CZ89397A3 - Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic and anti-coagulation agents - Google Patents

Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic and anti-coagulation agents Download PDF

Info

Publication number
CZ89397A3
CZ89397A3 CZ97893A CZ89397A CZ89397A3 CZ 89397 A3 CZ89397 A3 CZ 89397A3 CZ 97893 A CZ97893 A CZ 97893A CZ 89397 A CZ89397 A CZ 89397A CZ 89397 A3 CZ89397 A3 CZ 89397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
ylcarbonyl
formula
pyridyl
Prior art date
Application number
CZ97893A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ285370B6 (cs
Inventor
Alan Wellington Faull
Colette Marie Mayo
John Preston
Andrew Stocker
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9419341A external-priority patent/GB9419341D0/en
Priority claimed from GBGB9425789.6A external-priority patent/GB9425789D0/en
Priority claimed from GBGB9511051.6A external-priority patent/GB9511051D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of CZ89397A3 publication Critical patent/CZ89397A3/cs
Publication of CZ285370B6 publication Critical patent/CZ285370B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká skupiny aminoheterocyklických derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které se vyznačují ant i trombo tickými a antikoagulačními vlastnostmi a které jsou proto užitečné při léčení lidského nebo zvířecího těla. Vynález se také týká postupu přípravy uvedených aminoheterocyklických derivátů, farmaceutických přípravků obsahujících tyto deriváty a jejich použití pro přípravu léčiv s antitrombotickým a antikoagulačním účinkem.
Antitrombotický a antikoagulační účinek produkovaný sloučeninami podle vynálezu je přisuzován jejich silnému inhibičnímu účinku proti aktivované koagulačni proteáze známé jako Faktor Xa. Faktor Xa je jedna z kaskád proteáz zahrnutých do komplexního postupu koagulace krve. Proteáza známá jako trombin je konečná proteáza v kaskádě a Faktor Xa je předcházející proteáza, která štěpí protrombin a generuje trombin.
Dosavadní stav techniky některých sloučeninách je známo, že vykazují inhibiční vlastnosti na Faktor Xa a tato oblast byla shrnuta R.B. Wallisem, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173 - 1179. Je známo, že dva proteiny, jeden známý jako antistatin a druhý jako klíšéový antikoagulační protein (TAP) jsou specifické inhibitory Faktoru Xa, který se vyznačuje antitrombotickými vlastnostmi v různých zvířecích modelech trombotické nemoci.
Je také známo, že se některé nepeptidické sloučeniny vyznačují inhibičnimi vlastnostmi na Faktor Xa. Z nízkomolekulárních inhibitorů uvedených v přehledu R.B. Wallise se všechny vyznačují silně bázickými skupinami, jako je amidinofenylová nebo amidinonaftylová skupina.
Podstata ν'/nálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je příprava nové skupiny činidel, která neobsahují amidinovou skupinu, o které se dříve předpokládalo, že je základní složkou pro inhibitor Faktoru Xa.
Zjistili jsme, že určité aminosubstituované heterocyklickš deriváty mají inhibiční účinnost na Faktor Xa. Mnoho ze sloučenin podle předkládaného vynálezu je také výhodných v tom, že jsou selektivními inhibitory na Faktor Xa, tj. enzym Faktor Xa je inhibován silně při koncentracích testované sloučeniny které neinhibují nebo inhibují pouze v malé míře enzym trombin, který je také členem enzymatické kaskády srážení krve .
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné při léčbě nebo prevenci řady chorob, kde je stanovena antikoagulační therapie, například při léčbě nebo prevenci trombotických stavu, jako je nemoc koronární artérie a cerebrovaskulární nemoc. Další příklady takových chorob zahrnují různé kardiovaskulární a cerebrovaskulární stavy, jako je infarkt myokardu, tvoření aterosklerotických plátů, venozní nebo arteriální trombóza, koagulační syndrom, vaskulární poranění včetně nové okluze a restenózy po chirurgickém bypassu koronární artérie a angioplastiky, tvoření sraženin po cévních operacích, zavedení umělé srdeční chlopně nebo recirkulace krve, cerebrální ifarkt, cerebrální trombóza, mrtvice, cerebrální embólie, plicní embólie, ischemie a angína, včetně nestabilní angíny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné jako inhibitory koagulace krve v situacích ex-ivo, jako je například uchovávání krve nebo biologických vzorků, kde je podezření, že obsahují Faktor Xa a kde je koagulace škodlivá.
Podle jednoho provedení vynález zahrnuje aminoheterocyklické deriváty vzorce I __ , kde
G1 znamená CH nebo N,
G2 znamená CH nebo N,
G2 znamená CH nebo N, m znamená 1 nebo 2,
R1 znamená atom vodíku, aminoskupinu, halogen, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku,
M1 znamená skupinu vzorce ve kperém R“ a R2 společně tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
L1 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
T1 znamená CH nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L1 a kruhy tvořené, když t τ jsou R~ a R vázány, připadne nesou alkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
M znamena sxuomu vzorce tSUBSTITUTE SHEET (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená O nebo 1,
T2 znamená CH nebo N,
T2 znamená CH nebo N,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R4 a R2 společně tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylenkarbonylovou nebo karbonylmethylenovou skupinu nebo R4 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2 nebo R2 znamená alkylenovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku, která je vázaná k methylenové skupme v L za vzniku 5nebo S-členného kruhu zahrnujícího R2 a T2,
L2 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (C3_g)-cykloalkan-1,2-diylovou, (C4_3)-alkylenkarbonylovou nebo fenylenovovou skupinu a kde r znamena 1, L muže také znamenat karbonyl-(C-|__3)-alkylenovou skupinu a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L a kruhy tvorene když jsou R4 a R2, R4 a L2 nebo R2 a L2 vázány nesou případně substituent vybraný ze skupiny zahrnující oxoskupinu, karboxyskupinu, ^1-4)-alkoxykarbonylovou, karbamoylovou, N- (Cl_4) -alkylkarbamoylovou, N,N-di- (C4_4) -alkylkarbamoylovou pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, piperazin-l-ylkarbonylovou, 4- (C-j__4) -alkylpiperazin-l-ylkarbonylovou, N-fenylkarbamoylovou skupinu,
N-(Cl_4)-alkyl-N-fenylkarbamoylovou, N- [fenyl-(C4_3)-alkyl]karbamoylovou, N-(C4_4)-alkyl-N-[fenyl-(C4_3)-alkyl]karbamoylovou, N-[hydroxy-(C2_3)-alkyl]karbamoylovou, N-(C1_4)alkyl-N-[hydroxy-(C2_3)-alkyl]karbamoylovou, N-[(C4_4)-alkoxy- (C2_3) -alkyl] karbamoy lovou, N- (C4 _4) - alkyl-N- [(C1_4) -alkoxy- (C2_3)-alkyl]karbamoylovou, N-[karboxy-(C1_3)-alkyl] karbamoylovou, N-(C4_4)-alkyl-N-[karboxy-(C1_3)-alkyl]karbamoylovou, N-[karboxy-(C1_3)-alkyl]-N-[hydroxy-(C2_3)-alkyl]karbamoylovou, N-[karboxy-(C1-3)-alkyl]-N-[(C1_4)-alkoxy(C2_3)-alkyl]karbamoýlovou, N-[(C1-4)-alkoxykarbonyl-alkyl] karbamoýl ovou, N- (C-]__4) -alkyl-N- [ (C-j__4) -alkoxykarbonyl(C-j__3 ) -alkyl] karbamoylovou, N- [ (_4) -alkoxykarbonyl - (Ci_3) alkyl] -N- [hydroxy - (C2-3) Kyl] karbamoylovou, N- [ -alkoxykarbonyl- (C-|_.3) - alkyl] -N- [ (C-j__4) - alkoxy- (C2-3) -alkyl] karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy-(C1_4)-alkylovou, (Cx_4)-alkoxykarbonyl-(C1_4)-alkylovou, karbamoýl-(C1-4)-alkylovou, N--alkylkarbamoyl(Ci_4)-alkylovou, N,N-di-(04_4)alkylkarbamoyl-(C1_4)-alkylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonyl-(C4_4)-alkylovou, piperidinokarbonyl- (C1-4) -alkylovou, morfolinokarbonyl- (C-j__4) -alkylovou, piperazin-l-ylkarbonyl- (C]__4) -alkylovou, 4- (01-4) -alkylpiperazin-l-ylkarbonyl-(C1_4)-alkylovou, N-fenylkarbamoyl-(C1_4)alkylovou, N-[fenyl-(Ci_3)-alkyl]karbamoýl-(C1_4)-alkylovou, hydroxy-(C1-4)-alkylovou, ^1-4)-alkoxy-(C-^)-alkylovou a fenyl-(C·, _4)-alkylovou skupinu a kde kterákoliv heterocyklická skupina v uvedeném substituentu nese případně 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, ^1-4^-alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou, N-(C4_4)-alkylkarbamoylovou a N,N-di(C-j__4) -alkylkarbamoylovou skupinu a kde kterákoliv fenylová nebo fenylenová skupina v M2 nese případně 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru obsahující halogen, trifluormethy lovou- skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NR6)s ve kterém s znamená 0 nebo 1, znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R3 a R3 společně tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylenkarbonylovou nebo karbonylmethylenovou skupinu nebo R3 znamená alkylenovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku, která je vázaná k methylenové skupině v l2 za vzniku £
5- nebo 6-clenneho kruhu zahrnujícího NR ,
L3 znamená alkyle.novou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (C3_g)cykloalkan-1,2-diylovou skupinu, karbonyl-(C-^^)-alkylenovou skupinu nebo fenylenovou skupinu a jestliže s znamená 1, může být také (C1_3)-alkyienkarbonylová skupina a kde l nebo 2 methylenová skupiny v LJ a kruhy vzniklé, když jsou R^ a nebo R° a l2 vázány, případně nesou substituent který zahrnuje karboxyskupinu, oxoskupinu, (C1_4)-alkoxykarbonylovou, karbamoyl ovou, N- -alkylkarbamoylovou,
N,N-di-(C1-4)-alkylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou piperidinokarbonvlovou, morfolinokarbonylovou, piperazin-l-yl karbonylovou, 4-(C1-4)-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovou, Nfenylkarbamoylovou, N- ) -alkyl-N-fenylkarbamoylovou,
N- [fenyl- ) -alkyl] karbamoyl ovou, N- (C-]__4) -alkyl-N- [fenyl)-alkyl] karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy-(C-|__4)-alkylovou, (C1_4)-alkoxykarbonyl--alkylovou, karbamoyl-(C1_4)alkylovou, N-(C1_4)alkylkarbamoyl- (C-l_4) -alkylovou, Ν,Ν-čLi- (C-j__4) -alkylkarbamoyl (Cj-.j.) -alkylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonyl- (C-j__4) -alkylovou, piperidinokarbonvl-(01-4)-alkylovou, morfolinokarbonyl-(C1,4) alkylovou, piperazin-l-ylkarbonyl--alkylovou, 4-(Cj_4)alkylpiperazin-l-ylkarbonyl-(C1_4)-alkylovou, N-fenylkarbamoyi- (C-j__4) -alkylovou, N- [fenyl- -alkyl] karbamoyl(¢^./1.)-alkylovou, hydroxy- (C]__4) -alkylovou, (C-[__4)-alkoxy(C^_4) -alkylovou a fenyl- (C-|__4) -alkylovou skupinu a kde kterákoliv heterocyklická skupina v uvedeném substituentu nese případně 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, (Ci_4)-alkoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-(C1_4)alkylkarbamoylovou a N,N-di-(C1_4)-alkylkarbamoylovou skupinu a kde kterákoliv fenylová nebo fenylenová skupina v M3 případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnující halogen, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku,
X znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, karbonylovou skupinu, karbonyloxylovou skupinu, karbony 1 aminovou, N-(C1f_4)-alky lkarbony lamino vou, sulfonylaminovou skupinu, methylenovou skupinu, (C1-4)-alkylmethylenovou nebo di-(C-|__4)-alkylmethylenovou skupinu, nebo když T3 znamená CH a M3 znamená přímou vazbu k X, potom může X znamenat také aminosulfonylovou skupinu nebo oxykarbonylovou skupinu a
Q znamená fenylovou, naftylovou, fenyl-(C-j__4)-alkylovou, fenyl-(C2_4)-alkenylovou, fenyl-(C2_4)-alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinu obsahující až 4 heteroatomy, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru a Q případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, formimidoylovou skupinu, formhydroximoylovou skupinu, (C]__4)-alkoxykarbonylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(C4_4)-alky lkarbamoyl ovou, N, N-di-(C-j__4)-alkylkarbamoylovou skupinu, (C4_4)-alkylaminovou, di-(C1_4)-alkylaminovou, (C2_4)-alkanoylaminovou, (C2_4)-alkanoylovou skupinu, (C2_4)-alkanoimidoylovou skupinu, (C2_4)-alkanohydroxyimoylovou skupinu, fenylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, benzylovou a benzoylovou skupinu a kde uvedený heteroarylový substituent nebo heteroarylová skupina v heteroaryl-obsahujícím substituentu zahrnuje 5- nebo 6-členný monocyklický heteroarylový kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a kde uvedený fenylový, heteroarylový, fenoxylový, fenylthiolový, fenylsulfinylový, fenylsulfonylový, heteroaryloxylový, heteroarylthiolový, heteroarylsulfinylový, heteroarylsulfonylový, benzylový nebo benzoylový substituent připadne nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, (Cl.4)-alkoxykarbonylovou skupinu, N-(C1-4)-alkylkarbamoy1ovou, N,N-di-(C1_4)-alkylkarbamoyiovou skupinu, (€4,4)-alkylaminoskupinu, di-(C-^)-alkylaminoskupinu, (C2_4)-alkanoylaminoskupinu a tetrazolylovou skupinu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl
Chemické vzorce zde uváděné římskými číslicemi jsou vysvětleny na zvláštním liste dále. V tomto popise termín alkyl zahrnuje aíkylové skupiny jak s přímým, tak rozvětveným řetězcem, ale odkazy na individuální aíkylové skupiny, jako je propyl jsou specifické pouze pro přímé řetězce. Analogické konvence platí pro ostatní generické termíny.
Je třeba vzít v úvahu, že některé aminoheterocyklické deriváty podle předkládaného vynálezu mohou existovat v solvatovaných a v nesolvatovaných formách, například hydratovaných formách. Je třeba vzít v úvahu, že vynález zahrnuje všechny takové formy, které vykazují inhibiční účinnost vůči Faktoru Xa.
Dále je třeba vzít v úvahu, že pokud některé ze sloučenin uvedených shora mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě účinkem jednoho nebo více asymetrických atomů uhlíku, vynález zahrnuje jakoukoliv opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje inhibiční účinek proti Faktoru Xa. Příprava opticky aktivních forem se může provést standartními technikami organické chemie dobře známé ve stavu techniky, například přípravou z opticky aktivních výchozích materiálu nebo rozštěpením racemické formy.
Podle dalšího provedení vynález zahrnuje aminohezerocyklické deriváty vzorce la, kde G1 znamená CH nebo N,
G2 znamená CH nebo N,
G^ znamená CH nebo N, m znamená 1 nebo 2,
R1 znamená atom vodíku, aminoskupinu, halogen, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
M1 znamená skupinu vzorce n
ve kterém R“ a R spolecne tvoři alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
L1 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, T1 znamená CK nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L1 a kruhy tvořené, když 3 sou R a R nebo R a L vázány, připadne nesou alkylový substituent obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
SUBSTITUTE SHEET
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená skupinu vzorce
ÍT2R4)r-L2-T3R5 vzniku 5- nebo atomy uhlíku, (C4_2)-alkylenkarbonylovou r znamená 1, L2 může také ve kterém r znamená 0 nebo 1,
T2 znamená CH nebo N,
T2 znamená CH nebo N,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R4 a R5 společně tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylenkarbonylovou nebo karbonylmethylenovou skupinu nebo R4 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2 nebo R5 znamená alkylenovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku, která je vázaná k methylenové skupině v L za
6-členného kruhu zahrnujícího R5 a T3,
L2 znamená alkylenovou skupinu s 1 až (C3_g)-cykloalkan-1,2-diylovou, nebo fenylovou skupinu a kde znamenat karbonyl-(C-^^)-alkylenovou skupinu a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L2 a kruhy tvořené když jsou R4 a r5, R4 a L2 nebo R3 a L2 vázány nesou případně substituent vybraný ze skupiny zahrnující oxoskupinu, karboxyskupinu, (C-]__4)-alkoxykarbonylovou, karbamoylovou,
N- (C1-4) -alkylkarbamoylovou, N,N-di- (C-j__4) -alkylkarbamoyiovou pyrrolidin-1-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, piperazin-l-ylkarbonylovou, 4- (C-|__4) -alkylpiperazin-1-ylkarbonylovou, N-fenylkarbamoylovou skupinu,
N-(C1-4)-alkyl-N-fenylkarbamoylovou, N-[fenyl-(C1_3)-alkyl]karbamoylovou, N- (C1_4) -alkyl-N- [fenyl- (C-]__3) -alkyl] karbamoylovou, N-[hydroxy-(C2_3)-alkyl]karbamoylovou, N-(C4_4)alkyl-N-[hydroxy-(C2-3)-alkyl]karbamoylovou, N-[(C-j__4)-alko11 xy-(C2-3)-alkyl]karbamoylovou, N-(¢3..4)-alkyl-N-[(C1-4)-alkoxy- (Co_3)-alkyl]karbamoylovou, N-[karboxy (£^3)-alkyl]karbamoylovou, N- (¢^.4) - alkyl-N- [karboxy- (¢3..3) -alkyl] karbamoylovou, N- [karboxy- (¢3..3) -alkyl] -N- [hydroxy- (¢3-3) -alkyl] karbamoylovou, N- [karboxy- (¢3.,3) -alkyl] -N- [ (C-L_4) -alkoxy(C2_3) -alkyl] karbamoylovou, Ν- [ (0-]__4) -alkoxykarbonyl- (¢3/,3) alkyl] karbamoylovou, N- (£3..4) -alkyl-N- [ (¢3..4) -alkoxykarbonyl(C-]__3) -alkyl] karbamoylovou, N- [ (C3._4) -alkoxykarbonyl- (£33.3 ) alkyl] -N- [hydroxy- (C2-3) -alkyl] karbamoylovou, N- [ (£3..4) -alkoxykarbonyl- (£3..3) -alkyl] -N- [ (C1_4) -alkoxy- (¢3.3) -alkyl] karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy- (£3..4) -alkylovou, (£1-4) -alkoxykarbonyl- (£3..4) -alkylovou/ karbamoyl-(C1-4)-alkylovou, N-(¢^.,4)-alkylkarbamoyl(Cl-4) -alkylovou, N, N-di- (£3..4) alkylkarbamoyl- (£3..4) -alkylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonyl-(C-j__4)-alkylovou, piperidinokarbonyl- (£3.-4) -alkylovou, morfoiinokarbonyl- (£3..4) -alkylovou, piperazin-l-ylkarbonyl- (¢3..4) -alkylovou, 4- (¢3..4) -alkylpiperazin-l-ylkarbonyl- (¢3..4) -alkylovou, N-fenylkarbamoyl- (¢3..4) alkylovou, N- [fenyl- (£3..3) -alkyl] karbamoyl- (£3..4) -alkylovou, hydroxy-(¢3.,4)-alkylovou, (¢3.,4) -alkoxy- (¢3..4) -alkylovou a fenyl-(£1-4)-alkylovou skupinu a kde kterákoliv heterocyklická skupina v uvedeném substituentu nese případně 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, (03.,4) -alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou, N- (¢3..4) -alkylkarbamoylovou a N,N-di(C1_4)-alkylkarbamoylovou skupinu a kde kterákoliv fenylová nebo f enylenová skupina v M2 nese případně 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru obsahující halogen, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
M2 znamená přímou vazbu k X nebo M2 znamená skupinu vzorce L3-(NR6)S ve kterém s znamená O nebo 1, znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo r5 a R^ společně tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylenkarbonylovou nebo karbonyImethylenovou skupinu nebo R° znamená alkylenovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku, která je vázaná k methylenové skupině v za vzniku
Z5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího NR°,
L2 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (C3_g)cykloalkan-1,2-diylovou skupinu, karbonvl-(C1_3)-alkylenovou skupinu nebo fenylenovou skupinu a jestliže s znamená 1, může být také (Cj_3)-alkylenkarbonylová skupina a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L2 a kruhy vzniklé, když jsou R5 a R5 nebo RS a L2 vázány, případně nesou substituent vybraný ze souboru zahrnující karboxy skup inu, (Cý-j.)-alkoxykarbonylovou, karbamoylovou, N- -alkylkarbamoylovou,
N,N-di- -alkylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, piperazín-l-yikarbonylovou, 4-(C1-4)-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovou, Nfenylkarbamoylovou, N-(C4_4)-alkyl-N-fenylkarbamoylovou,
N-[fenyl--alkyl]karbamoylovou, N-(0χ_4)-alkyl-N-[fenyl(C4_3)-alkyl]karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy-(Ci_4)-alkylovou, (Ci_4)-alkoxykarbonyl-(C-L_4)-alkylovou, karbamoyl-(Ci_4)alkylovou, N- (C-j__4) alkylkarbamoyl- (C-|__4) -alkylovou, N,N-di- -alkylkarbamoyl(C-]__4) -alkylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonyl- (C4_4) -alkylovou, piperidinokarbonyl-(01-4)-alkylovou, morfolinokarbonyl-(C1_4) alkylovou, piperazin- 1-ylkarbonyl- (C]__4) -alkylovou, 4- (C^_4) alkylpiperazin-l-ylkarbonyl- (C-j__4) -alkylovou, N-fenylkarbamoyl- (C-j__4) -alkylovou, N- [fenyl- -alkyl] karbamoyl(Cl-4) -alkylovou, hydroxy-(Cý^)-alkylovou, (C-|__4)-alkoxy(Ci_4)-alkylovou a fenyl-(Ci_4)-alkylovou skupinu a kde kterákoliv heterocyklická skupina v uvedeném substituentu nese případně 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, (C4_4)-alkoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-(Ci_4)13 alkyl karbamoyl ovou a N, N-di-(C-[__4)-alkylkarbamoylovou skupinu a kde kterákoliv fenylová nebo fenylenová skupina v m3 případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnující halogen, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, karbonyiovou skupinu, karbonyloxylovou skupinu, karbonylaminovou, N-(C2_4)-alkylkarbonylaminovou, sulfonylaminovou skupinu, methylenovou skupinu, -alkylmethylenovou nebo di- (C4_4) -alkylmethylenovou skupinu, nebo když T3 znamená CH a M3 znamená přímou vazbu k X, potom může X znamenat také aminosulfonylovou skupinu nebo oxykarbonylovou skupinu a
Q znamená fenylovou, naftylovou, fenyl-(C1-4)-alkylovou, fenyl-(C2_4)-alkenylovou, fenyl-(C2_4)-alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinu obsahující až 4 heteroatomy, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru a Q případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, formimidoylovou skupinu, formhydroximoylovou skupinu, (C1-4)-aikoxykarbonylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν- (0-[__4) -alkylkarbamoylovou, N,N-di- (C1_4) -alkylkarbamoylovou skupinu, (01-4)-alkylaminovou, di-(C1-4)-alkylaminovou, (C2_4)-alkanoylaminovou, (C2_4)-alkanoylovou skupinu, (C2_4)-alkanoimidoylovou skupinu, (C2_4)-alkanohydroxyimoylovou skupinu, fenylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, benzylovou a benzoylovou skupinu a kde uvedený heteroarylový substituent nebo heteroarylová skupina v heteroary.l-obsahuj ícím substituentu zahrnuje 5- nebo 6-členný monocyklický heteroarylový kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a kde uvedený fenylový, heteroarylový, fenoxylový, fenylthiolový, fenylsulfinylový, fenylsulfonylový, heteroary1oxy1ový, heteroarylthiolový, hetercarylsulfinylový, heteroarylsulfonylový, benzylový nebo benzoylový substituent případně nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxylovou skupinu, nizroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skuoinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu,
-alkoxykarbonylovou skupinu, N- )-alkylkarbamoylovou, N, M-di-(C-j _ 4)-alkylkarbamovlovou skupinu, -alkylaminoskupinu, di-(C-__d)-alky lamino skup inu, (C2_j.)-alkanoylaminoskupinu a tetrazolylovou skupinu nebo jejich farmaceuticky použitelnou sůl.
