NO820320L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazo(1,5-d)-as-triazin-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazo(1,5-d)-as-triazin-derivater

Info

Publication number
NO820320L
NO820320L NO820320A NO820320A NO820320L NO 820320 L NO820320 L NO 820320L NO 820320 A NO820320 A NO 820320A NO 820320 A NO820320 A NO 820320A NO 820320 L NO820320 L NO 820320L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
propyl
triazin
approx
methylimidazo
acid
Prior art date
Application number
NO820320A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Paul
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO820320L publication Critical patent/NO820320L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente organiske forbindelser og særlig hittil ukjente l-substituerte-6-n-propyl-8-metylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4-(3H)-oner som kan gjengis ved følgende struktur-formel
hvor R er metyl, etyl eller n-propyl.
De omhandlede organiske baser danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter med flere forskjellige farmakologisk godtagbare organiske og uorganiske salt-dannende reagenser. Således dannes syreaddisjonssalter som fås ved en blanding av den organiske frie base med én eller flere ekvivalenter av en syre, passende i et nøytralt oppløsningsmiddel,. med slike syrer som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, sulfamin-
syre, sitronsyre, eplesyre, ravsyre, vinsyre, eddiksyre, benzoesyre, glukonsyre,- askorbinsyre og lignende. Til formål ifølge oppfinnelsen er de frie baser likeverdige med deres ikke-toksiske syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene av de omhandlede organiske baser er vanligvis krystallinske',
faste stoffer, relativt oppløselige i vann, metanol og etanol,
men relativt uoppløselige i ikke-polare organiske oppløsnings-midler så som dietyleter, benzen, toluen og lignende.
De her omhandlede hittil ukjente forbindelser kan lett f rems ti lies ' som vist i følgende re.aks jonsskjemå:
hvor R har den ovenfor angitte betydning. I overensstemmelse med reaksjonsskjemaet ovenfor omsettes.2-n-propy1-5-metyl-4- imidazol- karboksaldehyd (1) med et alkylmagnesiumbromid (2)
i tetrahydrofuran under en inert atmosfære (argon, nitrogen osv.) ved 0-10°C i adskillige timer. Surgjøring av reaksjonsblandingen efterfulgt av metning med ammoniumklorid gir a-a.lky 1-2-n-propy 1-5- metyl-4-imidazolmetanol (3). Oksydering av (3) ved 20-30°C
i noen få timer gir 2-n-propy1-5-mety1-4-imidazolylketon (4),
som isoleres ved alkalisering av reaksjonsblandingen efterfulgt av ekstraheiring med etylacetat. Kondensering av (4) med et etylkarbazat i n-butanol inneholdende noen få dråper iseddik under tilbakeløpskjøling i flere timer gir (5), som isoleres ved inndampning av reaksjonsblandingen. Cyklisering av (5) utføres
i difenyleter ved 150-250°C i 15-45 minutter for dannelse av'
de her omhandlede hittil ukjente forbindelser (6). Isolering av (6) oppnås ved fortynning av reaksjonsblandingen med 10% vandig saltsyre. Syreekstrakten nøytraliseres med kaliumkarbonat, og produktet ekstraheres med oppløsningsmidler så som kloroform, eller etylacetat.
De hittil ukjente forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er meget aktive som anti-astmamidler, som det senere beskrives. Deres aktivitet i denne henseende er langt høyere enn den nærmest beslektede kjente forbindelses, 6-n-propyl-8-metylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4-(3H)-on, som beskrives i eksempel. 83 i US-patent 4.107.307.
