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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Imidazo [1, 5-d] -as-triazin-4 (3H) -one und -thione der folgenden Strukturformel
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worin bedeuten :
X Sauerstoff oder Schwefel,
R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Brom, Chlor, Jod oder eine
Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R :
Nasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Methoxymethyl-, Benzyl-, Naphthyl- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino-, Dialkylamino- oder
Nitrogruppen substituiert sein können,
R 3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder
Alkinylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rt Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in deren Formel (I) X Sauerstoff, R, eine Methylgruppe, Brom oder Chlor, Rz eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-oder m-Tolylgruppe und R 3 und Rt Wasserstoff bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
X, R " R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, in einem nichtpolaren hochsiedenden organischen Lösungsmittel bis zum Ringschluss auf eine Temperatur von 175 bis 275 C erwärmt wird, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (I), in welcher R1 Wasserstoff bedeutet, R4 die oben angegebene Bedeutung hat und X Sauerstoff oder Schwefel und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder o-Propoxyphenylgruppe bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis ; ;
900e mit Chlor oder Brom behandelt wird, um eine Verbindung (I) zu erhalten, in welcher R1 Chlor oder Brom bedeutet, und/oder eine erhaltene Verbindung (1), in welcher X Sauerstoff darstellt und R1 Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder o-Propoxyphenylgruppe bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100 bis 150 C mit Phosphorpentasulfid behandelt wird, um eine Verbindung zu erhalten, in welcher X Schwefel darstellt, und/oder in eine erhaltene Verbindung (1), worin
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Ra Wasserstoff bedeutet, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen,
einen Alkenylrest mit 3 bis 4 C-Atomen oder einen Alkinylrest mit 3 bis 4 C-Atomen einführt.
Als Ausgangsstoffe werden die neuen substituierten 3- (4-Imidazolylmethylen)-carbazinsäuren und-dithiocarbazinsäureester der folgenden Strukturformel
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eingesetzt.
In dieser Formel haben R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen, und
Rs bedeutet eine Gruppe der Formel
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worin R s eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die neuen Ausgangsstoffe können in zwei tautomeren Formen vorliegen, die folgendermassen dargestellt werden können und für die erfindungsgemässen Zwecke äquivalent sind :
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Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen und die Ausgangsstoffe werden im allgemeinen als weisse bis gelbe kristalline Materialien mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhalten. Sie können durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid oder Chloroform gereinigt werden. Sie sind in nichtpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Diphenyläther und Tetrachlorkohlenstoff, gut löslich, aber in Wasser verhältnismässig unlöslich.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, in deren Formel (I)
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In diesen Formeln bedeutet
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rl und R2 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Ein entsprechend substituiertes 4-Imidazolmethanol (II) wird mit konzentrierter Salpetersäure zu dem entsprechenden 4-Imidazolcarboxaldehyd (III) oxydiert. Diese Oxydation wird am besten in der Weise durchgeführt, dass jeweils 1 g Ausgangsmaterial (II) in etwa 1 bis 7 ml konzentrierter Salpetersäure gelöst oder suspendiert und das Reaktionsgemisch 2 bis 3 h auf Dampfbadtemperatur erwärmt wird. Stattdessen kann man aber auch das Reaktionsgemisch zunächst 8 bis 16 h bei Zimmertemperatur stehenlassen, worauf es eine kurze Zeit (15 bis 30 min) auf dem Dampfbad erwärmt wird. Die gebildete Reaktionslösung wird vorzugsweise zuerst mit Wasser verdünnt und dann mit einer üblichen Base, wie Natronlauge, Soda oder konzentriertem wässerigem Ammoniak neutralisiert.
Das ausgefallene Produkt (III) wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Äthanol, gereinigt. Das 4-Imidazolmethanol (II) kann aber auch mit aktiviertem Mangandioxyd in Chloroform oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusssieden während 4 bis 6 h zu dem 4-Imidazolcarboxaldehyd (III) oxydiert werden.
Der 4-Imidazolcarboxaldehyd (III) kann ohne weiteres durch Behandlung mit Dithiocarbazin- säuremethyl-oder-äthylester bzw. mit Carbazinsäuremethyl-oder Äthylester in den 3- (4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinester (IV) oder 3- (4-Imidazolylmethylen)-carbazinsäureester (V) übergeführt werden.
Diese Kondensation wird zweckmässigerweise in einem niederen Alkanol als Lö-
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(4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäureestersazolylmethylen)-carbazinsäureesters (V) wird erfindungsgemäss durch Erwärmen in einem nichtpolaren hochsiedenden organischen Lösungsmittel, wie Diphenyläther, vorzugsweise während 15 bis 30 min, auf 175 bis 2750C bewirkt, wodurch die entsprechenden Imidazo [l, 5-d} -as-triazin- - 4 (3H)-thione (VI) und Imidazo [1, 5-d} -as-triazin-4 (3) -one (VII) erhalten werden.
Die Verbindungen (VII), in deren Formel R1 Chlor oder Brom bedeutet, können durch Chlorierung bzw. Bromierung der entsprechenden Verbindungen, in deren Formel R, für Wasserstoff steht, hergestellt werden. Diese Halogenierung wird durch Behandlung der Ausgangsmaterialien mit Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Dampfbadtemperatur erzielt. Die Oxoverbindungen (VII) können durch Behandlung
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mit Phosphorpentasulfid in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei der Rückflusstemperatur in die Thioverbindungen (VI) übergeführt werden.
Die Verbindungen, in deren Formel (VII) R, Jod bedeutet, können folgendermassen hergestellt werden :
Der Aldehyd (III), in dessen Formel R, Wasserstoff bedeutet, wird in Methanol/HCl in das Dimethylacetal übergeführt. Letzteres wird jodiert und dann zu dem entsprechenden Jodaldehyd (lila) hydrolysiert :
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Der so erhaltene Jodaldehyd (lila) wird dann auf dem oben beschriebenen Weg in die gewünschte Verbindung (VII), in deren Formel R, Jod bedeutet, übergeführt.
Die Einführung eines Substituenten R,, in den Imidazo-as-triazinon-ring kann durch Behandlung des Aldehyds (III) mit einem Alkylmagnesiumbromid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und anschliessende Jones-Oxydation bewirkt werden. Die letztgenannte Methode ist von Jones et al. in J. C. S. 1946, S. 39 und in J. C. S. 1953, S. 457, 2548 und 3019 beschrieben. Während der Oxydation des sekundären Alkohols wird ein Keton (VIII) gebildet. Diese Reaktionen werden im folgenden veranschaulicht.
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Carbazinsäureesterderivats des Ketons der Formel (VIII) in Diphenyläther oder vorzugsweise in o-Dichlorbenzol durchgeführt. Die Alkylierung der Imidazo-as-triazinone, in deren Formel (I) R3 Wasserstoff bedeutet, in 3-N-Stellung erfolgt unter Verwendung üblicher Alkylierungsmittel.
Eine andere, bessere Methode für die 3-N-Methylierung eines bestimmten Imidazo-as-tri-
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des letzteren mit Dimethylformamiddimethylacetal in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 80 bis 900C.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung wirken als Breitspektrum-Herbizide und inhibieren das Enzym cyclisches Adenosinmonophosphat-Phosphodiesterase, von dem der Metabolismus von cyclischem AMP abhängt. Sie eignen sich für die Behandlung von Psoriasis, einer Erkrankung, bei welcher, wie berichtet, der Gehalt der Epidermis an cyclischem AMP vermindert wird.
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Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Asthma, da ein erhöhter Gehalt an cyclischem AMP in den meisten Zellen, wie berichtet, die Freisetzung von Histamin und anderer Regler inhibieren und da erhöhte Gehalte an cyclischem AMP in der glatten Bronchienmuskulatur Bronchodiolatation verursachen sollen (Ann. Reports in Medicinal Chem., Bd. 10, S. 197, 1975).
Die Inhibierung von Phosphodiesterase wird mit Hilfe der im folgenden beschriebenen Mäu- sehaut- und Affenlungen-Phosphodiesterase (PDE) - Inhibierungstests ermittelt.
A) Mäusehautinhibierung
Bereitung der Mäusehaut-PDE
3 bis 4 Monate alte haarlose Mäuse (Jackson Laboratories) werden durch Halsumdrehen getötet, und ihre Häute werden abgezogen. Epidermisstreifen mit einer Dicke von 0, 2 mm werden gewogen und in einem Verhältnis von 100 mg/ml in eiskaltem tris-HCl-Puffer (0, 04 m, PH 8, enthal-
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liertem Wasser bis zu einem PH-Wert von 5 gewaschen. Das Harz wird sich absetzen gelassen, und zwei Volumina Wasser werden zu einem Volumen abgesetztem Harz gegeben.
Reinigung von'H-cyclischem Adenosinmonophosphat 'H-cyclisches Adenosinmonophosphat (21 c/m Mol, Schwarz-Mann Inc. ) wird durch Zugabe von 0, 1 bis 0, 2 ml Stammlösung (in 50% igem Äthanol) zu 5 ml Anionenaustauscherharz und 0, 4 ml tris-HCl-Puffer gereinigt. Die Mischung wird in einem Wirbelgerät behandelt und 5 min bei 1200 g zentrifugiert, und die überstehende Flüssigkeit wird verworfen. Das Harz wird weitere acht Mal in der gleichen Weise mit zwei Volumina tris-HCl-Puffer gewaschen. Das an das Harz gebundene H-cyclische AMP wird durch zwei aufeinanderfolgende Wäschen mit 4 ml 0, 025 n HC1 (PH-Wert des Harzes = 2, 0) eluiert. Nach dem Zentrifugieren werden die vereinigten, H-cyclisches AMP enthaltenden sauren Waschflüssigkeiten aufgeteilt und lyophilisiert.