Vhodné hodnoty pro generické termíny uvedené shora zahrnují ty, které jsou vysvětleny dále.
Jestliže m znamená 2, každé R1 je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, aminoskupinu, halogen, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vhodný zbytek pro R1, pokud znamená halogenovou skupinu, pro halogenový substituent v M2 nebo nebo pro halogenový substituent v Q, je například fluor, chlor, brom nebo jod.
Vhodný zbytek pro R1, pokud znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pro alkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku v Μ*, M nebo M nebo pro alkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku v Q je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová
SUBSTITUTE SHEET skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina nebo terč.butylová skupina.
Vhodný zbytek pro R1, pokud znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pro aikoxylový subszituent s 1 až 4 atomy uhlíku v Μ1, M2 nebo M3 nebo pro aikoxylový substituent pina nebo butoxylová skupina. Vhodnv zbvtek oro R4,
R-
lad methcxylová skupina,
p i na, isopropcxyl ová sku-
£
nebo RU pokud znamená
omy uhlíku je naprixiao
pina, propylová skupina,
sxuorna neoc sex.cutv^ov c 1 — X -i
S -L ct~ -s ethylová s bufvlová alkylovou skupinu methylová skupina, isopropylová skupina, skupina.
Vhodnv zbvtek oro alkylenovou skuoinu s 1 uhlíku tvořenou soolecne R~ a az 4 atomy R , soolecne R· a Rw nebo .enova společně Fy a R je například methylenová skupina, et skupina, trimethylsnová skupina a tetramethylenová skupina.
Vhodný zbytek pro alkylenovou skupinu s 2 až 3 atomy -L 9 uhlíku, kterou může být R- vázáno k methylenové skupině v L“, R3 muže byt vazanc k methylenové skupině v l- nebo R' muže být vázáno k methylenové skupině v nebo trimethylenová skuoina.
e naoříklad ethylenová
Vhodný alkylenovou methylenová _ o u“ pro Lu skupinu s 1 až 4 skupina, ethylenová nebo
Lv, pokud znamená uhlíku je například skupina, trimethvienová a tomv •i skupina nebo tetramethylenová skupina,· pokud znamená (£3.5)cykloalkan-1,2-diylovou skupinu, je například cyklopropan1,2-diylová, cyklobutan-1,2-diylová, cyklopentan-1,2-diylová nebo cyklohexan-1,2-diylová skupina,· pokud znamená alkylenkarbonylovou skupinu, je například methylenkarbonylová, ethylenkarbonylová nebo trimethylenkarbonvlová skupina,· a pokud znamená fenylenovou skupinu, je například 1,3- nebo l,4-fenylenová skupina.
Vhodný zbytek pro karbonyl- -alkylenovou
L2 skuoii
Lv, pokud znamená je například karbonylSUBSTITUTE SHEET methylenová, karbonylethylenová nebo karbonyltrimethylenová skupina.
Vhodné zbytky pro substituenty, které mohou být přítomné v Μ1, M2 nebo M2 zahrnují například:
pro (q. j.) - alkoxykarbony 1:
pro N-(C5_4)-alkylkarbamoyl:
pro N, N-di-[ (C-]__4)-alkyl]karbamoyl:
pro 4-(C1_4)-alkylpiperazin-1ylkarbonyl:
pro N-(C1_4)-alkylN-fenylkarbamoyl:
pro N-[fenyl-(C4_3)-alkyl]karbamoyl:
pro N-(C1_4)-alkyl-N[f enyl-(C4 _ 3)-alkyl]karbamoyl:
pro N-[hydroxy-(C2_3)-alkyl]karbamoyl:
pro N-(C1_4)-alkyl-N-[hydroxy(C2 _ 3)-alkyl]karbamoyl:
pro N-[(C4_4)alkoxy-(C2_3)alkyl]karbamoyl:
methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl , propoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl; N-methylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl a N-propylkarbamoyl,·
N,N-dimethylkarbamoyl,
N-ethyl-N-methylkarbamoyl a N,N-diethylkarbamoyl;
4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl a 4-ethyipiperazin-l-ylkarbonyl;
N-methyi-N-fenylkarbamoyl a N-ethyl-N-fenylkarbamoyl;
N-benzylkarbamoyl a
N-fenetylkarbamoyl;
N-benzyl-N-methylkarbamoyl a N-methyl-N-fenethylkarbamoyl;
N-(2 -hydroxye thy1)karbamoyl a N-(3-hydroxypropyl)karbamoyl;
N-(2 hydroxyethyl)-N-methylkarbamoyl a N-(2-hydroxyethyl.) N-ethylkarbamoyl,N-(2-methoxyethyl)karbamoyl a
N-(2-ethoxyethyl)karbamoyl;
pro N-(C^_4)-alkyl-N-[(Cj_4)alkoxy-(C2_3) -alkyl]karbamoyl:
pro N-Lkarboxy-(C1_3)-alkyl]karbamoyl:
pro N-(C-_4)-alkyl-N-[karboxy(C-, ,3 ) -alkyl] karbamoyl:
pro N-[karboxy-(C-j__3)-alkyl]N-[hydroxy-(C2_2)alkyl]karbamoyl .· pro N-[karboxy-(0^.3)-alkyl]N- [ (C1_4)-alkoxy-(C2_3)-alkyl] karbamoyl:
pro N-Γ(C1_4) -alkoxykarbonyl(C-[__3) -alkyl] karbamoyl:
pro N-(C1_4)-alkyl-N-[(C1_4)alkoxykarbonyl-(£3.3)-alkylkarbamoyl;
pro N-[(C1.4)-alkoxykarbonyl(C1_3)-alkyl]-N-[hydroxy(C2_3)-alkyl]karbamoyl:
N-(2-methoxyethyl)-N-methylkarbamoyl a N-(2-ethoxyethyl)N-ethylkarbamoyl;
N-(karboxymethyl)karbamoyl,
N-(1-karboxyethyl)karbamoyl a
N-(2-karboxyethyl)karbamoyl;
N-(karboxymethyl)-N-methylkarbamoyl, N-(1-karboxyethyl)N-methylkarbamoyl a N-(2-karboxyethyl)-N-methylkarbamoyl;
N-(karboxymethyl)-N-(2-hydroxyethyl )karbamoyl;
N-(karboxymethyl)-N-(2-methoxyethyl )karbamoyl;
N-(methoxykarbonylmethyl)karbamoyl, N-(ethoxykarbonylmethyl) karbamoyl, N-(l-methoxykarbonyl ethyl)karbamoyl a N-(2-methoxykarbonylethyl) karbamoyl ,·
N-(methoxykarbonylmethyl) N-methylkarbamoyl;
N-(2-hydroxyethyl)-N(methoxykarbonylmethyl)karbamoyl;
pro Ν-[(Cl.4)-alkoxykarbonyl(Cn_n)-alkyl]-N-[(Cn_d)-alkoxy(C2 _ 3)-alkyl]karbamoyl:
pro alkylovou. skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku:
pro karboxy-(C2_4)-alkyl:
pro (C2_4)-alkoxykarbonyl(C4.4)-alkyl:
pro karbamoyl-(£4.4)-alkyl:
pro N-(¢4.4)-alkylkarbamoyl(£4-4)-alkyl:
N-(methoxykarbonylmethyl)-N(2-methoxyethyl)karbamoyl,methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl;
karboxymethyl, 1-karboxyethyl,
2-karboxyethyl a 3-karboxypropyl;
methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, terč.butoxykarbonylmethyl,
1-methoxykarbonylethyl,
1- ethoxykarbonylethyl,
2- methoxykarbonylethyl,
2- ethoxykarbonylethyl,
3- methoxykarbonylpropyl a 3 -ethoxykarbonylpropyl ,· karbamoylmethyl, 1-karbamoylethyl, 2-karbamoylethyl a
3-karbamovlpropyl;
N-methylkarbamoylmethyl,
N-ethylkarbamoylmethyl,
N-propylkarbamoylmethyl,
1-(N-methylkarbamoyl)ethyl,
1- (N-ethylkarbamoyl)ethyl,
2- (N-methylkarbamoyl)ethyl,
2- (N-ethylkarbamoyl)ethyl a
3- (N-methylkarbamoyl) propyl ,·
N,N-dimethylkarbamoylmethyl,
N-ethyl-N-methylkarbamoylmethyl,
N,N-diethylkarbamoylmethyl, pro N,N-di-[(04,4)-alkyl]karbamoyl-(¢4.4)-alkyl:
pro pyrrolidin-1-ylkarbonyl - (C-j__4) -alkyl:
pro piperidinokarbonyl(C1_4)-alkyl:
pro morfolinokarbonyl(04_4)-alkyl:
pro piperazin-l-ylkarbonyl-(C1_4)-alkyl:
pro 4-(C1_4)-alkylpiperazin1-ylkarbonyl- a) -alkyl:
pro N-fenylkarbamoyl-(C1-4)alkyl ·.
pro N-[fenyl-alkyl]karbamoyl - (0χ_4) - alkyl .
1-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl,
1- (N,N-diethylkarbamoyl)ethyl,
2- (N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl,
2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethyl a 3 -(N,N-dimethylkarbamoyl)propyl;
pyrrolidin-1-ylkarbonylmethyl,
1-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)ethyl a 2 -(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)eth piperidinokarbonylmethyl,
1- (piperidinokarbonyl)ethyl a
2- (piperidinokarbonyl) ethyl ,· morfolinokarbonylmethyl,
1- (morfolinokarbonyl)ethyl a
2- (morfolinokarbonyl)ethyl;
piperazin-l-ylkarbonylmethyl,
1- (piperazin-1-ylkarbonyl)ethyl ;
2- (piperazin-1-yl-karbonyl)ethyl;
4-methylpiperazin-1-ylkarbonylmethyl, 4-ethylpiperazin-l-ylkarbonylmethyl, 2- (4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl) ethyl a 2-(4-ethylpiperazin-1-ylkarbonyl)ethyl ,N-fenylkarbamoylmethyl a 2(N-fenylkarbamoyl)ethyl;
N-benzylkarbamoylmethyl,
N-fenethylkarbamoyImethyl a 2-(N-benzylkarbamoyl) ethyl ,· pro hydroxy-(C4_4)-alkyl: hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl,
2- hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl;
pro -alkoxy-(C1_4)alkyl: methoxymethyl, ethoxymethyl,
1-methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl a
3- methoxypropyl,· a pro fenyl-(C4_4)-alkyl: benzyl, fenetyl a 3-fenylpropyl.
Vhodné zbytky pro substituenty, ktere mohou být přítomné na heterocyklické skupině v substituentu, který může být přítomen v M2 nebo M2 zahrnují například:
pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methyl, ethyl, propyl a isopropyl;
pro alkoxylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku:
pro (C4_4)-alkoxykarbonyl:
pro N-(C4_4)-alkylkarbamoyl:
pro N,N-di- (C-|__4)-alkylkarbamoyl :
methoxyl, ethoxyl a propoxyl; methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl , propoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl; N-methylkarbamoyl a
N-ethylkarbamoyl a
N,N-dimethylkarbamoyl,
N-ethyl-N-methylkarbamoyl a N,N-diethylkarbamoyl.
Vhodný zbytek pro A, pokud znamená alkylenovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku je například methylenová, ethylenová, trimethylenová a tetramethylenová skupina.
Je třeba vzít v úvahu, že jestliže M1 znamená skupinu vzorce nr2-l1-t1r3 pořadí prezentace této skupiny je důležité pokud se týká 9 orientace připojení teto skupiny. Tak to je NR skupina, která je připojena k heterocyklické skupině, například pokud G~ a G2 jsou každý CH, jde o pyridylovou skupinu, která nese substituent R1. Je třeba také vzít v úvahu, že v NR2 skupině je to atom dusíku, který je připojen k L1. Podobně je R2 skupina připojena k atomu dusíku a ne ke skupině L1. Podobně
TO T vs skupině T R je to Tx skupina, která je připojena ke skupině A vzorce I (nebo CO skupina ve vzorci I, jestliže A znamená přímou vazbu) a skupina R3 je připojena ke skupině T~ a ne ke skupině A vzorce I, 9 o připojení skupin M a M a
Podobná konvence se uplatňuje pro pro připojení skupin T2, T
NR' o
v M~ nebo M
Dále je třeba vzít v úvahu, že jestliže R~ znamená alkylenovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku, jako je ethylenová a trimethylenová skupina, která je vázána k methylenové skupině v L“ za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího T2 a R4, že vhodný kruh takto vzniklý je, v případě, že T2 znamená N, například pyrrolidin-1,3-diyl, piperidin-1,3-diyl a piperidin-1,4-diyl a vhodný kruh takto vzniklý je, v případě, že T znamená CH, například cyklopentan-1,3-diyl, cyklohexan-1,3-diyl a cyklohexan-1,4-diyl. Takové kruhové systémy jsou vhodné také například v případě, že R4 je vázáno k methylenově skupině v L2 nebo R5 je vázáno k methylenově skupme v L . Kruhové systémy, jako je pyrrolidin-1,3-diyl, piperidin-1,3-diyl a piperidin-1,4-diyl jsou vhodné, jestliže R je vázáno k methylenové skupině v L .
Pro zabránění pochybností je uvedeno, že vhodná heterocyklická skupina v substituentu, který múze být přítomen v M2 a M3 zahrnuje například pyrrolidin-l-ylovou,
SUBSTITUTE
SHEET piperidinovou, morfolinovou, piperazin-l-ylovou a alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, která je připojena přímo nebo pomocí skupiny, například pyrrolidin-1-ylkarbonyl(C1-4)-alkylové skupiny, jako je 2 -(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)ethyl.
Vhodný zbytek pro X, pokud znamená N-(C4_4)-alkylkarbonylaminovou skupinu, je například N-methylkarbonvlaminová nebo N-ethylkarbonylaminová skupina; pokud to je (C1_4)alkylmethylenová skupina, je to například ethan-1., 1-diylová nebo propan-1,1-diylová skupina; a pokud to je di-(C1_4)alkylmethylenová skupina, je to například propan-2,2-diylová skupina. Je třeba také vzít v úvahu, že jestliže X znamená karbonyloxylovou, karbony1aminovou nebo N-(C^_4)-alkylkarbonylaminovou skupinu, je to karbonylová skupina, která je připojena k M3 . Podobně, jestliže X znamená sulfonylaminovou skupinu, je to sulfonylová skupina, která je připojena k Μ3, zatímco jestliže X znamená aminosulfonylovou skupinu, je sulfonylová skupina připojena ke Q.
Vhodný zbytek pro Q, pokud znamená naftylovou skupinu, je například 1-naftylová nebo 2-naftylová skupina,· pokud to je fenyl-(C-L_4)-alkylová skupina, je to například benzylová, fenetylová a 3-fenylpropylová skupina, pokud to je fenyl(C2_4)-alkenylová skupina, je to například styrylová, cinnamylová nebo 3-fenylprop-2-enylová skupina,- pokud to je fenyl-(C2_4)-alkinylová skupina, je to například 2-fenylethinylová, 3-fenylprop-2-inylová a 3-fenylprop-1-iny.lová skupina; a pokud to je cykloalkylové skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, je to například cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
Vhodný zbytek pro Q, pokud znamená heterocyklickou část, obsahující až 4 heteroatomy, vybrané ze souboru zahrnující dusík, kyslík a síru, je například 5- nebo β-členná heterocyklická část, která je jednotlivý kruh nebo je kondenzována k jednomu nebo dvěma benzenovým kruhům, jako je furylová, benzofuranylová, tetrahydrofurylová, chromanylová, thienylová, benzothienylová, pyridylová, pipe23 rídinylová, chinolylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová, isochinolylová, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová, pyrazinylová, piperazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, pyrrolylová, pyrrolidinylová, indolylová, indolinylová, imidazolylová, benzimidazolylová, pyrazolylová, indazolylová, oxazolylová, benzoxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, benzothiazolylová, isothiazolylová, morfolinylová, 4H-1,4-benzoxazinylová, 4H-1,4-benzothiazinylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, oxadiazolylová, furazanylová, thiadiazolylová, tetrazolylová, dibenzofuranylová a dibenzothienylová skupina, které mohou být připojeny v kterékoliv použitelné poloze, včetně přes vhodnou skupinu X, jako je například karbonylová a methylenová skupina, přes kterýkoliv použitelný atom dusíku a které mohou nést až do tří substituentů, včetně substituentu na kterémkoliv použitelném atomu dusíku.
Vhodné zbytky pro substituenty, které mohou být přítomné v Q zahrnují například:
pro (¢3..4) -alkoxykarbonyl:
pro alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku:
pro alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku:
pro N- (¢3..4) -alkylkarbamoyl pro N,N-di-(¢3..4) -alkylkarbamoyl :
pro (C3L.4) -alkylamino:
pro di-(¢3..4) -alkylamino:
methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl;
methyl, ethyl, propýl a isopropyl;
methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina,·
N-methylkarbamoyl a
N-ethylkarbamoyl;
N,N-dimethylkarbamoyl a N,N-diethylkarbamoyl; methylamino, ethylamino a propylamino;
dimethylamino, N-ethyl-Nmethylamino a diethylamino;
pro (C2_4)-alkanoylamino: acetamido, propionamido a butyramido;
pro (C7 _4)-alkanoyl: acetyl, propionyl a butyryl;
pro (C2_4.) -alkanoimidoyl: acetoimidoyl a propionoimidoyl
pro (C2_d)-alkanohydroximoyl: C4 acetohydroximoyl a
propionohydroximoyl.
Vhodný zbytek pro heteroarylový substituent nebo heteroarylovou skupinu v heteroaryl-obsahujícím substituentu, který zahrnuje 5- nebo 6-členný monoheteroarylový kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze souboru, který například furyl, thienyl, pyridazinyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, furazanyl a obsahuje kyslík, dusík a síru, je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl,
1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, thíadiazolyl, které mohou být připojeny v kterékoliv použitelné poloze, včetně přes kterýkoliv použitelný atom dusíku.
Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl aminoheterocyklického derivátu podle vynálezu je například kyselá adiční sůl aminoheterocyklického derivátu podle vynálezu, který je dostatečné bázický, například kyselá adiční sůl s například anorganickou nebo organickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, trifluoroctovou, citrónovou nebo maleinovou. Dále, vhodná farmaceuticky přijatelná sůl aminoheterocyklického derivátu podle vynálezu který je dostatečně kyselý je například sůl alkalického kovu, například sodná nebo draselná sůl nebo sůl kovu alkalických zemin, například vápenatá nebo hořečnatá sůl nebo amonná sůl nebo sůl s organickou bází, která poskytuje fysiologicky přijatelný kation, například sůl s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
Konkrétní sloučeniny podle vynálezu zahrnují například aminoheterocyklické sloučeniny vzorce I nebo vzorce Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde, pokud není uvedeno jinak, má každé G1, G2, G3, m, R1, Μ1, A, Μ2, význam uvedený shora nebo v této části, konkrétních sloučenin podle vynálezu:
každé G1, G2 a G3 znamená CE, každé G a G znamena CH a GJ znamená H nebo G~ známe namená CH, (c) m znamená 1 a R1 znamená vodík, (d) A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině, (e) A znamená alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (f) M“ znamena skupinu vzorce
MJ , X a Q týkající se (a) (b) ná N a každé G2 a G3 (T2R4)v.-L2-T3R5 ve kterem r znamena 1, znamena CH neoo Ν, T nebo N, znamená CH
R* znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R4 a R3 společně tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R4 znamená alkylenovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo S-členného kruh zahrnujícího R4 a T2 a L znamena alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L2 a kruhy, tvořené když R4 a R3 nebo R4 a L2 jsou vázány případně nesou substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje karbcxyskup inu, SUBSTITUTE SHEET alkoxykarbonylovou skupinu, N- (C-j__4) -alkylkarbamoylovou, N,řídi- (C1-4)-alkylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, piperazin-l-ylkarbonylovou, 4-(C2_4)-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovou, N-fenylkarbamoylovou skupinu, alkylovovcu skupinu s 1 až 4 atomy skupinu a kde jaká substizuenzu případně azcmy uhlíku, cripacns nese 1 rnujíoí halogen, alky koxylovou skupinu s 1 uhlíku a fenyl-(C-. ,,) -alkvlovou heterocyklické skupina v uvedeném 1 nebo 2 alkylové skupiny s i až 4 a kde jakákoliv fenylová skupina v substituenty vybrané ze skupiny zah skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a al atomy uhlíku, (g) je přímo vázáno k X, (h) M3 znamená skupinu vzorce kol i v nese až 2 lovou b3-(UR5)s ve kterém s znamena 1, R znamena vodek nebo alkylovou skupinu s 1' až 4 atomy uhlíku,
L3 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbonyl--alkylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v případně nesou substituenz vybraný ze souboru kzerý zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy-(Cq_Δ)-alkylovou a fenyl- -alkylovou skupinu, a kde kterákoliv fenylová skupina v M3 případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (i) X znamená thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonyíovou skupinu, (j) X znamená sulfonyíovou skupinu, (k) X znamená karbonylovou, karbonyloxylovou, karboxylaminovou nebo U-(C-j__4)-alkylkarbonylaminovou skupinu, (l) X znamená sulfonylaminovou nebo, pokud T3 znamená CR a M3 znamená přímou vazbu k X, může X také znamenat aminosulfoSUBSTITUTE SHEET nvlovcu skupinu, (m) X znamená methylenovou, (C4_4)-alkylmethylenovou nebo di-(C4_4)-alkylmethylenovou skupinu, (ni Q znamená fenylovou, naftylovou nebo fenyl-(C4_4)-alkylovou skutinu, která případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxylovou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, benzylovou a benzoylovou skupinu a kde fenylový substituent nebo fenylová skupina ve fenyl-obsahujícím substituentu případně nese 1 nebe 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (o) Q znamená fenylovou skupinu, která nese fenylový substituent a případně nese 1 nebo 2 substituenty výhodně vybrané ze souboru, který obsahuje hydroxylovou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a kde fenylový substituent případně nese až 4 substituenty vybrané ze souboru, který obsahuje halogen, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkoxy iovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
(p) Q znamená fenyl-(C-^^)-alkylovou, fenyl-(C2_4)-alkenylovou nebo fenyl-(C2_d)-alkinylovou skupinu, která případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (q) Q znamená fenyl-(C2_4)-alkenylovou skupinu, která případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
SUBSTITUTE
SHEET (r) Q znamená fenylovou nebo fenyl - (C4..4) -alkylovou skupinu, která nese 1 substituent vybraný ze souboru který zahrnuje heteroarylovou, heteroaryloxylovou, heteroarylthiolovou, heteroarylsulfinylovou a heteroarylsulfonylovou skupinu, kde heteroarylový substituent nebo heteroarylová skupina v heteroaryl-obsahujícím substituentu obsahuje 5nebo S-členný monocyklický heteroarylový· kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru a kde uvedený heteroaryl nebo heteroaryl-obsahující substituent případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (s) Q znamená fenylovou skupinu, která nese 1 substituent vybraný ze souboru který obsahuje heteroarylovou, hetreoaryloxylovou, heteroarylthiolovou a heteroarylsulfonylevou skupinu, kde heteroarylový- substituent nebo heteroaryl-obsahující substituent je vybrán ze souboru, který zahrnuje thienvlovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrazolyiovou, oxazolylovou, thiazolylovou, 1,2,3-triazolylcvcu a 1,2,4-triazolylovou skupinu a kde uvedená heteroarylová skupina nebo heteroaryl-obsahující substituent případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje halogen a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (t) Q znamená naftylovou skupinu, která případně nese 1 nebo 2 substituenty výhodné vybrané ze souboru který zahrnuje hydroxylovou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (u) Q znamená heterocyklickou část obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze souboru který zahrnuje benzofuranylovou, chinolylovou, tetrahydrochinolylovou, isochinolylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou, cinnolinylovou, indolylovou, benzimidazolylovou, indazolylovou, benzoxazolylovou a benzothiazolylovou skupinu a Q případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
SUBSTITUTE SHEET ť» nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (v) Q znamená heterocyklickou část obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze souboru který zahrnuje benzofuranylovou, chinolylovou, tetrahydrochinolylovou, isochinolylovou, chincxalinylovou, chinazolinylovou, cinnolinylovou, indolylovou, benzimidazolylovou, indazolylovou, benzoxazolylovcu, ber.zothiazolylovou, dibenzofuranylovou a dibenzothienyicvzu skupinu a Q připadne nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (w) Q znamená heterocyklickou část obsahující až 4 heteroatomy . vybrané ze souboru, který zahrnuje fůrylovou, thienylovou, pyridylovou, pyrimidinvlovou, pyrroiylovou, pyrrolidinylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, oxazoiyiovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, isothiazoiyiovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, oxadiazolylovou, thiaciazoiylovou a tetrazolylovou skupinu a Q případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, kyanoskupinu, karboxy skup i nu, karbamoylovou, -alkoxykarbonylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou a N,N-di-(C^a.)-alkylkarbamoylovou skupinu, (x) Q znamená heterocyklickou část, obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze souboru který zahrnuje thienylovou, pyridylovou, pyrimidinvlovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, oxazolylovou a thiazolylovou skupinu a Q případně nese 1 nebo 2 substituenty. vybrané ze souboru který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou, heteroarylovou, fenoxylovou, fenylthiolovou, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, heteroaryloxylovou, heteroarylthiolovou, heteroarylsulfinylovou, heteroarylsulfonylovou, benzylovou a benzoylovou skupinu, kde heteroarylový substituent nebo heteroarylová skupina v heteroaryl-obsahujícím substituentu je vybrána ze souboru který zahrnuje thienylovou, pyridylovou,
SUBSTITUTE SHE
ET pyrimidinylovou, pvrazolylovou, oxazolylovou a thiazolylovou skupinu a kde uvedená fenylová skupina, fenyl-obsahující substituent, heteroaryl nebo heteroaryl-obsahující subsituent případně nese 1 nebo 2 substituenty v/brans ze souboru který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (v; Q znamená heterocyklickou část obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje thienylovou, pvridvlcvou, oxazolylovou a thiazolylovou skupinu a Q nese substituent vybraný ze souboru který zahrnuje fenylovou, thienylovou, pyridylovou, pyrimidinylovcu, oxazolylovou a thiazolylovou skupinu, kde substituent případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje halogen, alkyicvou skucinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Q případně nese další substituent vybraný ze souboru který zahrnuje halogen a alkylovou skupinu s 1 a 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sul.
