DD126811B1 - Verfahren zur herstellung von 5-nitrouracilcarbonsaure-(4) - Google Patents

Description

'TjteJ. йен Erfindung;

Verfahren zur Herstellung von 5-ITitrou.racilcarbons£;u2ⁱa-(4)

пП\,епаид7,зgebiet der Erfindung,:

Die ITrfindung betrifft ein Verfaiiren zur Herateilung von 5-Kitrouracilcarbonsäure-(4), die ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung des -Ärznelnittels Dipyridair.ol darstellt.

CJiai-akteristib: dor bekannten technischen Lösungen;

5-I7itrouracilcarbonsäure-(4) kann z.B. aus 4-L'ethyl-5-nitrouracil durch Q::ydation r.iit rauchender Salpetersäure hergestellt werden (J. Clark und G.3. Ramage, J. Chem. Soc. 1958, 2821; DDH-P3 39 698).

Clark und Наяіасе weisen darauf hin, daß nur dann gute Ausbeuten an 5-Hitrouracilcarbonsäur3-(4) erhalten werden, wenn als Ausgangsi-iatsrial für, die Oxydation 4-I.l3thyl-5~nitrouracil eingesetzt wird und rauchende Salpetersäure Cd= 1.5) vßrviendet "ird. Salpetersäure geringerer Dichte reduziert stark die .Ausbeute. Dagegen führe die gleichzeitige Oxydation und- Nitrierung von 4-Lethyluracil salbst bei kleinen Ansätzen zu stürmischem Reaktionsverlauf und unterschiedlichen Ausbeuten an 5-Nitrouracilcarbons^ure-(4), so daß dieses Verfahren für eine technische Anwendung weniger geeignet ist.

Bei der Oxydation von 4-LIethyl-5-nitrouracil muß ein großer Überschuß an rauchender Salpetersäure (für 1 LIoI 4-I*ethyl-5-nitrouracil 427 ml = to HoX) eingesetzt werden, weil während der Reaktion ein Teil der rauchenden Salpatersäure (Kp. 86⁰C)

abdeotilliert. V.'ird durch Verwendung eines effektiveren Kühlers das .^destillieren verhindert, so treten ebenfalls hohe .Ausbeuteverluste auf. Das .^destillieren der rauchenden Salpetersäure während der Oxydation und die große Reaktionswärme führen bei einer Vergrößerung des Laborverfahrens in den technischen Maßstab zu erheblichen korrosions- und verfahrenstechnischen Problemen.

Eine sichere Reaktionsführung ist bei einer Vergrößerung ohne hohen technischen Aufwand nicht möglich.

Eine weitere Darstellungs-.veiae für 5-Hitrouracilcarbonsäure-(4) ist ausgehend vom 4-Liethj'l-2-thiouracil beschrieben, .das in einer 3tufe entschwefelt, nitriert und oxydiert, v.-ird (F.G, Fischer und J. Hoch, Liebiga banalen der Chemie 572, 225 (1951); DBP 844 3oo). Das LIethylthiouracil wird nach diesem Verfahren in eine Lischung von konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure eingetragen und ist nur im 0,1 molaren Ansatz beschrieben. Ss wird gleichfalls auf die Heftigkeit des Heaktionsveriuufes und die genaue Einhaltung der liealztior.sbedingungen und der Dichte der rauchenden Salpetersäure (d= 1.48) hingewiesen. "Bei Verwendung einer Salpetersäure von größerer oder geringerer Dichte ist die Ausbeute bedeutend schlechter". ^uI 1 kol I.Ietliylthiouracil umgerechnet werden 2oo ml konzentrierte Schwefelsäure und 5oo ml rauchende Salpetersäure = 1o,5 I.'ol eingesetzt, wobei die Ausbeute 5o~55 % beträgt.

Da3 Verfahren läßt sich jedoch bei Vergrößerung des 0,1molaren Ansatzes selbst im· Labormaßstab nicht sicher beherrschen, da die Reaktion noch heftiger als die Oxydation des 4-IIethyluracils verläuft. Es kommt deshalb für eine technische Herstellung von 5-i:itrouracilcarbonsäure-(4) nicht in Frage. LIethylthiouracil ist außerdem als üusgangsmaterial im technischen tlaße zu teuer und dem 4-ü'ethyluracil unterlegen.

Bei diesem Verfahren erfordert das Arbeiten mit rauchender Salpetersäure im technischen !Maßstab besondere Vorsichtsmaßnahmen, da z.B. bei der Oxydation das Llethylthiouracils ein stark exothermer Reaktionaverlauf mit einem Temperaturanstieg über 15o°C selbs-t beim Laboransatz eintreten kann, der zur vollständigen Zerstörung des LIoIeküla führt und der bei größeren Ansätzen in der Technik zu schweren Havarien führen kann.