Bronkospasmer ved allergisk astma er en følge av fri-gjøringen av mediatorer så som histamin og langsomt reagerende stoffer fra mastceller.' Den rolle som frigjøringen av mediatorer spiller ved fremkalling av et astmaanfall, er fullstendig beskrevet, og dokumentert, se M. Kaliner og K. F. Austen, Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics, utg. E.B. Weiss, Little, Brown and Company, Boston, 1976, side 163,
L. M. Lichtenstein, Asthma-Physiology, Immunopharmacology and Treatment, 2nd International Symposium, L. M. Lichtenstein'og
K. F. Austen, utg. Academic Press, New York, 197 9, side 51, og S.C. Bell m. fl., Annuai Reports. in Medicinal Chiemistry, 14,
H. J. Hess, Utg. Academic Press, New York, 1979, side 51.
De hittil ukjente forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er, på samme måte som den kjente forbindelse, 6-n-propy1-8-mety1-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4-(3H)-on, undersøkt ved den av L. M. Lichtenstein og A. G. Osler i J. Exp. Med., 120, 507-530
(.1964) beskrevne metode, som vurderer forbindelsers evne til
å hemme mediator-(histamin)-frigjøring fra immunologisk stimulerte humane basofiler.
Reagenser
10X konsentrert " Tris buffer"
140,3 g natriumklorid, 7,45 g kaliumklorid og 74,5 g "Trizma-Tris Pre-Set", reagenskvalitet, med en pH-verdi på 7,6 oppløses ved 25°C (Sigma Chemical Co.) i en tilstrekkelig mengde vann til at det fås et sluttvolum på 2 liter.
Humant albumin
(Sigma Chemical Co.) (30 mg/ml).
Kalsium- og magnesium- stamoppløsning
Gjøres henholdsvis 0,075 molar og 0,5 molar med kalsium-klorid-dihydrat og magnesiumklorid-heksahydrat.
" Tris- A Buffer"
En mengde på 10 ml 10X "Tris Buffer" og 1,0 ml humant albumin fortynnes til 100 ml med vann..
" Tris ACM Buffer"
En mengde på 10 ml 10X "Tris Buffer", 1,0 ml humant albumin, 0,8 ml kalsium- og 0,2 ml magnesium-stamoppløsning fortynnes til 100 ml med vann.
Kanin Antihumant IgE
"Behring Diagnostics" (vanligvis anvendt med en endelig konsentrasjon på 10 ug protein/ml.
Husstøvmidd- ekstrakt ( Dermatophagoides Farinae)
Styrke 1:.100 (vekt/volum) allergen, ekstrakt, Hollister-Stier Labs; Denne fortynnes vanligvis i forhold fra 1:1000 til 1:10.000 (idet preparatglassets innhold brukes som stamoppløsning)
Andre allergener
Intradermale oppløsninger eller intramuskulære preparater til hyposensibilisering, Hollister-Stier Labs. Den endelige anvendte konsentrasjon er av størrelsesorden 1 PNU/ml.
Fraskillelse av leukocytter fra menneskeblod og " challenge"
80 ml blod tas fra individer med kjent histamin-frigjøring overfor anti-IgE, ambrosieantigen eller annet spesifikt allergen, idet det anvendes fire hepariniserte 20 ml glass. Disse 80 ml blod blandes med 20 ml saltvannsoppløsning inneholdende 0,6 g dekstrose og 1,2 g dekstran. Blodet får lov til å bunnfelle ved romtemperatur.i to 50 ml polykarbonat-sentrifuge-glass, inntil det dannes en skarp grenseflate mellom de røde blodlegemer og plasmaet (60-90 minutter). Plasma-(topp)-laget fra hvert glass trekkes opp med pipette og overføres til de respektive 50 ml polykarbonatglass. Plasmaet sentrifugeres i 8 minutter ved 110X g ved 4°C. Den ovenstående væske helles forsiktig fra så fullstendig som mulig, og cellekulen suspenderes i 2-3 ml "Tris-A Buffer", idet det anvendes en silikonbehandlet Pasteur-pipette. Gjensuspenderingen utføres ved forsiktig å pumpe væsken inn og ut av pipetten med spissen under væsken, inntil det oppnås en jevn cellesuspensjon. Derefter tilsettes tilstrekkelig "Tris-A Buffer" til å bringe volumet i glasset opp til ca. 45 ml, og glasset sentrifugeres ved 110X g i 8 minutter ved 4°C. Den ovenstående væske helles fra og cellekulen gjensuspenderes og sentrifugeres som beskrevet ovenfor. m Den ovenstående væske helles fra og cellekulen suspenderes i 2-3 ml ."Tris-ACM Buffer" og overføres til en. silikonbehandlet beholder eller polykarbonatbeholder med tilstrekkelig mengde "Tris-ACM Buffer" til at det endelige volum blir stort nok til å muliggjøre tilsetning til reagensglassene.