Výhodná sloučenina podle vynál derivát vzorce I aminohet e rocyklický vs kterém každé G~, G2, mená CH a G2 znamená N
G2 znamená CH nebo .eco G~ znamena N a každé G1 a G2 znakaždé G2 a G2 znamená CH, m znamená i nebe 2 a každé R1 je nezávisle vybráno ze souboru který zahrnuje vodík, aminoskupinu, fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a methoxylovou skupinu, znamená skuninu vzorce
NR2-L1-T1R2 ve kterém R2 a R2 společně tvoří ethylenovou skupinu,
Lv znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a T1 znamená
CH nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L1 a kruh tvořený, když
SUBSTITUTE SHEET jsou R2 a R3 vázány, nesou substituent vybraný ze souboru který zahrnuje methylovou a ethylovou skupinu,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamena 0 nebo 1, T znamena CH nebo N, TJ znamená N,
R4 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, R5 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo R4 a R5 společně tvoří methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou nebo methylenkarbonylovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2 a
L2 znamená methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, methylenkarbonylovou nebo fenylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L·2 a kruh tvořený když jsou R4 a R5 vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje oxoskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-methylkarbamoylovou, N,N-dimethylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, piperazin-1-ylkarbonylovou, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylovou, methylovou, ethylovou, karboxymethylovou, methoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbonylmethylovou, hydroxymethylovou, methoxymethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-1ylkarbonylový, piperidinokarbonylový, morfolinokarbonylový, piperazin-l-ylkarbonylový nebo 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylový substituent případně nese methylový nebo ethylový substituent,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce
L3-(NR6) ve kterém s znamená 1, R2 znamená vodík a L3 znamená karbony lmethy lenovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená thioskupinu, sulfinyíovou, sulfonylovou, karbenylovou, karbonyloxylovou nebo methylenovou skupinu a Q znamená fenylovou, naftylovou, benzylovou, fenetylovou, styrylovou, 2 -fenylethinylovou, dibenzofuranylovou, bifenylylovou, pyridylfenylovou nebo pyridylthienylovou skupinu a Q případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylmethylovou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, methylovou, ethylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce I ve kterém každé G1, G2 a G3 znamená CH nebo každé G1 a G2 znamená CH a G3 znamená N nebo G1 znamená N a každé G2 a G3 znamená CH, m znamená 1 nebo 2 a každé R1 je nezávisle vybráno ze souboru který zahrnuje vodík, aminoskupinu, chlor, methylovou skupinu a ethylovou skupinu,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená ethylenovou skupinu a T1 znamená CH nebo N,
A znamená přímou vazbu ke karbonylovš skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená O nebo 1, T2 znamená N, T2 znamená N,
R4 znamená vodík, R5 znamená vodík nebo R4 a R5 společně tvoří ethylenovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2, a
L znamena methylenovou, ethylenovou nebo fenylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L“ a kruh tvořený když jsou R4 a R^ vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, piperazin-l-ylkarbonylovou, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylovou, methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-l-ylkarbonylový, piperidinokarbonylový, morfolinokarbonylový, piperazin-l-ylkarbonylový nebo 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylový substituent případné nese methylový nebo ethylový substituent,
M2 znamená přímou vazbu k X nebo M2 znamená skupinu vzorce L2-(NR5)S ve kterém s znamená 1, R^ znamená vodík a L2 znamená karbonylmethvlenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená fenylovou, naftylovou, benzylovou, fenetylovou, styrylovou, 2-fenylethinylovou, dibenzofuranylovou, bifenylylovou, pyridylfenylovou nebo pyridylthienylovou skupinu a Q případně nese l nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom, jod, methylovou, ethylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce Ia v > 1 9 ve kterem kazde G a G znamena CH, m znamená 1 a rA znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce nr2-l1-t1r3 ve kterém R^ a R společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a T1 znamená CH nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L1 a kruh tvořený, když jsou R a RJ vázány, připadne nesou substituent vybraný ze souboru který zahrnuje methylovou a ethylovou skupinu,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M znamena skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterem r znamena 1, T znamena CH nebo N, T znamená N,
R4 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, R5 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo R4 a R5 společně tvoři ethylenovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2, a L2 znamená methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L a kruh tvořený když jsou R4 a R5 vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-methylkarbamoylovou, N,N-dimethylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylcvou, piperidinokarbonylovou, methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-l-ylkarbonylový nebo piperidinokarbonylový substituent případně nese methylový nebo ethylový substituent,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce l3-(nr6)s ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmethylenovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená fenylovou, 2-naftylovou nebo benzylovou skupinu a Q případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom nebo trifluormethylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce I ve kterém G3 znamená CH nebo N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M~ znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a T1 znamená CH nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L1 a kruh tvořený, když jsou R2 a R3 vázány, případně nesou substituent vybraný ze souboru který zahrnuje methylovou a ethylovou skupinu,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 1, T2 znamená CH nebo Ν, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, R5 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo R4 a R5 společně tvoří methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a Τ2, a
L2 znamená methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenová skupiny v L“ a kruh tvořeny když jsou R4 a R3 vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje oxoskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-methylkarbamoylovou, N, N-dimethylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonyiovou, methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-l-ylkarbonylový nebo piperidinokarbonylový substituent případně nese l nebo 2 methylové nebo ethylové substituenty, M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce
L3-(NRS)s ve kterém s znamená 1, R znamená vodík a L3 znamená karbonylmethylenovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená 3- nebo 4-bifenylylovou skupinu která případné nese v kruhu připojeném k X 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou, ethylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu a která případně nese v konečné fenylovš skupině až 4 substituenty vybrané ze souboru který obsahuje fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxylovou skupinu, methylovou, ethylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce I ve kterém G3 znamená CH nebo N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3
7 ve kterém R~ a R společně tvoři ethylenovou skupinu,
L1 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a T znamená CK nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v lA a kruh tvořený, když jsou R2 a R3 vázány, nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje methylovou a ethylovou skupinu,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 1, T“ znamená CH nebo N, TJ znamená N,
R4 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, R3 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo R4 a R3 společně tvoří methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2, a
L2 znamená methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L2 a kruh tvořený když jsou R4 a R3 vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje oxoskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-methylkarbamoylovou, N,N-dimethylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-l-ylkarbonylovy nebo piperidinokarbonylový substituent případně nese 1 nebo 2 methylové nebo ethylové substituenty, M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce
L3-(NR6)θ ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbony lmethylenovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená benzylovou, fenethylovou, styrylovou nebo
-fenylethinylovou skupinu která případné nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou, ethylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce la ve kterém každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a
T1 znamená CH nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L1 a kruh tvořený, když jsou R2 a R3 vázány, nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje methylovou a ethylovou skupinu,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 1, T2 znamená CH nebo Ν, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, R3 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo R4 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2 a L2 znamená methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L a kruh tvořený když jsou R4 a R3 vázány nesou případné substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxvskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-methylkarbamoylovou, N,N-dimethylkarbamoylovou, pyrrolidin-1-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-1-ylkarbonylový nebo piperidinokarbonvlový substituent případně nese methylový nebo ethylový- substituent,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NRS)θ ve kterém s znamená 1, R3 znamená vodík a L3 znamená karbony Imethylenovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená 2-thienylovou skupinu která nese substituent vybraný ze souboru který zahrnuje fenylovou, thienylovou, pyridylovou a pyrimidinylovou skupinu a kde uvedené substituenty jsou vybrány ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom a methylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce I ve kterém G3 znamená CH nebo N a každé G2 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M2 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a
T* znamená CH nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L1 a kruh tvořený, když jsou R2 a R3 vázány, nesou případné substituent -vybraný ze souboru který zahrnuje methylovou a ethylovou skupinu,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 1, T2 znamená CH nebo Ν, T3 znamená N, zL ζ
R- znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, R3 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo R4 a R5 společně tvoří ethylenovou skupinu nebo R4 znamená ethyleno. -v ?
vou skupinu která je vazana k methylenové skupme v L za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2 a L2 znamená methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L a kruh tvořený když jsou R4 a R5 vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-methylkarbamoylovou, N,N-dimethylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-l-ylkarbonylový nebo piperidinokarbonylový substituent případně nese methylový nebo ethylový substituent,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NR6)s ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbo41 nylmethylenovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená 3- nebo 4-bifenylylovou skupinu která případně nese v konečné skupině až 4 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom, trifluormethylovou, trifluormethoxylovou, methylovou a methoxylovou skupinu nebo jejho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce I ve kterém G3 znamená CH nebo N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém RS a R~ spolecne tvoři ethylenovou skupinu,
L1 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a T1 znamená CH nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L1 a kruh tvořený; když jsou R2 a R3 vázány, případně nesou substituent vybraný ze souboru který zahrnuje methylovou a ethylovou skupinu,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M znamena skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 1, T2 znamená CH nebo N, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, R5 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo R4 a R5 společně tvoří ethylenovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vazana k methylenové skupině v L za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2 a L2 znamená methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L2 a kruh tvořený když jsou R4 a R5 vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-methylkarbamoylovou, N,N-dimethylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-l-ylkarbonylový nebo piperidinokarbonylový substituent případně nese methylový nebo ethylový substituent,
-i znamená přímou vazbu k X nebo znamená skupinu vzorce
L3-(NR6)s ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbony lmethyl enovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená suifonyiovou skupinu a
Q znamená fenethylovou, styrylovou nebo 2-fenylethinvlovou skupinu která případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom, trifluormethylovou, trifluormethoxylovou, methylovou a methoxylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce la ve kterém každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená ethylenovou skupinu a
T1 znamená CH nebo N,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině, o
M znamena skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 1, T2 znamená N a T3 znamená N,
R4 znamená vodík, R3 znamená vodík nebo R4 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu L znamena ethylenovou skupinu, a kde 1 methylenová skupina v L nese případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, ethoxykarbonylovou, N-methylkarbamoylovou, piperidinokarbonylovou a benzylovou skupinu a znamena přímou vazbu k X nebo M znamena skupinu vzorce
L3-(NR6)s ve kterém s znamená 1, R° znamená vodík a L3 znamená karbony Ime thy lenovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená 2-naftylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce la ve kterém každé G1 a G2 znamená CH, G1 znamená N a G2 znamená CH nebo G1 znamená CH a G2 znamená N, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená ethylenovou skupinu a
Ί
T-1· znamena CH nebo N,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině,
M4 znamena skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 1, T2 znamená N a T2 znamená N,
R4 znamená vodík, R5 znamená vodík nebo R4 a R5 společně tvoří ethylenovou skupinu a L2 znamená ethylenovou skupinu,
SZ SX a kde 1 methylenová skupina v L nese připadne substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, ethoxykarbcnylovou, N-methylkarbamoylovou, piperidinokarbonylovou, methylovou a benzylovou skupinu,
M2 znamená přímou vazbu k X nebo M2 znamená skupinu vzorce L2-(NR6)g ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L2 znamená karbony ime thy lenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená 2-naftylovou skupinu která případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom, trifluormethylovou, methylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce I ve kterém každé G1, G2 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R2 ve kterém R2 a R2 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená ethylenovou skupinu a T1 znamená CH nebo N,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině, x
M znamena skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 1, T2 znamená N a T3 znamená N,
R4 znamená vodík, R3 znamená vodík nebo R4 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu a L2 znamená ethylenovou skupinu, a kde 1 methylenová skupina v L2 nese případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, ethoxykarbonylovou, N-methylkarbamoylovou, piperidinckarbonylovou a benzylovou skupinu,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NR3)s ve kterem s znamena 1, R° znamena vodík a LJ znamena karbony lme thy lenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená 4-bifenylylovou skupinu která případně nese v konečné fenylové skupině 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom, trifluormethylovou a methylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce I ve kterém každé G1, G2 a G3 znamená CH, G4 znamená N a každé G2 a G3 znamená CH nebo G3 znamená N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R4 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L4 znamená ethylenovou skupinu a
T1 znamená CH nebo N,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 1, Tz znamená N a T3 znamená N,
R4 znamená vodík, R5 znamená vodík nebo R4 a R5 společně tvoří ethylenovou skupinu a L2 znamená ethylenovou skupinu,
O ' a kde 1 methylenová skupina v L nese připadne substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, ethoxykarbonylovou, N-methylkarbamoylovou, piperidinokarbonylovou, methylovou a benzylovou skupinu,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NR6)s ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmethylenovou skupinu,
X znamená sulionyiovou skupinu a
Q znamená 4-bifenylylovou skupinu která případně nese v konečné fenylové skupině 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom, trifluormethylovou a methylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce I ve kterém každé G1, G2 a G3 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená ethylenovou skupinu a
T1 znamená CH nebo N,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině,
M2 znamená skupinu vzorce (T2?.4) r-L2-T3R5 ve kterem r znamena 1, T~ znamena N a znamena N,
R4 znamená vodík, R5 znamená vodík nebo R4 a R5 společně tvoří ethylenovou skupinu a L znamena ethylenovou skupinu, a kde 1 methylenová skupina v L2 nese případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, ethoxykarbonylovou, N-methylkarbamoylovou, piperidinokarbonylovou a benzylovou skupinu,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NR6)s ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbony lme thy lenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená styrylovou skupinu která případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom, trifluormethylovou a methylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorce I ve kterém každé G1, G2 a G3 znamená CH, G1 znamená N a každé G2 a G3 znamená CH nebo G3 znamená N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená ethylenovou skupinu a
T1 znamená CH nebo N,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 , - ) - 7 ve kterem r znamena 1, T znamena N a T znamena N,
R4 znamená vodík, R5 znamená vodík nebo R4 a R5 společné tvoří ethylenovou skupinu a
L·2 znamená ethylenovou skupinu, a kde 1 methylenová skupina v Ir nese připadne substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, ethoxykarbonylovou, N-methyIkarbamoylovou, piperidinokarbonylovou, methylovou a benzylovou skupinu,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NR6)s ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená styrylovou skupinu která případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom, trifluormethylovou a methylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Specificky výhodná sloučenina podle vynálezu je následující aminoheterocyklický derivát vzorce I:
2-(naftalensulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-2 -[1-(4pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}acetamid,
1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin,
2-(2-naftalensulfonamido)-N-(l-piperidinokarbonyl-2-{2-[l-(4pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}ethyl)acetamid,
2-(2-naftalensulfonamido)-N-(l-piperidinokarbonyl-2-{2-[4-(4pyridyl)piperazin-l-yl]acetamido}ethyl)acetamid, ethyl-2 -(2-naftalensulfonamido)-3 -[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonylamíno] propionát,
- [1- (2 - naf tyl sulfonyl) piperidin-4 - y Ikarbony 1] -4 - (4 - pyridyli piperazin nebo
-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-fenyl- 3 -[1-(4-pyridyl)p iperidin 4-ylkarbonylamíno]prop- 2-yl}acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
Další specificky výhodná sloučenina podle vynálezu je následující aminoheterocyklický derivát vzorce I:
4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-[(E)-styrylsulfonyl] piperazin,
1-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin,
1- [(E)-4-methylstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin,
4-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl]-2-methyl-l-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin,
1-(4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl] piperazin,
1-(4'-chlor-4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin4-ylkarbonyl]piperazin nebo
1- [ (E) -4'-chlorstyrylsulf onyl] -4 - [1- (4-pyrimidinyl) piperidin4-ylkarbonyl]piperazin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další specificky výhodná sloučenina podle vynálezu je následující aminoheterocyklický derivát vzorce I:
1- (7-chornaft-2-ylsuifonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin,
2- ethoxykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin nebo
1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další specificky výhodná sloučenina podle vynálezu je následující aminoheterocyklický derivát vzorce I:
1- [ (Ξ)-4-fluorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin,
1- [ (3)-4-bromstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin nebo
1-(4'-brom-4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
Další specificky výhodná sloučenina podle vynálezu je následující aminoheterocyklický derivát vzorce I:
1-(S-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin,
1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin,
1- (6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-lvlkarbonyl]piperazin,
4-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin,
4-(S-chlornaft-2-ylsulfonyl)-2-ethoxykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin,
2- karboxy-4-(S-chlornaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin,
1- (S-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin,
4- [l-(2-aminopyridin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)piperazin nebo l-(S-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridazinyl)piperidin)4-ylkarbonyl]piperazin nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
Další specificky výhodná sloučenina podle vynálezu je následující aminoheterocyklický derivát vzorce I:
4- (S-brotnnaft-2-ylsulfonyl) -2-ethoxykarbonyl-l- [1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonvl]piperazín,
4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboxy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl] piperazín,·
4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbonyl-l-[1-(4pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-2-methoxykarbonyl-1-[1-(4pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín nebo 2-karboxy-4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín.
Aminoheterocyklický derivát vzorce I nebo vzorce la nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl se připraví jakýmkoliv způsobem známým pro přípravu strukturně podobných sloučenin. Tyto procesy jsou ilustrovány následujícími reprezentativními postupy, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, maji G , G , G3, m, R4, Μ1, A, Μ2, Μ3, X a Q (a jakákoliv skupina zde definovaná) významy uvedené shora, s tím, že pokud je aminoskupina, alkylaminoskupina, hydroxyskupina nebo karboxyskupina v R1, Μ4, Μ2, M3 nebo Q, potom je kterákoliv z těchto skupin chráněna konvenčními chránícími skupinami, které se mohou odstranit, pokud je to žádáno, konvenčními způsoby.
Nezbytné výchozí materiály se mohou získat standartními postupy organické chemie popsané v doprovodných příkladech; mohou se použít alternativní analogické postupy, které jsou známé odborníkům v organické chemii.
(a) Pro přípravu těch sloučenin vzorce I, ve kterých M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém T2 znamená N a r znamená 1 se použije reakce, výhodně v přítomnosti vhodné báze, kyseliny vzorce II nebo je52 jího reaktivního derivátu s aminem vzorce
HNR4-L2-T3R5-M3-X-Q
Vhodný reaktivní derivát kyseliny vzorce II je například acylhalogenid, například acylchlorid vzniklý reakcí kyseliny a anorganického chloridu kyseliny, například thionylchloridu; směsný anhydrid, například anhydrid vzniklý reakcí kyseliny a chlorformiátu, jako je isobutylchlorformiátaktivní ester, například ester vzniklý reakcí kyseliny a fenolu, jako je pentafIuorfenol, ester, jako je pentafIuorfenyltrifluoracetát nebo alkohol, jako je N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxysukcinimid; acylazid vzniklý reakcí kyseliny a azidu, jako je difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid vzniklý reakcí kyseliny a kyanidu, jako je diethylfosforylkyanid nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu, jako je N,N-dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν' ethylkarbodiimid.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, alkoxid, hydroxid nebo hydrid, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, organokovové báze, jako je alkyllithium, například n-butyllithium nebo dialkylaminolithium, například lithium diisopropylamid nebo například organické aminové báze, jako je pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undek
7-en. Reakce se také výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například methylenchloridu, chloroformu, chloridu uhličitém, tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu, N,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu,
N-methylpyrrolidin-2-onu, dimethylsulfoxidu nebo acetonu a při teplotě v rozsahu -78 do 150 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě okolí.
Vhodná chránící skupina pro aminoskupinu nebo alkylami53 noskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová nebo terč.butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonylová skupina, aroylová skupina, například benzoylová skupina. Podmínky sejmutí chránících skupin závisí na výběru chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová nebo alkoxykarbonylová skupina nebe aroylová skupina se mohou odstranit například hydrolýzou vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydoxid litný nebo hydroxid sodný. Alternativně, acylová skupina, jako je terč.butoxykarbonylová skupina se může odstranit například zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná nebo trifluoroctová a arylmethoxykarbonylová skupina, jako je.benzyloxykarbonylová skupina se může odstranit například hydrogenací přes katalyzátor, jako je palladium na uhlí nebo zpracováním s Lewisovou kyselinou, jako je například bor-tris(trifluoracetát). Vhodná alternativní chránící skupina pro primární aminoskupinu je například ftaloylová skupina, která může být odstraněna zpracováním s alkylaminem, například dimethylaminopropylaminem nebo s hydrazinem.
Vhodná chránící skupina pro hydroxylovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová nebo aroylová skupina, například benzoylová nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky pro sejmutí shora uvedených chránících skupin budou závislé na výběru chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová nebo aroylová skupina se může odstranit například hydrolýzou s vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid litný nebo hydroxid draselný. Alternativně, arylmethylová skupina, jako je benzylová skupina se může odstranit hydrogenací přes katalyzátor jako je palladium na uhlí.
Vhodná chránící skupina pro karboxylovou skupinu je například esterifikující skupina, například methylová nebo ethy54 lová skupina, která může být odstraněna například hydrolýzou bázi, jako je hydroxid sodný nebo například terč.butylová skupina, která může být odstraněna například zpracováním s kyselinou, například organickou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo například benzylová skupina, která může být odstraněna například hydrogenaci přes katalyzátor, jako je palladium na uhlí.
(b) Pro přípravu těch sloučenin vzorce I, ve kterých M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém T3 znamená N , a kde M3 znamená přímou vazbu na X se použije reakce, obvykle v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, aminu vzorce III se sloučeninou vzorce Z-X-Q, ve které Z znamená přemístitelnou skupinu
Vhodný zbytek pro přemístitelnou skupinu Z je například halogen nebo sulfonyloxylová skupina, například fluor, chlor, brom, mesyloxylová nebo 4-tolylsulfonyloxylová skupina.
Reakce se výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu 0 až 150 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě okolí.
(c) Pro přípravu těch sloučenin vzorce I, ve kterých M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém T1 znamená N, a kde A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině se použije reakce, výhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, aminu vzorce IV s kyselinou vzorce ho2c-m2-m3-x-q nebo jejím reaktivním derivátem, jak je definováno shora.
Reakce se výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu 0 až 150 °C, výhodné při teplotě blízké teplotě okolí.
(d) Pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterýcř M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém T3 znamená N, a kde M3 znamená skupinu vzorce
L3-(NR6)s ve kterém L3 znamená karbonyImethylenovou skupinu, se použije reakce, výhodné v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, aminu vzorce III s kyselinou vzorce
HO2C-CH2-(NR6)S-X-Q nebo jejího reaktivního derivátu, jak je definováno shora.
