DD144669A5

DD144669A5 - Verfahren zur herstellung aminosubstituierter 4,5,6,7-tetrahydro-1h(oder 2h)-indazole der formeln i und ii

Info

Publication number: DD144669A5
Application number: DD79213990A
Authority: DD
Inventors: Nicholas J Bach; Edmund C Kornfeld
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1979-06-29
Publication date: 1980-10-29
Also published as: CA1120932A; FR2446825A1; CH646955A5; AU4844379A; RO80294A; IE791211L; FR2446826A1; AT364827B; ES482082A1; GB2040916B; FR2446824B1; IE48358B1; PH15816A; US4276300A; ZA793245B; FR2446826B1; LU81441A1; BG32567A3; RO80296A; HU186710B

Abstract

Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten 4,5,6,7-Tetrahydro-lH (oder 2 H) -in'dazolen durch Umsetzung eines dl-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H (oder 2H)-Indazolins mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Metallhydrids als Reduktionsmittel oder mit einem Alkylhalogenid oder Anhydrid und anschließender Reduktion. Diese Verbindungen und ihre Salze eignen sich als Dopaminantagonisten zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und zur Hemmung einer Prolaktinabscheidung.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren.zur Herstellung aminosubstituierter 4,5,6,7-Tetrahydro-1H (oöer 2H)-indazole der Formeln

7-7 ηκΓΓ V

II

worin einer der Substituenten R oder R für H und der andere

2 2

für N(R )₂ steht, wobei die Substituenten R jeweils unabhängig voneinander Allyl, Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeuten,

und der pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.

Die obigen Verbindungen und ihre Salze eignen sich als Dopaminagonisten zur Behandlung von Parkinson-Krankheit und zur Hemmung einer Prolaktxnabscheidung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Aus US-PS 3 520 901 sind bereits 3-Aminotetrahydroindazole bekannt, die jedoch über keine dopaminagonistische oder prolaktinhemmende Wirkung verfügen, sondern entzündungshemmend wirksam sind.

Weiter gibt es auch schon Verbindungen, die Dopaminagonisten zur Behandlung von Parkinson-Krankheit und Prolaktinhemmer sind, hinsichtlich ihrer diesbezüglichen Wirksamkeit in mancher Hinsicht jedoch noch zu wünschen übrig lassen.

Ziel der Erfindung;

Infolge der nicht völlig befriedigenden Wirksamkeit der bekannten Verbindungen auf dem oben genannten Anwendungsgebiet hat sich die Erfindung die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der eingangs genannten Art zu schaffen, das zu Verbindungen mit besonders interessanter dopaminagonistischer und prolaktinhemmender Wirksamkeit führt,

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die oben angesprochene Aufgabe wird beim Verfahren der erwähnten Art erfindungsgemäß nun dadurch gelöst, daß man Tautomere der Formeln

-R

ί Γ

IB

worin einer der Substituenten R oder R für H und der andere

2 2

für N(R')2 steht, wobei beide Substituenten R jeweils H bedeuten,

mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Metallhydrids als Reduktionsmittel oder mit einem Alkylhalogenid oder Anhydrid unter anschließender Reduktion umsetzt.

Die Verbindungen der Formeln I und II sind zueinander tautomer. Dies bedeutet, daß sie in Lösung in einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen, wobei der prozentuale Anteil eines bestimmten Tautomers im Gemisch sowohl von der Umgebung als auch von elektronischen Kräften abhängt. Die obige Formel I steht für ein 1H-Indazol und Formel II für ein 2H-Indazol. Viele der zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II verwendeten Zwischenprodukte sind ebenfalls Tautomere.

Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II gehören u.a. Salze nichttoxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, salpetriger Säure oder phosphoriger Säure, sowie Salze nichttoxischer organischer Säuren, wie aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren. Beispiele für derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind daher die entsprechenden Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexine-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate,

Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulf onate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate.

Beispiele für Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, sind folgende:

dl-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-methansulfonat,

dl-5-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-maleat, dl-6-Diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-IH-indazol-sulfat,

dl-5-Di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazolhydrochlorid.

Beispiele für Verbindungen, die unter die obige allgemeine Formel II fallen, sind folgende:

• ·

N-Methyl-N-allyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazolmethansulfonat, .

dl—6-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-maleat,

N-Methyl-N-ethyl-dl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazolhydrochlorid, .