Reagensglass inneholdende anti-IgE eller antigener enten alene eller med forsøksforbindelsen i et samlet volum på 0,2 ml fremstilles og anbringes i et 37°C varmt bad. Cellene oppvarmes til 37°C og omhvirvles med korte mellomrom for å sikre én jevn suspensjon, mens alikvote mengder på 1,0 ml settes til hvert reagensglass. Derefter inkuberes glassene i 60 minutter ved 37°C, idet de omhvirvles forsiktig hvert 15. minutt for å holde cellene jevnt suspendert. Når reaksjonen er fullstendig, sentrifugeres glassene ved 4°C i 10- minutter ved 1500 opm, for at cellene skal bunnfelles. Alikvote mengder.på 1 ml av den ovenstående væske overføres til 12X 75 mm polyetylenglass, og det settes 0,2 ml 8%ig perklorsyre. til hvert glass. Blihd-prøver og totalprøver medtas i hver prøve. Blindprøvene inneholder celler og alle reagenser unntagen antigen eller anti-IgE. Totalprøvene inneholder 0,24 ml 8%ig perklorsyre, 1 ml celler
og 0,2 ml buffer. Alle prøver sentrifugeres for å fjerne det bunnfelte protein.
Analyse av frigjort histamin ved automatisert fluorometrisk metode
Denne automatiserte metode er beskrevet av R. P. Siraganian i Anal. Biochem., 57, 383 (1974) og i J. Immunol. Methods, 7,
283 (1975) og er basert på den av. P.A. Shore m.fl. i J.. Pharmacol. Exp. Ther., 217, 182 (1959) beskrevne manuelle metode.
Det automatiserte system består av følgende' "Technicon Autoanalyzér II"-komponenter: Prøveuttager IV, dobbelt hastighet proporsjonspumpe III, fluoronefelometer med en trang passasje med primært filter 7-60 og et. sekundært filter 3-74, registrator og digitalprinter. Det anvendte forgreningsrør er det som er beskrevet av Siraganian ovenfor med følgende modifikasjoner: Dialysatoren er utelatt, alle pumperør passerer gjennom en enkelt proporsjonspumpe med stor kapasitet og dobbelt så stort volum som de prøver som uttas til analyse.
Den automatiserte kjemi består av følgende trinn: Ekstrahering fra alkalisk saltvannsoppløsning til butanol, tilbakeekstrahering til fortynnet saltsyre ved tilsetning-av heptan, omsetning av histamin med o-ftaldialdehyd (OPT) ved en høy pH og omdannelse av OPT-adduktet til en stabil fluorfor med fosforsyre. Reaksjonsproduktet passerer derefter gjennom fluorometeret. Den fulle respons innstilles til 50 ng histamin-base med en sensitivitetsterskel på ca. 0,5 ng.
Beregning av resultatene av histaminfrigjøringsforsøk
Instrumentets blindverdi (vask) subtraheres fra histaminmengden i ng i hver prøve. Derefter deles histaminmengden i ng i hver prøve med de tre totalprøver (celler som er lysert med perklorsyre), hvilket gir frigjøringen i prosent.