Reakce se výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle. nebo ředidle, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu 0 až 150 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě okolí.
(e) Pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterých M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém T3 znamená N, a kde M3 znamená přímou vazbu k X a X znamená karbonylaminovou skupinu se použije reakce aminu vzorce III s isokyanátem vzorce
OCN-X-Q
Reakce se výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu 0 až 60 °C, výhodné při teplotě blízké teplotě okolí.
(f) Reakce, výhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, sloučeniny vzorce V, ve které Z znamená přemístitelnou skupinu jak je definováno shora, s aminem vzorce
HNR2-L1-T1R3-A-CO-M2-M3-X-Q
Reakce se výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu 0 až 150 °C, výhodně při teplotě 15 až 100 °C.
(g) Pro přípravu těch sloučenin vzorce I, ve kterém Μ2, M3 nebo Q nese karboxylovou nebo karboxy-obsahující skupinu se provádí hydrolýza sloučeniny vzorce I, ve kterém Μ2, M3 nebo Q nesou (C1_4)-alkoxykarbonylovou skupinu.
Hydrolýza se může výhodně provádět konvenčním způsobem, například za použití kyselé nebo zásadité katalýzy. Vhodná kyselina pro kyselou hydrolýzu esterové skupiny je například anorganická kyselina, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová. Vhodná báze pro bázickou hydrolýzu esterové skupiny je například hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je alkohol, například methanol nebo ethanol a při teplotě v rozsahu 0 až 120 °C, výhodně při teplotě 15 až 60 °C.
(h) Pro přípravu těch sloučenin vzorce I, ve kterém Μ2, M2 nebo Q nese karbamoylovou, N-alkylkarbamoylovou nebo N, N-dialkylkarbamoylovou skupinu se nechá reagovat sloučenina vzorce I, ve které Μ2, M2 nebo Q nese karboxyskupinu nebo její reaktivní derivát jak je definováno shora s amoniakem nebo vhodným alkylaminem nebo dialkyiaminem.
Reakce se výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu 0 až 120 °C, výhodně při teplotě 15 až 60 °C.
(i) Pro přípravu těch sloučenin vzorce I, ve kterém Q nese hydroxyskupinu se provádí dealkylace sloučeniny vzorce I, ve kterém Q nese alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vhodné dealkylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé pro tuto přeměnu. Reakce se může provádět například za použití (C-|__4) -alkylsulfidu alkalického kovu, jako je ethanthiolát sodný nebo například za použití diarylfosfidu, jako je difenylfosfid litný. Alternativně se reakce vhodně může provést za použití halogenidu boritého, jako je bromid boritý.
Dealkylační reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například -80 až 100 °C, výhodně při teplotě v rozsahu 0 až 50 °C.
Jestliže je žádána farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I, tato sůl se může připravit například reakcí příslušně sloučeniny s vhodnou kyselinou nebo bází za použití konvenčního postupu.
Jestliže je žádána opticky aktivní forma sloučeniny vzorce I, tato forma se se může připravit například jedním ze způsobů uvedených shora za použití opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozštěpením racemické formy uvedené sloučeniny za použití vhodného postupu.
Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny vzorce I a vzorce Ia jsou inhibitory enzymu Faktor Xa. Účinky této inhibice mohou být demonstrovány za použití jednoho nebo více standartních postupů uvedené dále.
a) Měření inhibice Faktoru Xa
Zkouška in vitro se provedla na základě metody Kettner a kol., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289 - 18297, při které se různé koncentrace testované sloučeniny rozpustily v pufru pH 7,5, obsahujícím 0,5 % polyethylenglykolu a potem se provedla inkubace lidským Faktorem Xa (0,001 jednotek/ml, 0,3 ml) po dobu 15 minut. Přidal se chromogenní substrát S-2765 (KabiVitum AB, 20 μΜ) a směs se inkubovala při teplotě 37 °C po dobu 20 minut, přičemž byla měřena při 405 nM absorbance. Byla stanovena maximální reakční rychlost (Vmax) a byla porovnána s maximální reakční rychlostí kontrolního vzorku neobsahujícím testovanou sloučeninu. Mocnost inhibice byla vyjádřena hodnotou IC^q.
b) Měření inhibice trombinu
Opakoval se postup uvedený v a) s tím, že byl použit lidský trombin (0,005 jednotek/ml) a chromogenní substrát KabiVitum AB.
c) Měření antikoagulační účinnosti
Zkouška in vitro byla provedena následujícím způsobem: Byla odebrána lidská venózní krev, která byla přidána přímo k roztoku citrátu sodného (3,2 g/100 ml, 9 dílů krve na 1 díl citrátového roztoku). Krevní plazma se připravila odstředěním (1000 g, 15 minut) a uchovala se při 2 až 4 °C. Konvenční zkoušky na aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a protrombinový čas (PT) se provedly v přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny a byla stanovena koncentrace testované sloučeniny, potřebné k dvojnásobnému prodloužení srážecí doby, zde uváděná jako CT2. Při zkoušce APTT, testovaná sloučenina, krevní plazma a činidlo APTT byly inkubovány při 37 °C po dobu 3 minut. Přidal se chlorid vápenatý (0,02
M) a stanovilo se tvoření fibrinu a čas požadovaný pro vznik sraženiny. Při PT testu se použil analogický postup s tím, že místo činidla APTT se použil tkáňový tromboplastin.
d) Ex vivo zkouška antikoagulační účinnosti
Testovaná sloučenina se podala intravenózně nebo orálně skupině krys Alderiey Park Wistar. Potom byla zvířata při různých časech anestezována, krev byla sebrána a byly provedeny zkoušky APTT a PT koagulace stejným způsobem jak je popsáno shora.
e) In vivo měření antitrombotické účinnosti
Vznik sraženiny byl zaveden za použití analogického postupu, který popsal Vogel a kol., Thromb. Research, 1989, 54, 399
- 410. Skupina krys Alderiey Park Wistar se anestetizovala a chirurgicky se provedlo odhalení duté žíly. Kolem spodní dutě žíly se provedly dva volně stehy ve vzdálenosti 0,7 cm. Testovaná sloučenina se podala intravenózně nebo orálně. V příslušný čas se potom do hrdelní žíly podal tkáňový tromboplastin (1 ml/kg) a po 10 vteřinách se dva stehy přitáhly, aby došlo k městnání v podvázané části duté žíly. Po 10 minutách se podvázaná tkáň vyřízla, sraženina se izolovala, vysála a zvážila.
Ačkoliv farmakologická účinnost sloučenin vzorce I a la je závislá na strukturálních změnách jak se očekávalo, obecně sloučeniny I a la vykazují účinnost při následujících koncentracích nebo dávkách v alespoň jednom z testů a) až c):
test a): IC5q (Faktor Xa) v rozsahu například 0,001 až 25 μΜ;
test b): IC50 (thrombin), například větší než 50 μΜ; test c) : CT2 (PT) v rozsahu například 1 až 50 μΜ;
CT2 (APTT) v rozsahu například 10 až 100 μΜ.
Jako příklad, sloučenina z příkladu 1 jak je popsána shora má IC5Q hodnotu 0,3 μΜ vůči Faktoru Xa ve zkoušce a),
IC50 větší než 100 μΜ proti trombinu ve zkoušce b) a CT2 (PT) μΜ a CT2 (APTT) 62 μΜ ve zkoušce c) a vykazuje zvýšenou srážlivost po intravenózním podání 10 mg/kg dávky ve zkoušce
d) a sníženou hmotnost sraženiny po intravenózním podání 5 mg/kg dávky ve zkoušce e).
Jako další příklad, sloučenina z příkladu 39, sloučenina č. 2, jak je popsána dále, má IC50 hodnotu 0,012 μΜ proti Faktoru Xa ve zkoušce a), IC50 větší než 100 μΜ proti trombinu ve zkoušce b), CT2 (PT) ΙμΜ a CT2 (APTT) 1,8 μΜ ve zkoušce c) a vykazuje zvýšenou srážlivost po intravenózním podání 5 mg/kg dávky ve zkoušce d) a sníženou hmotnost sraženiny po intravenózním podání 5 mg/kg dávky ve zkoušce d).
Jako další příklad, sloučenina z příkladu 41, sloučenina č. 3, jak je popsána dále, má IC50 hodnotu 0,01 μΜ proti Faktoru Xa ve zkoušce a) a IC^q má hodnotu 83 μΜ proti trombinu ve zkoušce b).
Jako další příklad, sloučenina z příkladu 40, sloučenina č. 5, jak je popsána shora, má IC50 hodnotu 0,003 μΜ proti Faktoru Xa ve zkoušce a), IC^q hodnotu 34 μΜ proti trombinu ve zkoušce b), CT2 (PT) 0,05 μΜ a CT2 (APTT) 1,2 μΜ ve zkoušce c) a vykazuje zvýšenou srážlivost po intravenózním podání 5 mg/kg dávky ve zkoušce d).
Jako další příklad, sloučenina z příkladu 62, jak je popsána dále, má IC5q hodnotu 0,002 μΜ proti Faktoru Xa ve zkoušce a) , IC5q > 10 μΜ proti trombinu ve zkoušce b) , CT2 (PT) 0,7 μΜ ve zkoušce c) a vykazuje zvýšenou srážlivost po intravenózním podání 5 mg/kg dávky ve zkoušce d).
Jako další příklad, sloučenina z příkladu 63, jak je popsána dále, má IC50 hodnotu 0,008 μΜ proti Faktoru Xa ve zkoušce a), IC50 > 10 trombinu ve zkoušce b), CT2 (PT) 4,6 μΜ ve zkoušce c) a vykazuje zvýšenou srážlivost po intravenózním podání 5 mg/kg dávky ve zkoušce d) a sníženou hmotnost sraženiny po intravenózním podání 5 mg/kg dávky ve zkoušce e).
Vynález se dále týká farmaceutického přípravku, který obsahuje aminoheterocyklický derivát vzorce I nebo vzorce la nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceu61 ticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Přípravek může být ve formě vhodně pro orální použití, například ve formě tablety, kapsle, vodného nebo olejového roztoku, suspenze nebo emulze, pro lokální použití, například ve formě krému, náplasti; gelu nebo olejového roztoku nebo suspenze,· pro nazální použití, například ve formě vhodné pro nadýchnutí nosem, nazálního spreje nebo nazálních kapek; pro vaginální nebo rektální použití například ve formě čípků; pro inhalaci například jako jemný prášek, jako je suchý prášek, mikrokrystalická forma nebo kapalný aerosol; pro sublihgvální nebo bukální použití například ve formě tablety nebo kapsle; nebo pro parenterální použití (zahrnující subkutánní, intramuskulární, intravaskulární nebo infuzní podání) například ve formě sterilního vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze. Obecně se shora uvedené přípravky mohou připravit konvenčním způsobem za použití konvenčních excipientů.
Množství aktivního ingredientu (tj. aminoheterocykiického derivátu vzorce I nebo la nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli), který je kombinován s jedním nebo více excipienty za vzniku jedné dávkové formy se bude měnit v závislosti na léčeném hostiteli a na konkrétní cestě podání. Například formulace určená pro orální podání lidem bude obsahovat například 0,5 mg až 2 g aktivní složky s vhodným a výhodným množstvím excipientů, které se mohou měnit v rozmezí 5 až 98 procent hmot. vztaženo na celkové množství přípravku. Dávkové jednotkové formy budou obvykle obsahovat 1 až 500 mg aktivní složky.
Vynález se dále týká aminoheterocykiického derivátu vzorce I nebo la nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití k léčbě lidského nebo zvířecího těla.
Vynález také zahrnuje použití takové aktivní složky k přípravě léčiva pro použití k:
(i) získání inhibičního účinku vůči Faktoru Xa, (ii) získání antikoagulačního účinku, (iii) získání antitrombotického účinku, (iv) léčbě nemoci nebo stavu způsobených
Faktorem Xa (v) . léčbě nemoci nebo lékařského stavu způsobených trombózami, (v:; léčbě koagulačních chorob a/nebo (vii) léčbě trombóz nebo embólie týkajících se koagulace způsobené Faktorem Xa
Vynález také zahrnuje způsob získání účinku jak je definován shora nebo léčení nemoci jak je definována shora, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi vyžadujícímu takovou léčbu, účinné množství aktivní složky, jak je definována shora.
Velikost dávky pro therapeutické nebo profylaktické účely sloučeniny vzorce I nebo Ia bude závislá na podstatě a pokročilosti nemoci, věku a pohlaví zvířete nebo pacienta kteří mají být léčeni a na cestě podání, podle známých principů používaných v lékařství. Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny vzorce I nebo Ia jsou užitečné k léčbě nebo prevenci řady chorob, ve kterých je indikována antikoagulační therapie. Při použití sloučeniny vzorce I pro tyto účely bude obvyklá denní dávka činit například 0,5 až 500 mg/kg hmotnosti, která se podává, je-li to žádoucí, rozdělena do několika dávek. Obecně, nižší dávkové formy se budou podávat při parenterálním podání, například při dávce pro intravenózní podání a dávka pak bude například v rozsahu 0,5 až 50 mg/kg hmotnosti. V případě výhodných a zvlášé výhodných sloučenin podle vynálezu budou použity nižší dávky, například denní dávka v rozsahu například 0,5 až 10 mg/kg hmotnosti.
Ačkoliv jsou sloučeniny vzorce I a Ia zejména cenné jako therapeutická a profylaktická činidla pro použití u teplokrevnýcn živočichů včetně člověka, mohou být také užitečné, je-li to žádoucí, k získání antikoagulačního účinku, například při ex-vivo skladování krve nebo při vývoji biologických zkoušek pro sloučeniny s antikoagulačními vlastnostmi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samostatné nebo mohou být podávány ve spojení s jinými farmakologicky aktivními činidly, jako je trombolytické činidlo, například tkáňový plasminogenní aktivátor nebo jeho deriváty nebo streptokináza. Sloučeniny podle vynálezu také mohou být podávány například se známými inhibitory agregace destiček (například aspirin, antagonist tromboxanu nebo inhibitor tromboxan-syntházy) a známými hypolipidemickými činidly nebo známými antihypertenzivními činidly.
Vynález dále ilustrují následující příklady provedení vynálezu, jimiž se v žádném případě rozsah vynálezu neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, platí, že:
(i) odpařování se provádí pomocí rotační odparky ve vakuu a zpracovávací postupy se provádějí po odstranění zbytků pevných částic filtrací, (ii) operace se provádějí při teplotě místnosti, tj. v rozmezí 18 až 25 °C a pod atmosférou inertního plynu jako je argon, (iii) sloupcová chromatografie (mžikový postup) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádějí na Merck Kieselgelově silikagelu (Art. 9385) nebo Merck Lichroprepově RP-18 (Art. 9303) silikagelu pro reverzní fázi, dostupných od fy E. Merck, Darmstadt, Německo, (iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejde o maximální dosažitelné výtěžky, (v) konečné produkty vzorce I mají uspokojivě hodnoty mikroanalýzy a jejich struktury byly potvrzeny nukleární magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostní spektrometrií. Pokud není uvedeno jinak, CDClj roztoky konečných produktů vzorce I se použily ke stanovení NMR spektrálních dat, hodnoty chemického posunu byly měřeny na škále delta. Byly použity následující zkratky: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet, (vi) meziprodukty nebyly obecně zcela charakterizovány a čistota byla stanovena chromatografií na tenké vrstvě, infračervenou nebo NMR analýzou, (vii) body tání byly stanoveny za použití aparatury pro automatické stanovení bodu tání Mettler SP62 nebo v olejové lázni. Body tání konečných produktů vzorce I byly obvykle stanoveny po krystalizací z konvenčních organických rozpouštědel, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, samotné nebo ve směsi a (viii) následující zkratky byly použity:
DMF N,N-dimethylformamid,
THF tetrahydrofuran,
DMSO dimethylsulfoxid,
DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinon.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochloríd N-[2-amino-1-(piperidinokarbonyl)ethyl]-2(2-naftalsnsulfonamido)acetamidu (2,6 g) a triethylaminu (3,18 ml) se přidá postupně k míchanému roztoku 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchloridu (1,54 g) v methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (Mg504) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru 89:10:1 jako eluentu. Získaný materiál se rozetře pod diethyletherem a získá se 2-(2-naftalensulfonamido)-N{l-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}acetamid ve formě pěny (1,9 g, 55 %).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,37 - 1,76 (m, 10H), 3,15 - 3,5 (m, 10H, 3,6 (S, 2H) , 4,1 - 4,2 (d, 2H) , 4,9 (t, IH) , 7,1 (d, 2H) , 7,6 - 8,2 (m, 10H), 8,4 (S, IH);
Elementární analýza pro C31H3gNgO5S.0,5H2O:
vypočteno: 60,7 % C, 6,5 % H, 13,2 % N; nalezeno: 60,5 % C, 6,3 % H, 13,6 % N.
N-[2-amino-1-(piperidinokarbonyl)ethyl]-2-(naftalensulfonamido)acetamid, používaný jako výchozí látka se získá následovně:
N-hydroxybenzotriazol (10,16 g) a N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylkarbodiimid (14,7 g) se přidá postupně k míchanému roztoku N2-benzyloxykarbonyl-DL-asparaginu (20 g) v DMF (200 ml), který byl ochlazen v ledové lázni. Směs se míchá při teplotě 0 až 5° C po dobu 1 hodiny. Přidá se piperidin (7,4 ml) a směs se míchá 16 hodin a nechá se zahřát na teplotu okolí. Směs se koncentruje odpařením. Přidá se voda (500 ml) a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá N2-benzyloxykarbonyl-DL-asparaginpiperidid (12 g), teploty tání 159 až 162 °C.
Po opakování reakce se takto získaný piperidin (17 g) přidá k míchanému roztoku bis(trifluoracetoxy)jodbenzenu (33 g) ve směsi DMF (100 ml) a vody (100 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 20 minut. Přidá se triethylamin (14,2 ml) a směs se míchá 16 hodin. Směs se okyselí přidáním 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 60 ml). Extrakty se spojí, promyjí vodou, suší (MgSO4) a odpaří. Tak se získá 1-[3-amino-2-(benzyloxykarbonylamino)propionyl]píperidin ve formě oleje (8,12 g) .
Di-terč.butyl dikarbonát (8,75 g) a triethylamin (7,1 ml) se přidá postupně k míchanému roztoku takto získaného piperidinu v methylenchloridu (150 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a IN vodný roztok kyseliny citrónové. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako eluentu. Takto se získá 1-[2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(terč.butoxykarbonylamino)propionyl]piperidin ve formě oleje (7,98 g).
Směs části (4,2 g) takto získaného materiálu, 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,3 g) a ethanolu (100 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 12 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře pod diethyletherem a získá se 1-[2-amino-3-(terč.butoxykarbonylamino)propionylpiperidin (2,3 g), teploty tání 87 až 90 °C.
Roztok N-(2-naftylsulfonyl)glycinu (2,93 g) v DMF (20 ml) se přidá k míchané směsi N-hydroxybenzotriazolu (1,5 g), N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu (2,16 g) a DMF (80 ml), který se ochladil v ledové lázni. Směs se míchá l hodinu. Přidá se roztok 1-[2-amino-3-(terč.butoxykarbonylamino) propionyl] piperidinu (2,98 g) v DMF (10 ml) a směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá se 16 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloup67 covou chromatografií za použití ethyíacetátu . jako eluentu. Tak se získá N-[2-(terč.butoxykarbonylamino)-l-(piperidinokarbonyl ) ethyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (3,2 g), teploty tání 95 až 93 °C.
Část (0,5 g) takto získaného materiálu se suspenduje v ethyíacetátu (25 ml) a směs se ochladí v ledové lázni. Do reakční směsi se zavádí plynný chlorovodík pc dobu 20 minut. Čirý roztok se získá usazením sraženiny. Pevná látka se izoluje a suší. Tak se získá hydrochlorid Ň-(2-amino-1-(piperidinokarbonyl) ethyl]-2-(2-naftalensuižcnamido)acetamidu (0,34 g) ·
NMR spektrum (CD3SOCD2 + CD-2CO2D) : 1,2 - 1,6 (m, 6H) , 2,7 3,1 (m, 2K) , 3,1 - 3,25 (t, 2H) , 3,3 - 3,5 (m, 2H) , 3,6 (s,
2H), 4,8 - 5,0 (t, IH), 6,5 - 8,1 (m, 7H), 3,4 (s, IH)7 Elementární analýza pro c20h25n^°ís-HCl,H?O:
nalezeno: 50,9 % C, 6,3 % H, 11,3 % N;
vypočteno: 50,7 % C, 6,1 % H, 11,8 % N.
1-(4-Pyridyl)piperidin-4-karbcny :hlorid používaný jako výchozí látka se připrav Oxalylchlorid (0,14 ně k míchanému roztoku kyseliny [Tetrahedron, chloridu (20 ml). Směs Směs se odpaří a získá použije bez dalšího čist ú následovně:
mi) a DME (2 kapky) se přidá postupl-(4-pyridyi)piperidin-4-karboxylové 1983, 44, 7095; 0,21 g] v methylense míchá při teplotě okolí 4 hodiny, se žádaný výchozí materiál, který se
Příklad 2
Roztok 2-naftylsulfonvlchloridu (0,55 g) v methylenchloridu (10 ml) se přidá k míchané směsi trihydrochloridu 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu (0,85 g) , triethylaminu (3,1 ml) a methylenchloridu (30 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chroSUBSTITUTE SHEET matografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu (100:6 až 100:100) jako eluentu. Tak se získá 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]picerazin ve formě pevné látky (0,727 g).
NMR spektrum (CD^SOCD-J : 1,4 - 1,65 (m, 4H), 2,75 - 3,05 (m,
7H) , 3,5 - 3,7 (m, 4H) , 3,8 - 3,95 (m, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7,65 - 7,8 (m, 3H) , 8,05 - 8,25 (m, 5H) , 8,45 (d, IH) ;
Elementární analýza pro C25H7gN4O3S.0,5Η2Ο:
nalezeno.· 63,4 % C, 5,1 % K, 11,5 % N;
vypočteno: 63,4 % C, 6,1 % H, 11,8 % N.
1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Thionylchlorid (1,6 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny (2,17 g) v methylenchloridu (30 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 1 hodinu. Směs se odpaří a získá se 1-(4-pyridyl)piperidin-4 -karbonyl chlorid, který se použije bez dalšího čištění .
Takto získaný materiál se suspenduje v methylenchloridu (30 ml) a triethylaminu (7,8 ml) a postupně se přidá roztok 1-terc.butoxykarbonylpiperazinu (2,08 g) v methylenchloridu (10 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu (100:5 až 100:13). Tak se získá 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-[1-(4-pyridyl )piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (2,38 g).
K takto získanému míchanému roztoku 1-terc.butoxykarbonyl] piperazinu v methylenchloridu (120 ml) se přidá nasycený roztok chlorovodíku v diethyletheru (25 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozetře pod diethyletherem. Tak se získá trihydrochlorid 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu (2,85 g) . NMR spektrum (CDgSOCDg): 1,5 - 1,9 (m, 4H), 3,0 - 3,2 (m,
7H), 3,6 - 3,85 (m, 4Η), 4,15 - 4,3 (m, 2Η), 7,2 (d, 2Η), 8,2 (d, 2Η).
Příklad 3
1,1'-Karbonyldiimidazol (0,089 g) a triethylamin (0,08 ml) se přidá postupně k roztoku hydrochloridu N-[2-amino-l-(piperidinokarbonyl)ethyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamidu (0,25 g) v DMF (15 ml), který byl ochlazen v ledové lázni. Směs se míchá 30 minut. Přidá se 1-(4-pyridyl)piperazin (0,089 g) a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 2-(2-naftalensulfonylamido) N-(l-piperidinokarbonyl-2 -[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonylamino]ethyl}acetamid ve formě pěny (0,118 g) .
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,3 - 1,6 (m, 6H), 3,0 3,1 (m, IH), 3,2 - 3,6 (m, 15H) , 4,8-4,9 (m, IH) , 7,0. (d, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 2H), 7,75 - 7,83 (m, IH), 7,9 - 8,1 (m, 3H), 8,1 - 8,2 (d, 2H), 8,4 (s, IH) ;
Elementární analýza pro C3qH37N7O3S.0,25EtAc: nalezeno: 58,9 % C, 6,4 % H, 15,3 % N;
vypočteno: 59,1 % C, 6,2 % H, 15,6 % N.
