Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aminopodstawionych czterowodoro- 1H- lub 2-indazoli.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 520901 znane sa 3-amino-czterowodoroindazole o dzialaniu przeciwzapaleniowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorach ogólnych 1 i la, w których jeden z podstawników o symbolach R i Rl oznacza atom wodoru, a drugi grupe o wzorze N(R22, w którym podstawniki R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe allilowa, metylowa, etylowa lub n-propylowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Zwiazki te, oraz ich sole, sa uzyteczne jako srodki agonistyczne wzgledem dopaminy w leczeniu parkinsonizmu oraz w hamowaniu wydzielania prolaktyny.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze tautomery o wzorach ogólnych 2i 2a, w których to wzorach jeden z podstawników o symbolach R' i R" ozacza atom wodoru, a drugi grupe o wzorze NfR2^, w którym podstawniki R2 oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z aldehydem w obecnosci czynnika redukujacego takiego jak wodorek metalu.Zwiazki o wzorach 1 i la sa tautomerami, co oznacza, ze w roztworze wystepuja one w stanie równowagi dynamicznej, przy czym procentowy udzial danego tautomeru w mieszaninie zalezy tak od srodowiska jak i sil kolumbowskich powyzszy wzór 1 przedstawia lH-indazol, a wzór la przedstawia 2H-indazoI. Wiele zwiazków posrednich stosowanych do wytworzenia zwiazków o wzorach 1 i la jest takze tautomerami.Po farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 i la z kwasami naleza sole pochodzace od nietoksycznych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, fosforawy i temu podobne, jak równiez sole pochodzace od nietoksycznych kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy jedno- i dwukarboksylowe podstawione fenylem, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe i hydroksyalkanodwu- karboksylowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne kwasy sulfonowe. Do odpowiednich soli tego rodzaju naleza wiec: siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, jednewodorofosforan, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, kaprynian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomailan, kaprynian, enantan, propidan, szczawian malonian, bursztynian, sól kwasu korkowego, sebacynian, fumaran, maleinian, sól kwasu etynodwukarbo- ksylowego-1,2, sól kwasu butynodwukarboksylowego-1,4, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dwunitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, tereftalan, benzenosulfonian, toluenosulfonian, chlorobenzenosulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenyloproponian, fenylomaslan,2 118 618 cytrynian, mleczan, /£-hydroksymaslan, glikolan, jablczan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian i temu podobne sole.Przykladami zwiazków objetych wzorem ogólnym 1 sa: metanosulfonian dl-5-dwumetyloamino- 4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazolu, maleinian dl-5-dwuetyloamino-4,5-6,7-czterowodoro-lH-indazolu, siarczan dl-6-dwualliloamino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazolu i chlorowodorek dl-5-dwu/n-propylo/a- mino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazolu.Przykladami zwiazków objetych wzorem ogólnym la sa: metanosulfonian N-metylo-N-allilo-dl-5- amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu, maleinian dl-6-dwumetyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-in- dazolu, chlorowodorek N-metylo-N-etylo-dl-5-amino-4,5,6,7~ czterowodoro-2H-indazolu, siarczan