Kontrollprøvene inneholder antigen, men ingen forsøks-forbindelse. Blindprøver (eller spontan frigjøring) inneholder hverken antigen eller forsøksforbindelse. Gjennomsnittet av blindprøvene (tre gjentagelser) subtraheres fra kontroll-
og forsøks forbindelsers frigjøring i prosent.
Gjennomsnittet for kontroll- og forsøksforbindelses-grupper beregnes, og resultatet for forsøksforbindelsen beregnes som prosentdel av kontroll ved hjelp av formelen:
, nn%histaminfrigjøring med forsøksforbindelse
% histaminfrigjøring i kontrollforsøk
Verdiene som fremkommer ved forskjellige konsentrasjoner av forsøksforbindelsen, anvendes til beregning av ED50 (konsentrasjon i mM, som forårsaker en 50%ig hemning av. histamin-frigjøring) ved lineær regresjon.
Resultatene av dette forsøk med typiske forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, og kontrollforbindelsen 6-n-propy1-8-metylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on er vist i tabell I nedenfor.
De her omhandlede hittil ukjente forbindelser er effektive som anti-astmamidler til pattedyr, når de administreres i mengder på ..fra ca. 5 til ca. 200 mg pr. kg legemsvekt pr. dag. En foretrukket'dosering for å oppnå optimale resultater ligger på fra ca. 5 mg til ca. 50 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, og det anvendes slike doseenheter at en total mengde på fra ca. 350 mg til ca. 3,5 g av den aktive forbindelse administreres til et individ med en legemsvekt på ca. 70 kg over et tidsrom på 2 4 timer. Denne dosering kan reguleres for å oppnå optimal
terapeutisk respons. F.eks. kan flere delte doser administreres daglig, eller.dosen kan nedsettes proporsjonalt som angitt alt efter den terapeutiske situasjon. En avgjort praktisk fordel er det at disse aktive forbindelser kan administreres på en hvilken som helst egnet måte, så som oralt, intravenøst, intramuskulært eller subkutant.
De aktive forbindelser kan administreres oralt, f.eks. sammen med et inert fortynningsmiddel eller med en assimilerbar
spiselig bærer, eller de kan fylle-s i hårde eller-bløte gelatin-kapsler, eller de kan presses til tabletter eller inkorporeres direkte i kosten. Til oral terapeutisk administrering kan
disse aktive forbindelser anvendes sammen med hjelpestoffer, og
anvendes i form av spiselige tabletter, sugetabletter,
pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, oblater, stikkpiller og lignende. Slike sammensetninger og preparater
bør inneholde minst 0,1% aktiv forbindelse. Prosentinnholdet
i sammensetninger og preparater kan selvfølgelig varieres og ligger fordelaktig på mellom ca. 2 og ca. 60% av enhetens vekt. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk anvendelige sammensetninger er avpasset slik at det fås en passende dose. Foretrukne sammensetninger fremstilles slik at en oral dose-enhetsform inneholder mellom ca. 5 og 200 mg aktiv forbindelse.
Tablettene, pastillene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde følgende: et bindemiddel så som tragantgummi, akasie, maisstivelse eller gelatin, tilsetninger så som, dikalsiumfosfat, et disintegreringsmiddel så som maisstivelse, pptetstivelse, alginsyre og lignende, et smøremiddel så som magnesiumstearat; og et søtemiddel så som sakkarose, laktose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksstoff så som peppermynte, vintergrøntolje eller kirsebærsmak. Når doseenhetsformen er en kapsel, kan den utover de ovennevnte typer materialer inneholde en flytende bærer. Forskjellige andre materialer kan forekomme som overtrekk eller for på annen måte å modifisere doseenhetens . fysiske form. F. eks. kan tabletter,- piller eller kapsler være belagt med skjellakk, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sakkarose som søtemiddel, metyl- og propylparabener som konserveringsmidler og farve- og smaksstoffer. så som kirsebær- eller appelsinsmak. Selvfølgelig bør ethvert materiale som anvendes for fremstillingen av enhver doseenhet være farmasøytisk rent og praktisk talt ikke-toksisk i de anvendte mengder. Dessuten kan disse aktive forbindelser inkorporeres i preparater med protrahért virkning.