Příklad 4
Použije se postup analogický tomu, který je popsán v příkladu 1 s tím, že se použije hydrochlorid 2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetylchloridu místo 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchloridu a produkt se čistí vysokotlakou kapalnou chromatografií za použití směsi acetonitrilu, vody a kyseliny trifluoroctové v poměru 50:50:0,1 jako eluentu. Tak se získá 2-(2-naftalensulfonamido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}ethyl)acetamid ve formě pěny v 18% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,0 - 1,7 (m, 6H) , 1,7 2,1 (m, 8H) , 3,0 - 3,4 (m, 9H) , 3,5 - 3,6 (s, 2H) , 4,1 - 4,2 (d, 2H) , 4,8 - 4,9 (m, ÍH) , 7,05 - 7,2 (d, 2H) , 7,6 - 8,2 (m, 8H), 8,4 - 8,5 (S, ÍH) ;
Elementární analýza pro C3?H4QNgO3S.CF3CO2H.H2O: nalezeno: 52,8 % C, 5,4 % H, 11,4 % N;
vypočteno: 53,0 % C, 5,8 % H 10,9 % N.
Hydrochlorid 2 -[1-(4 -pyridy1)piperidin-4yl]acetylchlori du, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Triethylfosfonacetát (19,8 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi hydridu sodného (50% disperze v minerálním oleji, 4,8 g) v dimethoxyethanu (300 ml), který byl ochlazen v ledové lázni a směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny. Po kapkách se přidá l-benzyl-4-piperídon (17,85 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Směs se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:2 jako eluentu. Tak se získá l-benzyl-4(ethoxykarbonyImethylen)piperidin (5,52 g).
Směs takto získaného materiálu, 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (1 g) a ethanolu (250 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 6 hodin. Směs se filtruje a získá se ethyl
2-(piperidin-4-yl)acetát ve formě oleje (3,31 g), který se použije bez dalšího čištění.
NMR spektrum (CDC13) : 1,0 - 1,2 (m, 2H), 1,25 (t, 3H) , 1,7 (s, 2H), 1,9 (m, ÍH), 2,2 (d, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,0 (m, 2H).
Směs části (3,25 g) takto získaného materiálu, hydrochloridu 4-chlorpyridinu (2,85 g) , triethylaminu (5,28 ml) a xylenu (100 ml) se míchá a zahřívá se pod zpětným chladičem 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 10:1. jako eluentu. Tak se získá ethyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin4-yl]acetát ve formě oleje (2,15 g).
Směs takto získaného materiálu, IN vodné kyseliny chlorovodíkové (35,5 ml) a dioxanu (100 mi) se míchá a zahřívá n teplotu 95 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se vymrazi a získá se hydrochlorid 2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl] octové kyseliny (2,3 g), teploty tání 105 až 103 °C.
Za použití postupu analogického comu, který je popsán v části příkladu 1, který se týká přípravy výchozích materiálů, reaguje kyselina octová s oxalylchlcridem a získá se hydrochlorid 2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetylchloridu v kvantitativním výtěžku.
Příklad 5
Použije se postup analogický tomu, který je popsán v příkladu 1, s tím, že se použije 2-[4-(4-pyridyl)piperazin1-yl]acetylchlorid místo 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchloridu. Tak se získá 2-(2-naf taler.sulf onylamido) -N- (1-piperidinokarbonyl-2 -(2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetamido} ethylacetatamid jako pěna v 6% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3 - 1,6 (m, 6H), 2,9 - 3,05 (s, 2H), 3,1 - 3,7 (m, 14H), 4,8 - 5,0 (t, IH), 7,0 - 7,2 (d, 2H), 7,6 - 8,2 (m, 9H), 8,4 (s, IH);
Elementární analýza pro C31H3gN7O5S.1,5Η2θ: nalezeno: 57,4 % C, 6,2 % H, 14,5 % N; vypočteno: 57,4 % C, 6,5 % H, 15,1 % N.
2-[4-(4-Pyridyl)piperazin-l-yl]acetylchlorid použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Hydrid sodný (50% disperze v minerálním oleji, 1,9 g) se přidá po částech k míchané směsi 1-(4-pyridyl)piperazinu (3 g) a DMF (20 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Po kapkách se přidá terč.butylbromacetát (6,5 ml) a směs se míchá 18 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Or72 ganická fáze se suší (MgSO4) a odpaří se. Směs se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 17:3 jako eluentu. Tak se získá terč.butyl-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetát jako pevná látka (2,85 g).
Směs takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (7 ml) se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Směs se odpaří a získá se 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]octová kyselina v kvantitativním výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,35 - 3,5 (m, 4H), 3,9 - 4,05 (m, 4H) , 4,1 (s, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 8,35 (d, 2H) .
Směs takto získaného materiálu (2,27 g), oxalylchloridu (1,5 ml), DMF (3 kapky) a methylenchloridu (20 ml) se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Směs se odpaří a získá se 2-[4(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetylchlorid, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 6
Triethylamin (0,77 ml) se přidá k míchané směsi dihydrochloridu ethyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-karbonylamino]propionátu (1 g), sukcinimido-2-(2-naftalensulfonamido)acetátu (0,92 g) a methylenchloridu (50 ml), který byl ochlazen v ledové lázni. Směs se nechá ohřát na okolní teplotu a míchá se 4 hodiny. Směs se rozdělí mezi methyíenchlorid a vodu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4:1 jako eluentu. Tak se získá N-{l-ethoxykarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid ve formě pěny (0,203 g).
NMR spektrum (CD3SOCD-): 1,1 - 1,2 (t, 3H) , 1,4 - 1,8 (m,
4H), 2,2 - 2,4 (m, IH), 2,7 - 3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,8 4,1 (tn, 4H) , 4,2 - 4,4 (t, IH) , 6,7 - 6,8 (d, 2H) , 7,6 - 8,3 (m, 11H), 8,4 (s, IH);
Elementární analýza pro C2gH33N50gS.2H2O:
nalezeno: 55,7 % C, 6,8 % H, 11,1 % N;
vypočteno; 55,5 % C, 6,1 % H, 11,6 % N.
Dihydrochlorid ethyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin4-ylkarbonylamino]propionátu použitý jako výchozí látka se získá následovně:
N2-Benzyloxykarbonyl-DL-asparagin (25 g) se přidá k míchanému roztoku bis(trifluoracetoxy)jodbenzenu (60,6 g) ve směsi DMF (350 ml) a vody (350 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Přidá se pyridin (15 ml) a směs se míchá 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se odpaří a získá se olej smíchaný s pevnou látkou. Pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá 3-amino-(2-benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina (6,3 g).
Část (3 g) takto získaného materiálu se přidá ke směsi thionylchloridu (1,01 ml) a ethanolu. (100 ml), který byl ochlazen na -10 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozetře pod etherem. Tak se získá hydrochlorid ethyl-3-amino-2-benzyloxykarbonylamino)propionátu (3,45 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,1-1,25 (t, 3H), 3,0 - 3,2 (m,
2H), 4,05 - 4,2 (q, 2H), 4,3 - 4,5 (m, IH), 5,1 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,8 - 7,9 (d, IH), 8,3 (s, 2H).
Triethylamin (0,7 ml) se přidá k míchané směsi hydrochloridu ethyl-3-amino-2-(benzyloxykarbonylamino)propionátu (0,5 g), 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchloridu (0,45 g) a methylenchloridu (20 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Tak se získá ethyl-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionát (0,5 g).
Po opakování předchozího kroku se směs takto získaného materiálu (2 g), 10¾ palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,2
- 74 g) , IN vodné kyseliny chlorovodíkové (8,8 ml) a ethanolu (50 ml) míchá pod atmosférou vodíku 6 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Takto se získá dihydrochlorid ethyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylaminojpropionázu (2,48 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 - 1,3 (t, 3K), 1,5-1, (m,
2H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, IH) , 3,2 - 3,4 ; t, 2 H
4,0 - 4,3 (m, 6H) , 7,15 - 7,82 (d, 2H) , 8,1 - 8,2 (d, 2H
8,5 - 8,65 (t, IH) .
Sukcinimido-2-(2-naftalensulfonamido)acetát použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Roztok Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (4,12 g) v ethylacetátu (50 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se k míchané směsi N-(2-naftylsulfonyl)glycinu (5,3 g), N-hydroxysukcinimidu (2,3 g) a ethylacetátu, který byl ochlazen na 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, nechá se ohřát na okolní teplotu a míchá se 16 hodin. Směs se znovu chladí na 0°C po dobu 1 hodiny a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se rekrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Tak se získá žádaný výchozí materiál (6,2 g).
NMR spektrum (CD2SOCD3): 2,8 (m, 4H), 4,25 (d, 2H), 7,6 7,75 (m, 2H) , 7,8 - 7,9 (m, IH) , 8,0 - 8,2 (m, 3H) , 8,45 (s, IH), 8,6 (t, IH).
Příklad 7
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje 2-naftylsulfonylchlorid s dihydrochloridem ethyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionátu a získá se ethyl-2-(2-naftalensulfonamido)3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylaminojpropionát ve formě pěny v 37% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,1 - 1,2 (t, 3H), 1,3 - 1,7 (m, 4H) , 2,1 - 2,3 (m, IH) , 2,7 - 2,9 (m, 2H) , 3,1 - 3,9 (m, 6H) ,
3,9 - 4,1 (t, IH) , 6,7 - 6,8 (d, 2H) , 7,6 - 8,2 (m, 11H) ,
8,35 (S, IH);
Elementární analýza pro ^26H30N4O5^·0'75H2°: nalezeno: 59,8 % C, 6,4 % H, 10,3 % N;
vypočteno: 59,6 % Z, 6,0 % H, 10,7 % N.
Příklad 8
Směs N-(l-ethoxykarbony1-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonvlamino]ethyl}-2-naftalensulfonamido)acetamidu (0,1 g) , methylaminu (33% roztok v ethanolu, 0,2 ml) .a ethanolu (5 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Tak se získá N-methyl-2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionamid (0,01 g) .
Elementární analýza pro C~7Κ22 Νθθ5·0/5H2O.0,5EtOH: nalezeno: 57,6 % C, 6,1 % H, 13,9 % N;
vypočteno: 57,5 % C, 6,1 % H, 14,3 % N.
Příklad 9
Směs N-{l-ethoxykarbcnyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamidu (0,15 g) , 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (5,3 ml) a methanolu (3 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Bázický roztok se neutralizuje přidáním 0,lN vodné kyseliny chlorovodíkové (5,3 ml) a odpaří se. Zbytek se rozetře pod diethyletherem. Tak se získá 2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionová kyselina (0,123 g).
NMR spektrum (CD-^SOCD^) : 1,4 - 1, 65 (m , 2H) , 1,6 - 1,75 (m,
2H), 2,3 - 2,5 (m, IH), 2,8 - 3, 0 (t, 2H) , 3,25 - 3,4 (m,
2H), 3,85 - 3,95 (d, 2H), 4,04 - 4, 15 (m, IH) , 6,7 - 6,9 (s,
2H) , 7,6 - 8,4 (m, 10H) , 8,4 (s, IH) ;
Elementární analýza pro C2SH29NS°6S'2HC1·«2°: nalezeno: 46,7 % C, 4,5 % H, 10,3 i N;
vypočteno: 46,3 % C, 4,6 % H, 10,4 % N.
Příklad 10
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s hydrochloridem 1-[3-amino-2-(2-naftalensulfonamido)propionyl ]piperidinu a získá se N-[2-(2-naftalensulfonamido)-2-(piper idinokaroonyl) ethyl] -1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboxamid v 17% výtěžku.
Elementární analýza pro C29H35N5°4S·H2°: nalezeno: 61,4 % C, 6,8 % H, 12,1 % N;
vypočteno: 61,3 % C, 6,5 % N, 12,3 % N.
Hydrochlorid 1-[3-amino-2-(2-naftalensulfonamido)propiony] piperidinu použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Triethyiamin (3,1 ml) se přidá k míchané směsi 2-naftylsulfonylchloridu (1,67 g), 1-[2-amino-3-(terč.butoxykarbonylamino) propionyl] piperidinu (2 g) a DMF (25 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSOa) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí hexanu a ethylacetáu jako eluentu. Tak se získá 1-[3 -(terč.butoxykarbonylamino)-2-(2-naftalensulfonylamido)propionyl]piperidin jako pevná látka (2,6 g).
Takto získaná sloučenina se suspenduje v ethylacetátu a směs se ochladí v ledové lázni. Do směsi se přivádí plynný chlorovodík po dobu 1 hodiny. Čirý roztok se získá usazením a sraženina se oddělí. Tak se získá hydrochlorid 1-(3-amino-2(2-naftalensulfonamido)propionyl]piperidinu ve formě pěny (2 g), která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 11
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v
SUBSTITUTE SHEET příkladu 1, 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid reaguje s N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)ethyl]-2-(2-naftalensulfon amido)acetamidem a získá se 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{2piperidinokarbonyl-2 -[1- (4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}acetamid v 41% výtěžku, teploty tání 200 až 202 °C. NMR spektrum (CD3SOCD3 + CDjCC^D) : 1,1 - 1,8 (m, 9H) , 3,0 3,6 (m, 12H) , 4,0 - 4,2 (m, 2H) , 4,8 - 5,0 (t, IH) , 7,0 - 7,2 (S, 2H) , 7,6 - 7,8 (m, 2H) , 7,8. - 7,9 (m, 1K) , 8,0 - 8,3 (m, 5H), 8,4 - 8,5 (s, IH) ;
Elementární analýza pro C31R3gNgO5S:
nalezeno: 61,1 % C, 6,4 % H, 13,7 % N;
vypočteno: 61,4 % C, 6,3 % H, 13,9 % N.
N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)ethyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Směs l-[3-amino-2-(benzyloxykarbonylamino)propionyl3piperidinu (2 g), sukcinimido-2-(2-naftalensulfonamido)acetátu (2,4 g) a ethylacetátu (25 ml) se míchá při teplotě okolí 12 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá N-(2-(benzyloxykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl) ethyl]-2-naftalensulfonamido)acetamid ve formě pěny (l,83 g).
Směs takto získané látky, 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,3 g) a ethanolu (40 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 8 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako eluentu. Tak se získá N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)ethyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (0,52 g) , který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 12
Postup popsaný v příkladu 2 se opakuje s tím, že se použije 1-naftylsulfonylchlorid místo 2-naftylsulfonylchloridu.
Tak se získá 1-(1-nafcy isulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-
4-ylkarbonyl·]p iperazin v 52% výtěžku.
NMR spektrum ( CD3SOCD7): 1,4 - 1,7 (m, 4H) , 2,75 - 2,95 (m,
3K) , 3,0 - 3,2 (m, 4H’ - 3,45 - 3,65 (m, 4H ) , 3,8 - 3,95 (m,
2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,6 - 7,3 (m, 3H) , 8,0 - 8,2 (m, 4H) ,
8,35 (d, IH), 8,7 (d, IH - !
Elementární analýza prs C25H28N4°3S-H2°:
nalezeno: 62,2% C, 6,1 % H, 11,3% N;
vypočceno : 62,2¾ C, 6,2 % H, 11,6% N.
Příklad 13
N-methylmorfolin ; i ,095 g) a isobutylchlorformiát (0,13
g) se přidají postupně k míchané suspenzi 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny (0,3 g) v THF (6 ml), který byl ochlazen na -10 °C. Směs se míchá při -10 °C po dobu 30 minut. Přidá ss roztok 1-(4-pyridyl)piperazinu (0,155 g) v DMF (3 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 22:3 jako eluentu. Tak se získá l-[l-(2-naftylsulfonyl)piperidin4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazín jako pevná látka (0,07 g) .
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5 - 1,75 (m, 4H), 2,3 - 2,45 (m, 2H), 2,5 - 2,65 (m, IH) , 3,5 - 3,75 (m, 10H) , 7,05 (d, 2H) , 7,6 - 7,75 (m, 3H), 8,0 - 8,2 (m, 5H), 8,35 (d, IH).
1-(2-Naftylsulfonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá následovně:
Roztok ethyl-piperidin-4-karboxylátu (1,02 ml) v methylenchloridu (5 ml) se přidá k míchané směsi 2-naftylsulfonylchloridu (1,5 g), triethylaminu (4 ml) a methylenchloridu (10 ml) který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá ethyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-karboxylát (1,95 g).
Směs takto získaného materiálu, hydroxidu draselného (0,62 g) a ethanolu (18 ml) se míchá a zahřívá se pod zpězným chladičem 4 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se suší (MgS04) a odpaří se. Tak se získá 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina (1,35 g)
NMR spektrum (CD-^SOCD-j) : 1,5 - 1,7 (m, 2H) , 1, 8 - 1,95 (m
2H), 2,2 - 2,3 (m, IH), 2,45 - 2,55 (m, 2H) , 3,5 -3,6 (m
2H), 7,65 - 7,8 (m, 3H), 8,05 - 8,25 (m, 3H) , 8,45 (d, IH).
Příklad 14
N,Ν'-Dicyklohexylkarbodiimid (0,5 g) se přidá k míchané směsi N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboxamidu (1,08 g) , N-(2-naftylsulfonyl)glycinu (0,85 gj , Nhydroxybenzotriazolu (0,34 g), N-methylmorfolinu (0,71 ml) a DMF (20 ml) , který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu (20:1 až 20:3) jako eluentu. Tak se získá 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{l-fenvl-3-[1(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamíno]prop-2-yl}acetamid ve formě pevné látky (0,52 g). NMR spektrum (CD3SOCD3):
2H), 2,4 - 2,65 (m, 4H)
IH) ,4,0- 4, 15 (m, 2H)
3H), 7,75 (m, IH) , 7, 9 -
1,5-1,7 (m, 2H), 1,75
2,9- 3,4 (m, 6H), 3,85
7,0 - 7,2 (m, 6H), 7,55
8,1 (m, 5H), 8,35 (d, IH).
1, 9 (m
4,0 (m
7,65 (m
N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboxamid použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Použije se postup analogický tomu, který je popsán v J.
Chem. Res. (S), 1992, 391, N2-terč.butoxykarbonyl-DL-fenylalanin se převede ve čtyřech stupních na l-amino-2-(terč.bu80 toxykarbonylamino)-3-fenylpropan.
Použije se postup analogický tomu, který je popsán v dru hém odstavci části příkladu 2, který še týká přípravy výcho zich materiálů, 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid reaguje s l-amino-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-fenylpropanem a získá se N-[2-terč.butoxykarbonylamino)-3-fenylpropyl]-1-(4pyridvl)piperidin-4-karboxamid v 39% výtěžku.
Směs takto získaného materiálu (0,95 g) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) se míchá při teplotě okolí IS hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozetře pod diethyletherem. Tak se získá N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboxamid (0,9 g), který se použije bez dalšího čištění.
NMR spektrum (CD-^SOCD^): 1,5 - 1,7 (m, 2H) , 1,85 - 2,0 (m, 2H), 2,75 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,5 (m, 6H), 4,15 - 4,3 (m, 2H), 7,15 - 7,4 (m, 7H), 8,2 - 8,3 (m, 2H).
Příklad 15
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2 s tím, že se použije DMF místo methylenchloridu jako reakční rozpouštědlo, se nechá reagovat 1-{2-[4-(4-pyridyl) piperazin-l-yl]acetyl}piperazin s 2-naftylsulfonylchloridem a získá se 1-(2-naftylsulfonyl)-4-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl] acetyl jpiperazin v 22% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD2 + CD2CO2D) 2,4
3,05 (m, 4H) , 3,15 (S, 2H) , 3,3 - 3,45
(m, 4H), 6, 95 (d, 2H), 7,5 - 7,75 (m
2,5 (m, 4H), 2,9 (m, 4H), 3,45 - 3, S5 3H), 7,95 - 8,2 (m,
5H), 8,4 (S, IH);
Elementární analýza pro C25H29N5°3S: nalezeno: 62,1 % C, 6,1 % H, 14,4 % N;
vypočteno: 62,6 % C, 6,1 % H, 14,6 % N.
1-(2-[4-(4-Pyridyl)piperazin-l-yl]acetyljpiperazin, použitý jako výchozí látka, se získá následovně:
Ν,Ν'-Dicyklohexylkarbodiimid (0,84 g) se přidá k míchané směsi 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]octové kyseliny (1
g) , 1-terc.butoxykarbonyl)piperazinu (0,67 g), N-hydroxybenzotriazolu (0,382 g) , N-methylmorfolinu (0,79 ml) a DMF (30 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 13 hodit. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 17:3 jako eluentu. Tak se získá 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyljpiperazin ve formě pěny (.0,87 g) .
Směs části 0,75 g) takto získaného materiálu, kyseliny trifluoroctové (2 ml) a methylenchloridu (5 ml) se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Směs se odpaří a získá se l-{2-[4-(4pyridyl)piperazin-l-yl]acetyljpiperazin v kvantitativním výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,05 - 3,25 (m, 4H), 3,55 - 3,7 (m,
2H) , 3,7 - 3,8 .'m, 2H) , 3,9 - 4,1 (m, 4H) , 4,3 (s, 2H) , 7,3 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 9,35 (s, 2H).
Příklad 16
Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s hydrochloridem N-[3-amino-l-(piperidinokarbonyl)propyl]-2(2-naftalensulfonamido)acetamidu a získá se 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{l-piperidinokarbonyl-3-(1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propyl}acetamid v 17% výtěžku.
NMR spektrum (CB3SOCD3) : 1,3 - 1,8 (m, 12H) , 2,3 - 2,5 (m,
1H) , 2,7 - 3,1 (m, 4H) , 3,2 - 3,45 (m, 4H), 3,5 - 3,6 (m,
2H) , 3,8 - 4,0 (m, 2H) , 4,6 - 4,7 (m, ÍH), 6,7 - 6,85 (m,
2H) , 7,6 - 7,8 (m, 3H) , 7,8 - 7,9 (m, ÍH) , 8,0 - 8,35 (m,
7H) , 8,4 (s, ÍH);
Elementární analýza pro C32H40N6°5S· 1,25H2O:
nalezeno: 59,6 % C, 6,6 % H, 13,0 % N;
vypočteno: 59,8 % C, 6,6 % H, 13,1 % N.
Hydrochlorid N-[3-amino-l-(piperidinokarbonyl)propyl]-2(2-naftalensulfonamido)acetamidu použitý jako výchozí látka se získá následovně:
1,1'-Karbonyldiimidazol (3,95 g) se přidá k míchanému roztoku N2-benzyloxykarbonyl-DL-glutaminu (8,47 g) v DMF (60 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Směs se ochladí na 50 C a po kapkách se přidá piperidin (4,82 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu okolí během 1 hodiny. Směs se rozdělí mezi mezi ethylacetát a 2N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgS04) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1 jako eluentu. Tak se získá N2-benzyloxykarbonyl-DL-glutaminpiperidin (4,78 g) , teploty tání 136 až 138 °C.
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v druhém, třetím, a čtvrtém odstavci části příkladu 1, který se týká přípravy výchozích materiálů se převede DL-glutaminpíperiain na l-[2-amino-4-(terč.butoxykarbonylamino)butyryl] piperidin v 14% výtěžku.
1,1'-Karbonyldiimidazol (0,31 g) se přidá k míchanému roztoku N-(2-naftylsulfonyl)glycinu (0,446 g) v DMF (5 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se ochladí na 5 °C a přidá se 1-[2-amino-4-(terč.butoxykarbonylamino)butyryl] piperidin (0,546 g). Směs se míchá při teplotě okolí 6 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a IM roztok vodné kyseliny citrónové. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako eluentu. Tak se získá N-[3-terč.(butoxykarbonylamino) -1-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-natalensulfonamido)acetamid jako pevná látka (0,607 g).
Takto získaný materiál se suspenduje v ethylacetátu (50 ml) a směs se ochladí v ledové lázni. Do směsi se zavádí po dobu 5 minut plynný chlorovodík. Čirý roztok se získá usazením a vysrážením. Směs se odpaří a získá se hydrochlorid N-[3-amino-l-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamidu (0,528 g), která se použije bez dalšího čištění .