N- metylo-N-n-propylo-dl-5-amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu i winian N-allilo-N-n-propylo-dl-5- ^mino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu. j Obecnosc podstawnika w pozycji C-5 lub C-6 pierscienia indazolowego oznacza wprowadzenie do tych cteasteczek centrum asymetrii. Tak wiec, zwiazki przedstawione wzorami 1 i la obejmuja dwa izomery aptyczne, wystepujace jako para enancjomerów d i 1 czyli racemat. Rozdzielanie wytworzonej sposobem Wedlug-wynalazku mieszaniny racemicznej enancjomerów d i 1 na optycznie czynne antypody mozna przeprowadzic znanymi metodami.Zwiazki o wzorach 1 i la w których R1 oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe o wzorze N(R2)2 wytwarza sie wedlug schematu 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe CH3, C2H5 lub CH=CH2.Zgodnie ze schematem 1,4-acetamidocykloheksano o wzorze 3 poddaje sie reakcji z dwuemtyloacetalem dwumetyloformamidu. Produkt tej reakcji 4-acetamido-2-dwumetyloaminometylenocykloheksanon o wzorze 4 poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, we wspólnym obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, otrzymujac bezposrednio dl-5-acetamido-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol o wzorze 5 i jego 2H- tautomer o wzorze 5a, zwykle wydzielone w postaci soli addycyjnej z kwasem, takiejjak metanosulfonian lub chlorowodorek, ze wzgledu na to, ze wolna zasada pozbawiona jest zdolnosci do krystalizacji. W wyniku hydrplizy zwiazku o wzorach 5 i 5 a przy uzyciu np. kwasu solnego, otrzymuje sie bezposrednio dl-5-amino- 4,5,6,7-czterowodro-lH-indazol i jego 2H-tautomer w postaci dwuchlorowodorotlenków o wzorach 6 i 6a.Sa tó zwiazki o powyzszych wzorach 2 i 2a, w których R" oznacza NH2, a R' oznacza atom wodoru.Przeksztalcenie tej pierwszorzedowej aminy w zwiazki o wzorach 1 i la, w których R oznacza N(metyl2, N(etyl)2, N(n-propyl)2 lub N(allil)2 prowadzi sie latwo w rekacji z aldehydem o wzorze R4CHO, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe winylowa, metylowa lub etylowa na drodze redukujacego alkilowania w obecnosci cyjanoborowodorku sodowego lub innego odpowiedniego czynnika redukujacego w postaci wodorku metalu. Zwiazki o powyzszych wzorach li la, w których grupy o symbolach R2 sa rózne, wytwarza sie np. poddajac redukcji C-5-acetamid, taki jak zwiazek o wzorze 5 lub 5a, z otrzymaniem pochodnej N -etylowej. Te drugorzedowa amine poddaje sie alkilowaniu w zwykly sposób, taki jak uzycie halogenku alkilu, np. jodku metylu, uzyskujac w pozycji C-5 grupe N-metylo-N-etyloaminowa. Dodatkowo, amine drugorzedowa mozna poddac acylowaniu, np. przy uzyciu bezwodnika propionowego i wytworzony amid kwasu propionowego poddac redukcji przy uzyciu wodorku metalu, takiegojak UAIH4, uzyskujac w pozycji C-5 grupe N-etylo-N-n-propyloaminowa. Ewentualne acylowanie azotu indazolu mozna selektywnie odwrócic o ile okolicznosc taka zachodzi.Zwiazki o wzorach 2 i 2a w których to wzorach R' oznacza N(R2)2a R" oznacza atom wodoru, otrzymuje sie podobnie, aczkolwiek z niewielka róznica, objasniona na schemacie 2. Na schemacie 2 R2 ma wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub benzylowa. Okreslenie „grupa alkilowa o 1-3 atomach wegla*4 obejmuje grupe metylowa, etylowa, n-propylowa i izopropylowa.Zgodnie ze schematem 2, 3-enoloeter 6-hydroksymetyleno-2 cykloheksanonu o wzorze 8, taki jak 3- etoksy-6-hydroksymetyleno-2-cykloheksanon, wytworzony metoda Wenkertai wsp., J. Org.Chem., 27,2278 (1962), poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny we wspólnym obojetnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, otrzymujac