Sammensetninger med den ønskede klarhet, stabilitet og tilpasningsevne til parenteral anvendelse fås ved å oppløse fra 0,10 til 10,0 vektprosent aktiv forbindelse i et bærestoff bestående av en flerverdig alifatisk alkohol eller blandinger derav. Særlig tilfredsstillende er glycerol, propylenglykol og polyetylenglykoler, Polyetylenglykoler består av en blanding av ikke-flyktige, normalt flytende polyetylenglykoler, som er. oppløselige både i vann og.organiske væsker, og som har en molekylvekt på fra ca. 200 til 1500. Selv om adskillige blandinger av .de ovennevnte ikke-flyktige polyetylenglykoler kan anvendes, foretrekkes det å anvende en blanding med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra ca. 200 til ca. 400.
Utover den aktive forbindelse kan de parenterale opp-løsninger inneholde forskjellige konserveringsmidler som kan anvendes for å forhindre bakterie- og soppangrep. Slike konserveringsmidler er f.eks. myristyl-y-pikoliniumklorid-fenylkvikksølv(II)nitrat, benzalkoniumklorid, fenetylalkohol, p-klor-fenyl-a-glyceroleter, metyl- og propylparabener og "Thimeros^l" . Av praktiske grunner, er det også hensiktsmessig å anvende antioksydasjonsmidler. Egnede antioksydasjonsmidler omfatter f.eks. natriumbisulfitt, natriummetabisulfitt og natriumformaldehyd-sulfoksylat. Vanligvis anvendes anti-oksydas jonsmidlene i konsentrasjoner på fra ca. 0,05 til 0,2%.. Disse forbindelser kan også gis ved inhalering, idet det anvendes konvensjonelle "Aerosol"-preparater.
Oppfinnelsen vil i det følgende bli nærmere beskrevet ved hjelp av følgende spesifikke eksempler.
Eksempel 1
a, 5- dimetyl- 2- n- propyl- 4- imidazolmetanol
106,4 g 2-n-propy1-5-metyl-4-imidazolkarboksaldehyd (US-patent 4.107.307) oppløses i 1400 ml tetrahydrofuran under argon ved 0°C og bmrøres kraftig mens 42 9 ml 3 molar metylmagnesiumbromid tilsettes i løpet av 20 minutter. Blandingen omrøres ved omgivelses/temperatur i 3,5 timer, og derefter tilsettes 900 ml 1,75 molar saltsyre for å dekomponere magnesium-saltene for å danne produktet som et hvitt, fast stoff. Blandingen mettes derefter med fast ammoniumklorid, og produktet oppsamles ved filtrering og lufttørres. Det organiske lag av filtratet konsentreres i vakuum, og residuet utgnies med en liten mengde aceton til dannelse av ytterligere produkt. Rå-produktet oppløses i en minimal mengde etanol og fortynnes med et volum vann for å danne den ønskede forbindelse som .hvite krystaller, smeltepunkt 200-202°C (dekomponering).
Eksempel 2
Me t' y 1- 2- n- propy 1- 5- met yl- 4- imidazo ly lketon
En suspensjon av 86,2 g a,5-dimetyl-2-n-propyl-4-imidazolmetanol i 2,16 liter aceton omrøres i et isbad, og 430,9 ml Jones reagens (120 g kromtrioksyd, 257 ml vann, 106,7 ml konsentrert svovelsyre, blandet og fortynnet til 416,7 ml med vann) tildryppes ved 20-30°C indre temperatur i løpet av
time. Omrøring fortsettes i 30 minutter efter at tilsetningen er avsluttet, og derefter tilsettes 256 ml vann. Reaksjonsblandingen avkjøles derefter i isbad, og det tilsettes langsomt 25 6 ml 2-propanol mens den indre temperatur på 20-30°C bibeholdes. Omrøringen fortsettes i en time for å danne en suspensjon av
fast og flytende stoff. Væsken dekanteres, konsentreres for å fjerne det meste acetonet, og det.vandige- residuum gjen-forenes med det faste stoff. Denne blanding alkaliseres med konsentrert vandig kaliumbikarbonat. Blandingen ekstraheres med tre 300 ml porsjoner etylacetat. Ekstraktene samles, efter-vaskes med 100 ml mettet vandig kaliumbikarbonat som er tørret over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å danne det ønskede keton som krystalliserer ved -henstand.