Das Material wird bei - 20 C trocken gelagert und unmittelbar vor Wiederverwendung mit tris-HCl-Puffer in einem Volumen versetzt, womit etwa 200000 CPM/0, 1 ml erhalten werden.
PDE-Bestimmung
Die PDE-Aktivität wird nach der Methode von W. J. Thompson und N. N. Appleman, Biochemistry Bd. 10, S. 311 (1971) bestimmt. Die Bestimmungen werden in 12 x 75 mm-Prüfgefässen aus Polypropylen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch besteht aus H-cyclischem Adenosinmonophosphat (200000 CPM), nicht durch ein radioaktives Isotop markiertes cyclisches Adenosinmonophosphat, Phosphodiesterase (100 pg Protein) und Testverbindung, die durch Auflösung der Verbindung in Methanol in einer Konzentration von 10 mg/ml und Verdünnen in tris-HCl-Puffer hergestellt wird.
Die Endkonzentration der Testverbindungen in der Inkubationsmischung beträgt 10 pg/ml. Das Gesamtvolumen der Inkubationsmischung wird mit tris-HCl-Puffer mit einem Gehalt von 3,75 Mol 2-Mercaptoäthanol auf 0, 4 ml gebracht. Das Enzym wird 10 min bei Zimmertemperatur in Gegen-
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führt und dann durch Eintauchen in Aceton/Trockeneis bis zum Gefrieren und anschliessendes 3-minütiges Erhitzen zum Sieden beendet. Die Gefässe werden auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Das bei der Umsetzung gebildete t-AMP wird durch Zugabe von 0, 1 ml einer Lösung von 51-Nukleotidase (16 pg/ml in doppelt destilliertem Wasser) zu den Gefässen, die 20 min bei Zimmertemperatur stehengelassen werden, in"H-Adenosin übergeführt. Diese Reaktion wird durch Zugabe von 1 ml eiskalter gerührter Harzaufschlämmung beendet, die markierten Nukleotide (ein-
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belvorrichtung behandelt und 15 min in ein Eisbad eingetaucht. Dann wird 5 min bei 1200 g zen- trifugiert. Von jeder Probe werden 0,5 ml entnommen, in Flüssigscintillationsgefässe mit 10 ml Lösungsmittel auf Toluolbasis für radioaktives Material (Beckman Ind.) eingebracht und auf Radioaktivität gezählt.
Bestimmungsblindproben mit Puffer an Stelle von PDE ergeben weniger als
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1% des insgesamt zugesetzten H-cyclischen AMP, wenn H-cyclisches AMP wie angegeben gereinigt wird.
B) Affenlungeninhibierung
Bereitung von Affenlungen-cyclisches AMP-Phosphodiesterase
Lungenparenchym von Afrikanischen grünen Affen wird in einem Waring-Mischer homogenisiert und 20 min bei 40000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird auf eine 70%ige Sättigung an Ammoniumsulfat gebracht und zentrifugiert, und der Rückstand wird erneut gelöst und dialysiert, worauf unterteilt wird und die Anteile bei-20 C gelagert werden.
Bestimmung der Affenlungenphosphodiesterase
Die Phosphodiesterase wird nach der Methode von Thompson und Appleman, loc. cit., bestimmt. Ein Bestimmungsgefäss enthält 0,4 ml einer Lösung aus folgenden Bestandteilen : 45 mM
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4, 6, 25-cyclisches AMP und Testverbindung in der gewünschten Konzentration (gewöhnlich 1 mM oder 0, 1 mM). In Wasser schwer lösliche Verbindungen werden in einer Konzentration in Methanol gelöst, die dem 40-fachen der gewünschten Konzentration entspricht, und 20-fach mit Wasser verdünnt. Wenn die Verbindung zu diesem Zeitpunkt noch nicht gelöst ist, wird sie durch Beschallung suspendiert, ehe sie im Verhältnis 1 : 2 verdünnt und in das Bestimmungsgefäss gegeben wird.
In diesem Fall wird die Aktivität des Enzyms in Gegenwart der Verbindung mit einer Lösungsmittelblindprobe (2, 5% Methanol) verglichen, obgleich das Lösungsmittel allein einen vernachlässigbaren Effekt hat. Die Reaktion wird durch Zugabe von Enzym eingeleitet und 20 min bei 25 C fortgeführt. Sie wird durch 2-minütiges Inkubieren bei 1000C beendet. Die Gefässe werden auf 250C abgekühlt, mit jeweils 0, 8 pg 5'-Nukleotidase versetzt und 30 min bei 25 C inkubiert. 1 ml Suspension von Polystyrolanionenaustauscherharz (etwa 0, 5 ml abgesetztes Harz) wird zugegeben, die Gefässe werden bei 900 g 10 min zentrifugiert, und Anteile der überstehenden Flüssigkeit werden zur Scintillationszählung entnommen.
Die Inhibierung durch die Testverbindung wird folgendermassen berechnet :
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Verbindung = cpm in Gegenwart von Verbindung
Kontrolle = cpm in Abwesenheit von Verbindung und
Blindprobe = cpm in Abwesenheit von Enzym
Da diese Bestimmung Hydrolyse von cyclischem AMP zu AMP (durch Phosphordiesterase) und Hydrolyse von AMP zu Adenosin (durch 5'-Nukleotidase) umfasst, scheint eine Verbindung, die Nukleotidase weitgehend inhibiert, auch Phosphodiesterase zu inhibieren. Aus diesem Grund werden Kontrollgefässe, die [H]-AMP an Stelle von [H]-cyclischem AMP enthalten, parallel mitlaufen gelassen. Eine Korrektur der anscheinenden Phosphordiesteraseaktivität wird für die seltenen Verbindungen vorgenommen, die die Hydrolyse von AMP inhibieren.
Kriterium für die Aktivität als Inhibitor von Hauptphosphodiesterase
Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie stärker als Theophyllin inhibiert, d. h. zu 50% der Kontrolle bei einer Konzentration der Verbindung von 1 mM oder zu 80% der Kontrolle bei einer Konzentration von 0,05 mM der Verbindung.
Die mit beispielhaften Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse der Inhibierung von Phosphodiesterase sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
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Tabelle I
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Affenlungen-HäusehautPhosphodiesterase <SEP> (B) <SEP> Phosphodiesterase <SEP> (A)
<tb> 6-Propyl-iaidazo[ <SEP> 1, <SEP> 5-dJ-as-triazin-l, <SEP> ( <SEP> 3H) <SEP> -thion <SEP> wirksam <SEP> wirksam <SEP>
<tb> 8-Hethyl-6-phenyl-inidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d}-as-triazin-4 <SEP> (3H)-thion-wirksam <SEP>
<tb> 6-Phenyl-iaidazo <SEP> [1, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on-wirksam <SEP>
<tb> 8-Hethyl-6-phenyl-iaidazo <SEP> [1, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> wirksam <SEP> wirksam
<tb> 6-Propyl-inidazo <SEP> [1, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> wirksam <SEP>
<tb> 6, <SEP> 8-DiaethyI-iaidazo <SEP> [1, <SEP> 5-dJ-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> wirksan <SEP> wirksam
<tb> 8-Brom-6-phenyl-inidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> wirksam <SEP> wirksam
<tb> 8-Chlor-6-phenyl-inidazo <SEP> [l,
<SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> wirksam <SEP> wirksam
<tb> 6-Benzyl-8-nethyl-inidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on-wirksam <SEP>
<tb> 6-tert. <SEP> Butyl-8-nethyl-imidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> wirksaa <SEP> wirksan <SEP>
<tb> 6-8enzyl-8-nethyI-ioidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-thion <SEP> wirksam <SEP> wirksam
<tb> 8-Hethyl-6-propyl-inidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-thion <SEP> wirksan <SEP> wirksam
<tb> 8-Hethyl-inidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-thion-wirksam <SEP>
<tb> 6-o-Prop0oxyphenyl-inidazo <SEP> [1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on <SEP> - <SEP> wirksam
<tb> 5-Benzyl-inidazo <SEP> [1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on <SEP> - <SEP> wirksan
<tb> Ï-tert <SEP> Butyl-inidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on <SEP> - <SEP> wirksan
<tb> 8-Hethyl-inidazo <SEP> [1,5-d]-as-triazin-4(3H)
-on <SEP> - <SEP> wirksam
<tb> 6, <SEP> 8-Dinethyl-inidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-thion-wirksam <SEP>
<tb>
Einige der neuen Verbindungen zeigen bei nichttoxischen Dosen antihypertensive Wirksamkeit und eignen sich somit als hypotensive Mittel. Die pharmakologische Prüfung dieser Verbindungen hat ergeben, dass sie diese Eigenschaften bei einem erwünschten weiten Abstand zwischen Dosen, die zu einem erniedrigten Blutdruck führen, und solchen, die toxische Symptome ergeben, haben. Bei der Bestimmung dieses Effektes auf Hypertension werden etwa 300 g schwere ausgewachsene männliche 16 bis 20 Wochen alte spontan hypertensive Ratten von Taconic Farms, Germantown, New York, verwendet. Diesen Ratten werden die Testverbindungen in der angegebenen Dosierung durch Schlundsonden verabreicht. Die Wirkstoffe werden in 2%iger Stärke (2 ml/kg) suspendiert.
Eine zweite gleiche Dosis der Testverbindung wird in der 24. Stunde verabreicht. Der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) der bei Bewusstschein befindliche Ratten wird in der 28. Stunde direkt durch Femoralarterienpunktur gemessen. Die Ergebnisse dieses Tests sind in der Tabelle II zusammengestellt.