N-Methyl-N-n-propyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-sulfat,

N-Allyl-N-n-propyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-tartrat.

Durch die Gegenwart eines Substituenten am.C-5 oder am C-6 im Indazolring wird in diese Moleküle ein Asymmetrxezentrum eingeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II kommen daher in Form zweier optischer Isomerer vor, die als dl-Paar oder Racemat auftreten. Ein erfindungsgemäßes dl-Paar läßt sich in bekannter Weise in seine optischen Antipoden auftrennen.

Diejenigen Verbindungen der Formeln I und II, bei denen

1 2

R für H und R für N (R ) „ steht, können nach folgendem

Reaktionsschema I hergestellt werden.

213990

Reaktionsschema I

0 Il

TT (CH₃Q) 2CH-N(CH₃) 2 \ T T_: ^=CH

NH-CO-CH3

\/~ III

NH-CO-CH₃

ί! -/V

Ν2Η4Ή2Ο

MeOH

•2HCI

Va

>=\ /0-ΝΗ2 •2HCI

NaOAC \ R^CHO MeOH X^JaBHsCN

/"ft

IV

/ HCI

\ Η2θ HN,

IVa

i yif <~» ι r^4>

·~9_χ /*-N(CH2R⁴)₂

VI

2HCI

•sHCL

oder

R^ = H₇ CH₃, C₂H₅ CK=CH₂.

Gemäß dem obigen Reaktionsschema I wird 4-Acetamidocyclohexanon mit Dimethylformamiddimethylacetal umgesetzt. Durch anschließende Umsetzung des hierbei erhaltenen Produkts, nämlich ^Acetamido-^-dimethylaminomethylencyclohexanon (III) , mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten inerten gegenseitigen Lösungsmittel, wie Methanol, erhält man direkt dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol (IV) und sein 2H-Tautomer (IVa), welches gewöhnlich in Form eines Säureadditionssalzes, wie in Form von Methansulfonat oder Hydrochlorid, isoliert wird, da die freie Base nicht kristallisiert. Durch anschließende Hydrolyse der Verbindungen (IV) und (IVa) mit beispielsweise wäßriger Chlorwasserstoffsäure erhält man direkt dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-iH-indazol und sein 2H-Tautomer in Form der Dihydrochloride (V und Va), nämlich Verbindungen der Formeln IA und HA, bei denen

1 R für NH₂ und R für H steht. Die hierdurch erhaltenen primären Amine lassen sich ohne weiteres in Verbindungen der Formeln I und II, bei denen R für N-(Methyl)₂, N(Ethyl)„, N(n-Propyl)„ oder N(AlIyI)₉ steht, überführen, indem man sie mit einem Aldehyd der Formel R CHO, worin

4 R für H, Vinyl, Methyl oder Ethyl steht, in einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid oder einem sonstigen geeigneten Metallhydrid als Reduktionsmittel umsetzt.

Verbindungen der Formeln I und II, bei denen die Substi-

2 tuenten R jeweils voneinander verschieden sind, lassen sich beispielsweise herstellen, indem man ein C-5-Acetamid, beispielsweise eine Verbindung der Formel (IV) oder (IVa), unter Bildung eines N-Ethylderivats reduziert. Durch Alkylierung des hierdurch erhaltenen sekundären Amins

-s- 2ί 39 9

in üblicher Weise, beispielsweise unter Einsatz eines Alkylhalogenids, wie Methyliodid, gelangt man dann zu einer N-Methyl-N-ethylamingruppe am C-5. Das erhaltene sekundäre Amin läßt sich ferner auch durch Umsetzen mit Propionsäureanhydrid acylieren, und das hierbei anfallende Propionamid kann dann mit einem Metallhydrid, wie LiAlH., reduziert werden, wodurch man zu einer N-Ethyl-N-n-propylamingruppe am C-5 gelangt. Eine eventuelle Acylierung am Indazolstickstoff kann gegebenenfalls selektiv wieder rückgängig gemacht werden.