Eksempel 3
1, 8- dimetyl- 6- n-- propylimidazo [ 1, 5- d] - as- triazin- 4 ( 3H) - on
En blanding av 59,7 g mety1-2-n-propy1-5-mety1-4-imidazolylketon, 41,14 g etylkarbazat, 200 ml n-butanol og
4 dråper iseddik oppvarmes inntil oppløsningen er fullstendig,
og oppvarmes derefter under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum til et oljeaktig residuum,
250 ml difenyleter tilsettes, og den dannede oppløsning oppvarmes under omrøring , i et oljebad i 30 minutter efter at gass-utvikling er begynt. Temperaturen holdes så nær som mulig det punkt hvor gassutviklingen begynner (150-250°C). Reaksjons-blaridingen fjernes fra oljebadet, avkjøles til 50°C og fortynnes med 1-2-volm-mengder heksan. Produktet oppsamles,
vaskes med petroleter og oppløses derefter-i 200'ml kloroform. Denne oppløsning filtreres gjennom 250 ml "Magnesol", hvorefter det vaskes med 800 nil kloroform. Filtratet konsentreres i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra 250 ml etylacetat for å danne 48>2 g av det ønskede produkt som gråhvite krystaller, smeltepunkt 15 4-155°C.
Eksempel 4
a~ ety1- 2- n- propy1- 5- mety1- 4- imidazoImetanol
Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, idet det anvendes étylmagnesiumbromid i stedet for metylmagnesiumbromid for å danne det ønskede produkt, smeltepunkt 193-196°C (dekomponering).
Eksempel 5
1-( 2- n- propy1- 5- metyl- 4- imidazolyl)- 1- propanon
Fremgangsmåten fra eksempel 2 gjentas, idet det anvendes en ekvimolar mengde q-etyl-2-n-propyl-5-metyl-4-imidazolmetanol i stedet for a,5-dimetyl-2-n-propyl-4-imidazol-metanol for å danne det ønskede produkt, smeltepunkt 63-67°C.
Eksempel 6
l- etyl- 6- n- propyl- 8- metylimidazo [ 1, 5- d]- as- triazin- 4( 3H)- on
Fremgangsmåten fra eksempel 3 gjentas, idet det anvendes 1- (2-n-propy1-5-mety1-4-imidazolyl)-1-propanon i stedet for 2- n-propyl-5-metyl-4-imidazolylketon for å danne det ønskede produkt, smeltepunkt 147-150°C.
Eks empe1 7
a . , 2- di- n- p. ropyl- 5- metyl- 4- imidazolmetanol
Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, idet det anvendes n-propylmagnesiumbromid i stedet for metylmagnesiumbromid for å danne det ønskede produkt, smeltepunkt 169-171°C.
Eksempel 8
n- propy1- 2- n- propy1- 5- metyl- 4- imidazolylketon
Fremgangsmåten fra eksempel 2 gjentas, idet det anvendes en ekvimolar mengde<g>,2-di-n-propyl-5-metyl-4-imidazolmetanol i stedet for a,5-dimetyl-2-n-propyl-4-imidazolmetanol for å danne det ønskede produkt, smeltepunkt 94-95°C.