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<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Dosis <SEP> MAP <SEP> (mm <SEP> Hg) <SEP>
<tb> mg/kg <SEP> 28. <SEP> Stunde
<tb> Imidazo <SEP> [1, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-thion <SEP> 100 <SEP> 123
<tb> 8-Methyl-imidazo[ <SEP> l, <SEP> 5-d) <SEP> -as-triazi <SEP> n-4 <SEP> (3H) <SEP> -thion <SEP> 25 <SEP> 130
<tb> 6-Propyl-imidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-thion <SEP> 100 <SEP> 136
<tb> 8-Hethyl-6-phenyl-i <SEP> !) <SEP> idazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-thion <SEP> 100 <SEP> 128
<tb> 6-Phenyl-imidazo <SEP> [1, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> 100 <SEP> 117
<tb> 8-Methyl-6-phenyl-imidazo <SEP> [1, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> 100 <SEP> 133 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 8-Dimethyl-imidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> 50 <SEP> 70
<tb> 6-tert.
<SEP> Sutyl-imidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> 100 <SEP> 135
<tb> 6-Methyl-imidazo <SEP> [1, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> 100 <SEP> 120
<tb> 8-Hethyl-imidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d] <SEP> as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> IM <SEP> M <SEP>
<tb> 6-tert. <SEP> 6utyl-8-methyl-imidazo <SEP> [1, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> 100 <SEP> 133 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 8-Dimethyl-imidazo <SEP> [1, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-thion <SEP> 100 <SEP> 93 <SEP>
<tb> 8-Methyl-6-propyl-imidazo <SEP> [l, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)-on <SEP> 50 <SEP> 127
<tb> 6-Methoxymethyl-imidazo <SEP> [1, <SEP> 5-d]-as-triazin-4 <SEP> (3H)
-thion <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> Kontrollen <SEP> Träger <SEP> 166
<tb>
Die neuen Verbindungen haben sich somit als zur Verbesserung von Asthma und zum Inhi- bieren des Enzyms Phosphodiesterase bei Säugern als sehr gut geeignet erwiesen, wenn sie in
Mengen von etwa 1,0 bis 100,0 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Eine bevorzug- te Dosierung zur Erzielung optimaler Ergebnisse liegt zwischen etwa 5,0 und 50, 0 mg/kg Körper- gewicht und Tag, und es werden solche Dosierungseinheiten verwendet, dass insgesamt etwa 0, 35 bis 3,5 g Wirkstoff an ein Lebewesen von etwa 70 kg Körpergewicht in 24 h verabreicht werden.
Die Dosierung kann auf eine optimale therapeutische Wirkung eingestellt werden. Beispielsweise können täglich mehrere Teildosen verabreicht werden, oder die Dosis kann entsprechend den Er- fordernissen der therapeutischen Situation herabgesetzt werden. Ein entscheidender praktischer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass die Wirkstoffe auf jede beliebige Art verabreicht werden können, beispielsweise oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan sowie durch Inhalation mit Hilfe von Aerosolsprays.
Zubereitungen die klar und stabil sind und sich an eine parenterale Verwendung anpassen lassen, werden durch Lösen von 0, 10 bis 10, 0 Gew.-% Wirkstoff in einem Träger aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder Gemischen solcher Alkohole erhalten. Besonders geeignet sind Glycerin, Propylenglykol und Polyäthylenglykole. Die Polyäthylenglykole bestehen aus einer Mischung von nicht flüchtigen normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 haben. Die in einem solchen Träger gelöste Wirkstoffmenge kann zwischen 0, 10 und 10,0 Gew.-% liegen, doch wird der Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 3. 0 bis 9,0 Gew.-% eingesetzt.
Es können zwar die verschiedensten Mischungen der oben genannten nicht flüchtigen Poly- äthylenglykole verwendet werden, doch ist es bevorzugt, eine Mischung mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis 400 zu verwenden.
Ausser dem Wirkstoff können die parenteralen Lösungen auch die verschiedensten Konservierungsmittel enthalten, die zur Verhütung einer bakteriellen oder fungalen Verunreinigung verwendet werden. Die für diese Zwecke verwendbaren Konservierungsmittel sind beispielsweise Myristyl-f-picoliniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Phenäthylalkohol, p-Chlorphenyl-a-glycerinäther, Methyl- und Propylparabene und Thimerosal. Ferner ist es zweckmässig, Antioxydantien einzusetzen. Zu geeigneten Antioxydantien gehören beispielsweise Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und
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Natriumformaldehydsulfoxylat. Im allgemeinen werden Antioxydanskonzentrationen von etwa 0, 05 bis 0,2% angewandt.
Für die intramuskuläre Injektion beträgt die bevorzugte Konzentration des Wirkstoffes 0, 25 bis 0, 50 mg/ml der fertigen Zubereitung. Die neuen Verbindungen eignen sich auch zur intrave- nösen Verabreichung, wenn sie mit Wasser oder mit für die intravenöse Therapie gewöhnlich ver- wendeten Verdünnungsmitteln, wie isotoner Glucose, in entsprechenden Mengen verdünnt werden.
Für die intravenöse Verwendung eignen sich Anfangskonzentrationen bis herab zu etwa 0,05 bis 0, 25 mg/mI Wirkstoff.
Die Wirkstoffe können oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren genussfähigen Träger oder in Hart- oder Weich-Gelatinekapseln oder zu
Tabletten verpresst oder zusammen mit Nahrungsstoffen, verabreicht werden. Für die orale thera- peutische Verabreichung können die Wirkstoffe mit Trägern vermischt und in Form von Tabletten,
Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln u. dgl. verwendet werden. Derartige
Zubereitungen sollen wenigstens 0, 1% Wirkstoff enthalten. Die Prozentsätze können selbstverständ- lich abgeändert werden und machen zweckmässigerweise etwa 2 bis 60% des Gewichtes der Einheit aus. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch anwendbaren Zubereitungen wird so bemes- sen, dass eine geeignete Dosierung erzielt wird.
Bevorzugte Zubereitungen enthalten in einer oralen
Dosierungseinheit etwa 250 bis 500 mg Wirkstoff.
Die Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln u. dgl. können ausserdem folgende Stoffe enthalten :
Bindemittel, wie Tragant, Akazia, Maisstärke oder Gelatine, Träger, wie Dicalciumphosphat, Zerfallsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und Süssungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, und schliesslich aromagebende Stoffe, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie ausser den oben genannten Materialien einen flüssigen Träger, z. B. ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Stoffe können als Überzüge oder zur sonstigen Modifikation der physi- kalischen Form der Dosierungseinheit zugegen sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein.
Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süssungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein aromagebendes Mittel, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich sollen alle Stoffe, die zur Herstellung der Dosierungseinheitsformen verwendet werden, pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen praktisch nichttoxisch sein.
Die Verbindungen der Formel (I) sind, wie bereits erwähnt, wertvolle herbizide Mittel zur Bekämpfung von Monocotyledonen und Dicotyledonen. Sie sind hochwirksam für die Vorauflaufbekämpfung dieser unerwünschten Pflanzen, wenn sie in einem Verhältnis von etwa 0, 07 bis 11, 2 kg/ha auf den Boden aufgebracht werden, der Samen, Sämlinge oder sich entwickelnde Organe dieser breitblättrigen Unkräuter oder Graspflanzen enthält.
Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich auch zur Nachauflaufbekämpfung dieser unerwünschten Pflanzenarten, wenn sie in einem Verhältnis von etwa 0, 28 bis 11, 2 kg/ha auf das Blattwerk dieser Pflanzen aufgebracht werden.
Da die Imidazo-as-triazione und Imidazo-as-triazinthione in Wasser nur begrenzt löslich sind, werden sie im allgemeinen zu benetzbaren Pulvern, emulgierbaren Konzentraten oder thixotropen Konzentraten verarbeitet, die gewöhnlich in Wasser oder einem andern wohlfeilen flüssigen Verdünnungsmittel zur Anwendung als flüssige Sprühmittel dispergiert werden. Die Verbindungen können auch zu Granulaten verabreicht werden, die im allgemeinen etwa 10 bis 15 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
Ein benetzbares Pulver kann beispielsweise durch gemeinsames Vermahlen von etwa 25 bis
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de od. dgl. hergestellt werden.
Ein Beispiel für eine wie oben beschrieben hergestellte Zubereitung ist folgende :
50 Gew. -% 8-Methyl-6-phenyl-imidazo [1, 5-d ]-as-triazin-4 (3H) -on, 3 Gew.-% Natrium-N-methyl-
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N-oleyltaurat,2 Gew.-% Propylenglykol und 54 bis 32 Gew.-% Wasser hergestellt werden.
Ein Granulat kann durch Auflösen oder Dispergieren des Wirkstoffes in einem Lösungsmittel und Aufbringen auf einen sorbierenden oder nichtsorbierenden Träger, wie Attapulgit, Maiskolbenschrot, Bimsstein, Talkum od. dgl. hergestellt werden.
Das breite Spektrum der herbiziden Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) ermöglicht eine wirksame Bekämpfung unerwünschter Vegetation auf und an Autostrassen, Eisenbahnstrecken, Wegerechten unter Energieübertragungsleitungen und entlang Rohrleitungen und unter Brückenzuführungen sowie überall dort, wo eine gute Bekämpfung von unerwünschter Vegetation erforderlich ist.
Die Erfindung und die Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 : 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazomethanol
100 g Benzamidin-hydrochlorid werden bei Zimmertemperatur in einer möglichst kleinen Menge Wasser (350 ml) gelöst. 67 g frisch destilliertes 2, 3-Butandion werden unter Ausbildung einer gelben Lösung zugegeben. Durch Einstellen des PH-Wertes mit 2 n NaOH auf 6 bis 7 fällt ein Feststoff aus, der 2 h bei 0 C stehengelassen, abfiltriert, trockengepresst und mit 100 ml Aceton gewaschen wird. Dieses Material wird mit 855 ml konzentrierter HC1 und 2437 ml Wasser 4 h unter Rühren auf einem Dampfbad erwärmt, und die so gebildete Lösung wird über Nacht auf Zimmertemperatur und dann auf 0 C abgekühlt.
Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Er wird in 350 ml Äthanol gelöst, abfiltriert und gekühlt, wodurch ein Gel gebildet wird, das in 250 ml Wasser von 50 bis 60 C aufgenommen, mit konzentrierter NaOH auf pH 5, 5 eingestellt und dann mit festem KHCOa auf PH 7 bis 8 gebracht wird. Die Mischung wird auf 0 C abgekühlt, und das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wird aus 1 l Methanol umkristallisiert und liefert ein Produkt vom Fp. = 197 bis 199oe.
Dieses Produkt kann auch nach der Methode von Imbach et al., Bull. Soc. Chim. France, 1971, 1052, hergestellt werden.
Beispiel 2 : 2-Phenyl-4-imidazolmethanol
Dieses Produkt wird nach den Methoden von Dziuron und Schunack, Arch. Pharm. Bd. 306,
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Eine Mischung aus 180 g dimerem 1, 3-Dihydroxyaceton, 245 g Butyramidhydrochlorid und 1 l flüssigem Ammoniak wird in einer Bombe 5 h auf 60 C erwärmt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 600 ml 2-Propanol verrührt. Dann wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 600 ml 50%iger gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung wird die Mischung dreimal mit 450 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 330 ml gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird zweimal aus Aceton umkristallisiert und liefert das Produkt vom Fp. = 95 bis 101 C.
Beispiel 4 : 2, 5-Dimethyl-4-imidazolmethanol-hydrochlorid
Dieses Produkt wird nach der Methode von Imbach et al., Bull. Soc. Chim. France, 1971, S. 1052, hergestellt.
Beispiel 5 : 2-Methyl-4-imidazolmethanol
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schrieben mit 1 l flüssigem Ammoniak behandelt, und man erhält das gewünschte Produkt vom Fp. = 115 bis 117, 5OC.
Beispiel 6 : 4, 5-Dimethyl-2-n-propyl-2-imidazolin-4, 5-diol-hydrochlorid
112, 7 g Butyramidinhydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 107 g frisch destilliertem Diacetyl wird die Mischung gerührt, und der PH-Wert wird mit 2 n NaOH auf 6, 5 bis 7, 0 eingestellt. Nach Abkühlen der Lösung wird das gewünschte Produkt als Feststoff vom
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Fp. = 104 bis 107 C erhalten.
Beispiel 7 : 5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolmethanol
Das nach Beispiel 6 erhaltene Produkt wird in 900 ml Wasser und 350 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure gelöst, 5 h auf einem Dampfbad erwärmt und dann abgekühlt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit einer Mischung aus 100 ml Aceton und 100 ml Äthanol ver- setzt. Die Mischung wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in
50 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter K : COa-Lösung neutralisiert, bis sich keine Blasen mehr bilden. Die obere Schicht wird abgetrennt und mit 5 ml Methanol versetzt. Beim Stehenlassen bil- det sich ein Niederschlag, von dem abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit Aceton verdünnt, wo- durch sich wieder ein Niederschlag bildet, der gleichfalls gewonnen wird.
Die Feststoffe werden vereinigt und aus warmem Aceton umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt vom Fp. = 134 bis 1360C erhalten wird.
Beispiel 8 : 5-Methyl-4-imidazolmethanol
Dieses Produkt wird nach der Methode von Ewins, J. Chem. Soc. Bd. 99, S. 2052 (1911) her- gestellt.
Beispiel 9 : 2- (o-Propoxyphenyl)-4-imidazolmethanol
130 g Salicylamid in 500 ml Äthanol werden mit 52, 4 g Natriummethoxyd und 164, 9 g 1-Iod- propan zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und in 1500 ml Wasser gegossen, und die gebildete feste Substanz wird aus warmem Äthanol umkristallisiert, wodurch o-Propoxybenzamid erhalten wird.
109 g der so erhaltenen Verbindung in 500 ml Chloroform werden mit 49, 4 ml Methylfluor- sulfonat 3 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung bis zu einem Öl eingeengt. Durch Zugabe von Äther bildet sich kristallines o-Propoxybenzimidinsäuremethyl- esterfluorsulfat, das gewonnen wird.
180 g der letztgenannten Verbindung und 55, 0 g 1, 3-Dihydroxyaceton in 1 l flüssigem Ammoniak werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom Fp. = 90 bis 92 C erhalten wird.
Beispiel 10 : 2-Benzyl-4-imidazolmethanol
352 g Benzylcyanid, 750 ml Diäthyläther und 300 ml trockenes Äthanol werden in einen 2 1 Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Magnetrührer, einem Trockenrohr und einem rasch unterbrechbaren Gaseinlass ausgerüstet ist. In die Mischung wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad 1 h lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Danach wird die Mischung über Nacht in einen Kühlraum gestellt. Nach Zugabe von 1 l Äther wird die Mischung wieder gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wodurch Äthyliminophenylacetathydrochlorid erhalten wird.
272 g der so erhaltenen Verbindung und 126 g 1, 3-Dihydroxyaceton in 1 l flüssigem Ammoniak werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom Fp. = 134 bis 135 C erhalten wird.
Beispiel 11 : 2-Methoxymethyl-4-imidazolmethanol
307, 2 g Äthyl-2-methoxyacetimidathydrochlorid (Rule, J. Chem. Soc. Bd. 113, S. 9,1918) und 180 g 1, 3-Dihydroxyaceton in 1 l flüssigem Ammoniak werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt als Öl erhalten wird. Durch Erwärmen des öligen Produktes und Picrinsäure in Wasser wird ein kristallines Picrat vom Fp. = 175 bis 178 C erhalten.
Beispiel 12 : 2-tert. Butyl-4-imidazolmethanol
Eine Mischung aus 326 g Pivalimidinsäuremethylesterhydrochlorid und 193, 5 g 1, 3-Dihydroxyaceton in 2 1 flüssigem Ammoniak wird wie in Beispiel 3 beschrieben verarbeitet, wodurch das ge-
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In eine Mischung aus 200 g Trimethylacetonitril, 250 ml Methanol und 500 ml Diäthyläther in einem 2 1-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Trockenrohr und einem Gaseinleitungsrohr versehen ist, wird gasförmiger Chlorwasserstoff 2 h unter Rühren eingeleitet. Die Mischung wird in ein Becherglas gegeben, mit Äther versetzt und nach dem Bedecken des Becher-
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glases über Nacht in einem kalten Raum stehengelassen.
Nach Zugabe von 500 ml Äther wird der
Feststoff abfiltriert und mit Äther gewaschen, wodurch Pivalimidinsäuremethylesterhydrochlorid in Form weisser Kristalle erhalten wird.
75 g der so erhaltenen Substanz werden nach der Methode von Brown und Evans, J. Chem.
Soc. 1962, S. 4039, in das 2, 2-Dimethylpropionamidin übergeführt.
61 g des letztgenannten Produktes werden in 50 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann werden 38, 3 g frisch destilliertes Diacetyl zugegeben, und die Umsetzung wird wie in den Beispielen 6 und 7 beschrieben fortgeführt, wodurch das ge- wünschte Produkt in Form weisser Kristalle vom Fp. = 195, 5 bis 196, 5 C erhalten wird.
Beispiel 14 : 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolmethanol
Zu einer Lösung von 109, 6 g a-Phenylacetamidinhydrochlorid (Luckenbach, Chem. Ber.
Bd. 17, S. 1423,1884) in 50 ml Wasser werden 55, 4 g frisch destilliertes Diacetyl gegeben. Die
Mischung wird gerührt, der Niederschlag wird abfiltriert, anteilsweise mit 200 ml Aceton ver- rieben und an der Luft getrocknet, wodurch 2-Benzyl-4, 5-dimethyl-4, 5-dihydroxyimidazolidin er- halten wird.
Eine Mischung aus 106 g dieses Produktes, 170 ml konzentrierter Salzsäure und 170 ml Was- ser wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom
Fp. 134 bis 1380C erhalten wird.
Beispiel 15 : 2-Phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd
17, 4 g 2-Phenyl-4-imidalmethanol und 13, 4 ml konzentrierte HNOa werden 2 1/2 h auf einem
Dampfbad erwärmt. Zum Ingangsetzen der Reaktion werden drei Tropfen rauchende HNOa zugege- ben. Der PH-Wert wird mit konzentriertem wässerigem Nazca auf 8 eingestellt, und die Mischung wird über Nacht bei OOC gehalten. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von 70 ml Äthylacetat mit 20 ml Petroläther umkristallisiert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wird. Versetzen der Mutterlauge mit Petroläther liefert eine weitere klebrige Substanz, die mit Isopropanol verrieben wird und einen zweiten Feststoff liefert.
Diese zwei Feststoffe werden mit warmem Isopropanol aufgenommen und kristallisieren als gelber Feststoff aus, der aus Äthanol/Wasser (1 : 1) umkristallisiert wird, wodurch gelbe Kristalle vom Fp. = 169 bis 171, 5 C erhalten werden.
Beispiel 16 : 2-n-Propyl-4-imidazolcarboxaldehyd
Eine Lösung von 108, 6 g 2-n-Propyl-4-imidazolmethanol in 107 ml konzentrierter HNOs wird wie in Beispiel 15 beschrieben verarbeitet. Man erhält das gewünschte Produkt vom Fp. = 103, 5 bis 105, 5OC.
Beispiel 17 : 2-n-Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd
Nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise wird 2-n-Butyl-4-imidazolmethanol in 2-n-Butyl-4-imidazolcarboaldehyd übergeführt.
Beispiel 18 : 5-Methy 1-2-phenyl-4-imidazolcarboxal dehy d
102, 1 g 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol werden in 765 ml konzentrierter HNOa gelöst.
Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und 16 h stehengelassen. Dann wird sie 30 min auf einem Dampfbad erwärmt, mit 2, 3 I Wasser verdünnt und dann mit 50%iger NaOH unter Kühlen in einem Eisbad verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus 200 ml Äthanol und dann aus 1 l Äthanol/Wasser (1 : 2) umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt vom Fp. = 102 bis 115 C erhalten wird.
Dieses Produkt kann auch nach der Methode von Diels und Schleich, Chem. Ber. Bd. 49,
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Die in Beispiel 18 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Äthyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol an Stelle des in jedem Beispiel verwendeten 5-Methyl- - 2-phenyl-4-imidazolmethanols wiederholt. Auf diese Weise wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleich guter Ausbeute erhalten.
Beispiel 20 : 2, 5-Dimethyl-4-imidazolcarboxaldehyd
42, 4 g 2, 5-Dimethyl-4-imidazolmethanol und 44, 8 ml konzentrierte Salpetersäure werden miteinander vermischt. Wenn die Anfangsreaktion nachlässt, wird die Lösung 1 h auf einem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter wässeriger Natriumcarbonatlösung
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neutralisiert und dann im Vakuum eingeengt. Nach mehrmaligem Auslaugen des Rückstandes mit 150 ml warmem Äthanol werden die vereinigten organischen Lösungen im Vakuum eingeengt. Durch Chromatographieren des hinterbleibenden Öls an Kieselgel wird ein Feststoff erhalten, der aus Isopropanol/Äthylacetat umkristallisiert wird, wodurch man das gewünschte Produkt vom Fp. 164, 5 bis 166 C erhält.
Beispiel 21 : 5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd
Dieses Produkt wird nach der Methode von Hubball und Pyman, J. Chem. Soc. 1928, S. 21, hergestellt.
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: 2-0-Propoxyphenyl-4-imidazolcarboxaldehyd143, 0 ml konzentrierte HN03 werden in zwei Anteilen zu 119, 2 g 2-Methyl-4-imidazolmetha- nol gegeben, wobei nach Zusatz des ersten Anteiles gekühlt wird. Die Reaktion wird wie in Beispiel 15 beschrieben durchgeführt und ergibt das gewünschte Produkt vom Fp. = 170 bis 176 C.
Dieses Produkt kann auch nach der Methode von Streit et al., Bull. Soc. Chim. France,
4159 (1971) sowie von Abushanab et al., J. Org. Chem. Bd. 40, S. 3376 (1975) hergestellt wer- den.
Beispiel 24 : 2-Benzyl-4-imidazolcarboxaldehyd
125 g 2-Benzyl-4-imidazolmethanol und 500 g Mangandioxyd in 2 l Chloroform werden wie in Beispiel 22 beschrieben verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom Fp. = 130 bis 1360e erhalten wird.
Beispiel 25 : 2- (Methoxymethyl)-4-imidazolcarboxaldehyd
145, 9 g 2-Methoxymethyl-4-imidazolmethanol und 137 ml konzentrierte HAN03 werden wie in Beispiel 15 beschrieben umgesetzt. Nach Einstellung des PH-Wertes mit konzentrierter wässeriger Na. C03 -Lösung auf 7, 0 wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Durch dreimaliges Extrahieren des Rückstandes mit warmem Äthanol, Vereinigen und Einengen der Extrakte wird eine gelbe Schmiere erhalten, die an Kieselgel chromatographiert wird. Die Fraktionen 7 bis 15 werden vereinigt und aus 120 ml Isopropanol unter Mitverwendung von Tierkohle umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt vom Fp. = 100 bis 1030C erhalten wird.
Beispiel 26 : 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd
Eine Mischung aus 8, 79 g 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolmethanol und 55, 7 ml konzentrierter HN03 wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird 45 min auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und mit wässerigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Nach Erwärmen der erhaltenen Mischung auf einem Dampfbad wird abgekühlt und der Feststoff abgetrennt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol wird das gewünschte Produkt vom Fp. = 171 bis 1730e erhalten.
Beispiel 27 : 2-Benzyl-5-n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd
Die in Beispiel 26 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 2-Benzyl-5-n-propyl-
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80 g 5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolmethanol werden mit 67, 3 ml konzentrierter HN03 oxydiert.
Ein zweiter Anteil von 101, 4 g der oben genannten Verbindung wird mit 77 ml der Säure oxydiert. Die Reaktionsgemische werden vereinigt, neutralisiert und wie in Beispiel 25 beschrieben
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: 2-tert. Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd7, 7 g 2-tert. Butyl-4-imidazolmethanol werden zu 100 ml Chloroform und 100 ml Tetrahydrofuran gegeben und gelinde erwärmt. Nach Zugabe von 25 g Mangandioxyd wird die Mischung wie in Beispiel 22 beschrieben weiter verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt als weisse Kristalle
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vom Fp. = 194 bis 1950C erhalten wird.
Beispiel 30 : 2-tert. Butyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd
19, 76 g 2-tert. Butyl-5-methyl-4-imidazolmethanol und 16, 5 ml konzentrierte HN03 werden wie
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Die in Beispiel 30 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Men- ge 2-Isobutyl-5-isopropyl-4-imidazolmethanol an Stelle von 2-tert. Butyl-5-methyl-4-imidazolmethanol wiederholt. Dadurch wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleichguter Ausbeute erhalten.
Beispiel 32 : 3- (4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester
17, 78 g Imidazol-4-carboxaldehyd (Pyman, J. Chem. Soc. 1916, S. 186) werden in 200 ml warmem Äthanol gelöst. Eine warme Lösung von 24, 4 g Methyldithiocarbazinat (Audrieth et al., J. Org. Chem. Bd. 19, S. 733 [1954]) in 50 ml Äthanol wird zugegeben, worauf sich sofort ein
Niederschlag bildet. Die Mischung wird etwa 10 min unter Rühren erwärmt. Dann wird sie auf OOC abgekühlt, und der gebildete Niederschlag aus gelben Kristallen vom Fp. = 259 bis 261 C wird gewonnen.
Beispiel 33 : 3- (2-Fhenyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester
35 g 2-Phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd werden in 250 ml warmem Äthanol aufgenommen und mit einer Lösung von 22, 8 g Methyldithiocarbazinat in 40 ml warmem Äthanol versetzt, worauf, wie in Beispiel 32 beschrieben weitergearbeitet wird. Dadurch wird das gewünschte Produkt vom Fp. = 166 bis 1700C erhalten.
Beispiel 34 : 3-[ (5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl) -methylen] -dithiocarbazinsäuremethylester
60 g 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 36, 8 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 180 bis 185 C.
Beispiel 35 : 3- [ (5-Äthyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen]-dithiocarbazinsäuremethylester
Nach der in Beispiel 34 beschriebenen Arbeitsweise wird 5-Äthyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd in 3- [ (5-Äthyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen]-dithiooarbazinsäuremethylester übergeführt.
Beispiel 36 : 3-(2-n-Propyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester
60 g 2-n-Propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 53, 7 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 95 bis 104 C.
Beispiel 37 : 3-(2-Methyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester
33 g 2-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 40, 3 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 274 bis 279 C.
Beispiel 38 : 3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester
16 g 5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 19, 5 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in
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Beispiel 39 : 3-[(2,5-Dimethyl-4-imidazolyl)-methylen]-dithiocarbazinsäuremethylester
20 g 2, 5-Dimethyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 20, 8 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 279 bis 281 C.
Beispiel 40: 3-{[ 2-(Methyloxymethyl0-4-imidazolyl]-methylen}-dithiocarbazinsäuremethylester
40 g 2- (Methoxymethyl)-4-imidazolcarboxaldehyd und 38, 4 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 150 bis 154 C.
Beispiel 41 : 3-[5-(Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methylen]-dithiocarbazinsäuremethylester
20 g 5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 17, 7 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom
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Fp. = 175 bis 179 C.
Beispiel 42 : Die in Beispiel 41 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 2-Benzyl-5-n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd wiederholt.
Beispiel 43 : 3- [ (2, 5-Dimethyl-4-imidazölyl)-methylen]-carbazinsäureäthylester
6, 2 g 2,5-Dimethyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 6, 24 g Äthylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 207, 5 bis 2100C (verfestigt sich wieder und schmilzt dann bei 248 bis 252 C).
Beispiel 44 : 3- (2-n-Propyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureäthylester
7, 8 g 2-n-Propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 6, 24 g Äthylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 180 bis 182 C.
Beispiel 45 : 3-(2-Phenyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureäthylester
Eine Mischung aus 8, 16 g 2-Phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 5, 52 g Äthylcarbazat wird, wie in Beispiel 32 beschrieben, umgesetzt und ergibt das gewünschte Produkt vom Fp. = 196 bis 200 C.
Beispiel 46 : 3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen] -carbazinsäureäthylester
Eine Mischung aus 10, 25 g 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 5, 72 g Äthylcarbazat in 30 ml Äthanol, das einen Tropfen Essigsäure enthält, wird 30 min zum Sieden er-
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gekühlt. Der gebildete Feststoff, der das gewünschte Produkt darstellt, schmilzt bei 209 bis 211 oye.
Beispiel 47 : 3-[(2-o-Propoxyphenyl-4-imidazolyl)-methlen]-carbazinsäureäthylester
4, 3 g 2-o-Propoxyphenyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 1, 98 g Äthylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 129 bis 132 C.
Beispiel 48 : 3- [ (2-Benzyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäureäthylester
37, 2 g 2-Benzyl-4-imidazolcarboxaldehyd in 200 ml Äthanol werden mit 20, 8 g Äthylcarbazat und einigen Tropfen konzentrierter Essigsäure versetzt. Die Mischung wird, wie in Beispiel 32 be-
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: 3- (2-tert. Butyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureäthylester7, 6 g 2-tert. Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 5, 2 g Äthylcarbazat in 100 ml Äthanol wer- den, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 194 bis 197 C.