Die Verbindungen der Formeln I und II, bei denen R für

2 N(R )„ und R für H steht, werden nach einem etwas anderen,

jedoch trotzdem ähnlichen Verfahren hergestellt, welches aus dem folgenden Reaktionsschema II hervorgeht. In die-

sem Reaktionsschema II hat R die oben angegebene Bedeutung, während R für (C₁-C-.)Alkyl oder Benzyl steht. Unter (C₁-C-)Alkyl wird hierbei Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl verstanden.

-S-

Reaktionsschema II

	\	VII	H	\	\	•	I
		/Η ν			ir -0 O
			Μ——		Λ /
0		IX	Ν—	^β ι	\> IXa
Il			HN^	/ι\	jCph-pR⁴')
HOHC=I' ^Χ·		- ·	^Λ \
		/\ „
	\/
	/
	/







H

<L
XI

Ν2Η4Ή2Ο \

EtOH

1\Ύ

VIII

N=*' -_?-0R⁵

Säure ^H\

^β=\/^β

VIIIa

NH₄Ac

MeOH H ·

NaBH₃CN Ν—·^κ \-NHa

V I

* \_β/^β

/N=? ?-ΝΗζ

NaBH CN

NaOAc MeOH

f f-NH f

Xa

Ν=»^/\-Ν (CH₂R⁴)

< I I

XIa

ίο-.

f 3

Im einzelnen zeigt das Reaktionsschema II die Umsetzung eines S-Enolether-e-hydroxymethylen-^-cyclohexenöns, wie S-Ethoxy-G-hydroxymethylen^-cyclohexenon, hergestellt gemäß J. Org. Chem. 27, 2278 (1962), mit Hydrazinhydrat in einem gegenseitigen inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, unter Bildung von dl-6-Ethoxy-4,5-dihydro-1H-indazol (VIII) und seinem 2H-Tautomer (Villa). Die hierbei als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen der Formeln (VIII) und (Villa) sind ebenfalls neu. Durch Hydrolyse dieser Verbindungen mit Säure, vorzugsweise einer starken hochionisierten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluöressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, gelangt man zu dl-6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol (IX) und seinem 2H-Tautomer (IXa). Die Zwischenprodukte der Formeln (IX) und (IXa) sind ebenfalls neu. Durch reduktive Aminierung dieser Oxoverbindungen mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid oder einem sonstigen geeigneten Metallhydrid als Reduktionsmittel mit ausreichender Reduktionskraft in Gegenwart eines gegenseitigen inerten Lösungsmittels erhält man das entsprechende dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol (X) und dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol, nämlich Verbindungen der Formeln IA und HA, worin R für H und R¹ für NH₂ steht.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II, worin R für H und R¹ für N(CH₃)₂, N(C₂H₅)₂ oder N(n-Propyl) „ steht, unterzieht man die 6-Aminoverbindungen der Formeln (X) und (Xa) einer reduktiven Alkylierung mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid., nach dem zusammen mit dem Reaktionsschema I beschriebenen Verfahren, wodurch man zu dl-6-Dialkyl(oder Diallyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol (XI) und dem entsprechenden 2H-Tautomer (XIa) gelangt. Verbindungen, bei denen

die 6-Aminogruppe unsymmetrisch substituiert ist, lassen sich herstellen, indem man das primäre Amin (X) und (Xa) mit einem Mol eines Säurechlorids oder Säureanhydrids zum entsprechenden 6-Acylaminoderivat umsetzt, indem man die Acylgruppe in eine Alkylgruppe (beispielsweise Acetyl in Ethyl) überführt, indem man die entsprechende Verbindung mit einem Metallhydrid, wie LiAlH., behandelt und das hierdurch erhaltene sekundäre Amin am C-6 dann mit einem Alkylierungsmittel, das eine andere Alkylgruppe enthält (wie Methyl oder n-Propyl beim obigen Beispiel) alkyliert.

Die neuen Zwischenprodukte der Formeln (VIII) und (Villa) sowie (IX) und (IXa) im Reaktionsschema II können hergestellt werden, indem man einen Enolether von Cyclohexan-1,3-dion der allgemeinen Formel

' ?, A

worin R für (C-1"C₃)Alkyl oder Benzyl steht, am C-6 nach dem in J. Org. Chem. 27, 2278 (1962) beschriebenen Verfahren formyliert, wodurch man zu einer Verbindung der Formel (VII) gelangt. Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit Hydrazinhydrat erhält man die entsprechenden Tautomeren (VIII) und (Villa), deren Deenolisierung mit einer Säure dann zu den Ketoverbindungen (IX) und (IXa) führt.