dl-6-etoksy-4,5-dwuwodoro-lH-indazol o wzorze 9 i jego 2H-tautomer o wzorze 9a.Zwiazki posrednie o wzorach 9 i 9a sa takze zwiazkami nowymi. W wyniku hydrolizy z udzialem kwasu, korzystnie mocnego, silnie zjonizowanego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, trójfluorooctowy, solny i inne, otrzymuje sie dl-6-keto-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol o wzorze 10 i jego 2H-tautomer o wzorze lOa. Zwiazki posrednie o wzorach 10 i lOa sa takze zwiazkami nowymi. Otrzymane ketozwiazki poddaje sie redukcyjnemu amonowaniu za pomoca octanu amonowego i cyjanoborowodorku sodowego lub innego odpowiedniego czynnika redukcyjnego takiego jak wodorek metalu o odpowiedniej zdolnosci redukowania, we wspólnym obojetnym rozpuszczalniku, otrzymujac odpowiedni dl-6-amino-4,5,6,7- czterowodoro- lH-indazol o wzorze 11 orazdl-6-amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazol o wzorze 1 la, czyli zwiazki objete powyzszymi wzorami ogólnymi 2 i 2a, w których to wzorach R" oznacza atom wodoru, a R' oznacza grupe NH2.Zwiazki o wzorach 1 i la, w których R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza N(CH3)2,N(C2H5)2lub N(n- propyl)2 wytwarza sie poddajac 6-aminozwiazek o wzorach lii 1 la redukcyjnemu alkilowaniu przy uzyciu118 618 3 aldehydu w obecnosci czynnika redukujacego w postaci wodorku metalu, takiego jak cyjanobarpwodorek sodowy, zgodnie z powyzszym schematem 1, otrzymujac dl-6-dwualkilo (lub dwuallilo)-amino-4,5,6,7- czterowodoro-lH-indazol o wzorze 12 i odpowiedni 2H-tautomer o wzorze 12a. Zwiazki, w których grupa 6- aminowa podstawiona jest niesymetrycznie mozna wytworzyc poddajac amine pierwszorzedowa o wzorach lii 1 la reakcji z 1 molem chlorku kwasowego lub bezwodnika kwasowego otrzymaniem pochodnej 6- acyloaminowej, której grupe acylowa redukuje sie do grupy alkilowej (np. acetyl etyl) przy uzyciu wodorku metalu, takiego jak LiAlH4 a nastepnie alkilujac tak utworzona w pozycji C-6 amine drugorzedowa za pomoca czynnika alkilujacego zawierajacego inna grupe alkilowa, np. w powyzszym przypadku metylowa lub n-propylowa.Nowe zwiazki posrednie przedstawione na schemacie 2 wzorami 9 i 9a oraz 10 i lOa wytwarza sie nastepujaco. Enoloeter cykloheksandionu-1,3 o wzorze 13, w którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub benzylowa, formyluje sie w pozycji 6 metoda Wenkerta i wsp. otrzymujac zwiazek o wzorze 8. Zwiazek o wzorze 8 poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, otrzymujac tautomery o wzorach 9 i 9a, które poddaje sie daenolizacji przy uzyciu kwasu, otrzymujac ketozwiazki o wzorach 10 i lOa.Wszystkie zwiazki o wzorach 1 i la nazwane sa tu dl-5- lub 6/dwualkiloamino-4,5,6,7-czterowodoro- lH-indazolami oraz dl-5-/lub 6/dwualkiloamino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolami. Obecnosc grupy aminowej w pozycji C-5 lub C-6 pierscienia indazolu powoduje wystepienie centrum asymetrii i z tego powodu zwiazki o wzorach 1 i la wytwarza sie jako racematy czyli dl-mieszaniny racemiczne. Racematy te mozna przeprowadzic w ich, odpowiednio, d- i I-izomery metodami znanymi. Przyjmuje sie, ze aktywnosc agonistów dopaminy wykazywana przez racematy o wzorach 1 i la moze byc zwiazana glównie, jesli nie wylacznie z pojedynczym steroizomerem. Takwiec sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nie tylko dl- racematy wykazujace aktywnosc agonistów dopaminy, ale takze zasadniczo czyste steroizomery wykazujacych te aktywnosc.Dowodem uzytecznosci zwiazków o wzorach 1 i la w leczeniu zespolu Parkinsona jest to, ze jak stwierdzono, pobudzaja one zachowanie sie polegajace