Beispiel 50 : 3-(2-n-Butyl-4-imidazolylmetylen)-carbazinsäureäthylester
Die in Beispiel 49 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Men- ge 2-n-Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd an Stelle von 2-tert. Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd wieder- holt. Auf diese Weise wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleich guter Ausbeute erhalten.
Beispiel 51 : 3- (2-Methyl-4-imidazolylmethylen)-oarbazinsäureäthylester
Eine Lösung von 16, 68 g Äthylcarbazat in 50 ml warmem Äthanol wird zu einer Lösung von 16, 50 g 2-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd in 100 ml warmem Äthanol, das 2 Tropfen Essigsäure enthält, gegeben. Dann wird wie in Beispiel 32 beschrieben weitergearbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom Fp. = 210, 5 bis 211, 5 C erhalten wird.
Beispiel 52 : 3- (5-Methyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureäthylester
7, 0 g 5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 7, 3 g Äthylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 195 bis 203 C.
Beispiel53 :3-[2-(Methoxymethyl)-4-imidazolyl]-methylen-carbazinsäureäthylester
19, 60 g 2- (Methoxymethyl)-4-Imidazolcarboxaldehyd und 16, 02 g Äthylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 186 bis 190 C.
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Beispiel 54 : 3- [ (2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen]-oarbazinsäureäthylester
4, 08 g 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 2, 29 g Äthylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 190 bis 191, 5 C.
Beispiel 55 : 3- [ (2-tert. Butyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäureäthylester
6, 17 g 2-tert. Butyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 4, 20 g Äthylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 226 bis 228, 5 C.
Beispiel 56 : 3- [ (2-Isobutyl-5-iso-propyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäureäthylester
Nach der in Beispiel 55 beschriebenen Arbeitsweise wird 2-Isobutyl-5-isopropyl-4-imidazolcarboxaldehyd in die in der Überschrift genannte Verbindung in gleichguter Ausbeute übergeführt.
Beispiel 57 : 3- [ (5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methylen]-oarbazinsäureäthylester
12 g 5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 9, 06 g Äthylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 184 bis 188 C.
Beispiel 58 : Imidazo [1, 5-dJ -as-triazin-4 (3H) -thion
Eine Suspension von 164, 5 g 3- (4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester in 1, 2 l Diphenyläther wird unter Rühren auf 175 C erwärmt, bis die Methylmercaptanentwicklung nachlässt (20 min). Der beim Abkühlen auf Zimmertemperatur gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther und anschliessend mit Aceton gewaschen.
Dann wird er in 1, 2 I siedendem Methanol aufgeschlämmt und in der Wärme abfiltriert, wodurch das gewünschte Produkt
EMI16.1
Eine Suspension von 14, 39 g 3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester in 100 ml Diphenyläther wird wie in Beispiel 58 beschrieben behandelt und ergibt das
EMI16.2
in 100 ml Diphenyläther wird wie in Beispiel 58 beschrieben behandelt und ergibt das gewünschte Produkt vom Fp. = 2100C.
Beispiel 61: 6-n-Propyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion 102, 2 g 3-(2-n-Propyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester in 500 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 58 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt als weissen Feststoff vom Fp. = 201, 5 bis 203, 5"C.
Beispiel 62: 8-Methyl-6-phenyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion
73, 4 g 3- [ (5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen ] -dithiocarbazinsäuremethylester in 500 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 58 beschrieben, weiter verarbeitet und ergeben das gewünschte Produkt als purpurfarbene Kristalle vom Fp. = 237, 5 bis 239OC.
Beispiel 63 : 6,8-Dimethyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion
30, 26 g 3-[(2,5-Dimethyl-4-imidazolyl)-methylen] -dithiocarbazinsäuremehtylester in 125 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 58 beschrieben, behandelt, wodurch das gewünschte Produkt als Feststoff vom Fp. = 287, 5 bis 290 C erhalten wird.
Beispiel 64 : 6-Benzyl-8-methyl-imidazo [1, 5-dI-as-triazin-4 (3H)-thion
2, 04 g 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd werden in 20 ml Äthanol, das 2 Tropfen Essigsäure enthält, gelöst. Nach Zugabe von 1, 34 g Methyldithiocarbazinat wird die Mischung
EMI16.3
[ (2-Benzyl-5-methylimidazoy1) -methylen ] -dithiocarbazinsäuremethylester alsÖl erhalten wird.
3, 40 g dieses Esters werden in 30 ml Diphenyläther gelöst und 9 min auf 194 bis 2070C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit Hexan verdünnt. Der gebildete Feststoff wird aus 150 ml Methanol unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt vom Fp. = 207 bis 209, 5 C.
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Beispiel 65 : 8-Methyl-6-n-propyl-imidazo [1, 5-dI-as-triazin-4 (3H)-thion
32, 12 g 3- [ (5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methylen] -dithiocarbazinsäuremethylester in 200 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 58 beschrieben, behandelt und ergeben das ge-
EMI17.1
: 6-Methyl-imidazo [1, 5-d ]-as-triazin-4 (3H) -thion53, 9 g 3- (2-Methyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester in 200 ml Diphenyl- äther werden, wie in Beispiel 58 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom
Fp. = 280, 5 bis 284 C.
Beispiel 67 : 6-Methoxymethyl-imidazo [1, 5-dI-as-triazin-4 (3H)-thion
62, 4 g 3- [2- (Methoxymethyl) -4-imidazolyl] -methylen-dithiocarbazinsäuremethylester in 250 ml
Diphenyläther werden, wie in Beispiel 58 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Pro- dukt vom Fp. = 219, 5 bis 223 C.
Beispiel 68 : 6-o-Propoxyphenyl-imidazo [1, 5-d] -as-triazin-4 (3H) -on
10, 5 g 3- [ (2-o-Propoxyphenyl-4-imidazolyl)-methylen] -carbazinsäureäthylester in 100 ml Di- phenyläther werden auf einem Ölbad unter Rühren auf 255 bis 2650C erwärmt, bis das Schäumen nachlässt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Petroläther versetzt, wo- durch ein Niederschlag gebildet wird, der unter Mitverwendung von Tierkohle aus Methanol um- kristallisiert wird. Dadurch wird die gewünschte Verbindung als hellgelber Feststoff vom
Fp. = 197 bis 2000C erhalten.
Beispiel 69 : 6-Benzyl-imidazo[1, 5-d]-as-triazin-4 (3H) -on 7, 0 g 3- [(2-Benzyl-4-imidazolyl)-methylen ] -carbazionsäureäthylester in 50 ml Diphenyläther wird wie Beispiel 68 behandelt, wodurch das gewünschte Produkt in Form weisser Kristalle vom
Fp. = 215 bis 217 C erhalten wird.
Beispiel 70: 6-Phenyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on
7, 76 g 3-(2-Phenyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureäthylester in 50 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt, wodurch das gewünschte Produkt vom
Fp. = 245 bis 248 C erhalten wird.
Beispiel 71: ss-Methyl-ss-phenyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on
8, 33 g 3- [(5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen ] -carbazinsäureäthylester in 60 ml Diphe- nyläther werden in einem Ölbad 20 min auf 215 bis 230 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Petroläther auf 400 ml verdünnt, und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus
350 ml Benzol umkristallisiert. Dadurch wird das gewünschte Produkt vom Fp. = 182 bis 184, 5 C erhalten.
Beispiel 72: 6-n-Propyl-imidazo[1,5-d]-as-=triazin-4(3H)-on
8, 75 g 3-(2-n-Propyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureäthylester in 50 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 159 bis 162, 5 C.
Beispiel 73: 6,8-Dimethyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on
7, 37 g 3- [ (2, 5-Dimethyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäureäthylester in 50 ml Diphenyl- äther werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 263 bis 263, 5 C.
Beispiel 74: 6-tert.Butyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3h)-on
6, 15 g 3-(2-tert.Butyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureäthylester in 40 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 186 bis 188 C.
Beispiel 75: 6-Methyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 27, 2 g 3-(2-Methyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureäthylester in 200 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 303 bis 305, 5 C.
Beispiel 76: 8-Methyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on
10, 26 g 3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylen)-carb azinsäureäthylester in 100 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 276 bis 282 C.
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Beispiel 77 : 6-Benzyl-8-methy l-imidazo [1, 5-d] -as-triazin-4 (3H) -on
4, 89 g 3- [ (2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen] -carbazinsäureäthylester in 50 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 244 bis 247 C.
Beispiel 78 : 6-ter. Butyl-8-methyl-imidazo [1, 5-d]-as-triazin-4 (3H)-on
5, 11 g 3-[ (2-tert.Butyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen ]-carbazinsäureäthylester in 50 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 198 bis 200 C.
Beispiel 79: 8-Methyl-6-n-propyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on
14, 50 g 3- [ (5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäureäthylester in 100 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 129, 5 bis 131, 5OC.
Beispiel 80: 6-Methoxymethyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on
25, 9 g 3- [2- (Methoxymethyl)-4-imidazolyl]-methylen-carbazinsäureäthylester in 125 ml Diphenyläther werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom Fp. = 200 bis 205 C.
Beispiel 81: 8-Brom-6-phenyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-493H)-on
3, 0 g 6-Phenyl-imidazo [1, 5-d]-as-triazin-4 (3H)-on werden mit 100 ml Chloroform verrührt. Die Mischung wird schwach erwärmt, und dann wird eine Lösung von 1 ml Brom in 10 ml Chloroform
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roform versetzt und in einem Scheidetrichter geschüttelt. Der noch verbleibende Feststoff und die organische Phase werden vereinigt und auf einem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol und 2-Propanol aufgenommen, und die Mischung wird zweimal mit Tierkohle behandelt.