--12-

213990

Die Verbindungen der Formeln I und II sind alle als dl-5(oder 6)-Dialkylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole und dl-5 (oder 6)-Dialkylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazole bezeichnet worden. Die Gegenwart der Aminogruppe am C-5 oder C-6 des Indazolrings bildet ein Asymmetriezentrum, so daß die Verbindungen der Formeln I und II bei ihrer Herstellung in Form eines Racemats oder'eines dl-Gemisches anfallen. Diese Racemate lassen sich in üblicher Weise in ihre jeweiligen d- und 1-Isomeren auftrennen. Es wird angenommen, daß die Wirksamkeit dieser Verbindungen als Dopaminagonisten, welche anhand der Racemate der Formeln (I) und (II) gezeigt ist, großteils, wenn nicht überhaupt ganz, einem einzelnen Stereoisomer zuzuordnen ist. Zur Erfindung gehören daher nicht nur dl-Racemate mit einer Wirksamkeit als Dopaminantagonisten, sondern auch praktisch reine Stereoisomere, die über eine Wirksamkeit als Dopaminagonisten verfügen.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel A

4-Acetamido-2-dimethylaminornethylencyclohexanon

Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus 15^5 g 4-Acetamidocyclohexanon /hergestellt gemäß Con. J. Chem. 48, 2065 (197O)_/, 80 g Dimethylacetal von Dimethylformamid, 1,5 ml Triethylamin und 500 ml Benzol. Über eine Zeitdauer von 1,5 Stunden destilliert man vom erhaltenen Gemisch dann solange Benzol ab, bis sich das Volumen auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens erniedrigt hat. Sodann werden weitere 250 ml Benzol zugesetzt,

Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 2 Stunden gerade auf unter den Siedepunkt des Benzols erhitzt, worauf man es erneut destilliert, bis sein Volumen etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens (250 ml) beträgt. Im Anschluß daran wiederholt man das obige Verfahren noch einmal, wobei ,man das Volumen abweichend davon jedoch aiif ein Drittel des ursprünglichen Volumens (167 ml) erniedrigt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Filterkuchen besteht aus dem bei der obigen Reaktion entstandenen 4-Acetamido-2-dimethylaminomethylencyclohexanon und wiegt 4,45 g. Durch Verdampfen des angefallenen Filtrats zur Trockne gelangt man zu einem Rückstand, durch dessen chromatographische Reinigung in Form einer Chloroformlösung über 200 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel, welches zunehmend mehr Methanol (0 bis 5 %) enthält, man reines 4-Acetamido-2-dimethylaminomethylencyclohexanon enthält, welches nach Umkristallisieren aus Benzol bei 132 bis 133 ⁰C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 5,55 g, so daß sich eine Gesamtausbeute von 12 g ergibt.

Analyse:

berechnet: C 62,83; H 8,63; N 13,32; gefunden: C 63,07; H 8,38; N 13,12.

Beispiel B

dl-5-Acetamido-4 ,5,6, 7-tetraliydro-1 H-indazol und dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol

Zur Herstellung eines Reaktionsgemisches löst man 1,46 g 4-Acetamido-2-dimethylaminomethylencyclohexanon in 25 ml Methanol. Die erhaltene Lösung wird mit 0,35 ml Hydrazinhydrat versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch

f 3

wird durch Verdampfen unter Vakuum konzentriert, und der dabei erhaltene Rückstand wird in Form einer Chloroformlösung über 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert, welches zunehmend mehr Methanol (2 bis 5 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse in überwiegender Menge eine Komponente enthalten, die vom Ausgangsmaterial verschieden ist, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels dann unter Vakuum eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 1,5 g dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-iH-indazol und seines 2H-Tautomers. Das erhaltene Material wird in wasserfreiem Ethanol gelöst,, welchem man 0,5 ml Methansulfonsäure zugesetzt hat. Das hierdurch anfallende dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-IH-indazol-methansulfonat und dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-methansulfonat schmilzt bei etwa 190 bis 192 ⁰C, wobei die Ausbeute 1,61 g beträgt.