Ziel der !Erfindung;

Durch die Erfindung wird es möglich, bei der Herstellung von 5-IIitrouracilcarbonGäure-(4) an Stelle von rauchender Salpetersäure die besser zu handhabende und höher siedende konzentrierte Salpetersäure zu verwenden, und dajnit die LIenge an Salpetersäure um die Hälfte zu verringern. Gleichzeitig wird das Verfahrest vesei.ilich vereinfacht und sicherer gestaltet.

Durch die Erfindung ist es danit erstmals nöglich geworden, das 4-*l£ethyluraeil in schwefelsaurer Lösung in einem diskontinuierlichen oder kontinuierlichen Verfahren mit konzentrierter Salpetersäure über die Stufe 4-L'Iethyl-5-nitrouracil, die nicht isoliert werden muß, in einem technisch sicheren Verfahren zu 5-i.itrouracilcarbonsäure-(4) zu oxydieren, wobei ausbeuten von 65 - 7o fo erreicht werden. Das Verfahren zeichnet sich vieiter dadurch aus, daß zwei dosierbare Lösungen, nämlich 4-IIefhyluracil bzw. 4-LIethyl-5-nitrouracil in konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure vorliegen, die eine sichere Reaktionsführung in einer Pließatrecke ermöglichen.

Dar eh die Anwendung von konzentrierter Salpetersäure an Stelle von rauchender Salpetersäure konnten ferner sowohl Korrosionaals auch Abluftpjrobleme sowie die gesamte Reaktionsführung

-A-

entscheidend verbessert werden. So destilliert während der Oxydation Iceine Salpetersäure mehr ab, wodurch nur noch 4 - 4,7 *.-ol konzentrierte Salpetersäure pro LIoI 4-Hethyluracil gegenüber 1o Hol rauchender Salpetersäure pro Ыоі 4-I.Iethyl-5-nitrouracil benötigt werden.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrene war nicht zu erwarten, weil in den beiden oben genannten Literaturstellen ausdrücklich darauf hingewiesen worden war, daß nur rauchende Salpetersäure der Dichte 1,48 -1,5 eine ausreichende ausbeute gewährleistet und daß Abweichungen von dieser Dichte nach beiden Seiten diese ausbeute stark vermindern bzw. v/eil der Einsatz von 4-I..ethyluracil ungeeignet sein soll.

Darlegung; des './eseng der Erfindung:

Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von 5--itrouracilcarbonsäare-(4) zu finden, das zu einer Linderung der Gefahrenmomente führt und ein technisch gut beherrschbares Verfahren ausgehend von 4-L-ethyluracil zum Ziel hat, ohne daß die Zwischenstufe 4---ethyl-5-nitrouracil isoliert werden muß.

Un«sprechend der Erfindung wird das dadurch en eicht, daß man 4-LIethyluracil, gelöst in konzentrierter Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 4O⁰G durch allmähliche Zugabe von konzentrierter Salpetersäure nitriert und das entstandene 4-IIethyl-5-nifcrouracil im erhaltenen I.eaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen 5o und S5°C durch Zugabe weiterer konzentrierter Salpetersäure zu 5-^itrouracilcarbonsäure-(4) oxydiert.

Die nitrierung dea 4-IIethyluracils wird zweckmäßigerweise bei Haumtenperatur begonnen und die Temperatur während der I'itrierung allniählich bis maximal 4o°C gesteigert, wobei die Tempera-

türführung durjjh die Zutropfgeschwindigkeit der Salpetersäure und gegebenenfalls durch äußere Y.'as s er kühlung gut gesteuert werden kann. Das linde der Nitrierung ist an dem Auftreten nitroser Gase über dem Reaktionsgemisch gut erkennbar. Zur· ICi tr ie rung wird etwa die stöchiometrische Lienge an konzentrierter Salpetersäure benötigt, Zveckmäßigeinvaise setzt man pro LIoI 4-Hethyluracil 1,1 Ъіз 1,5 Hol konzentrierte Salpetersäure ein. Das alä Zwischenprodukt erhaltene 4-Methyl-5"-nitrouracil ist im Reaktionsgemisch löslich und- braucht nicht isoliert zu werden.

Die Oxydation des erhaltenen 4-Methyl-5-nitrouracils erfolgt vorteilhaft gleich in dem bei der Nitrierung erhaltenen Reaktiousgenisch durch weitere Zugabe von konzentrierter Salpetersäure, vorwiegend bei 5o - 7o^aC. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Temperatur zuletzt allmählich big auf 90-95⁰C gesteigert. Auch hier kann die Temperatur durch die Zutropfgesclr.ä?ndigkeit der Salpetersäure bzw. durch Küfale-n gut gesteuert werden./Zur Oxydation des 4-I£eth;yl-5-nitrouracil3 v.er-· den etwa weitere 3 bis 3»5 LIoI konzentrierte Salpetersäure pro I.Iol eingesetztes 4-I-Iethyluracil benötigt, so daß die Gesamtmenge an konzentrierter Salpetersäure für nitrierung und Oxydation etwa 4-4,7 Hol pro LIoI 4-L^:ethyluracil beträgt.

Durch Verdünnen mit Wasser und Zugabe von Älkalilauge kann die 5-i,^ritrouracilcarbonsäure-(4) in an sich bekannter V.'eise in Form der schv;er löslichen aauren Alkalisalze ausgefällt und isoliert v/er den.

Eine besondere Aixeführungsform der Erfindung besteht darin, daß diese Reaktion kontinuierlich, z.B. in einer Reaktionskaskaden-Apparatur durchgeführt wird, die ein sicheres Arbeiten in kleineren Reaktionsbehältern in einer Fließstrecke bei großem Durchsatz gestattet (günstige Raum-Zeit-Attsbeute).

.Ausführungsbeispiel:

126 g (1 KoI) 4-LIethyluracil werden unter Rühren in 225 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen, wobei die Temperatur bis auf ca· £0°C ansteigt. !.lan rührt 2-3 Stunden bis eine homogene Lösung entstanden ist.

Zur entstandenen lösung tropft man anschließend bei Zimmer temperatur unter gelegentlichem Kühlen mit V/asser 1oo ml konzentrierte Salpetersäure (d= 1,375 = 1,34 Γ.οΐ) in 15 - 2o Linuten su, wobei die Temperatur allmählich bis 4o°C ansteigen kann.

Gegen ünde der balpetersäurezugabe beginnt eine geringe ITO₂-Sntv.dcklung»

Lan rührt noch 15 "inuten bei 4o-5o°C nach und gibt zur Oxydation 25o ml (3j36 Hol) konzentrierte Salpetersäure innerhalb von 45-6o !..'!nuten langsam zu, wobei die Teniperatur bis auf 55-6o°G am Beginn ansteigen soll (evtl. kurz heizen), wodurch eine kräftige IiO_n-Hntwicklung in Gang kommt. Durch gelegentliches Kühlen 'wird die Temperatur bei 60-65 C gehalten bia die Haupt— Oxydationsreaktion abklingt. Danach erhitzt man nach und nach bis auf 9O-95°C und rührt noch 3o Ilinuten bei dieser Temperatur nacii.{lTach лЪkühlung auf 7o-8o°C gibt man über den Tropf trichter zuerst langsam 5oo ml V/asser zu und tropft anschließend unter Kühlung 168 g KCH (3 Hol), gelöst in 15o ml ',/asser, zu, wobei die Ter.peratur 5o°C nicht übersteigen soll. LIan rührt 3 Stunden bei Haunterρeratür nach, saugt da3 Salz ab, wäscht 4 mal mit 25 ml ""asser und trocknet bei 60⁰C.

Ausbeute: 172 g = 67 ^ der Theorie an 5-Nitrouracilcarbonsäure-

Kaliumsalz . H₂O: MG 257, Gehalt: 98-1 oc ,Jig

Claims (4)

Patentansprüche:

1· Verfahren zur Herstellung von ^-

säure-(4-) durch Nitrierung und Oxidation von 4-Methyluracil mit einem Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 4—Methyluracil, gelöst in konzentrierter Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 4O⁰C durch allmähliche Zugabe von konzentrierter Salpetersäure nitriert und das entstandene 4—Methyl-5-nitrouracil im erhaltenen Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen 50 und 95°C durch Zugabe weiterer Kenzentrierter Salpetersäure zu 5-Nitrouracilcarbonsäure--(4-) oxydiert.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekeimzeichnet, daß man die Nitrierung des 4—Methyluracils bei Raumtemperatur geginnt und die Temperatur während der Nitrierung allmählich bis maximal 40⁰C steigert·

3· Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chcydation des erhaltenen 4-I.!ethyl-5-nitrouracils im wesentlichen bei Temperaturen zwischen 50 und ?ü°C dur
ν ervoll ständigt

und ?ü⁰C durchführt und die Oxydation bei 90 - 95°O

4-· Verfahren nach den Punkten 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einer Reaktionskaskadenapparatur kontinuierlich durchgeführt wird»