Nach dem Abkühlen erhält man das gewünschte Produkt als einen Feststoff vom Fp. = 192 bis 194 C.
Beispiel 82 : 8-Chlor-6-phenyl-imidazo [1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on
5, 0 g 6-Phenyl-imidazo [l, 5-d] -as-triazin-4 (3H) -on in 100 ml Chloroform werden auf einem Dampfbad erwärmt, während Chlor durch die Mischung geleitet wird. Nach Zugabe von 25 ml Methanol wird 10 bis 15 min lang erneut Chlor hindurchgeleitet. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und in einem Scheidetrichter mit wässerigem Na. C03, wässerigem NaHSOa und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die Mischung wird auf einem Dampfbad bis auf 75 ml eingedampft, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird über Nacht eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wird, der in 30 ml warmem Chloroform gelöst und abfiltriert wird.
Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und mit 2-Propanol versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als Feststoff
EMI18.2
Eine Mischung aus 9, 0 g (0, 035 M) cis- und trans-4,5-Dimethyl-2-m-tolyl-2-imidazolin-4,5-diol - hydrochlorid und 135 ml 3 n Salzsäure wird auf einem Dampfbad unter Rühren 2, 5 h erwärmt und dann 0, 75 h bei 0 bis 5 C gerührt. Durch Abfiltrieren des Reaktionsgemisches erhält man 7, 4 g (0, 031 M) eines weissen Feststoffes, der bei der Behandlung mit Base die in der Überschrift genannte Verbindung vom Fp. = 190 bis 192 C (Zers.) ergibt.
Analyse, CHHtO : C H N
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: 71, 26% 6, 98% 13, 85%Weitere nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellte Imidazolmethanole sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
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Tabelle III (Fortsetzung)
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Methode A
5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolcarboxaldehyd
Eine Mischung aus 13, 0 g (0, 064 M) 5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolmethanol, 65 g aktivierten Mangandioxyds und 200 ml Methylenchlorid wird 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abfiltriert, und durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 9, 1 g (0, 045 M) einer pfirsichfarbenen festen Substanz erhalten.
Methode B 5-Methyl-2- (p-nitrophenyl)-4-imidazoIcarboxaldehyd
Eine Mischung aus 2, 9 g (0, 012 M) 5-Methyl-2- (p-nitrophenyl)-4-imidazolmethanol und 20 ml 70%iger Salpetersäure wird 3 h bei 500e gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit einer Base neutralisiert. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird abfiltriert, wodurch 2, 4 g (0, 011 M) der in der Überschrift genannten Verbindung mit einem Zersetzungspunkt von über 270 C erhalten werden.
Analyse, CHNOs :
EMI20.3
Berechnet : 57, 14% 3, 92% 18, 17%
Gefunden : 56, 69% 3, 96% 18, 08%.
Methode C
Herstellung von 2-Alkyl (Cycloalkyl) -5-methylimidazol-4-carboxaldehyden
Eine Mischung von 0, 1 M 2-Alkyl (Cycloalkyl)-5-methyl-4-imidazolmethanol, 0, 5 M aktiviertem Magnesiumdioxyd und 500 ml Chloroform wird 2 h unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und dann über Nacht (etwa 15 bis 16 h) bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird durch ein Bett aus Filterhilfe filtriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus dem jeweils geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
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99* Das bevorzugte Lösungsmittel ist Chloroform, doch werden auch p-Dioxan und tert. Butanol verwendet.
Beispiel 85 : a-Methyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol
15, 3 ml Methylmagnesiumbromid (2, 5 molar in Äther) werden tropfenweise zu einer Lösung von 3, 0 g (0, 017 M) 2-Phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran (über einem Molekularsieb getrocknet) gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches mit äusserer Kühlung bei 250e gehalten wird. Die Mischung wird 2 h gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe mit einem grossen Volumen Wasser versetzt. Die Mischung wird dreimal mit je 75 ml Äther extrahiert und durch teilweises Eindampfen des ätherischen Extraktes wird ein weisser Nie-
EMI22.3
:Gefunden : 70, 10% 6, 68% 14, 90%.
Beispiel 86 : a, 5-Dimethyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol α,5-Dimethyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol wird aus 37, 0 g (0, 199 M) 5-Methyl-2-phenyl- - 4-imidazolcarboxaldehyd nach der in Beispiel 85 beschriebenen Methode erhalten. Das Produkt wird als weisser kristalliner Feststoff vom Fp. = 189 bis 190 C in einer Menge von 38, 4 g (95, 5%) erhalten.
Beispiel 87 : Herstellung von Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton
5 ml Jones-Reagens (eine Lösung von 10, 3 g Chromtrioxyd in einer Mischung aus 8, 7 ml Schwefelsäure und 30 ml Wasser) werden bei 0 bis S'C innerhalb 1 h zu einer Lösung von 3, 0 g (0, 016 M) Methyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol in 25 ml Aceton gegeben. Die Temperatur wird in 30 min auf 20 C ansteigen gelassen, worauf 150 ml Wasser zugegeben werden. Die Mischung wird 1 h gerührt, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Er wird mit 15 ml 2 n Salzsäure 5 min gerührt und dann mit 10%igem Natriumhydroxyd neutralisiert. Die wässerige Mischung wird dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Durch Entfernung des Methylenchlorids wird das Keton als weisser kristalliner Feststoff vom Fp. = 158 bis 158,5 C in einer Menge von 1, 73 g erhalten.
Analyse, G. ; H NO :
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Beispiel 88 : Herstellung von Methyl-5-methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton
Nach der Methode von Beispiel 87 wird Methyl-5-methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton aus 12, 0 g (0, 059 M) a, 5-Dimethyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol hergestellt. Das Produkt wird als blassgelber kristalliner Feststoff vom Fp. = 188 bis 190 C in einer Menge von 6, 88 g (58, 3%) erhalten.
EMI23.1
Beispiel 89 : Herstellung von 2-Phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd-dimethylacetal
Eine Lösung von 6, 10 g (0, 035 M) 2-Phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd in 200 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit Chlorwasserstoff gesättigt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht (etwa 15 bis 16 h) gerührt und langsam zu 200 ml kalten 6 n Natriumhydroxyds gegeben. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, und die ausgefallene Substanz wird abfiltriert. Es werden 7, 56 g (0, 035 M) erhalten. Durch Umkristallisieren aus Chloroform werden weisse Nadeln vom Fp. = 158 bis 1600C erhalten.
Analyse, C12H14N2O2:
C H N
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Beispiel 90 : Herstellung von 4-Jod-2-phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd-dimethylacetal und 4-Jod- - 2-phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd
Eine Lösung von 10, 25 g (0, 0404 M) Jod in 200 ml Methanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 7, 56 g (0, 035 M) 2-Phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd-dimethylacetal in 200 ml Methanol, 20 ml Wasser und 13 ml 6 n Natriumhydroxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 h gerührt und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 75 ml eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das ausgefallene 4-Jod-2-phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd-dimethylacetal abfiltriert. Man erhält 2, 82 g (0, 0082 M) Substanz vom Fp. = 144 bis 148, 5 C (Zers.).
Das wässerige Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und der ausgefallene 4-Jod-2-phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd wird abfiltriert. Man erhält 5, 51 g (0, 018 M) Substanz vom Fp. = 208 bis 210 C (Zers.).
Das Dimethylacetal wird aus Methylcyclohexan umkristallisiert, wodurch weisse Kristalle vom Fp. = 152 bis 153, 5 C erhalten werden.
Analyse, CHNOI :
EMI23.3
Der Aldehyd wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch ein weisser Feststoff vom Fp. = 211, 5 bis 212, 5 C erhalten wird.
Analyse, C10H7N2OI:
C H N Berechnet : 40, 29% 2, 37% 9, 39%
Gefunden : 40, 19% 2, 37% 9, 34%.
Beispiel 91 : Methode zur Herstellung von 3- [ (2-substituiertes-5-Methyl-4-imidazolyl)-methylen]- - carbazinsäuremethylester
A) 3- [ (5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbonsäuremethylester
Eine Mischung aus 6, 9 g (0, 034 M) 5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolcarboxaldehyd, 3, 1 g
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(0, 034 M) Methylcarbazat, 70 ml Methylenchlorid und 1 Tropfen Essigsäure wird 1 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Durch Abfiltrieren des ausgefallenen weissen Feststoffes werden 7, 1 g (0, 026 M) Substanz vom Fp. = 162 bis 164 C erhalten.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden mehrere 2-Arylanaloga der oben genannten Verbindung hergestellt. Diese Verbindungen, ihre Schmelzpunkte und Analysenwerte sind in der Tabelle V zusammengestellt.
B) Herstellung von 3- [ (2-Alkyl- oder -Cycloalkyl-5-methyl-4-imidazolyl) -methylen] -carbazinsäu- remethylestern
Eine Mischung aus 0, 1 M 2-Alkyl(Cycloalkyl)-5-methylimidazol-4-carboxaldehyd, 0,1 M Methylcarbazat, 60 ml Toluol und 0, 5 ml Essigsäure wird 2 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und die Feststoffe werden abfiltriert und aus dem entsprechenden Lösungsmittel umkristallisiert.
Die nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellten 2-Alkyl- und -Cycloalkylver- bindungen sind in Tabelle V zusammengestellt.
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EMI25.1
EMI25.2
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EMI27.1
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Tabelle VI (Fortsetzung)
EMI28.1
EMI28.2
F1, 01 g (0, 0027 M) 3- [l- (5-Iod-2-phenyl-4-imidazolyl)-alkyliden]-carbazinsäuremethylester werden in einer Mischung aus 150 ml o-Dichlorbenzol und 15 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zum Siedepunkt erwärmt und 20 min hiebei gehalten, wobei Lösungsmittel teilweise abdestilliert.
Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Hexan und Äthylacetat im Verhältnis 2 : 1 eluiert, wodurch 0, 63 g (0, 0019 M) der in der Überschrift genann-
EMI28.3
Dieses Produkt wird durch katalytische Reduktion von 1, 3 g (0, 0048 M) 8-Methyl-6- (p-nitro- phenyl)-imidazo [1,5-d] -as-triazin-4(3H)-on-monohydrat in 50 ml Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohle als Katalysator und bei Atmosphärendruck und anschliessende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhalten (1, 0 g, 0, 0043 M). Kristallisation aus Dimethylformamid/Wasser liefert einen senfgelben Feststoff vom Fp. = 252 bis 254 C (Zers.).
Beispiel 98 : Herstellung von 8-Brom-6- (m-aminophenyl) -imidazo- [ 1, 5-d] -as-triazin-4 (3H) -on
Eine Mischung aus 2, 0 g (0, 00595 M) ss-Brom-6-(m-nitrophenyl)-imidazo [1,5-d] -as-triazin- - 4 (3H)-on und 700 mg Katalysator (Ru/C, 5%) wird bei Atmosphärendruck mit einer Stickstoffschutzschicht bedeckt und mit 45 ml Dimethylformamid versetzt. In den diese Mischung enthaltenden Kolben wird unter kräftigem Schütteln Wasserstoff eingeleitet und in einer Menge von 399 ml (0, 01785 M) absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Diäthyläther umkristallisiert ; Fp. = 2050C (Zers.).
Beispiel 99 : Herstellung von 8-Brom-6-(m-dimethylaminophenyl)-imidazo [1,5-d] -as-triazin- - 4 (3H)-on
1, 2 g (0, 019 M) Natriumcyanoborhydrid wird unter Rühren zu einer Lösung von 8-Brom- - 6- (m-aminophenyl)-imidazo [l, 5-d]-as-triazin-4 (3H)-on, 5 ml wässerigem Formaldehyd (37%ig) in
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110 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min gerührt, worauf der PH-Wert mit
Essigsäure auf 7 eingestellt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 45 min gerührt, wobei der
PH-Wert der Mischung durch Zusatz von Essigsäure, falls nötig, bei 7 gehalten wird. Das Lösungs- mittel wird im Vakuum entfernt, und das hinterbleibende Öl wird zu 150 ml 2 n Kaliumhydroxyd gegeben.
Das kristalline Produkt wird mit Wasser gewaschen und aus Aceton/Wasser umkristalli- siert ; Fp. = 2060C (Zers.).
Beispiel 100 : Herstellung von 6- (m-Nitrophenyl)-imidazo [1, 5-d]-as-triazin-4 (3H)-on
Eine Mischung aus 0, 4 ml 90%iger rauchender Salpetersäure (d = 1, 5, 0, 0086 M) und 10 ml
Schwefelsäure wird langsam bei 50C zu einer Lösung von 2, 12 g (0, 01 M) 6-Phenylimidazo 1, 5-d]- - as-triazin-4 (3H)-on in 50 ml Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wird über Nacht (etwa 15 bis
16 h) bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Sie wird schwach alkalisch ge- macht, mit Äthylacetat verrührt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird aus wässerigem Dimethyl- formamid umkristallisiert und ergibt 0, 83 g eines bräunlich gefärbten flaumigen Feststoffes (32%) vom Fp. = 294 bis 296 C (heftige Zersetzung).
Analyse, CnHNOs :
C H N Berechnet : 51, 36% 2. 74% 27, 23%
Gefunden : 51. 28% 2, 85% 27, 17%.
Beispiel 101 : Herstellung von 8-Brom-6-(m-nitrophenyl)-imidazo[ 1,5-d] -as-triazin-4(3H)-on,
Verbindung mit Dimethylformamid
Eine Mischung aus 1, 87 ml (0, 04 Mol) 90%iger rauchender Salpetersäure (d = 1, 5) und 10 ml Schwefelsäure wird langsam bei 5 C zu einer Lösung von 5, 82 g (0, 02 Mol) 8-Brom-6-phenyl-imidazo- [1, 5-d]-as-triazin-4 (3H)-on in Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und auf Eis gegossen, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 6, 58 g (98%) eines dunkelbraunen Feststoffes vom Fp. = 244 bis 2460C (Zers.) erhalten. Umkristallisieren aus wässerigem Dimethylformamid liefert die in der Überschrift genannte Verbindung, einen bräunlich gefärbten Feststoff vom Fp. = 246 bis 2480C (Zers.).
Analyse, CnH6BrNsOs, #3 H, NO :
C H N Br
Berechnet : 41, 09% 3, 20% 20, 54% 19, 53% Gefunden : 40, 99% 3, 15% 20, 34% 19, 50%.
Beispiel 102 : Herstellung von 8-Brom-imidazo [1, 5-d ]-as-triazin-4 (3H) -on
Eine Lösung von 8, 0 g (0, 05 M) Brom in 10 ml Essigsäure wird zu einer Mischung aus 6, 8 g (0,05 M) Imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on und 500 ml Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, schwach alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten Chloroform- und Ätherschichten erhält man 5, 0 g (46, 3%) eines Feststoffes, der umkristallisiert wird und die in der Überschrift genannte Verbindung als cremefarbenen Feststoff vom Fp. = 244 bis 245 C (Zers.) liefert.
Analyse, GsHaBrNO : C H N Br
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: 27, 80% 1, 40% 25, 94% 37, 00%1, 5 ml (0, 03 Mol) Brom werden tropfenweise unter gutem Rühren zu einer Mischung aus 1, 36 g (0, 01 M) Imidazo[1,5-d] -as-triazin-4(3H)-on, 2,52 g (0, 03 M) Natriumbicarbonat und 25 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 4 h gerührt und dann filtriert. Das isolierte Produkt wird gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt (2, 78 g, 95%), wird aus Toluol/Hexan (1 : 1) umkristallisiert, wodurch ein cremefarbener Feststoff vom Fp. = 210 bis 212 C
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Tabelle VII
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EMI31.2
<tb>
<tb> Ra <SEP> Methode <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Analyse
<tb> berechnet <SEP> gefunden
<tb> CH-A <SEP> 144-146 <SEP> C <SEP> 64,98 <SEP> C <SEP> 65,09
<tb> oder <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 03 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 11 <SEP>
<tb> B <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 32 <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 45 <SEP>
<tb> CH2=CH-CH2- <SEP> A <SEP> 134-134, <SEP> 5 <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 65 <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 70 <SEP>
<tb> H <SEP> 5, <SEP> 30 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 25 <SEP>
<tb> N <SEP> 21,04 <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 21 <SEP>
<tb> CH=C-CH2- <SEP> A <SEP> 192,5-193,5 <SEP> C <SEP> 68,17 <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 24 <SEP>
<tb> H <SEP> 4, <SEP> 58 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 56 <SEP>
<tb> N <SEP> 21, <SEP> 20 <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 17 <SEP>
<tb> e.
<SEP> H1- <SEP> A <SEP> 144, <SEP> 5-145 <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 14 <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 15 <SEP>
<tb> H <SEP> 6, <SEP> 01 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 19 <SEP>
<tb> N <SEP> 20, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 96 <SEP>
<tb> -CH2-= <SEP> A <SEP> 143 <SEP> -144 <SEP> C <SEP> 72,13 <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 71 <SEP>
<tb> H <SEP> 5, <SEP> 10 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 24 <SEP>
<tb> N <SEP> 17, <SEP> 71 <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 42 <SEP>
<tb>
Beispiel 106 : Herstellung von 3, 8-Dimethyl-6-phenyl-imidazo [l, 5-d]-as-triazin-4 (3H)-thion
3, 76 g (0, 014 M) 8-Methyl-6-phenyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3h)-thion werden in 125 ml 6, 7% igem wässerigem Natriumbicarbonat gelöst. 185 g (0, 0147 M) Dimethylsulfat werden bei Zimmertemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht (etwa 15 bis 16 h) gerührt.
Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Feststoff (3, 84 g) wird mit Benzol extrahiert, und die Benzollösung wird zur Trockne eingedampft. Der hinterbleibende rote Feststoff wird mit Hexan extrahiert. Durch Eindampfen der Hexanlösung werden 0, 25 g einer bräunlichen Substanz erhalten, die beim Umkristallisieren aus Methanol blassgelbe Kristalle vom Fp. = 194 bis 195 C ergibt.
Analyse, e13 H22N4S:
C. H N
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Beispiel 107 : Herstellung von Amidinen
Die nach bekannten Verfahren hergestellten und als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Imidazo-as-triazinonen verwendeten Amidine sind in Tabelle VIII zusammengestellt. Wenn nichts
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Tabelle VIII (Fortsetzung) Nach bekannten Verfahren hergestellte Amidine
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188-189 (Zers.)13, 6 g (0, 0797 M) m-Toluamidinhydrochlorid in 35 ml Wasser gegeben und 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wodurch 12, 2 g Substanz vom Fp. = 135 bis 137 C erhalten werden.
Analyse, e 12 H 17 N 202 Cl :
C H N Cl
Berechnet : 56,14% 6,67% 10,91% 13,81%
Gefunden : 55,92% 6,66% 10,94% 14,09%.
Weitere in 2-Stellung substituierte cis- und trans-4.5-Dimethyl-imidazolin-4,5-diol-hydrochloride, die nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden, ihre Schmelzpunkte und Bemerkungen hinsichtlich der Abweichungen von der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise sind in der Tabelle IX zusammengestellt.
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Tabelle IX (Fortsetzung)
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