Eksempel 9 1, 6- di- n- propyl- 8- metylimidazo[ 1>5- d]- as- triazin- 4( 3H)- on
Fremgangsmåten fra eksempel 3 gjentas, idet det anvendes propyl-2-n-propyl-5-metyl-4-imidazolyl.keton i stedet for metyl-2-n-propyl-5-metyl-4-imidazolylketon for å danne det ønskede produkt, smeltepunkt 145-146°C.
Eksempel- 10
1, 8- dimety1- 6- n- propylimidazo[ 1, 5- d]- as- triazin- 4( 3H)- on- mono-hyd r at- mo nohydro klorid
10,0 g 1,8- dimetyl-6-n-propylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on oppløses i 800 ml diklormetan bg behandles med en strøm av hydrogenklorid-gass i et tidsrom på 30 minutter. Det resulterende residuum oppsamles, oppslemmes med to 60 ml porsjoner diklormetan og tørres derefter i vakuum for å danne 10,6 g av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff, smeltepunkt 249-255°C.
Eksempel 11
l- etyl- 6- n- propyl- 8- metylimidazo,[ l, 5- d] - as- triazin- 4.( 3H) - on-monohydrat- monohydroklorid
Fremgangsmåten fra eksempel 10 gjentas, idet det anvendes 1-etyl-6-n-propyl-8^metylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on i stedet for 1,8-dimetyl-6-n-propylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on for å danne det ønskede produkt, smeltepunkt 236-243°C.
Eksempel 12
1, 6- di- n- propyl- 8- metylimidazo[ 1, 5- d]- as- triazin- 4( 3H)- on-monohydrat^ monohydroklorid
Fremgangsmåten fra eksempel.10 gjentas, idet det anvendes 1,6-di-n-propy1-8-metylimidazo[i,5-d]-as-triazin-4(3H)-on i stedet for 1,8-dimetyl-6-n-propylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on for å danne detønskede produkt, smeltepunkt 225°C (dekomponering).

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-substituerte-6-n-propy1-8-metylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on-derivater med formelen
hvor R er metyl, etyl eller n-propyl, karakterisert ved at en forbindelse med formelen
hvor R har den ovenfor angitte betydning, cykliseres i difeny1-eter ved ca. 150 til ca. 250°C i et tidsrom fra ca. 15 minutter til ca. 45 minutter, og om ønsket omdannes en således fremstilt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er 1,8-dimetyl-6-n-propy1-imidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on.
3. ■ Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er 1,8-dimety1-6-n-propy1-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on-monohydroklorid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er l-etyl-6-n-propyl-8-metylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-ori.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er l-etyl-6-n-propyl-8-metylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on-monohydroklorid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse 'er 1,6-di-n-propyl-8-metylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4 (3H)-on.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte for bindelse er 1,6-di-n-propyl-8-metylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4 (3H)-on-monohydroklorid.
NO820320A 1981-02-04 1982-02-03 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazo(1,5-d)-as-triazin-derivater NO820320L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/231,196 US4447603A (en) 1981-02-04 1981-02-04 Substituted-6-n-propyl-8-methylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4-(3H)-ones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820320L true NO820320L (no) 1982-08-05

Family

ID=22868148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820320A NO820320L (no) 1981-02-04 1982-02-03 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazo(1,5-d)-as-triazin-derivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4447603A (no)
EP (1) EP0057289A1 (no)
JP (1) JPS57146781A (no)
KR (1) KR830009101A (no)
AR (1) AR227703A1 (no)
AU (1) AU8015682A (no)
CA (1) CA1156230A (no)
DD (1) DD201596A5 (no)
DE (1) DE3202366A1 (no)
DK (1) DK46982A (no)