Analyse:

berechnet: C 43,62; H 6,22; N 15,26; S 11,65; gefunden: C 43,83; H 6,37; N 15,15; S 11,39.

Beispiel

dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol

Eine Lösung von 950 mg eines Geraisches aus dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-methansulfonat und seinem 2H-Tautomer-methansulfonat in 50 ml 6-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird unter Stickstoffatmosphäre 60 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und die flüchtigen

2f

Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol gelöst, worauf man die Ethanollösung einengt und abkühlt. Das bei obiger Reaktion entstandene dl-5-Amino-4,5,6, 7-tetrahydro-iH-indazol-dihydrochlorid und dl-5-Amino-,4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-dihydrochlorid kristallisiert und wird durch Filtrieren abgetrennt. Es schmilzt bei 260 bis 270 ⁰C, wobei die Ausbeute 380 mg beträgt.

Analyse:

berechnet: C 40,02; H 6,24; N 20,00; Cl 33,75; gefunden: C 40,29; H 5,99; N 20,12; Cl 33,63.

Beispiel D

dl-6-Ethoxy-4,5-dihydro-1H-indazol und dl-6-Ethoxy-4,5-dihydro-2H-indazol

Man stellt eine Lösung her aus 5 g 3-Ethoxy-6-hydroxymethylen-2-cyclohexenon (hergestellt nach J. Org. Chem. 27, 2278, (1962)) und 150 ml Ethanol. Die erhaltene Lösung wird mit 1,9 ml Hydrazinhydrat versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die-Chloroformlösung wird über 100 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographxert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmende Mengen an Ethanol (0 bis 2 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse einen wesentlichen Anteil an Material, das vom Ausgangsmaterial verschieden ist, enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ether

139

und Hexan umkristallisiert. Das auf diese Weise gewonnene dl-6-Ethoxy-4,5-dihydro-iH-indazol und sein 2H-Tautomer schmilzt bei 118 bis 120 ⁰C. Die Ausbeute beträgt 3,64 g.

Analyse:

berechnet: C 65,83; H 7,37; N 17,06; gefunden: C 66,03; H 7,25; N 16,81.

Beispiel E

dl-6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl—6-0x0-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol

Ein Gemisch aus 3,2 g dl-6-Ethoxy-4,5~dihydro-1H-indazol und seinem 2H-Tautomer und 150 ml 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird bei Umgebungstemperatur unter Stickstof f atmosphäre 1,25 Stunden gerührt. Eine sich daran anschließende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß im Chromatogramm ein neuer wesentlicher Fleck (bei dem es sich nicht um Ausgangsmaterial handelt) vorhanden ist. Ein IR-Spektrum dieses Flecks ergibt eine Absorption bei 1710 cm , was auf die Bildung einer Ketogruppe hindeutet. Das Reaktionsgemisch wird mit festem Natriumbicarbonat gesättigt, und das erhaltene wäßrige alkalische Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, und die vereinigten Lösungen werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu einem Rückstand. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung unter Verwendung von 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisii) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das 2 % Methanol' enthält. Diejenigen Fraktionen, die einer entsprechenden Untersuchung zufolge das bei der Reaktion gebildete dl-6-Oxo-

—* "T?* —

213990

4, 5,6,7-tetrahydro-IH-indazol und dl-6-Oxo-4 ,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol enthalten, werden vereinigt und darin in Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,7 ml Methansulfonsäure versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch auf ein Volumen von etwa 125 ml mit Ether verdünnt. Die Lösung wird abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und die Ethanollösung mit Ether verdünnt. Beim Abkühlen entsteht ein öl. Das öl wird in Ethanol gelöst, worauf man die Lösung bis zum Punkt einer beginnenden Ausfällung mit Ether versetzt und das Gemisch dann abkühlen läßt* Auf diese Weise erhält man kristallines dl-6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H(und 2H)-indazol-methansulfonat, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Ethanol bei 95 bis 105 ⁰C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 1,86 g.

Analyse: .

berechnet: C 41,37; H 5,21; N 12,06; S 13,81; gefunden: C 41,57; H 5,38; N 11,77;. S 13,53.

Beispiel F

dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol

Man löst 8g dl-6-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-IH-indazolhydrochlorid und ein Hydrochlorid des 2H-Tautomers (erhalten durch Metathese des obigen Methansulfonats von Beispiel E) und 30 g Ammoniumacetat.in 400 ml Methanol, welchem man 2,9 g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt hat. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es in überschüssige 1-normale wäßrige Chlorwasserstoffsäure gibt. Die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt verworfen. Sodann stellt man

' - λΖ -

die wäßrige Schicht mittels verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid basisch und extrahiert die basische Schicht mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol. Die organischen Extrakte werden vereinigt, worauf man die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid wäscht und dann trocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-IH-indazol und dl-6-Amino-4,5,6,7~tetrahydro-2H-inda'zol. Der Rückstand wird in 200 ml Ethanol gelöst und die ethanolische Lösung tropfenweise unter Rühren zu 7,7 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Vakuum konzentriert, wodurch man zu einem Gleichgewichtsgemisch aus dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-dihydrochlorid und dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H~ indazol-dihydrochlorid gelangt, das nach Umkristallisation aus Ethanol bei 275 bis 280 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 4,20 g.

Analyse:

berechnet: C 40,02; H 6,24; N.20,00; gefunden: C 39,74;. H 6,04; N 19,80.

Endprodukte Beispiel 1

dl-5-Dimefchylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol

Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus 630 mg dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-iH-indazol-dihydrochlorid und seinem

2H-Tautomer-dihydrochlorid_/ 410 g Natriumacetat und 75 ml Ethanol. Das erhaltene Gemisch wird zuerst mit 380 mg Natriumcyanoborhydrid und dann mit 1 ml 37-prozentigem wäßrigem Formalin versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch etwa 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man es auf ein Gemisch aus Eis und 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure gießt. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt verworfen. Die wäßrige Schicht wird dann mit 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt, worauf man die. erhaltene alkalische Lösung mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 0,42 g eines Rückstands aus dem bei obiger Reaktion gebildeten dl-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol. Eine entsprechende NMR-spektroskopische Untersuchung unter Verwendung CDCldes tautomeren Gemisches ergibt charakteristische Maxima bei 142 cps (Singlett-Aminomethyl) sowie bei 432 und 440 cps (breites Singlett C-3H). Zur weiteren Reinigung der Verbindungen löst man den Rückstand in 10 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure und verdünnt das erhaltene Gemisch mit wasserfreiem Ethanol. Die Lösung wird dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ether umkristallisiert. Das auf diese Weise hergestellte dl-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-dihydrochlorid und di-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-dihydrochlorid schmilzt bei 230 bis 238 ⁰C unter Schäumen, und die Ausbeute beträgt 4 30 mg.

21 39

Analyse:

berechnet: C 45,39; H 7,2O; N 17,64; gefunden: C 45,26; H 7,13; N 17,46.

Beispiel

dl-5-Di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-5-Di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz des Formaldehyds durch Propionaldehyd, stellt man ein Gemisch aus dl-5-Di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und seinem 2H-Tautomer her. Eine entsprechende NMR-spektroskopische Untersuchung in CDCldes dabei erhaltenen Materials ergibt charakteristische Maxima bei 52 cps (Triplett-Propyl CH_) und bei 432 cps (Singlett-C-3H). Das in entsprechender Weise hergestellte Dihydrochlorid des in obiger Weise erhaltenen tautomeren Gemisches schmilzt bei ,154 bis 160 ⁰C unter Schäumen. Die Produktausbeute beträgt 2,97 g (ausgehend von 2,15 g Augangsmaterial.

Analyse:

berechnet: C 53,06; H 8,56; N 14,28; gefunden: C 52,83; H 8,83; N 14,30.

2Ί39 90-

Beispiel 3

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren alkyliert man dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H(und 2H)-indazol mit Propionaldehyd und NaBH-GN, wodurch man zu dl-6-Di-(npropyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H(und 2H)-indazol gelangt. Bei dieser freien Base handelt es sich um eine nichtkristalline glasartige Masse. Im Massenspektrum ergibt sich hierfür ein Molekularion (M ) bei 221.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II eignen sich zur Behandlung von Parkinson-Syndrom, was sich daran äußert, daß sie bei entsprechenden Untersuchungen das Drehverhalten von unter Einsatz von 6-Hydroxydopamin verletzten Ratten beeinflussen. Für diese Untersuchungen werden neostriatal geschädigte Ratten verwendet, wie man sie nach dem in Brain Res. 24, 485 (1970) beschriebenen Verfahren erhält. Eine Verbindung, die als Dopaminagonist wirkt, führt nach entsprechender Injektion dazu, daß sich die Ratten in zur Seite der Schädigung kontralateralen Kreisen drehen. Nach einer Latenzzeit, die von Verbindung zu Verbindung verschieden ist, wird die Anzahl an Drehungen über eine Zeitdauer von 15 Minuten gezählt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in Wasser gelöst, und die erhaltene wäßrige Lösung wird den jeweiligen Versuchsratten xntraperitoneal in verschiedenen Dosierungen eingespritzt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In ihr ist in Spalte 1 der jeweilige Wirkstoff angegeben, während aus Spalte 2 die Wirkstoffdosis, aus Spalte 3 die prozentuale Menge der Ratten mit einem Drehverhalten und aus Spalte 4 die mittlere Anzahl von Drehungen hervorgeht.

Tabelle I

Wirkstoff

Wirkstoffdo sis

Prozentuale Menge der Ratten mit einem Drehverhalten

Anzahl der Drehungen

dl-5-Di-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H(und 2H) indazol-dihydrochlorid

1 mg/kg 100 mcg/kg

67 33

48 6

dl-5-Dimethylamino-4,5, 6,7-tetrahydro-TH(und 2H)indazoldihydrochlorid

1 mg/kg

33

dl-6-Di- (n-pr'opyl) amino-4,5,6,7-tetrahydro-iH(und 2H) indazol-dihydrochlorid

1 mg/kg 250 mcg/kg 100 mcg/kg

100

50

98 30

- »- 2 ί

Die Verbindungen der Formeln I.und II zeichnen sich ferner durch eine prolaktinhenunende Wirkung aus, so daß sie sich zur Behandlung einer unerwünschten Laktation, beispielsweise einer Postpartum-Laktation oder einer Galaktorrhöe, verwenden lassen. Die Eignung der Verbindungen der Formeln I und II zur Behandlung von Zuständen, bei denen man den Prolaktinspiegel erniedrigen möchte, nämlich zur Prolaktinhemmung, wird nach folgendem Untersuchungsverfahren ermittelt.

Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g werden in einen klimatisierten Raum mit kontrollierter Beleuchtung (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 8 Uhr abends an) gegeben und dabei mit Laborfutter und Wasser ad libitum gefüttert. 18 Stunden vor Verabreichung des jeweils zu untersuchenden Indazols injiziert man jeder Ratte intraperitoneal 2,0 mg Reserpin in v/äßriger Suspension. Zweck dieser Reserpininjektion ist es, die Prolaktinwerte gleichförmig erhöht zu halten. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in Wasser gelöst und intraperitoneal in Dosen von 5 mg/kg bis hinab bis zu 50 mcg/kg injiziert. Jede Verbindung wird in jeder Wirkstoffdosis einer Gruppe aus 10 Ratten verabreicht, während eine Kontrollgruppe aus ebenfalls jeweils 10 intakten männlichen Ratten nur eine äquivalente Lösungsmittelmenge erhält. Eine Stunde nach erfolgter Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden der Köpfe getötet, wobei man jeweils Teilmengen von 150 μΐ Serum bezüglich des Prolaktingehalts untersucht.

Der Unterschied zwischen dem Prolaktingehalt der behandelten Ratten und dem Prolaktingehalt der Kontrollratten dividiert durch den Prolatingehalt der Kontrollratten ergibt einen entsprechenden Wert für die prozentuale Hemmung der Prolaktinabscheidung, die auf die Verabreichung der

Verbindungen der Formeln I und II zurückzuführen ist. Diese Werte für die prozentuale Prolaktinhemmung gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. In Spalte 1 ist dabei der jeweilige Wirkstoff angegeben, während aus den Spalten 2 bis 4 die bei den genannten Wirkstoffdosen auftretende prozentuale Prolaktxnhemmung hervorgeht.

Tabelle II Prozentuale Prolaktionshemmung bei einer vorgegebenen Wirkstöffdosis

Wirkstoff

mg/kg

mcg/kg

50 meg/kg

dl-5-Di-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H(und 2H)indazol-dihydrochlorid 94

dl~5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1H(und 2H)indazoldihydrochlorid

dl-6-Di-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H(und 2H)-indazol-dihydrochlorid 73

30

31

- w,-. 21

Zum Einsatz der Verbindungen der Formeln I und II zur Hemmung einer Prolaktinabscheidung oder zur Behandlung von Parkinson-Syndrom oder zur Erzielung sonstiger pharmakologischer Wirkungen verabfolgt man eine entsprechende Verbindung der Formel I oder der Formel II oder ein Salz hiervon mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure einem entsprechenden Patienten, der an Parkinson-Krankheit leidet oder bei dem der Prolaktinspiegel erniedrigt werden soll, in einer solchen Menge, daß sich hierdurch eine gewisse Erleichterung der Symptome der Parkinson-Krankheit oder eine Erniedrigung eines erhöhten Prolaktxnspiegels ergibt. Eine orale Verabreichung wird hierbei bevorzugt. Bei Anwendung einer parenteiralen Verabreichung erfolgt die Injektion vorzugsweise subkutan unter Einsatz einer entsprechenden pharmazeutischen Formulierung. Andere Verabreichungsarten, wie intraperitoneale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungen, sind genauso wirksam. Für intra-. venöse oder intramuskuläre Verabreichungen werden insbesondere wasserlösliche pharmazeutisch unbedenkliche Salze verwendet. Für eine orale Verabfolgung setzt man die jeweilige Verbindung der Formel I oder II zweckmäßigerweise entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes hiervon im Gemisch mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Exzipiens ein, das entweder in leere Teleskopgelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt ist. Die orale Dosis sollte etwa O₇OI bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen, währen die parenterale Dosis zweckmäßigerweise zwischen etwa 0,0025 und 2,5 mg/kg Körpergewicht liegen soll. Die LD₅₀-Werte für dl-5-Di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-(und 2H)-indazol-dihydrochlorid liegen bei intraperitonealer. Verabreichung an der Maus zwischen 100 und 300 mg/kg. Dosen von 10. und 30 mg/kg Körpergewicht sind zwar nicht tödlich, doch führt eine Wirkstoffdosis von 30 mg/kg Körpergewicht zu einigen unerwünschten Nebeneffekten.

Claims

• Srfinduriqsansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter 4,5,6,7-Tetrahydro-iH (oder 2H)-indazole der Formeln I und II

β ^

/ _f7a

»3a

J- TT

Ix ,

worin einer der Substituenten R oder R für H und der

2. Verfahren nach p_unkt 1 dadurch g e -

k en η ζ e i c h η e t , daß R für n-Propyl steht.

2 ο

andere für N(R )₂ steht, wobei beide Substituenten R

jeweils H bedeuten,

2 2

andere für N(R )„ steht, wobei die Substituenten R jeweils unabhängig voneinander Allyl, Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeuten,

und der pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon,

dadurch gekennzeichnet, daß man Tautomere der Formeln IB und HB

9 H S N.

\/ \_o _^ /γ ^x _r

IB . ^IIB t

-] worin einer der Substituenten R oder R für H und der

3. Verfahren nach" Punkt 1 zur Herstellung der Tautomeren dl-5-(Di-n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-5-(Di-n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol, dadurch gekennzeich net, daß man dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-IH-indazol und dl~5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol mit Propionaldehyd und Natrxumcyanoborhydriä umsetzt.

-3.8 -

mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Metallhydrids als Reduktionsmittel oder mit einem Alkylhalogenid oder Anhydrid unter anschließender Reduktion umsetzt. .

4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung der Tautomeren dl-6-(Di-n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-6-(Di-n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol, dadurch gekennzeichnet , daß man dl-6-Amino-4,5,6,7-tetra-.hydro-1H-indazol und dl-6-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol mit Propionaldehyd und Natrxumcyanoborhydrid umsetzt.

5. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung der Tautomeren dl-5-Dimethylamino-4,5,6·,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-5-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol·, dadurch .gekennzeichnet, daß man dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol und dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol mit Formalin und Natrxumcyanoborhydrid umsetzt-