylather werden zugegeben und die erhaltene Lösung wird 30 min unter Rühren in einem Ölbad nach Beginn der Gasentwicklung erhitzt. Die Temperatur wird so eng wie möglich an dem Punkt gehalten, bei dem die Gasentwicklung beginnt (150 bis 25O0C). Die Reaktionsmischung wird vom Kühlbad genommen, auf 50°C abgekühlt und sodann mit dem 1- bis 2fachen Volumen Hexan verdünnt. Das Produkt wird isoliert, mit Petrolather gewaschen und sodann in 200 ml Chloroform aufgenommen. Die
fR) Lösung wird durch 250 ml Magnesol^ ' filtriert und mit 800 ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird aus 250 ml Äthylacetat
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umkristallisiert. Man erhält 48,2 g des gewünschten Produkts in Form grauweißer Kristalle- Fp.154 bis 1550C.
Beispiel 4 q-Äthyl-2-n--propyl-5-methyl-4-imidazo!methanol
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei man Äthylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid verwendet. Man erhält das gewünschte Produkt, Fp. 193 bis 1960C (Zers.).
B e i s ρ ie I 5
1 -(2-n-Propyl-5-methyl-4-imidazoly1)-1-propanon
Das Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei man äqjuimolare Mengen a-Äthyl^-n-propyl^-methyl-^-imidazolmethanol anstelle von a-^-Dimethyl^-n-propyl^-imidazolmethanol verwendet. Man erhält das gewünschte Produkt, Fp. 63 bis 67°C. "
1-Äthyl-ö-n-propyl-e-methylimidazo[1.5-d.]as-triazin-4(3H)-on
Das Verfahren, des Beispiels 3 wird wiederholt, wobei man 1-(2-n-Propyl-5-methyl-4-imidazolyl)-1-propanon anstelle von ^-n-Propyl-S-methyl-^-imidazoly!keton verwendet.. Man erhält das angestrebte Produkt, Fp. 147 bis 1500C.
Beisp.iel 7 a-2-Di-n-propyl-5-methyl-4-imidazolmethanol
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei man n-Propylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid einsetzt. Man erhält das angestrebte Produkt, Fp.169. bis 171°C.
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Beispiel 8 n~Propvl-2~n-propyl-5-methyl-4-imidazolylketo_n
Das Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei man eine äquimolare Menge an a-2-Di-n-propyl-5-niethyl-4-imidazolmethanol anstelle von ct-S-Dimethyl^-n-propyl^-imidazolmethanol verwendet. Man erhält das angestrebte Produkt, Fp. 94 bis 950C.
1,ö-Di-n-propyl-S-methylimidazofi.5-d]as-triazin~4(3H)-on
Das Verfahren des Beispiels 3 wird wiederholt, wobei man Propyl-2-n-propyl-5-methyl-4-imidazoly!keton anstelle von Methyl^-n-propyl^-methyl^-imidazolylketon einsetzt. Man erhält das angestrebte Produkt, Fp. 145 bis 146°C.
Beispiel 10
1,8-Diraethyl-6-n-propy!imidazo[1.5-d]as-triazin-4(3H)-on,
Monohydrat, Monohydrochlorid
10,0 g 1,8-Dimethyl-6-n-propylimidazo[i.5-d]as-triazin-4(3H)-on werden in 800 ml Dichlormethan aufgelöst und mit einem Strom von Chlorwasserstoffgas im Verlauf von 30 min behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und in zwei 60 ml Portionen Dichlormethan aufgeschlämmt und sodann im Vakuum getrocknet. Man erhält 10,6 g des angestrebten Produkts in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 249 bis 2550C.
1-Äthyl-6-n-propyl-8-methylimidazo[1.5-d]as-triazin-4(3H)-
on, Monohydrat, .Monohydrochlorid
Das Verfahren des Beispiels 10 wird wiederholt, wobei man 1-Äthyl-6-n-propyl-8-methylimidazo[1.5-d]as-triazin-4(3H) on anstelle von 1,8-Dimethyl-6-n-propylimidazo[i,5-d]-
237183 O
as-triazin-4(3H)-on einsetzt. Man erhält das angestrebte Produkt, Fp. 236 Ms 243°C.
Beispiel 12
1,6-Di-n-propyl-8-methylimidazo[i.5-d]as-triazin-4(3H)-on, 'Monohydrat, MonohydroChlorid
Das Verfahren des Beispiels 10 wird wiederholt, wobei man 1,6-Di-n-propyl-8-methylimidazo[i.5-d]as-triazin-4(3H)-on anstelle von 1,8-Dimethyl-6-n-propylimidazo[i.5-<ä]as-triazin-4(3H)-on verwendet. Man erhält das angestrebte Produkt, Fp. 2250C (Zers.).
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
n-C„H_O
/ !I
wobei R für Methyl.. Äthyl oder n-Propyl steht., oder der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben. gekennzeichnet dadurch., daß man eine Verbindung der Formel
N NH O
CH
„ C=N-NH-C-OC0H.
2. Verfahren nach Punkt 1.. gekennzeichnet dadurch, daß man l.^S-Dimethyl-ö-n-propylimidazo/ 1.5-d7as-triazin-4(3H)-on
herstellt.
3- Verfahren nach Punkt 1. gekennzeichnet dadurch., daß man 1.. 8-Dimethyl-6-n-propylimidazo / 1-5-dJ as-tri azin-4(3H)-onmonohydrochlorid herstellt.
3 , 2 ο
cyclisiert.. wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, und zwar in Diphenylather bei etwa 150 bis etwa 25O0C im Verlauf von etwa 15 Minuten bis etwa 45 Minuten.. worauf man,, falls erwünscht., das pharmakol ogi sch akzeptable Säureadditionssalz bildet.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch., "daß man -1-Äthy1-6-n-propy1-8-methy1 imidazo j 1 -5-dJ as-triazin-4(3H)-on herstellt -
237183
5. Verfahren nach Punkt 1.. gekennzeichnet dadurch., daß man 1-äthy 1-6-n-propy1-8-methy I imidazo £Ί .5-dJ as -triazin-4(3l·!)· on-monohydrochlor id herstellt.
6- Verfahren nach Punkt 1. gekennzeichnet dadurch., daß man 1.. 6-Di-n-propyl-8-methylimidazo fl-5-dJ as-triazin-4(3H)-on herstelIt -
7. Verfahren nach Punkt 1.. gekennzeichnet dadurch,, daß man 1,. 6-Di-n-propyl-8-methylimidazo J 1.5-d] as-triazin-4(3H)-onmonohydrochlorid herstellt.
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