ES (1) ES8302458A1 (no)
FI (1) FI820341L (no)
GR (1) GR75170B (no)
IE (1) IE820237L (no)
IL (1) IL64646A0 (no)
NO (1) NO820320L (no)
PL (1) PL234938A1 (no)
PT (1) PT74374B (no)
ZA (1) ZA82698B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0085756A1 (en) * 1982-02-10 1983-08-17 American Cyanamid Company Process for preparing 1-substituted-6-n-propyl-8-methylimidazo(1,5-d)-as-triazin-4(3H)-ones
CA2163399A1 (en) * 1994-11-24 1996-05-25 Katsuhiro Kawano Triazine derivative, chymase activity inhibitor and nitric oxide production inhibitor
EP2550374A1 (en) 2010-03-23 2013-01-30 Siemens Aktiengesellschaft Metallic bondcoat or alloy with a high / ' transition temperature and a component

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115572A (en) * 1977-02-03 1978-09-19 American Cyanamid Company Imidazo-[1,5-d]-as-triazin-1(2H)-ones and method of ameliorating asthma
US4107307A (en) * 1977-02-03 1978-08-15 American Cyanamid Company Imidazo [1,5-d]-as-triazine-4(3H)-ones and thiones
US4096257A (en) * 1977-05-23 1978-06-20 American Cyanamid Company Substituted imidazo [1,2-d]-as-triazines
US4107308A (en) * 1977-10-18 1978-08-15 American Cyanamid Company Imidazo[1,5-d]-as-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
AU8015682A (en) 1982-08-12
GR75170B (no) 1984-07-13
AR227703A1 (es) 1982-11-30
PT74374A (en) 1982-03-01
DE3202366A1 (de) 1982-09-23
KR830009101A (ko) 1983-12-17
ZA82698B (en) 1983-01-26
CA1156230A (en) 1983-11-01
PL234938A1 (en) 1983-01-31
IL64646A0 (en) 1982-03-31
JPS57146781A (en) 1982-09-10
ES509298A0 (es) 1982-12-16
PT74374B (en) 1983-08-24
EP0057289A1 (en) 1982-08-11
DK46982A (da) 1982-08-05
ES8302458A1 (es) 1982-12-16
IE820237L (en) 1982-08-04
FI820341L (fi) 1982-08-05
DD201596A5 (de) 1983-07-27
US4447603A (en) 1984-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Montgomery et al. Synthesis of Potential Anticancer Agents. IX. 9-Ethyl-6-substituted-purines2
US4788186A (en) 6-substituted-s-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives
MX2008001020A (es) Un monohidrato de pirrolo[1-2-b]pirazol piridin quinolin substituido como inhibidor de factor de crecimiento de transformacion-beta (tgf-beta).
NO850129L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridazinon-derivater
EP0813527A1 (en) 6-SUBSTITUTED PYRAZOLO 3,4-d] PYRIMIDIN-4-ONES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
NO744183L (no)
NO129745B (no)
JP2003517471A (ja) ３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オンおよびそのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての使用
US4359474A (en) 1-Phenyl-pyrazole derivatives as glucagon inhibitors
SU730306A3 (ru) Способ получени производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или солей
NO820320L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazo(1,5-d)-as-triazin-derivater
EP0243311B1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
CH636615A5 (en) Pharmaceutically effective, optionally substituted imidazo(1,5-d)-as-triazin-4-(3H)-ones and -thiones
DE3587362T2 (de) Benzo-kondensierte heterocyclische verbindung.
SU999973A3 (ru) Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров
JP2003514899A (ja) ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
Sondheimer et al. The Constituents of Casimiroa Edulis Llave et Lex. IV. The Identification of Edulein with 7-Methoxy-1-methyl-2-phenyl-4-quinolone
CA1209994A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CA1284149C (en) Substituted quinoxalinediones and quinolinediones
EP0132851B1 (en) 5-substituted(1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidin-2-amines
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
JPS6117827B2 (no)
US4515791A (en) Substituted phenyl-1,2,4-triazolo[2,3-b]pyridazin-3(2H)ones as anti-asthma agents
JPH01186887A (ja) プテリジン誘導体及びこれを含有する抗不整脈及び利尿作用を有する製剤
DD215545A5 (de) Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats