DD154822A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(thiazol-4-yl)chinoxalinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(Thiazol-4-yl)chinoxalinen, die als Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind. Das Verfahren sollte eine breite Variation des Substituenten in 2-Stellung des Thiazolrestes ermoeglichen und dadurch auch bisher nicht zugaengliche Vertreter dieses Verbindungstyps herzustellen gestatten. Erreicht wurde dieses Ziel durch die Ausarbeitung einer neuen Synthese, bei der der Thiazolring erst nach vollendetem Aufbau des Chinoxalinsystems geschlossen wird und schliesslich Substituenten am kompletten Ringsystem abgewandelt werden. Aus 2-(Halogenacetyl)chinoxalin und Verbindungen mit Thioamidstruktur entstehen die 2-(Thiazol-4-yl)chinoxaline (Formel II). Eine in 2-Stellung des Thiazolrestes befindliche Estergruppe wird durch Verseifung, Ammonolyse, Aminolyse und Hydrazinolyse abgewandelt. Die entsprechende Carbonsaeure wird aus ihrem Alkalisalz gewonnen und kann thermisch zum unsubstituierten 2-(Thiazol-4-yl)chinoxalin decarboxyliert werden.

Description

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!Titel der Erfindimg ι

Verfahren zur Herstellung von 2~(Thiazol-A--yl)cliinoxalinen

•Anwendungsgebiet der Erfindungs

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2~(ü}hiazol~4~yl)chinoxalinen,die als Zwischenprodukte für die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind. .

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen σ

Zur Herstellung von 2-ThIaZoIyI-chinoxalinen sind bisher z?;ei Verfahren bekannt; beide Verfahren gehen von Verbindungen mit vorgefertigtem. Thiazolsysteai aus und vollziehen den Chinoxa- · lin~Ringschloß zuletzt»

Das erste Verfahren beruht auf der Umsetzung von o-Phenylendiamin mit Aryl-thiazolyl-1, 2-äiketonen-(V. S. BELaGWAOJ₇ IC S. HARGUM): J. Indian Ob.em. Soc £2 (1968) .10-12, 270-272). Ss hat den Nachteils daß es auf solche Vertreter beschränkt bleibt, die in 3~S"k©ll^uftg &es Chinoxalins arylsubstituiert sind.

Im zweiten Verfahren werden Acetylthiazole über eine geeignete Zwischenstufe mit o-Phenylendiamin umgesetzt (G. SAROjD-HIGK, G. KBICPTjSR, JL JUIiIAEs Patentanmeldung vom 20» 8. 1980). Dieses Verfahren ermöglicht zwar die Herstellung einer Reihe von 3""¹¹¹¹SUbstituierten 2-2ihiazolyl-chinoxalinen. Es hat aber den Nachteil, daß der Variation des Substituenten in 2-JStellung des QJhiazolrestes enge Grenzen gesetzt sind, da reaktionsfähige Substituenten in 2-Stellung der Acetylthiazole, v;ie z«. B. KHp oder CH^, unerwünschte Reaktionen beim Versuch der Bildimg der Zwischenstufe eingehen mid da weiterhin die Abwandlung von Substituenten nach vollendetem Ringschluß in diesem oder anderen Verfahren nicht: enthalten ist... Deshalb sind verschiedene 2-(Thiazol-4-yl)chinoxaline mit bestimmten Substituenten in 2-Stellung des Thiäzolrestes bisher nicht zugänglich» · - .

-2- 2 25 5 25

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 3-unsubstituierten 2-(Thiazol-4^1)chinoxalinen zu finden, das dem bekannten Verfahren zur Herstellung dieses ,Verbindungstyps hinsiehtIicb. der Variationsbreite für den Substituenten in 2-Stellung des Thiazolrestes überlegen ist und somit auch solche Vertreter dieses Typs, die bisher nicht zugänglich sind, herzustellen gestattet.

Darlegung des ?/esens der Erfindung:

- Die Erfindung beruht auf der Aufgabe, ein Verfahren zu finden, nach dem 2-(Thiazol-4-yl)chinoxaline hergestellt werden können. Dabei soll im Gegensatz zu den bisherigen Verfahren ein Ausgangsstoff mit vorgefertigtem Chinoxalinsystem eingesetzt werden, an dem im Syntheseverlauf der Thiazol-Ringßchluß vollzogen wird. Weiterhin soll nach Ausbildung des kompletten Eingsystems der Substituent in 2-Stellung des Thiazolrestes abgewandelt werden.