na wykonywaniu obrotów w tescie z uzyciem szczurów, u których wywolano uszkodzenia 6-hydroksydopamina. W tescie tym uzywa sie szczurów, u których wywolano uszkodzenie istoty czarnej prazkowia nowego, metoda Ungerstedta i Arbuthnotta, Brain.Res., 24, 485 (1970) . Wstrzykniecie zwiazku wykazujacego aktywnosc agonisty dopaminy powoduje u szczurów wykonywanie obrotów w kierunku przeciwnym w stosunku do strony uszkodzonej. Po okresie latencji, róznym dla róznych dla róznych zwiazków, liczy sie ilosc obrotów w okresie 15-minutowym.Zwiazki rozpuszcza sie w wodzie i powstaly roztwór wodny wstrzykuje szczurom dootrzewnowo w seriach o róznym poziomie dawkowania. W ponizszej tablicy 1 podano wyniki tego testu. W kolumnie pierwszej tablicy 1 podano nazwe zwiazku w kolumnie drugiej jego dawke, w kolumnie trzeciej procent szczurów wykazujacych zachowanie sie polegajace na wykonaniu obrotów w kolumnie czwartej — srednia ilosc obrotów.Zwiazki o wzorach 1 i la sa równiez uzyteczne jako inhibitory prolaktyny i dlatego moga byc zastosowane w leczeniu niewlasciwej laktacji, takie jak laktacja po porodzie lub mlekotok. Dowodem uzytecznosci w leczeniu chorób, w których pozadanejest obnizenie poziomu prolaktyny,jest to, ze w badaniu ponizej podana metoda zwiazki o wzorach 1 i la hamuja, jak to wykazano, wydzielanie prolaktyny.Dorosle szczury samce szczepu Sprague-Dawley, o wadze okolo 200^ umieszcza sie w klimatyzowanym pokoju z kontrolowanym oswietleniem (swiatlo od 6 przed poludniem do 8 po poludniu) i karmi, podajac karme laboratoryjna oraz wode w dowolnej ilosci. Na 18 godzin przed podaniem indazolu, kazdemu szczurowi wstrzykuje sie dootrzewnowo 2,0 mg rezerpiny w zawiesinie wodnej w celu utrzymaniajednolitego podwyzszonego poziomu prolaktyny.Zwiazki badane rozpuszcza sie w wodzie i wstrzykuje domiesniowo w dawkach zmniejszajacych sie w zakresie 5 mg/kg do 50/ig/kg. Kazdy ze zwiazków podaje sie przy kazdym poziomie dawkowania grupie 10szczurów, a grupie kontrolnej 10 samców nie otrzymujacych zwiazku podaje sie równowazna ilosc rozpuszczalnika. Po uplywie godziny wszystkie szczury zabija sie przez dekapitacje i w 150/J próbkach surowicy oznacza sie prolaktyne.Róznica miedzy poziomem prolaktyny u szczurów, którym poddano zwiazki i szczurów kontrolnych pozwala obliczyc procentowe zahamowanie wydzielania prolaktyny zalezne od zwiazków o wzorach 1 i la.Toprocentowe zahamowanie podano w ponizszej tablicy 2. W kolumnie 1 tej tablicy podano nazwe zwiazku, a w kolumnach 2-4 procentowe zahamowanie wydzielania prolaktyny.Przy uzyciu zwiazków o wzorach 1 i la do hamowania wydzielania prolaktyny lub leczenia zespolu Parkinsona, wzglednie w innych farmakologicznych zastosowaniach, osobnikom cierpiacym na parkinsonizm lub wymagajacym obnizenia poziomu prolaktyny, podaje sie z wiazek odpowiadajacy wzorom 1 i la lub jego sól z farmaceutycznie dozwolonym kwasem, w ilosciach skutecznych jesli chodzi o lagodzenie pewnych objawów parkinsonizmu lub obnizenie podwyzszonego poziomu prolaktyny. Korzystne jest podawanie doustne. Jesli stosuje sie podawanie pozajelitowe, korzystna droga podawaniajest wstrzykiwanie podskórne przy uzyciu odpowiedniego srodka farmaceutycznego. Równie efektywne sa inne sposoby4 118618 podawania pozajelitowego, takie jak dootrzewnowe, domiesniowe lub dozylne. W szczególnosci, do pod mania dozylnego lub domiesniowego stosuje sie rozpuszczalna w wodzie farmaceutycznie dozwolona sól. W przypadku podawania doustnego zwiazek odpowiadajacy wzorom 1 i la, zarówno wolna zasadajak i sól, mozna takze mieszac ze zwyklymi zarobkami farmaceutycznymi i uzywac do napelniania pustych kapstilek zelatynowych zamykanych teleskopowo, albo prasowac w tabletki. Wielkosc dawki przy podawaniu doustnym powinna miescic sie w zakresie 0,01-10mg/kg wagi ciala ssaka, natomist przy podawaniu pozajelitowym — w zakresie 0,025-2,5mg/kg. LD50 dwuchlorowodorku dl-5-dwu (n- propylo)amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH (i 2H)-indazolu przy podawaniu doostrzewnowym wynosi dla myszy od 100 do 300 mg/kg. Dawki 10 i 30 mg/kg nie sa smiertelne, ale dawka 30mg/kg powoduje pewne niepozadane objawy uboczne.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Otrzymywanie dl-5-dwumetyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazolu i dl-5-dwume- tyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu. Sporzadza sie mieszanine reakcyjna zlozona z 630mg dwuchlorowodorku dl-5-amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazolu i dwuchlorowodorku jego 2H-tautome- ru, 410g octanu sodowego i 75 ml etanolu. Do mieszaniny tej dodaje sie 380 mg cyjanoborowodorku sodowego, a nastepnie 1 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 17 godzin, po czym wlewa do mieszaniny lodu i 1N kwasu solnego. Warstwe wodna poddaje sie ekstrakcji chloroformem i warstwe chloroformowa odrzuca sie, natomiast warstwe alkalizuje sie 14 N wodnym roztworem wodorotlenku amonowego, po czym otrzymany roztwór alkaliczny poddaje sie kilkakrotnie ekstrakcji mieszanina chloroformu i izopropanolu. Otrzymane ekstrakty laczy sie i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy. Po odparowaniu otrzymuje sie 0,43 g pozostalosci zawierajacej dl-5-dwumetyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazolu i dl-5- dwumetyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu utworzonych w wyzej opisanej reakcji. NMR przy uzyciu CDCL3 mieszaniny tautomerycznej wykazuje charakterystyczne piki przy 142 cyklach/sek. /singlet - aminometyl/, 432, i 440 cyklach/sek. /szeroka singlet C-3 H/. Otrzymane zwiazki poddaje sie dalszemu oczyszczaniu za pomoca rozpuszczenia powyzszej pozostalosci w 10 ml 1N kwasu solnego i rozcienczenia tej mieszaniny bezwodnym etanolem. Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc poddaje sie krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymujac dwuchlorowodorek dl-5-dwumetyloamino-4,5,6,7-czterowodoro- lH-indazolu i dwuchlorowodorek dl-5- dwumetyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu o temperaturze topnienia 230-238°C (z pienieniem).Wydajnosc: 430 mg.Analiza elementarna: Obliczono: C 45,39; H 7,20; N 17,64 Znaleziono: C 45,26; H7,13; N 17,46.Przyklad II. Otrzymywanie dl-5-dwu/n-propylo/amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazolu i dl-5- dwu/n-propylo/amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu. Proces prowadzi sie w sposóbjak wyzej opisano w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast formaldehydu uzywa sie aldehydu propionowego, otrzymujac mieszanine dl-5-dwu/n-propylo/-amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazolu i jego 2H-tautomeru. NMR przyszyciu CDCh wykazuje charakterystyczne piki przy 52 cyklach/sek. /tryplet — CH3 propylu/ i 432 /singlet — C-3H/. Wytwarza sie dwuchlorowodorki mieszaniny tautomerycznej o temperaturze topnienia 154-160°C /z pienieniem/. Wydajnosc 2,97g /z 2,15g zwiazku wyjsciowego/.Analiza elementarna: Obliczono: C 53,08 H8,56; N 14,28; Znaleziono: C 52,83; H 8,83; N 14,30.Przyklad III. W sposób jak wyzej opisano w przykladzie I, dl-6-amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH- / i 2H/-indazol poddaje sie alkilowaniu przy uzyciu aldehydu propionowego i NaBHjCN, otrzymujac dl-6 -dwu-/n-propylo/amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH/ i 2H/-indazol. Wolna zasada stanowi niekrystaliczna szlista mase. Widmo masowe: jon molekularny /Mt/ przy 221.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych aminopodstawionych 4,5,6,7-czterowodoro-lH lub 2H-indazoli o wzorach ogólnych li la, w których jeden z podstawników o symbolach R i Rl oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe o wzorze N(R2)2 w którym podstawniki o symbolu R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe allilowa, metylowa, etylowa lub n-propylowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tautomery o wzorach ogólnych 2 i 2a, w których to wzorach jeden z podstawników o symbolach R" i R' oznacza atom wodoru, a drugi grupe o wzorze N/R2/2, w którym118618 5 podstawniki R2 oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z aldehydem w obecnosci wodorku metalujako czynnikaredukujacego. . . 2 Sposób wedlug zastrzu. 1, znamienny tyra, ze dl-5-amino-4,5,6,7,-czterowodoro-lH-indazol i dl-5- amino-4,5 6,7-czterowodoro-2H-indazol poddaje sie reakcji z aldehydem propionowym i cyjanoborowo- dorkiem sodowym, otrzymujac dl-5-/dwu-n-propylo/amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazol i dl-5-/dwu- n-propylo/amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol. .... 3 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dl-6-amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol i dl-6- amino-4 5 6,7-czterowodoro-2H-indazol poddaje sie reakcji z aldehydem propionowym i cyjanoborowodor- kiem sodowym, otrzymujac dl-6-/dwu-n-propylo/amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol i dl-6-/dwu-n- propylo/amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazol. ¦ 4 Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze dl-5-amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol i dl-5- amino-4 5 6 7-czterowodoro-2H-indazol poddaje sie reakcji z formalina i cyjanoborowodorkiem sodowym, otrzymujac dl-5-dwumetyloamino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol i dl-5-dwumetyloamino-4,5,6,7-czte- rowodoro- 2H-indazol.Ta b 1 i c a 1 Nazwa zwiazku Dwuchlorowodorek dl-5-dwu-/n- -propylo/amino-4,5,6,7-czterowodoro- 1H/ i 2H/-indazolu Wielkosc dawki lmgAg 100/ig/kg % szczurów wykazujacych zachowanie sie polegajace na wykonywaniu obrotów 67 33 Ilosc obrotów 48 6 Dwuchlorowodorek dl-5-dwumetylo- artino-4,5,6,7-czterowodoro-lH/ i 2H/-imidazolu 1 mg/kg 33 Dwuchlorowodorek dl-6-dwu-/n- -propylo/amino-4,5,6,7-czterowodoro- -lH/i2H/-indazolu 1 mg/kg 250 fig/kg 100/ig/kg 100 50 0 98 30 Tab 1 i c a 2 Procentowe zahamowanie wydzielania prolaktyny przy danym poziomie dawkowania Nazwa zwiazku Dwuchlorowodorek dl-5-dwu-/n- -propylo/amino-4,5,6,7-czterowodoro- -lH/i2H/indazolu Dwuchlorowodorek dl-5-dwumetylo- amino-4,5,6,7-czterowodoro- -lH/i2H/indazolu 5mgAg 94 73 500/ig/kg 66 30 50/igAg 1 31 Dwuchlorowodorek dl-6-dwu-/n- -propylo/amino-4,5,6,7-cztero-lH/ i 2H/indazolu 31118 618 HOMO J N^-HzO H \OR BOH N ^N Wzór 8 OR5 Wzór 9 mono HN .N-O-o WzOr iOa ,NhUAc ,MeOH ^NaBHjCN H Wzor9a *txy NH2 moru Schemat 2 ccn.Schemat 2 cd.H N^XrN(CH2R^ Wzoriz R4CHQ HN^fNH2 NaBHjCN ' NaOAc móri1a MeOH HN-n rN(CH'R* Schemat 2 o CjLor5 ltzor tf11S (.18 H HN/'^VR' JVzdr / Wz0f 1a H HNsi /v^=^a£t—R ch^^-R lVz Mzór 2a A (CHaO^CH-NjCH^ NH-C0-CH3 *Vzor 5 -NH2 2HCI ^CH-N(CH£ Wzór 4 NH-C0-CH3 N2H4-H20 MeOH N^0MH* N^OlHOH* JV/dr5 Schemat 1ca. hn: ^sh WzórSa NaOAc \R4CH0 MeOH \NaBH3CN Nv N(CH2R4)2 •2HCI Wzór 7 HCI HN-N hUO m-co-cHj Schemat 1 eon. nhC^ N(CH2R« •2HCI W*or7a Schemat 1 PL PL PL