- Merkmale der Erfindung:

Es wurde gefunden, daß 2-(Halogenacetyl)chinoxaline der allgemeinen Formel I, in der Hai = 01, Br oder I -bevorzugt Br bedeutet, oder deren Hydrohalogenide mit Verbindungen der Struktur R-CS-M₂, wobei E = H, Alkyl, Aryl, Hetaryl, COOC₂H₅ oder KH₂ bedeutet, im Sinne der HAMDZSGHschen Synthese zu den 2-(Thiazol-4-yl)chinoxalinen der allgemeinen Formel II, in der R die gleiche Bedeutung wie im jeweils eingesetzten Thioamid besitzt, reagieren.

CO·— CH₂HaI

II

J 4 & w ü ά α

Es wurde weiterhin gefunden, daß der Gar bonsäur eethyle st er der Formel II mit R = 00OGpH_n durch Einwirkung von Alkalihydroxid zum Alkalisalζ der Garbonsäure (Formel 11,E= GOOMe mit Me = E oder Na) verseift werden kann, aus dem resultierenden Salz mittels Protonsäuren geeigneter Stärke - bevorzugt Essigsäure - die Garbonsäure (Formel II, E = GOOH) in Freiheit gesetzt werden kann und die gebildete Garbonsäure durch Erhitzen decarboxyliert werden kann, wobei das unsubstituierte 2-(Thiazolyl )chinoxalin (Formel H₅ R = H) entsteht» Weiterhin wurde gefunden, · daß der Carbonsäureethylester der Formel II mit E - ΟΟΟΟρΗ^ durch Einwirkung von Ammoniak, aliphatischen primären .Aminen, aliphatischen sekundären Aminen_s • cyclischen sekundären Aminen bzw. Hydrazin der Ammonolyse, Aminolyse bzw. Hydrazinolyse unter Bildung der Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel II, in der E = GOMR¹ mit E^f = E, Alkyl oder M₂ bzw. R .= C0M^fE^{f 5} mit Ε^β,Ε^ί{ = Alkyl, -(GHp)₂,-, ~(GHp)_r~ oder -(GHp)₂-O-(OHg)₂"" bedeuten können, unterworfen werden kann.·

Die als Ausgangsstoffe benötigten Thioamide werden nach bekannten Methoden (L- i PETEO?, L. H. AFDEEEYi üspechi ctdmii 2<3 (1969) 41) gewonnen? die Darstellung von 2-(Halogenacetyl)-chinoxalinen erfolgt nach M. S. CHODMKAR et al. § J. med. Cheni. (1972) 49»

Ausführungsbeispiele; Beispiel 1 % ·

1 Tl. 2-(Bromacetyl)chihoxalin.wird in .8 Tl. Ethanol unter Erwärmen gelöst und mit der ethanolischen Lösung des Thioamids versetzt, das in 1,1facher molarer Menge, bezogen auf das 2-(Bromacetyl)chinozalin, eingesetzt wird. Man kocht das Eeaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluß, fügt zuletzt etwas Aktivkohle hinzu und läßt abkühlen.» Dabei bzw. erst nach Neutralisation mit Sodalösung kristallisiert das Produkt aus, das abgesaugt und durch Umkristallisation gereinigt wird. So erhält man 2~(Thiazol~4~yl)chinoxalin aus Thioformamid, Ausbeute 62 % der

-4- -. 2 25 5 25 '- .-

Theorie, Schmelzpunkt 154-155°G (aus Ethanol), 2-(2~Methyl-thiazol~4~yl)chinoxalin aus Thioacetamid, Ausbeute 55 % der Theorie, Schmelzpunkt 119-12O⁰G (aus Petrolether),

* 4~(Ghinoxalin-2~yl)thiazol~2-carbonsäureethylester aus Monothiooxamidsäureethylester, Ausbeute 60 % der Theorie, Schmelzpunkt 155-156⁰G (aus Ethanol).

Beispiel' 2:

Äquimolare Mengen von 2~(Bromacetyl)chinoxalin-hydrobromid und Thioharnstoff werden, jeweils in Ethanol gelöst, vereinigt und eine Stunde am Rückfluß gekocht. Das ausgeschiedene Hydrobromid wird kalt abgesaugt, in heißem Wasser gelöst und durch Neutralisation mit Sodalösung in die freie Base umgewandelt. Man saugt das 2-(2-Amino~thiazol-4-yl)chinoxalin ab und kristallisiert aus Propanol um. Ausbeute 56 % ^r Theorie; Schmelzpunkt 222-224⁰C.

In analoger Weise erhält man beim Einsatz von Thio-benzamid an Stelle des Thioharnstoffs 2-(2-Phenyl-thiazoi-4-yl)chinoxalin, das aus dem Reaktionsgemisch in der Kälte als freie Base auskristallisiert 0 Schmelzpunkt 178⁰G (aus Propanol); Ausbeute 42 % der Theorie.

Beispiel 3s. . .

4 Tl. 4-(Ghinoxalin~2-yl)thiazol-2~carbonsäureethylester werden in 100 Tl. siedendem Ethanol gelöst und mit der Lösung von 1 Tl* KaliuBüiydroxid in 4O Tl. Ethanol versetzt. Kach wenigen

^ Sekunden beginnt die Abscheidung des Kaliumsalzes der 4-(Chinoxalin~2~yl)thiazol~2-carbonsäure , das nach Abkühlung auf

_v Räumtemperatur· abgesaugt und getrocknet wird. Das Produkt fällt in einer.Ausbeute von 93 % der Theorie an? bei der SchmelzpunktbeStimmung tritt Zersetzung oberhalb 34O⁰G ein. Eine weitere Reinigung kann durch Auflösung in heißem destilliertem Wasser? Filtrieren und Ausfällung mit Ethanol erfolgen. . ' .. ..

Beispiel 4ί

Man löst das Kaliuinsalz der 4~(Ghinoxalin~2~yl)thiazol~2~carbonsäure in warmem destilliertem Wasser, säuert die Lösung mit Essigsäure an, läßt allmählich abkühlen und stellt das Ganze über Nacht in den Kühlschrank. Das kristalline Produkt wird W abgesaugt und getrocknet. Man erhält die A^L-(Chinoxalin~2~yl)-tniazol-2-carbonsäure, die sich bei der SchmelzpunktbeStimmung oberhalb 185°C zersetat_s in einer .Ausbeute von 88 % der Theorie.

Beispiel 5^S

Die Suspension von 4-(Cliinoxalin~2~yl)thiazol-2~carbonsäure in der doppelten Masse Eisessig wird im Heizbad auf 120⁰G erhitzt. Dabei tritt Decarboxylierung unter Auflösung' der festen Substanz ein. Wenn die GO_-Entwicklung aufgehört hat, läßt man abkühlen, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Nach dem.Absaugen wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 2-(Thiazol~A--yl)chinoxalin vom Ausbeute von 85 % der Theorie.

2-(Thiazol~A--yl)chinoxalin vom Schmelzpunkt 154~^/155 G in einer

Beispiel 6s

Man löst 4-(0hinoxalin~2-yl)thiazol-2-carbonsäureethylester in der 25fachen Masse heißen Ethanols und fügt den nucleophilen Reaktionspartner, im Falle niedrig siedender Basen in Form der konzentrierten wäßrigen oder ethanolisehen Lösung, im Überschuß hinzu. Das Reaktionsgemisch wird I5-6O Minuten am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt scheidet sich entweder bereits aus der siedenden Lösung oder nach Abkühlung oder erst nach Einengen im Vakuum aus. Schließlich wird abgesaugt und umkristallisiert.

Auf diese Weise erhält man aus den angegebenen H-Micleophilen die folgenden Produktes

4-(CMnöxalin~2-yl)thiazol~2-carbonsäureaiaid aus Ammoniak, Ausbeute 60 % der Theorie, Schmelzpunkt 274-275⁰G (aus Ethanol)

N-Methyl-4-Cchinos:alin'-2-yl)thiazol~2-carbonsäureamid aus Me-

thylamin, Ausbeute 80 % der Theorie, Schmelzpunkt 227°C

(aus Ethanol) N~Ethyl-4-(chinoxalin-2~yl)thiazol-2~carbonsäureamid aus Jilthylamin, Ausbeute 77 % der Theorie, Schmelzpunkt 1'64~165°C

(aus Ethanol) N-Butyl~4-(chinoxalin-2-yl)thiazol~2~carbonsäureamid aus Butylamin, Ausbeute 75 % de*¹ Theorie, Schmelzpunkt 14-0-

141⁰G (aus Ethanol) ΪΓ, li-Dim.ethyl-"4~( chinoxalin-2-yl )thiazol-2-carbonsäureamid aus Dimethylamin, Ausbeute 38 % der Theorie, Schmelzpunkt

188⁰C (aus Ethanol) ·

4~(Chinoxalin-2-yl)thiazol~2-carbonsäurehydrazid aus Hydrazin, Ausbeute 96 % de:

Ethanol/Pyridin)

Ausbeute 96 % der Theories Schmelzpunkt 236-238⁰G (aus

Beispiel 7«

Man kocht das Gemisch aus 4-(Chinoxalin~2-yl)thiazol~2~earbon~ eäureethylester und überschüssigem cyclischen! sekundären Amin Stunden am Rückfluß, destilliert die Flüssigkeit im Vakuum ab und kristallisiert den festen Rückstand um.

Auf diese Weise erhält man

N-[4-(0hino:xalin-2-yl)thiazol~2-yl3carbonyl-piperidin aus Piperidin, Ausbeute 52 % der Theorie, Schmelzpunkt 156-157°G (aus Methanol) .

N-[4-(Ghinoxalin™2~yl)thiazol-2-yl]carbonyl-morpholin aus Morpholin, Ausbeute 46 % der Theorie, Schmelzpunkt 208-21Q⁰C (aus Ethanol)

Claims (5)

ET ET Erfindungsanspruch::

1. Verfahren zur Herstellung von 2-(Ihiazol-4-yl)chinoxalinen, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(Halogenacetyl)chinoxalin mit Verbindungen, die die Thioamidstruktur enthalten, zu den 2-(Thiazole4--yl)chinoxalinen reagiert, deren Substituent in 2-Stellung des Thiazolrestes anschließend, abgewandelt werden kann.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als 2-(Halogenacetyl)chinozalin Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Hai = Cl, Br, I -. bevorzugt Br - bedeutet, oder deren Hydrohalogenide eingesetzt werden.

3« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Thioamide Verbindungen der Struktur E-CS-Mp, in der E = H, Alkyl, Aryl, Hetaryl, COOCpH,- oder KH₂ bedeuten können, eingesetzt werden und die resultierenden 2-(Ühiazol-4-yl)chinoxaline in ihrer Struktur def Formel II entspreche^ wobei E die gleiche'Bedeutung wie im jeweils eingesetzten Thioamid besitzt.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Substituent in 2-Stellung des Thiazolrestes die Ethoxycarboxylgruppe abgewandelt werden kann und dabei durch Verseifung mit Alkalihydroxid, durch Ammonolyse, durch Aminolyse mit aliphatischen primären Aminen oder aliphatischen sekundären Aminen oder cyclischen sekundären Aminen bzw. durch Hydrazinolyse Verbindungen entstehen, die der allgemeinen Formel II entsprechen, in der E = COOMe-mit 'Me' s K oder Ha, COIiHE' mit R^f = H, Alkyl oder MH₂, 00M¹R" mit B^f _fR" = Alkyl,

-(CH₀),,-, -(CH₀)c- oder -(GH₀)_o-0-(CH₀)_o- bedeuten können. <£ 4 d z) d d 2 2

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Substiiuent in 2-Stellimg des Thiazolrestes die nach Punkt 4 zugängliche Gruppe COOMe mit-Me. .= K oder Na abgewandelt wer-. den kann.und dabei .durch Einwirkung von Protonsäuren ausrei-

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chender Stärke die Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit R= COOH gebildet wird, die ihrerseits durch, thermische Decarboxylierung in das unsubstituierte 2-(Thiazol-4-yl)chinoxalin (Formel II, E = H) umgewandelt werden kann.

eilender Stärke die Carbonsäure aer allgemeinen Formel II mit K'.κ GOOH gebildet v/ira₅ die ilirerseits cLurch. thermisclie Decarboxylier-img in da.s misubrütituier-te 2~(Ü}hiazol~4~yl)cliinoxa" * *_r lin (Formel H= E = H) umgewandelt werden kann. ]