Příklad 17
Hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylkarbodiimidu (0,575 g) se přidá k míchané směsi (3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3 -(piperidinokarbonyl)propionové kyseliny (1,17 g), N-hydroxybenzotriazolu (0,405 g) , triethylaminu (0,417 ml) a DMF (10 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Přidá se 1-(4-pyridyl)piperazin (0,489 g) a směs se. míchá při teplotě okolí 16 hodin.,Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 1- [ (3S)-3-(2-naftalensulfonamido) -3-(piperidinokarbonyl)propionyl]-4-(4-pyridyl)piperazin ve formě pevné látky (0,407 g).
NMR spektrum (CDC13) : 0,8 -1,1 (m, 2H), 1,2 - 1,5 (m, 4H)
2,5 - 2,8 (m, 2H) , 3,0 - 3,2 (m, IH), 3,2 - 3,45 (m, 7H)
3,5 - 3,7 (m, 3H) , 3,75 - 3,9 (m, IH) , 4,6 - 4,7 (rn; IH)
6,2 - 6,4 (m, IH) , 6,6 - 6,65 (m, 2H) , 7,5 - 8,0 (m, 6H)
8,3 - 8,4 (m, 2H) , 8 ,43 (m, IH) ;
Elementární analýza pro C2g H33N5°4S-°,3CH2Cl2:
nalezeno : 60,0 % C, 6,0 % H, 12,3 % N;
vypočteno: 60,4 % C, 6,0 % H, 12,4 % N.
(3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3-piperidinokarbonyl)propionová kyselina použitá jako výchozí látka se získá následovně:
O4-benzylester N2-(terč.butoxykarbonyl)-L-asparagové kyseliny (16,2 g) se přidá po částech k míchané směsi 1,1'-karbonylimidazolu (8,1 g) v DMF (100 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se ochladí v ledově lázni a po kapkách se přidá piperidin (6 ml). Směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu okolí 3 hodiny. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá O4-benzylester 1-piperididu N2-(terč.butoxykarbonyl )-L-asparagové kyseliny (17,9 g).
Část (4,5 g) takto získaného materiálu se rczpuszí v ethylacetátu (75 ml) a roztok se ochladí v ledové lázni. Do roztoku se přivádí 20 minut plynný chlorovodík. Směs se odpaří a získá se hydrochlorid O4-benzylester l-piperididu L-asparagové kyseliny (3,6 g).
NMR spektrum (CDClg): 1,3 - 1,8 (m, 6H), 3,05 - 3,3 (m, 2Ή) ,
3.4 - 3,6 (m,4H), 4,9 - 5,0 (m, IH), 5,15 (s, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 8,5 - 8,8 (m, 3H).
Část (2,63 g) takto získaného materiálu reaguje s 2-naftylsulfonylchloridem (2 g) za použití analogického postupu popsaném v příkladu 2. Tak se získá benzyl-(3S)-3-(2-naftalensulfonamido) -3-(piperidinokarbonyl)propionát ve formě oleje (2,96 g, 82 %).
Směs takto získaného materiálu, katalyzátoru 10% palladia na uhlí (0,2 g) a ethanolu (25 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 6 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Tak se získá (3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl) propionová kyselina ve formě pěny (2,2 g, 86 %) . NMR spektrum (CDClg): 0,8 - 1,1 (m, IH), 1,1 - 1,15 (m, 5H) ,
2.4 - 2,7 (m, 2H), 3,0 - 3,4 (m, 4H), 4,7 (t, IH), 5,3 - 5,7 (m, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 2H), 7,75 - 8,0 (m, 4H), 8,45 (s, IH).
Příklad 18
1,1'-Karbonyldiimidazol (0,307 g) se přidá k roztoku (3S)-3-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl) propionové kyseliny (0,85 g) v DMF (10 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 30 minut. Přidá se 1-(4-pyridyl)piperazin (0,309 g) a směs se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako elučního či85 nidla. Takto získaný materiál se rekrystaluje z acetonitrilu. Tak se získá 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{(1S)-1-(piperidinokarbonyl) -2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]ethyl}acet
amid (0,201 g, 17 %), teplota tání 201 až 203 °C.
NMR spektrum (CDClg + CD3CO2D): 1,2 - 1,6 (m, 6H) , 2,1- 2,3
(m, IH), 2,7 - 2,9 (m, IH), 3,1 - 4,8 (m, 14H) , 4,9 - 5,0 (m,
IH), 7,0 (d, 2H), 7,6 -7,75 (m, 2H) , 7,8 n ' i 85 (m, IH) , 7,9
- 8,15 (m, 3H), 8,2 - 8,3 (m, 2H), 8,4 (s, IH) /
Elementární analýza pro C-qH3gNgOgS.0,5H2O:
nalezeno: 59,9 % C, 6,2 % H, 14,1 % N;
vypočteno: 59,9 % C, 6,2 % H, 14,0 % N.
(3S)-3-[2-(naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)propionová kyselina, použitá jako výchozí látka se získá následovně:
1,1'-Karbonyldiimidazol (0,81 g) se přidá k míchané směsi N-(2-naftylsulfonyl)glycinu (1,33 g) a DMF (10 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 30 minut. Postupně se přidá hydrochlorid 04-benzylester 1-piperididu kyseliny L-asparagové (1,63 g) a triethylamin (0,87 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSOd) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 3:2 jako eluentu. Tak se získá benzyl-(3S)-3-[2-(2-naftalensulf onamido) acetamido] -3-(piperidinokarbonyl)propionát ve formě pěny (1,59 g).
Směs části (1,44 g) takto získaného materiálu, katalyzátoru 10% palladia na uhlí (0,2 g) a ethanolu (30 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 6 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Směs se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá (3S)-3-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)propionová kyselina ve formě oleje (0,858 g).
NMR spektrum (CDC13) : 1,4 - 1,7 (m, 6H) , 2,4 - 2,8 (m, 2H) ,
3,4 - 3,6 (m, 4H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 5,1 - 5,35 (m, IH),
6,5 - 6,6 (m, 2H) , 7,5 - 7,7 (m, 2H) , 7,8 - 8,0 (m, 5H) , 8,4 (s, IH) .
Příklad 19
Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s l-[3-amino-2-benzyloxykarbonylamino)propionyl]piperidinem a získá se N-[2-(benzyloxykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl)ethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboxamid v 44% výtěžku. NMR spektrum: 1,5 - 2,0 (m, 10H), 2,2-2,4 (m, IH), 2,8 3,0 (m, 2H), 3,2 - 3,35 (m, IH), 3,4 - 3,7 (m, 5H), 3,8 3,95 (m, 2H) , 4,7 - 4,8 (m, IH), 5,2 (s, 2H) , 6,0 - 6,2 (m,
IH), 6,2 - 6,4 (m, IH), 6,6 - 6,7 (m, 2H) , 7,3 - 7,4 (m, 5H),
8,2 - 8,3 (m, 2K);
Elementární analýza pro C27H34N5°4·H2°: nalezeno: 63,1 % C, 7,4 % H, 13,3 % N;
vypočteno: 63,4 % C, 7,2 % H, 13,7 % N.
Příklad 20
Směs 3-(2-naftalensulfonylamido)propionové kyseliny [připravena reakcí 2-naftylsulfonylchloridu a kyseliny 3-aminopropionové; 0,163 g], N-hydroxysukcinimidu (0,067 g), N-(3dimethylamínopropyl)-Ν'-ethylkarbodiimidu (0,112 g) a DMF (10 ml) se míchá při okolní teplotě 30 minut. Přidá se roztok N[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)ethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin4-karboxamidu (0,21 g) v DMF (2 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsi ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 3-(2-naftalensulfonamido)-N-{l-(piperidinokarbonyl )-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}propionamid (0,14 g), teploty tání 201 až 203 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 - 1,6 (m, 10H), 2,1-2,3 (m, 3H) , 2,6 - 2,8 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 3,0 - 3,1 (m, IH) , 3,3 3,5 (m, 3H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, IH), 6,6 - 6,7 (m, 2H) , 7,5 - 7,7 (m, 3H) , 7,7 - 7,8 (m, 2H) , 7,9 - 8,2 (m, 6H), 8,35 (m, IH);
Elementární analýza pro C32H4QNgOgS.0,5EtAc:
nalezeno.· 61,2 % C, 6,4 % H, 12,8 % N; vypočteno: 61,4 % C, 6,6 % H, 12,7 % N.
N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)ethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboxamid použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Směs N-[2-(benzyloxykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl) ethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboxamidu (1,37 g) , katalyzátoru 10% palladia na uhlí (0,2 g) a ethanolu se míchá pod atmosférou vodíku 1 hodinu. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Tak se získá požadovaná výchozí látka v 91% výtěžku.
Příklad 21
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)ethyl]-1 (4-pyridyl)piperidin-4-karboxamid s naftalen-2-karbonylchlori dem a získá se N-{l-(piperidinokarbonyl)-2-[1-(4-pyridyl)pipe ridin-4-ylkarbonylamino]ethyl}naftalen-2-karboxamid v 85% výtěžku.
NMR spektrum (CDC1 3>: 1,5 - 2,1 (m, 10H) , 2,3 - 2,4 (m, IH) ,
2,8 - 3,0 (m,2H) , 3,4 - 4,0 (m, 8H), 5,15 - 5,25 (m, IH), 6,6
(m, IH), 6,85 (m, IH) , , 7,6 7,7 (m, 2H) , 7,8 - 8,0 (m, 5H),
8,2 (d, 2H), 8,35 (s, IH) ;
Elementární analýza pro c3oH35N5°3-H2°: nalezeno: 67,6 % C, 7,0 % H, 13,0 % N;
vypočteno: 67,8 % C, 7,0 % H, 13,1 % N.
Příklad 22
Roztok 4-tolylisokyanátu (0,133 g) v methylenchloridu (5 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku N-[2-amino-2-piperidinokarbonyl)ethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboxamidu (0,359 g) v methylenchloridu (10 ml). Směs se míchá při okolní teploté 2 hodiny. Sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1 jako eluentu. Tak se získá N-{2-piperidinokarbonyl-2-[3-(4-tolyl)ureido]ethyl}-1-(4-pyridyl)piperidin4-karboxamid (0,13 g) , teploty tání 252 až 253 °C.
NMR. spektrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,8 (m, 10H) , 2,2 (s, 3H) ,
2.25 (m, IH) , 2,7 - 2,9 (m, 2H) , 3,05 - 3,25 (m, 2H) , 3,35 3,5 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,75 - 4,0 (m, 2H), 4,8 - 5,0 (m, IH) , 6,3 (d, IH) , 6,7 (m, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,95 (m, IH), 8,05 - 8,15 (m, IH), 8,7 (s, IH);
Elementární analýza pro C27H36N6°3; nalezeno: 65,8 % C, 7,4 % H, 16,9 % N;
vypočteno: 65,8 % C, 7,4 % H, 17,1 % N.
Příklad 23
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje hydrochlorid 2-amino-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}acetamidu s 4-toluensulfonylchloridem a získá se N-{l-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-ylkarbonylaminojethyl} -2-(4-toluensulfonamido)acetamid v 50% výtěžku ve formě pěny.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3 - 1,8 (m, 10H), 2,2 - 2,4 (m,
4H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,0 - 3,2 (m, IH), 3,3 - 3,6 (m,
12H), 3,8 - 4,0 (m, 2H), 4,8 - 4,95 (m, IH), 6,7 - 6,8 (m, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,6 - 7,7 (m, 2H) , 8,05 - 8,2 (m, 2H) ,
8.25 (d, 2H).
Hydrochlorid 2-amino-N-{l-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}acetamidu použitý jako výchozí látka se získá následovně:
N-Hydroxysukcinimidový ester 2 -(terč.butoxykarbonylami89 no)octové kyseliny [získaný reakcí této kyseliny a N-hydroxysukcinimidu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, 0,272 g] se přidá k míchanému roztoku N-[2-amino-2-piperidinokarbonyl) ethyl]-i-(4-pyridyl)piperidin-4-karboxamidu (0,359 g) v methylenchloridu (5 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Takto získaný materiál se suspenduje v
methylenchloridu (25 mi) a do rozt oku se uvádí plynný
chlorovodík po dobu 5 minut. Čirý roz tok se získá usazením
sraženiny. Směs se odpaří a získá se požadovaná vý-chozí
látka.
Příklad 24
1,1' -Karbony Idiim. idazol (0,11 g) s s přidá k míchanému
roztoku 2-(2-naftalensulfonamido)octové kyseliny (0,182 g) v DMF (2 mi) , který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 30 minut. Přidá se roztok l-{4-amino-4(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazinu (0,247
g) v DMF (3 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethyíacetátu, methanolu a vodného hydroxidu amonného v poměru 95:5:0,5 jako eluentu. Získá se 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]propyl}acetamid (0,14 g) .
NMR spektrum (CD-^SOCD^) : 1,4 - 1,7 (tn, 7H) , 1,8 - 1,95 (m,
IH), 2,1 - 2,4 (m, 2H), 3,2 - 3,6 (m, 14H), 4,65 - 5,75 (m, IH) , 6,8 (d, 2H) , 7,6 - 7,75 (m, 2H) , 7,8 - 7,9 (m, IH) , 7,9 - 8,2 (m, 7H), 8,45 (s, IH).
1-[4-Amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazin použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Roztok piperidinu (0,85 g) v methylenchloridu (5 ml) se přidá po kapkách k roztoku anhydridu N2-benzyloxykarbonyl-DLglutamové kyseliny [J. Chem. Soc., 1950, 1954; 2,63 g] v methylenchloriau (20 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, promyje se vodou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí ethylacetátu, kyseliny octové a methanolu jako eluentu (99:1:0 až 99:1:5). Tak se získá C4-piperidid N2-benzyloxykarbonyl-DL-glutamové kyseliny (0,78 g) , teploty tání 92 až 93 °C.
Část (0,7 g) takto získaného materiálu se rozpustí v DMF (10 ml) a ochladí se v ledové lázni. Přidá se 1,11-karbonyldiimidazol (0,325 g) a směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 30 minut. Přidá se roztok 1-(4-pyridyl)piperazinu (0,327 g) v DMF (2 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 3 hodiny. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se a odpaří se. Tak se získá 1-(4-(benzyloxykarbonylamino) -4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)-piperazin (0,55 g).
Část (0,4 g) takto získaného materiálu, katalyzátoru 10% palladia na uhlí (0,1 g) a ethanolu (20 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 6 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Tak se získá 1-[4-amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]4-(4-pyridyl)piperazin (0,26 g).
NMR spektrum (CDC±3 + CD3SOCD3): 1,4 - 1,7 (m, 6H), 1,9 - 2,1 (m, IH) , 2,3 - 2,6 (m, 2H) , 2,7 - 2,8 (m, IH) , 3,2 - 3,8 (m, 12H) 6,65 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
Příklad 25
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetylchlorid s N-(3-aminopropyl)naftalen-2-sulfonamidem a získá se
N-[3-(2-naftalensulfonamido)propyl]-2- [4-(4-pyridyl)piperazin1-yl]acetamid v 34% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5-1,7 (m, 2H), 2,75 - 2,9 (t,
2H), 2,9 - 3,0 (S, 2H), 3,1 - 3,25 (t, 2H), 3,4 - 3,6 (m, 8H) , 7,6 - 7,9 (m, 6H), 8,0 - 8,2 (m, 4H), 8,4 (s, IH), 8,7 8,3 .(d, 2H) .
Elementární analýza pro C24H2gN5O3S:
nalezeno: 61,6 % C, 6,25 % H, 15,0 % N;
vypočteno: 61,2 % C, 6,2 % H, 14,8 % N.
N-(3-aminopropyl)naftalen-2-suifonamid, použitý jako výchozí materiál se získá reakcí 2-naftylsulfonylchloridu (2 g) a 1,3-diaminopropanu (2,95 ml) v methylenchloridovém roztoku (25 ml) při okolní teplotě po dobu 16 hodin.
Příklad 26
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s hydrochloridem N-(piperidin-4-yl)naftalen-2-suifonamidu a získá se 4-(2-naftalensulfonamido)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin4-ylkarbonyl]piperidin v 28% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,1 - 1,4 (m, 2H), 1,5 - 1,8 (m,
6H), 2,6 - 2,8 (m, IH), 2,85 - 3,3 (m, 6H), 3,7 - 3,9 (m, IH), 4,0 - 4,2 (m, 4H), 6,9 - 7,1 (d, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 2H),
7,8 - 8,1 (m, 6H), 8,4 (s, IH) ;
Elementární analýza pro c26H30N4°3s·0'5H2°: nalezeno: 62,7 % C, 6,5 % H, 11,0 % N;
vypočteno: 64,1 % C, 6,3 % H, 11,4 % N.
Hydrochlorid N-(piperidin-4-yl)naftalen-2-suifonamidu použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs 4-amino-l-benzylpiperidinu (1,8 ml), 2-naftylsulfonylchloridu (2 g), triethylaminu (3,7 ml) a methylenchloridu (25 ml) se míchá při okloní teplotě 16 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí ethylacetá92 tu a methanolu jako eluentu. Tak se získá N-(1-benzylpiperidin-4-yl)naftalen-2-sulfonamid (2,98 g).
Směs části (0,5 g) takto získaného materiálu a methylenchloridu (20 ml) se ochladí v ledové lázni a přidá se ichlorethylchlorformiát (0,2 ml). Směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí ethylacetátu
a methanolu jako eluentu. Tak se získá hydrochlorid N- (pipe-
ridin-4-yl)naftalen-2-sulfonamidu (0,2 g) .
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5 - 1,8 (m, 4H) , 2,75 - 2,9 (m,
2H) , 3,05 - 3,2 (m, 2H) , 3,25 - 3,4 (m, IH) , 7,6 - 7,7 (m,
2H), 7,8 - 7,9 (m, IH), 7, ,9 - 8,15 (m, 3H), 8,4 (s, IH) .
Příklad 27
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán
v příkladu 2, reaguje hydrochlorid 3-amino-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonyl]pyrrolidinu s 2-naftylsulfonylchloridem a získá se 3-(2-naftalensulfonamido)-1-[1-(4-pyridyl)piperiain4-ylkarbonyl]pyrrolidin v 37% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,5 - 2,0 (m, SH) , 2,75 2,9 (m, IH) , 3,1 - 4,0 (m, 7H) , 4,0 - 4,3 (m, 2H) , 7,0 - 7,1 (m, 2H) , 7,6 - 7,7 (m, 2H) , 7,9 - 8,0 (m, IH), 8,0 - 8,2 (m, 5H), 8,5 (d, IH).
Elementární analýza pro C25H2gN4SO3.2H20·0,5CH2C12 nalezeno: 56,8 % C, 5,5 % H, 10,3 % N;
vypočteno: 56,4 % C, 6,1 % H, 10,3 % N.
Hydrochlorid 3-amino-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pyrrolidinu použitý jako výchozí látka se získá následovně :
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s 3-terč.butoxykarbonylamino)pyrrolidinem a získá se 3-terc.93 butoxykarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin v 41% výtěžku.
Takto získaný materiál se zpracuje plynným chlorovodíkem analogickým postupem jak je popsáno v posledním odstavci příkladu 1, který se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá hydrochlorid 3-amino-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pyrrolidinu v kvantitativním výtěžku.
NMR spektrum (CD->SOCD3): 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,75 - 2,4 (m, 4H), 2,5 - 3,0 IH), 3,25 - 4,0 ím, 7H), 4,2 - 4,4 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 8,1 - 8,3 (d, 2H) , 8,5 - 8,7 (m, 2H) .
Příklad 23
Opakuje se postup popsaný v příkladu 2 s tím, že se použije 8-chIornaft-2-ylsulfonylchlorid místo 2-naftylsulfonylchloridu. Tak se získá 1-(8-cnlornaft-2-ylsulfonyl) -4-[l-(4pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v 74% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CC2D): 1,35 - 1,7 (m, 4H), 2,85 3,15 (m, 7H) , 3,5 - 3,7 (m, 4H) , 3,95 - 4,1 (m, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,75 (t, IH) , 7,85 - 7,95 (m, 2H) , 8,1 - 8,2 (m, 3H) ,
8,3 (d, IH), 8,55 (s, IH) ;
Elementární analýza pro C25H27C1N4O3S.0,5H2O: nalezeno: 59,4 % C, 5,5 % H, 10,9 % N;
vypočteno: 59,1 % C, 5,5 % H, 11,0 % N.
Příklad 29
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje 2-naftylsulfonylchlorid s 3-ethoxykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinem a získá se 2-ethoxykarbonyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v 31% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 °C): 1,05 (t, 3H) , 1,5 - 1,8 (m,
4H) , 2,9 - 3,25 (m, 5H) , 3,35 - 3,5 (m, 2H) , 3,7 - 4,15 (m
7H) , 3H) , 5,5 8,0 - 5,7 - 8,15 (m, (m, 2H) , 5H) , 6,75 - 6,95 8,45 (d, IH) (m, Ϊ 2H) , 7,6 - 7,85 (m
Elementární analýza pro £28Η32Ν4θ5^·0, 5H2O:
nalezeno: 60,4 % C, 6,1 % H, 10,1 % N;
vypočteno: 60,6 % C, 6,1 % H, 10,1 % N.
3-Ethcxykarbonyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl] piperazin použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s ethyi-l-benzylpiperazin-2-karboxylátem (Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 2383) a získá se l-benzyl-2-ethoxykarbonyl-4-[1-(4pvridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v 67% výtěžku.
Směs takto získaného materiálu (0,667 g), kyseliny trifluoroctové (2 ml), katalyzátoru 10% palladia na uhlí (0,15 g) a methanolu (20 ml) se míchá při tlaku 700 kPa vodíku po dobu 48 hodin. Směs se filtruje a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO^) a odpaří se. Zbytek se rozetře pod diethyletherem a získá se žádaná výchozí látka v kvantitativním výtěžku.
NMR spektrum (CD-SOCD^): 1,2 - 1,4 (m, 3H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,7 - 3,55 (m, 8H), 3,6 - 3,85 (m, 2H), 3,9 - 4,05 (m, 2H) , 4,15 - 4,3 (m, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 8,3 (d, 2H) .
Příklad 30
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje hydrochlorid 1-(4-pyridyl)piperidin-4karbonylchloridu s hydrochloridem N-(2-aminoethyl)-2-(2-naftalensulfonamido)acetamidu a získá se 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyljacet amid v 49% výtěžku, teploty tání 107 až 109 °C.
NMR spektrum (CD^SOCD-): 1,4 - 1,6 (m, 4H), 2,2 - 2,4 (m,
IH) , 2,7 - 2,9 (m, 2H) , 2,9 - 3,1 (m, 4H) , 3,2 - 3,4 (m, 2H) ,
3,6 - 4,0 (m, 2H) , 6,7 - 6,8 (d, 2H) , 7,6 - 8,2 (m, 11H) , 8,4 (s, IH);
Elementární analýza pro C^H^N^C^S . 0,4H2O:
f* nalezeno: 59,7 % C, 5,9 % Η, 14,1 % Ν;
vypočteno: 59,7 % C, 5,9 % Η, 13,9 % Ν.
Hydrochlorid Ν-(2-aminoethyl)-2-(2-naftalensulfonamido)acetamidu, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
1,1-Karbonyldiimidazol (1,62 g) se přidá k míchanému roztoku (N-2-naftylsulfonyl)glycinu (2,65 g) v DMF (20 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 20 minut. Směs se ochladí na 5 °C a přidá se roztok 2-(N-terč.butoxykarbonylamino)ethylaminu (1,6 g) v DMF (5 ml). Směs se míchá při okloní teplotě 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IM vodný roztok kyseliny citrónové. Organická fáze .se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá N-[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (2,3 g), teploty tání 150 až 152 °C.
Část (2 g) takto získaného materiálu se suspenduje v ethylacetátu a směs se ochladí na 5 °C. Do směsi se zavádí plynný chlorovodík po dobu 10 minut a získá se čirý roztok vyloučením sraženiny. Pevný roztok se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá požadovaná výchozí látka (1,37 g) .
NMR spektrum (CD^SOCD^): 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,15 - 3,3 (m,
2H) , 3,4 - 3,5 (d, 2H) , 7,6 - 7,9 (m, 3H) , 7,9 - 8,3 (m, 8H) , 8,45 (d, IH) .
Příklad 31 .
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 3, reaguje hydrochlorid N-(2-aminoethyl)-2(2-naftalensulfonamido)acetamidu, 1,1'-karbonyldiimidazol a 1-(4-pyridyl)piperazin a získá se 2 -(2-naftalensulfonamido)N-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonylamino]ethyl}acetamid v 10% výtěžku.
NMR spektrum (CD^SOCD^ + CD^CC^D) : 3,1-3,2 (tn, 4H) , 3,4 96
3,6 (m, 6H), 3,6 - 3,7 (m, 4H) , 7,1 (d, 2H), 7,6 - 7,75 (m,
2H), 7,8 - 7,9 (m, IH), 8,0 - 8,05 (m, IH), 8,1 - 8,2 (m,
4H), 8,4 (s, IH);
Elementární analýza pro C24H2gNgO4S . 0 , . 0 , SEtCAc ·.
nalezeno: 56,4 % C, 5,9 % H, 15,5 % N;
vypočteno: 56,8 % C, 6,0 % H 15,3 % N.
Příklad 32 míchá při okolní acetát a vodu.
d (0,08 g), te-
1, 65 - 1,85 (m,
3,4 (d, 2K) , 4,3
, 7,8 - 7,35 (m,
Triethylamin (0,686 ml) se přidá k míchanému rozcoku hydrochloridů 4-chlorpyrimidinu (0,151 g) , hydrochloridů 2-(2-naftalensulfonamido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)ethyl]acetamidu (0,453 g) a ethanolu (10 ml) a směs se teplotě 4 dny. Směs se rozdělí mezi ethylOrganická fáze se promyje vodou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se rekrystaluje z acetonitrilu. Tak se získá 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{2-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}acetamid (0,08 ploty tání 178 až 179 °C.
NMR spektrum (CD^SOCD^) : 1,3 - 1,6 (m, 2H) ,
2H), 2,3 - 2,45 (m, IH), 2,8 - 3,05 (m, 6H),
- 4,5 (m, 2H), 6,8 (d, IH), 7,3 - 7,8 (m, 3H), 7,8 2H), 8,0 (m, 2H), 8,1 - 8,2 (m, 3H), 8,4 - 8,5 (m, 2E);
Elementární analýza pro C24H28N6°4S ' nalezeno: 57,6 % C, 5,7 % H, 16,6 % N;
vapočteno: 58,0 % C, 5,7 % H, 16,9 % N.
2-(2-Naftalensulfonamido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)ethyl]acetamid, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
N-Hydroxybenzotriazol (0,135 g) a N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylkarbodiimid (0,191 g) se přidá postupně k míchanému roztoku 1-(terč.butoxykarbonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny (0,229) v DMF (10 ml), který byl ochlazen na Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 se roztok hydrochloridů N-(2-aminoethyl)teplotu 0 °C minut. Přidá
2-(2-naftalensulfonamido)acetamidu (0,343 g) v DMF (5 ml) a potom triethylámin (0,101 g). Vzniklá směs se nechá ohřát na okolní teplotu a míchá se 3 hodiny. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se postupně promyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se (MgSOj) a odpaří se. Tak se získá N-(2 -[1-(terč.butoxykarbonyl)piperidin4-ylkarbonylamino]ethyl}-2 -(naftalensulfonamido)acetamid (0,192 g), teploty tání 176 az 178 °C.
Terč.butoxykarbonvlová skupina se odstraní za použití analogického postupu k postupu popsaném v posledním odstavci příkladu 30, který se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá hydrochlorid 2-(2-naftalensulfonamido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)ethyl]acetamidu v 96% výtěžku.
Příklad 33
Opakuje se postup popsaný v příkladu 32 s tím, že hydrochlorid 2-amino-4-chlorpyrimidinu se použije místo hydrochloridu 4-chlorpyrimidinu. Tak se získá N-{2-[1-(2-aminopyrimidin-4-yl)pipeřidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}-2-(naftalensulf onamido) acetamid v 53% výtěžku, teploty tání 1.97 až 199 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3-1,55 (m, 2H) , 1,6 - 1,8 (tn,
2H), 2,2 - 2,4 (m, IH), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 4H),
3,4 (S, 2H) , 4,2 - 4,4 (m, 2H) , 5,9 (s, 2H) , 6,0 (d, IH) , 7,6 - 7,8 (m, 4H) , 7,8 - 7,95 (m, 2H) , 7,95 - 8,2 (m, 4H) , 8,45 (S, IH);
Elementární analýza pro C24H29N7(24S: nalezeno: 55,9 % C, 5,6 % H, 19,1 % N;
vypočteno: 56,3 % C, 5,7 % H, 19,2 % N.
Příklad 34
Opakuje se postup popsaný v příkladu 32 s tím, že hydrochlorid 2-amino-4-chlor-6-methylpyrimidinu se použije místo hydrochloridu 4-chlorpyrimidinu a že reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 15 hodin. Tak se získá N-{2-[l-(2amino-β-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonylamino] ethyl } -2 - (2-naftalensulfonamido)a; ty tání 225 ač 226 °C.
NMR spektrum: 1,3 - 1,5 (m, 2ři)
3H) , 2,2 - 2,4 (m, IH) , 2,7
4H) , 3,45 (s, 2H), 4,2 - 4,4
IH) , 7,6 - 7,75 (m, 3H) , 7,8
4H) , 8,45 (S, IH);
:sta~id v 38% VV těžku, teplo
1,6- 1 , s (m, 2H), 2, 05 (s
2,9 (m, 2H) t ,95-3 , 1 (m
m, 2H), 5 , 8 (s, 2H) , 5 , 9 (s
- 8,3 (m, 2H ), 3,0 - 8 ,2 (m
Elementární analýza pro C25K31N7°4S: nalez eno : 57,1-oC, 6,0 Η, vypočteno 56,9 % C, 5,9 % H,
18,4 % N; 18,4 % N.
Příklad 35
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 18, reaguje 4-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]butanová kyselina s 1-(4-pyridyl)piperazinem a získá se 2-(2naftalensulfonamido)-N-{3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]propyl}acetamid v 21% výtěžku ve formě pěny.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,45 - 1,65 (m, 2H) , 2,3 (t, 2H) ,
2,9 - 3,1 (m, 2H) , 3,2 - 3,4 (m, 4H) , 3,5 - 3,65 (m, 4H), 6,8 (m, 2H) , 7,6 - 7,75 (m, 4H) , 8,0 - 8,3 (m, 6H) , 8,45 (s, IH) ; Elementární analýza pro C?5H29N5°4S·K2°·0'SEtOAc:
nalezeno: 57,7 % C, 6,1 % H, 12,7 % N;
vypočteno: 58,2 % C, 6,3 % H, 12,6 % N.
4-[2-(2-Naftalensulfonamido)acetamido]butanová kyselina použitá jako výchozí látka se získá následovně:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v prvním odstavci příkladu 30, který se týká přípravy výchozích materiálů, reaguje N-(2-naftylsulfonyl)glycin s methyl-4-aminobutyrátem a získá se methyl-4-[2 -(2-naftalensulfonamido)acetamido]butyrát v 56% výtěžku.
Takto získaná látka se hydrolyzuje za použití analogie99 kého postupu k postupu popsaném v příkladu 9. Tak se získá požadovaná výchozí látka v 79% výtěžku, teploty tání 187 až
9 0 C.
NMR spe ktrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,5 - 1,7 (m, 2H), 2,15
(t, 2H) , 3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 7, 6 - 7,8 (m, 2H) ,,.7,8 -
7,9 (m, 1K) , 7,95 - 8,2 (m, 3H) , 8,5 (s, IH) .
Příklad 36
N- (3-dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylkarbodiimid (0,21 g)
se přidá k míchané směsi N-(2-naftylsulfonyl)glycinu (0,265 g), 1-(4-pyridyl)piperazinu (0,169 g) a DMF (10 ml), který byl ochlazen na teplotu 5 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 3 hodiny. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 19:1 jako eluentu. Tak se získá N-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonylmethyl]naftalen 2-sulfonamid (0,126 g), teploty tání 182 až 184 °C.
NMR spektrum (CD^SOCD^): 3,1 - 3,6 (m, 8H), 3,8 - 3,9 (m, 2H) , 6,7 - 6,8 (m, 2H) , 7,6 - 7,75 (m, 2H) , 7,75 - 7,9 (m, 2H) , 8,0 - 8,2 (m, 5H) , 8,45 (s, IH) ;
Elementární analýza pro C21H22N4O3S:
nalezeno: 61,0 % C, 5,3 % H, 13,5 % N;
vypočteno: 61,4 % C, 5,4 % H, 13,5 % N.
Příklad 37
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 36, reaguje 4-(2-naftalensulfonamido)butanová kyselina s l-(4-pyridyl)piperazinem a získá se N-{3-[4-(4-pyridyl) piperazin-l-ylkarbonyl] propyl }naf talen-2 -sulf onamid v 15% výtěžku ve formě pěny.
NMR spektrum (CD3SOCD2): 1,7 - 1, 9 (m, 2H) , 2,3 - 2,4 (t,
2H) , 2,95 - 3,05 (m, 2H) , 3,2 - 3,3 (m, 4H) , 3,4 - 3,5 (m,
2H) , 3,6 - 3,75 (m, 2H) , 5,4 - 5,6 (d, IH) , 6,5 - 6,6 (m,
100
2H) , 7,5 - 7,65 (m, 2Η) , 7,75 - 8,0 (m, 4Η) , 8,2 - 8,3 (m, 2Η), 8,35 (s, IH).
4- (2-Naftalensulfonamido)butanová kyselina použitá jako výchozí látka se získá násedovně:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje 2-naftylsulfonylchlorid s methyl-4-aminobutyrátem a získá se methyl-4-(2-naftalensulfonamido)butyrát v 94% výtěžku.
Takto získaná látka se hydrolyzuje za použití analogického postupu k postupu popsaném v příkladu 9. Tak se získá požadovaná výchozí látka v 88% výtěžku, teploty tání 123 až 125 °C.
NMR spektum (CDC13): 1,7 - 1,9 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,9 3,1 (m, 2H) , 6,3 - 6,5 (m, IH) , 7,5 - 7,7 (m, 2H) , 7,8 - 8,1 (m, 4H) , 8,4 (s, IH) .
Příklad 38
Roztok 5-(2-pyridyl)thien-2-ylsulfonylchloridu [Chem. Abs., 1983, 98, 215349; 0,162 g] v methylenchloridu (5 ml) se přidá k míchané směsi 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl] piperazinu (0,314 g), triethylaminu (0,9 ml) a methylenchloridu (15 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě 18 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4[5-(2-pyridyl)thien-2-ylsulfonyl]piperazin (0,231 g, 74 %) .
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,7 (m, 4H), 2,8-3,1 (m,
7H) , 3,55 - 3,75 (m, 4H) , 3,85 - 3, 95 (m, 2H) , 6,8 (d, 2H) ,
7,35 - 7,45 (m, IH), 7,65 (d, IH), 7,9 - 8,0 (m, 2H), 8,05 -
8,15 (m, 3H), 8,55 - 8,6 (m, IH);
Elementární analýza pro C24H27N5o3S2.0,25H2O: nalezeno: 57,2 % C, 5,5 % H, 13,9 % N;
101 vypočteno: 57,4 % C, 5,5 % H, 14,0 % N.
Λ.-,
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin s vhodným (E)-styrensulfonylchloridem. Tak se získají (Ξ)-styreny, uvedené v tabulce I, jejichž struktura byla potvrzena NMR spektroskopií. Pokud není uvedeno jinak, příslušné (Ξ)-styrensulfonylchloridv se získají z odpovídajících styrenů, za použití analogických postupů k postupům popsanýma v poznámce b. pod tabulkou I.
Tabulka I
R
102 ι
|Příklad 39 | R | tepl ota tání | Výtěžek
|Sloučenina č.| 1 ( 0 0 ο 1 (%)
la |vodík I gum a 1 27 j
2^ |4 - chlor 1 172 až 173 | 32 |
3 c |4-methyl | 223 až 226 | 42 |
4^ |2-methyl | 148 až 149 | 37 |
5e |4 - fluor | 125 až 126 | 55 i
- 1 6f |2 - chlor | pěna 1 39
| 79 |3-chlor | pěna | 49
* 1 8h |3,4-dichlor | pěna 1 33
1 91 |4-brom | pěna 1 54 I
| 103 1 |4-trifluormethyl| .1_L pěna 1 30 | J_1
Poznámky
a. Produkt dává následující signály NMR (CD3SOCD3): 1,45 1,8 (m, 4H), 2,95 - 3,25 (m, 7H), 3,5 - 3,75 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,75 (m, 2H), 8,2 (d,
2H) .
Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD^) (m, 4H), 2,8 - 3,0 (m, 3H) , 3,12 (m, 4H) , 3,65 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H),
8,15 (d, 2H).
1,4 m, ,4H) , 7,8 (d,
b.
1,65 3,92 2H) ,
4-Chlorstyrensulfonylchlorid, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Sulfurylchlorid (1,37 ml) se přidá po kapkách k DMF (1,55 ml), který se míchá a byl ochlazen na teplotu v rozsahu až 5 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 30 minut. Přidá se 4-chlorstyren (1,2 ml) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3,5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu
103 a nalije se do směsi (25 ml) ledu a vody. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 4-chlor-S-styrensulfonylchlorid (1,3 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 6,95 (s, 2H , 7,4 íc, 2Hi , 7,55 (c,
2H) .
c. Produkt dává následující signály NMR (CT-SCCD-): 1,4 1,85 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,95 - 3,3 (m, 7H) , 3,6 (m, 4H) , 4,07 (m, 2H) , 7,0 (m, 3n) , 7,25 (ro, 3K) , 7,5 (d, 2H) , 8,05 (d, 2H).
d. Produkt dává následující signály NMR (CD-SOCD^) : 1,45
1,75 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,35 - 3,25 (m, 7H), 3,55 - 3,75 (m, 4H) , 3,92 (m, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7,1 - 7,4 (m, 4H) , 7,63 (m, 2H) , 8,15 (d, 2H) .
e. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD^): 1,45
1,75 (m, 4H) , 2, 85 - 3,0 (tn, 3H) , 3, 05 - 3,2 (m, 4H) , 3,5-
3,75 (m, 4H) , 3,92 (m, 2H) , 5,85 (d, 2H) , 7,2 -7,5 (ro, 4H) ,
7,85 (ro, 2H) , 8,15 (d, 2H)
f. Produkt dává následující signály NMR (CD-SOCD^): 1,45 1,75 (m, 4H), 2,85 - 2,95 (m, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 4H), 3,55
- 3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H) , 7,4 - 7,7 (m, 5H) ,
8,0 (m, IH), 8,1 (d, 2H) .
g. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD^) 1,45
1,75 (m, 4H) , 2,85 - 3,0 (ro, 3H) , 3,0 - 3,2 (m, 4H) , 3,55 -
3,75 (ro, 4H) , 3,92 (m, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7,4 - 7,5 (m, 4H) ,
7,72 (m, IH) , 7,93 (m, IH), 8,15 (d, 2H).
h. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD^ + CD^CC^0)
1,5 - 1,9 (m, 4H), 3,0 - 3,3 (ro, 7H) , 3,55 - 3,75 (m, 4H),
4,15 (m, 2H) , 7,1 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 8,1 (s,
IH), 8,15 (d, 2H).
104
i. Produkt dává následující signály NMR (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,55 - 1,85 (m, 4H) , 3,0 - 3,35 (m, 7H) , 3,6 - 3,75 (m, 4H) ,
4,17 (m, 2H) , 7,1 (d, 2H) , ~,15 - 7,5 2a', 7,55 (m, 4H) ,
8,15 (d, 2H) .
j. Produkt dává následují 1,5-1,85 (m, 4H) , 3,0
4,15 (m, 2H), 7,1 (d, 2K)
2H), 8,15 (d, 2H).
tály NMR :3D3SCCD3 - CLyCCNQ) : (m, 7H) , 3,5 5 - 3,~5 (m, 4H) , (m, 2H) , ~,3 (d, 2H;, 7,95 (d,
Příklad 40
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin s vhodným 2-naftalensulfonylchloridem. Tak se získá sloučenina uvedená v tabulce II, jejíž struktura byla potvrzena NMR spektroskopií. Pokud není uvedeno jinak, vhodné naftyisulfonylchloridy se získají z odpovídajících naftalenů za použití postupů analogických k postupům, které jsou uvedeny v tabulce III v příkladu 41.
Tabulka II
105
1 |Příklad 40 1 1 R I 1 1 1 teplota tání jVýtěžek|
í Sloučenina 1 c . j I (0 °C) | I (%) |
l 1 1 i 4-chlor 1 1 199 až 203 | 38 |
j |7-chlor 1 sklo | 18 1
| 7 C 17-ethoxy 1 sklo . | 13 1
1 4d |6,7-dimethoxy 1 sklo | 30 |
i |6-chlor 1 115 (rozklad)| 82 |
1 7 |6-brom 1 142 až 145 | 81 1
1 |6-methoxy 1 guma | 28 |
1 * |7-methoxy I sklo | 29 |
1 Cli |6-fluor I 108 až 111 | 73 |
1 1 1 1 I (rozklad) | 1 _1
Poznámky
a. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD^):
1,35 - 1,55 (m, 4H) , 2,75 - 2,9 (m, 3H) , 3,0 - 3,15 (m, 4H) , 3,6 (m, 4H) , 3,85 (m, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,9 (m, 3H) , 8,1 (d, 2K) , 8,3 5 (t, 2H) , 8,5 (s, IH) .
b. Produkz dává následující signály NMR (CD^SOCD-^):
1,35 - 1,65 (m, 4H), 2,8 - 3,05 (m, 7H) , 3,5 - 3,7 (m, 4H) ,
3,8 - 3,9 ím, 2H) , 6,75 (d, 2H), 7,78 (m, 2H) , 8,15 (m, 4H) , 8,45 (d, IH).
c. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD^):
1,35 - 1,7 (m, 4H), 1,45 (t, 3H), 2,8 - 3,05 (m, 7H), 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,85 (d, 2H) , 7,35 (m, IH) , 7,58 (m, 2H) , 7,95 - 8,15 (m, 4H) , 8,3 (d, IH) .
d. Produkt dává následující signály NMR (CD3SOCD3):
1,35 - 1,65 (m, 4H), 2,75 - 3,0 (m, 7H) , 3,5 - 3,7 (m, 4H) ,
106
3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 6H) , 6,75 (d, 2H), 7,5 (s, ÍH), 7,6 (m, 2H) , 7,95 (d, ÍH) , 8,1 (m, 2H) , 8,25 (s, ÍH) .
s. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD·^ + CD3CO2D) : 1,45 - 1,3 (m, 4H), 2,9 - 3,1 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,55 3,75 (m, 4H) , 4,1 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,65 - 7,85 (m, 2H), 8,1 - 3,25 (m, 5H), 8,45 (s, 1H);
Elementární analýza pro C23H27C1N4O3S.0,2CH2C12: nalezeno: 58,9 % C, 5,3 % H, 10,9 % N;
vypočteno. 58,7 % C, 5,3 % H, 10,9 % N.
6-Chlor-2-naftylsulfonylchlorid použitý jako výchozí sloučenina se získá následovně:
Roztok dusitanu sodného (2,7 g) ve vodě (5 ml) se přidá během 2 hodin k míchanému roztoku směsi 6-amino-2-naftalensulfonovš kyseliny (8,8 g) , zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové (2,8% hmot./obj., 20 ml) a vody (15 ml), která byla ochlazena na 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se nalije do míchané suspenze chloridu mědného (3,96 g) ve zředěné kyselině chlorovodíkové (2,8%, 20 ml). Směs se nechá stát při okolní teplotě 18 hodin. Směs se odpaří a získá se 6-chlor-2-naftalensulfonová kyselina, která se použije bez dalšího čištění.
Takto získaná látka se suspenduje v DMF (40 ml) a ochladí se na 5 °C. Po kapkách se přidá thionylchlorid (8,6 ml) a směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 3 hodin. Směs se vlije do ledu a extrahuje se methylenchloridem. Organický roztok se suší (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 20:1 jako eluentu. Tak se získá 6-chlor-2-naftylsulf onylchlorid (2,49 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 7,45 (m, ÍH), 7,8 (m, ÍH), 7,85 (d,
ÍH), 8,05 (m, 2H), 8,2 (s, ÍH).
f. Produkt dává následující signály NMR: (CD3SOCD3): 1,35
- 1,65 (m, 4H) , 2,75 - 3,05 (m, 7H) , 3,5 - 3,7 (m, 4H) , 3,87
107 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05 - 8,25 (m, 4H), 8,4 (d, IH) , 8,5 (d, IH).
6-Brom-2-naftylsulfonylchlorid, použitý jako výchozí látka se získá v 22% výtěžku z 6-amino-2-naftalensulíonové kyseliny za použití postupu analogického k postupu popsaném v poznámce e shora s tím, že se použije kyselina brcmovodíková a bromid měďný místo kyseliny chlorovodíkové, resp. chloridu měďného. Produkt dává následující NMR signály (CD3SOCD3): 7,65 (m, IH) , 7,75 - 8,0 (m, 3H), 8,15 - 8,2 (m, 2H) .
g. Produkt dává následující signály NMR: (CD3SOCD3, 100 °C):
1,48 - 1,73 (m, 4H) / 2,75 - 3,02 (m, 3H) , 3,06 - 3,11 (t,
4H) , 3, 56 (t, 4H) , 3,76 (t, IH), 3, 81 (t, IH), 3,95 (s, 3H),
6,7 (d, 2H) , 7,32 (m, IH) , 7,44 (tn, IH) , 7,71 (m, IH) , 3,03
(m, 2H) , 8,12 (d, 2 Η) , 8,31 (d, IH).
6-Methoxy-2-naftylsulfonylchlorid použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Směs 6-hydroxy-2-naftalensulfonátu sodného (5 g) a DMSO (100 ml) se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 1 g) v DMSO (20 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 30 minut. Směs se ochladí na 10 °C a po kapkách se přidá methyljodid (22 ml). Směs se nechá ohřát na okolní teplotu a míchá se 2 hodiny. Směs se vlije do acetonu a sraženina se izoluje a promyje se postupně acetonem a diethyletherem. Tak se získá 6-methoxy-2-naftylsulfonát sodný (3,3 g).
Thionylchlorid (0,82 ml) se přidá k míchanému roztoku části (0,96 g) takto získané látky v DMF (10 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se vlije do ledu. Sraženina se izoluje a suší se. Tak se získá 6-methoxy-2-naftylsulfonylchlorid (0,7 g), který se použije bez dalšího čištění.
h. Produkt dává následující signály NMR (CD3SOCD3): 1,4
- 1,65 (m, 4H), 2,75 - 3,0 (m, 7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,88
108 (m, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,35 - 7,65 (m, 3H) , 7,95 - 8,1 (m,
4H) , 8,35 (s, IH) .
7-Methoxy-2-naftylsulfonylchlorid použitý jako výchozí látka se získá ze 7-hydroxy-2-nařcyisul žití postupu analogického k postupu g shora.
nácu sodného popsaném v za poupoznámce
i . Produkt dává následuj ící signály NMR ( cd3socd3 + CD3CO2D):
1, 45 - 1,8 (m, 4H), 2,9 - 3,1 (m, 5H) , 3,22 (m, 2H) , 3,55
- 3,75 (m, 4H) , 4,12 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,57 (m, IH) ,
7, 75 - 7,9 (m, 2H) , 8,15 (m, 2H) , 8,3 (m, IH),8,5( d, IH).
-Fluor-2-naftylsulfonylchlorid použitý jako výchozí látka se získá následovně:
6-Amino-2-naftalensulfonová kyselina (5,41 g) se přidá po částech během 10 minut k míchané suspenzi nitrcsonium tetrafluorborátu (3,12 g) v methylenchloridu (100 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 2 hodin a při okolní teplotě 18 hodin. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá 1,2-dichlorbenzen (100 ml). Směs se míchá a zahřívá na 150 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 5 °C a přidá se thionylchlorid (3,6 ml) a DMF (10 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 18 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se suší (MgSO^) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1 jako eluentu. Tak se získá 6-fluor-2-naftylsulfonylchlorid (1,53 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 7,4 (m, IH) , 7,65-7,9 (m, 3H) , 8,05 (m, 2H) , 8,2 (d, IH) .
Příklad 41
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín s vhodným benzensulfonylchloridem. Tak se získají sloučeniny uvedené v tabulce III, jejichž struktura byla potvrzena NMR spektroskopií.
109
Tabulka III
1 |Příklad 40 |Sloučenina č. 1 1 1 R 1 1 |teplota tání j I (0 °C) | 1 1 1 Výtěžek| (¾) |
1 | ia í [4-brom “-Γ | sklo | 67 |
| 2b |4-fenyl | sklo | 67 |
1 3C 1 |4-(4-chlorfenyl) 1 | sklo | 1 | 61 |
Poznámkv
a. Produkt dává následující signály NMR (CD-SOCD^): 1,4 - 1,7 (tn, 4H) , 2,8 - 3,0 (tn, 7H) , 3,5 - 3,7 (m, 4H) , 3,8 - 3,95 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,12 (široký
S, 2H).
b. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD^) :
1,35 - 1,37 (m, 4H) , 2,8 - 3,0 (m, 7H) , 3,5 - 3,7 (m, 4H) , 3,88 (m, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7,5 (m, 3H) , 7,78 (tn, 4H) , 7,95 (d, 2H) , 8,1 (d, 2H) .
c. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD^ + CD^CC^D): 1,55 - 1,3 (m, 4K) , 2,8 - 3,05 (tn, 3H) , 3,15 (t, 4H) , 3,6 (t, 4H) , 3,85 (tn, 2H) , 6,75 (d, 2K) , 7,55 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) ,
7,9 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
110
4'-Chlor-4-bifenylylsulfonylchlorid použitý jako výchozí sloučenina se připraví následovně:
Chlorsulfonová kyselina (9 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 4-chlorbifenylu (21 g) v chloroformu (200 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 30 minut. Sraženina se izoluje a promyje se chloroformem (50 ml). Tak se získá 41-chlor-4-bifenylylsulfonová kyselina (26,8 g).
Thionylchlorid (0,85 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 41-chlor-4-bifenylylsulfonové kyseliny (1,7 g) v DMF (120 ml), který byl ochlazen na teplotu 5 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 3 hodiny. Směs se vlije do vody a vzniklá sraženina se izoluje, rozpustí se v diethyletheru, suší se (MgSO4) a znovu se izoluje odpařením rozpouštědla. Tak se získá 4'-chlor-4-bifenylylsulfonylchlorid (0,7 g), který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 42
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v přikladu 2, reaguje 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin s dibenzofuran-3-sulfonylchloridem a získá se l-(dibenzofuran-3-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin ve formě sklovitě pevné látky v 75% výtěžku.
NMR spektrum (CD^SOCD^): 1,35 - 1,75 (m, 4H), 2,8 - 3,1' (m,
7H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,85 - 8,2 (m, 5H), 8,5 (d, IH), 8,75 (d, IH); Elementární analýza pro C27H28N4°4S’0'5H2°: nalezeno: 62,8 % C, 5,5 % H, 10,8 % N;
vypočteno: 63,1 % C, 5,7 % H, 10,9 % N.
Příklad 43
Směs 2-ethoxykarbonyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu, 2N vodného roztoku
111 hydroxidu sodného (0,37 ml) a methanolu (4 ml) se míchá při okolní teplotě 3 hodiny. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (4 ml) a okyselí se přidáním ledové kyseliny octové. Vzniklá sraženina se promyje vodou, suší se a rozetře se pod diethyletherem. Tak se získá 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl )piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin-2-karboxylové kyselina (0,082 g) , teploty tání 188 až 193 °C.
NMR spektrum (CD^SOCD^ + CD^CC^D): 1,45 - 1,8 (m, 4H), 2,9 3,4 (m, 5H) , 3,78 (m, IH), 4,1 (m, 2H) , 4,5 (m, 2H) , 7,1 (d,
2H) , 7,6 - 7,9 (m, 3H) , 8,0 - 8,2 (m, 5H) , 8,45 (d, IH) ;
Elementární analýza pro ^26Η28Ν4θ52·6'75Η2Ο:
nalezeno: 59,6 % C, 5,7 % H, 10,3 % N;
vypočteno: 59,8 % C, 5,7 % H, 10,7 % N.
Příklad 44
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s ethyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-3-karboxylátem za vzniku 2-ethoxykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu ve formě sklovitě pevně látky v
9% výtěžku.
NMR , spektrum ( cd3socd3) : 1,3 (t, 3H) , 1,62 - 2,1 (m, /1 M*' -2Π/ , 2,5
(m, 2H), 2,78 (m, IH) , 3,05 (m, 2H), 3,6 - 3,95 (m, 5H) , 4,2
(m, 2H) , 4,4 (m, IH) , 5,07 (m, IH) , 5,3 (m, IH), 6,65 (d,
2H) , 7,7 (m, 3H) , 7,98 (m, 3H) , 8,2 (d, 2H) , 3,35 (d, IH) ,
Elementární analýza pro C28H32N4°5S:
nalezeno ·. 62,3 % C, 6,5 % H, 10,8 % N;
vypočteno : 62,7 % C, 6,1 % H, 10/4 % N.
Ethyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-3-karboxylát použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje ethyl-1-benzylpiperazin-2-karboxylát s
2-naftylsulfonylchloridem za vzniku ethyl-l-benzyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-karboxylátu v 93% výtěžku.
112
1-Chlorethylchlorformiát (1,5 ml) se přidá k roztoku ethyl-1-benzyl-4 -(2-naftylsulfonyl)piperazin-2 -karboxylátu (2,44 g) v 1,2-dichlorethanu (5C mi' a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 48 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozetře pod hexanem. Ke vzniklé gumě se přidá methanol (50 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětnými chladičem 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí msti methylenchlorid a vodu. Organická fáze se suší (MgSOa) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu. Tak ethyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-3-karboxylát ve my (1,55 g) .
NMR spektrum (CDC13): 1,3 (t, 3H), 2,65 - 3,0 (m, (m, 2H) , 3,75 (m, IH) , 4,2 (q, 2E) , 7,7 (m, 3H) ,
3H), 8,35 (d, IH).
se získá formě gu3H) ( 3,5 7,58 (m,
Příklad 45
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 14, reaguje 1-(4-pyridyl)piperazin s 1-(2-naftylsulfonyl) piperidin-3 -karboxylovou kyselinou za vzniku 1-[1(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazinu ve formě pěny v 25% výtěžku.
NMR spektrum (CD^SOCD-): 0,95 - 1,75 (m, 6H),
2H), 2,6 (m, IH), 3,5 - 3,75 (m, 8H), 7,05 (d, (m, 3H) , 8,1 (m, 5H), 8,4 (s, IH) .
2,3 - 2,4o (m n
z.
7,6 - 7,5
1- (2-Naftylsulfonyl)piperidin-3-karboxylová kyselina, použitá jako výchozí látka se získá následovně:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje ethylpiperidin-3-karboxylát s 2-naftylsulfonylchloridem za vzniku 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3karboxylátu v 62% výtěžku.
Směs takto získaného materiálu (1,33 g), hydroxidu draselného (0,43 g) a ethanolu (17 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se roz113 pustí vs vodě (5 ml) a roztok se okyselí přidáním 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje a suší. Tak se získá 1-(2-naftylsulfonyi)piperidin-3-karbcxvlová kyselina (0,31 g? .
NMR seektrum (CD3SOCD3): 1,45 - 1,54
IH) , 2,5 .(m, 2H) , 3,53
3,45 (d, IH).
m, 2H), 1,8 - 1,95 (m, m, 2H), 7,72 (m, 3H),
Příklad 45
Pcužije ss postup analogický tomu, který je popsán v příkladu 1 s tím, že DMF se použije místo methylenchloridu jako reakční rozpouštědlo, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4karbonylchlorid s trifluoracetátovou solí 1-(2-naftylmethyl)2-oxopiperazinu za vzniku l-(2-naftylmethyl)-2-oxo-4-[l-(4pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu v 18% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,45 - 1,75 (m, 4H), 2,85 - 3,05 (m, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,55 - 4,4 (m, SH), 4,75 (s, 2H), 5,8 (d,
2H) , 7,5 (m, 3H) , 7,8 (s, IH) , 7,9 (d, 2H) , 8,1 (d, 2H) ; Elementární analýza pro ^26^28^4^2 · 0'8Η2θ : nalezeno: 70,5 % C, 6,7 % H, 12,5 % N;
vypočteno: 70,5 % C, 6,7 % K, 12,6 % N.
Trifluoracetátová sůl 1-(2-naftylmethyl)-2-oxopiperazinu použitá jako výchozí látka se získá následovně:
Di-terč.butylpyrokarbonát (7,75 g) se přidá po částech k míchané směsi 2-oxopiperazinu (3,23 g), uhličitanu, draselného (4,46 g), terč.butanolu (15 ml) a vody (15 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší a odpaří. Zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu. Tak se získá 4-terč.butoxykarbonyl-2oxopiperazin (5,31 g) , teploty tání 157 až 159 °C.
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,145 g) se přidá po částech k míchané směsi 4-terč.butoxykarbonyl-2oxopiperazinu (0,5 g) a DMF (15 ml), který byl ochlazen na °C. Směs se míchá při této teplotě 1,5 hodiny. Potom se
114 přidá po kapkách roztok 2-brommethylnaftalenu (0,552 g) v DMF (3 ml). Směs se nechá zahřát na okolní teplotu a míchá se 18 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická táze se suší (MgSOj) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu v poměru 3:2. Tak se získá 4-terc.butoxykarbonyl-l( 2-naf z vlr.eZhyl) - 2-oxopiperazin ve formě gumy (0,41 g) .
Směs takto získaného materiálu, kyseliny trifluoroctové (1,5 ml) a methylenchloridu (10 ml) se míchá při okolní teplotě 13 hodin. Přidá se voda (0,5 ml) a směs se odpaří. Tak se získá trifluoracetátová sůl 1-(2-naftylmethyl)-2-oxopiperazinu (0,4 g), která se použije bez dalšího čištění.
NMR spektrum (CD3SCCD3): 3,4 - 3,5 (m, 4H) , 3,9 (s, 2H) , 4,8 (s, 2K) , 7,4 - 7,6 (m, 3H) , 7,8 - 8,0 (m, 4H) .
Příklad 47
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 20, reaguje 2-[2-(2-naftalsnsulfonamido)acetamido]3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionová kyselina s 4-methylpiperidinem a získá se N-{l-(4-methylpiperidin 1-ylkarbonyl)-2-[I-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino] ethyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid v 22% výtěžku.
Příklad 43
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 20, reaguje 2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionová kyselina s morfolinem za vzniku N-{1-morfolinokarbonyl-2-[1-(4pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyl}-2-(2-naftalensulfonamido) acetamidu v 36% výtěžku.
Příklad 49
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v
115 příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s 1-(2-naftylsulfonyl)-1,4-diazepanem a získá se l-(2-naftyl-
sulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin- 4-ylkarbonyl] -1, .4-di aze-
pan v 42% výtěžku, teploty tání 178 až 180 °C.
NMR spektrum (CDgSOCDg + CD2CO2D): 1,5 - 2,0 (m, 6K) , 3,15
(m, IH), 3,3 - 3,6 (m, 5H), 3,65 (m ., 2H) , 3,75 ím, 2H) , 3,85
(m, IH), 4,28 (m, 2H) , 7,25 (m, IH), 7,75 - 8,0 ím, —' - * / 1 3 / i Ξ
- 8,4 (m, 5H), 8,6 (d, IH);
Elementární analýza pro C2gH20N4O2S.0,25H2O:
nalezeno: 64,5 % C, 6,2 % H, 11,8 % N;
vypočteno 64,6 % C, 6,3 % H, 11,6 % N.
1-(2-Naftylsulfonyl)-1,4-diazepan, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Roztok 2-naftylsulfonylchloridu (2,26 g) v methylenchloridu (5 ml) se přidá k míchanému roztoku 1,4-diazepanu (jinak známého jako homopiperazin, 5 g) v methylenchloridu (50 ml) , který byl ochlazen na teplotu 5 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva se alkalizuje na pH 13 přidáním ION vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSOA a odpaří se a získá se žádaná výchozí látka v 96% výtěžku.
NMR spektrum (CD^SOCDg): 1,6 - 1,75 (m, 2H), 2,6 - 2,8 (m, 4H) , 3,2 - 3,4 (m, 4H) , 7,6 - 7,9 (m, 3H) , 8,0 - 8,3 (m, 3H) , 8,5 (s, IH).
Příklad 50
Směs 1-(4-pyridyl) piperazinu (0,136 g) , 2,4,5-t?richlorfenyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1-karboxylátu (0,2 g) a DMF (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatogra116 fii za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 19:1 jako eluentu. Získaný olej se rozetře pod diethyletherem. Tak se získá 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[4 -(4-pyridylipiperazin-l-ylkarbonyl]piperazin (0,133 g, 73 O, teploty tání 210 až 212 °C.
NMR spektrum (CD^SOCD-): 2,9 - 3,05 (m, 4H) , 3,1 - 3,4 (m, 12K), 6,7 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 5H), 3,45 (s, IH) ;
Elementární analýza pro C?4H?7N50-;3:
nalezeno: 61,4 % C, 6,0 % K, 14,7 % N;
vypočteno: 61,9 % C, 5,9 % H, 15,0 % N.
2.4.5- Trichlorfenyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1-karboxylát, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
2.4.5- Trichlorfenylchlorformiát (0,26 g) se přidá po kapkách k míchané směsi hydrochloridu 1-(2-naftylsulfonyl)piperazinu (0,63 g) , triethylaminu (0,41 g) a methylenchloridu (10 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 13 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vcdnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a methylenchloridu v poměru 1:1 jako eluentu. Tak se získá žádaná výchozí látka (0,32 g).
NMR spektrum (CD^SOCD-^): 3,0 - 3,2 (m, 4H) , 3,5 - 3,3 (m, 4H) , 7,65 - 7,8 (m, 4H) , 7,9 (s, IH) , 8,05 (m, IH) , 8,2 ím, 2H), 8,45 (s, IH).
Hydrochlorid 1-(2-naftylsulfonyl)piperazinu, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Roztok 2-naftylsulfonylchloridu (6,12 g) v methylenchloridu (20 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 1-terč.butoxykarbonylpiperazinu (5 g), triethylaminu (5,63 ml) a methylenchloridu (50 ml), který byl ochlazen v ledové lázni. Směs se míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 4 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a roztok IM vodné kyseliny citrónové. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší
117 se (MgS04) a odpaří se. Tak se získá 1-(terč.butoxyklarbonyl)-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin ve formě pevné látky (4,34 g), teploty tání 174 az °G.
Část (0,25 g takto získaného materiálu se suspenduje v ethylacetátu (20 mi) a směs se ochladí v ledové lázni. Do směsi se uvádí plynný chlorovodík po dobu 20 minut. Směs se odpaří. Tak se získá hydrochlorid 1-(2-naftylsulfonyl)piperazinu (0,21 g).
NMR spektrum (CDvSGCD-): 3,1-3,3 (m, SH) , 7,7 - 7,85 (m, 3H), 8,1 (d, IH), 3,15 - 8,2 (m, 2H), 8,5 (s, IH), 9,2 - 9,4 (s, IH).
Příklad 51
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s (2RS,55R)-2,5-dimethyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazinem a získá se (2RS, 5SR)-2,5-dimethyl-l-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-
(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazi n v 13% výtěžku.
NMR spektrum ( CDC13): 0,85 - 1,03 (m, 3H), 1,1 - 1,4 (m, 2H) ,
1,65 - 2,1 (m, 4H), 2,65 (m, IH), 2,90 (m, 2H) , 3,18 (m, IH) ,
3,53 (m, 2H) , 3,89 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 6, 62 (d, 2H) , 7,7
(m, 3H), 7,95 (m, 3H), 8,25 (d, 2H), 8,39 (S, IH) ;
Elementární analýza pro C^H^N^O-S . 0,9CH2CI2 :
nalezeno .- 53,7 O. O c, 6,2 α ti, 9,5 O. O N
vypočteno: 53,5 <3 0 c, 6,0 O, □ Λ , 9,8 0, O N
(2RS,5SR)-2,5-dimethvl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazin, použitý jako výchozí látka, se (2RS,5SR)-2,5-dimethylpiperazinu získá v 50% výtěžku reakcí a 2-naftylsulfonylchloridu za použití postupu analogického k postupu popsaném v příkladu
Příklad 52
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v
118 příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s 3-methyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazinem a získá se 3-methy 1 -1-(2-naftylsulfonyl)-4 -[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbo-
nyl]piperazin v 32% výtěžku.
NMR spektrum (CE3SOCD3, 100 °C): 1,5 - 1,7b (m, 4H), 2 f -
2,7 (m, 3H) , 3 , 13 (m, IH) , 3 , 57 (m, 1?1 , 3 , ' 7 5 (tr., 3 H; , 4, OS
(d, IH), 4,52 (m, IH), 6,65 (d, 2H), 7,6- 7 7 Q ; -η i 3 tr} , 8,0
- 8,15 (m, 5H) , 8,38 (S, IH);
Elementární analýza pro C2gH30NdG3S.0,izitCAc .0,i5H2O:
nalezeno: 64,1 % C, 6,4 % K, 11,3% N, 1
vypočteno : 64,4 % C, 6,47 % H, 11,1 % í I.
3-methyl- 1-(2-naftylsulfonyl)piperazin, použitý j ako
výchozí látka se získá v kvantitativním výtěžku r! eakcí
2-methylpipera zinu a 2-naftylsulfonylchloridu za použití pos -
tupu analogického k postupu popsaném v příkladu 2.
Příklad 53
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje 3-methyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin s 2-naftylsulfonylchloridem. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva se alkalizuje na pK 14 přidáním ION vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethvlacetátem. Organická fáze se suší (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 2-methyl-l-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyi)piperidin4-ylkarbonyl]piperazin v 96% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 °C): 1,5 - 1,75 (m, 4H), 2,75 3,3 (m, 6H), 3,6 - 4,2 (m, 6H), 6,7 (d, 2H), 7,61 - 7,84 (m, 3H), 8,0 - 8,16 (m, 5H), 8,45 (s, IH) ;
Elementární analýza pro C26H30N4°3^'θ'SK2°: nalezeno: 63,2 % C, 6,5 % H, 11,1 % N;
vypočteno: 63,2 % C, 6,5 % H, 11,3 % N.
3-Methyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl] piperazin
119 použitý jako výchozí látka se získá v 39% výtěžku reakcí
1-(4-pyridyl)piperidin-4-karoonyichloridu a 2-methylpiperazinu za použití postupu analogického k postupu, který je popsán v ořikl~du 1.
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridy!)piperidin-4-karbonylchlorid s 1-((Ξ)-4-chiorstyryisuifonyl]- 3-methylpiperazinem. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva se alkalizuje na pří 14 přidáním ION vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se suší (MgSOj) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl] -2-methyi-l-[(4-pyridyi)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v 24% vvtěžku.
NMR spektrum ( cd3sg CD3, 100 3C) : 1,24 (d, 3H) , 1,6 - 1 ,8 (m
4H) , 2,7 - 3,0 5 (m, ,5H), 3,22 (m, ÍH), 3,45 (m, 1H) , 3, 62 (m
ÍH) , 3,84 (m, 2H) , 4,12 (m, ÍH), 4,5 (m, ÍH) , 6,71 (d , 2H)
7,14 (d, lří) , 7,42 (d, 1H), 7,4 - 7,7 ím, 4H) , 3,15 (d, 2H) ;
Elementární analýza pro C24íí7QClN40-, . 0,5EtOAc . 0 ,5H2O
nalezeno: Γ 7,6 % C, 6,2 % H, 10,5 % N;
vypočteno : 57,6 % C, 5,3 % H, 10,3 %N.
l-[(Ξ)-4-chlorstyrylsulfonyl]-3-methylpiperazin, použitý jako výchozí látka se získá v 35% výtěžku reakcí 2-methylpiperazinu a (E)-4-chlorstyryisulfonylchloridu za použití postupu analogického k postupu popsaném v příkladu 2.
Příklad 55
Směs hydrochloridu 4-chlorpyrimidinu (0,151 g),
1-(2-naftylsulfonyi)-4-(piperidinylkarbonyl)piperazinu (0,387
120
g), triethylaminu (0,202 g) a ethanolu (5 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 19:1 jako eluentu. Takto získaná pevná látka rekrystaluje z acetonitrilu. Tak se získá 1 - (2-naf ~ylsulfonyl)-4 -[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbo-
nylj piperazin (0,135 g, 29 %) , teploty tání 203 až 205 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,38 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H), 2,8
3,1 (m, 7H) , 3,5-3,8 (m, 4H), 4,3 (m, 2H) , 6,75 (d, IH
7,7 - 7,85 (m, 3H), 8,05 - 8,3 (m, 4H) , 8,45 (m, 2H) ;
Elementární analýza pro C24H27N3O3 S.O, 2H2O:
nalezeno: 61,4 % C, 5,9 % H, 15,1 % N;
vypočteno : 61,5 % C, 5,85 % H, 14,9 % N.
1-(2-Naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinkarbonyl)piperazin, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Rozcok di-terč.butyldikarbonátu (10,9 g) v methylenchloridu (50 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi ethylpiperidin-4-karboxylátu (7,85 g) , triethylaminu (10,1 g) a methylenchloridu (100 ml), který byl ochlazen v ledově lázni na teplotu v rozsahu 5 až 10 °C. Směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a IM vodný roztok kyseliny citrónové. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá ethyl-1-terč.butoxykarbonylpiperidin-4karboxylát ve formě oleje.
Směs takto získaného materiálu, 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a methanolu (125 ml) se míchá při okol ní teplotě 1 hodinu. Směs se koncentruje odpařením objemu methanolu a zbytek se rozdělí mezi diethylether a IM vodný roztok kyseliny citrónové. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylová kyselina (10,6 g, 92 %) .
N-(3-Dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylkarbodiimid (2,5 g) se přidá k míchané směsi 1-(2-naftylsulfonyl)piperazinu [3,61 g;
121 získaná rozdělením odpovídající piperazinové hydrochloridová soli mezi diethylether a ION vodný roztok hydroxidu sodného a sušením (MgS04) a odpařením organické fáze], l-terc.butoxykarbonvloiperidin-4-karboxylové kyseliny (3 g) a DMF (43 mi; ochlazeném v ledové lázni. Směs se míchá při okolní teplotě 13 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 1-(2-naftylsulfonyl)-4(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl)piperazin (3,79 gv 59 %), teploty tání 195 až 197 °C.
Směs části takto získané látky (1 g) a kyseliny trifluoroctové (5 ml) se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO^) a odpaří se. Tak se získá 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinkarbonyl)piperazin (0,61 g, 77 %).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 - 1,5 (m, 4H), 2,4-2,7 (m,
3H) , 2,8 - 3,1 (m, 6H) , 3,5 - 3,7 (m, 4H) , 7,6 - 7,8 (m, 3H) , 8,0 - 8,3 (m, 3H), 8,4 (s, IH).
Příklad 56
Směs 2-amino-4-chlor-6-methylpyrimidinu (0,143 g) , 1- (2naftylsulfonyl)-4-(piperidinylkarbonyl)piperazinu (0,387 g), triethylaminu (0,101 g) a ethanolu (5 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se rozetře pod diethyletherem. Tak se získá 4-[1-(2-amino-6-met hylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(2-naftylsulfonyl ) piperazin (0,29 g, 58 %).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 - 1,45 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) ,
2,05 (s, 3H) , 2,8 (m, 3H) , 2,9 - 3,2 (m, 4H) , 3,5 - 3,7 (m,
4H) , 4,23 (m, 2H) , 5,95 (d, 3H) , 7,7 - 7,85 (m, 3H) , 8,2 (m,
3H), 8,45 (S, IH);
122
Elementární analýza pro c25H30N6°3S·0'3H2°: nalezeno: 60,1 % C, 6,4 % H, 16,6 % N;
vypočteno: 60,1 % C, 6,1 % H, 16,3 % N.
Příklad 57
Směs sukcinimido-1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboxylátu (0,326 g) , l-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl]piperazinu (0,4 g) a DMF (5 ml) se míchá při okolní teplotě 15 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO^) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 49:1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z acetonitrilu. Tak se získá 1-[ (Ξ)-4-chlorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbony1]pipe-
razin (0,133 g, 22 %), teploty tání 209 až 210 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3) :1,3-1,6 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,9
- 3,2 (m, 7H) , 3,5 - 3,8 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 6,8 (d, IH) ,
7,4 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (d, IH), 8,45 (S, IH);
Elementární analýza pro C2?H9gClN5O3S:
nalezeno: 55,2 % C, 5,5 % H, 14,7 % N;
vypočteno: 55,5 % C, 5,5 % H, 14,7 : N.
Sukcinimido-1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karbcxylát, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 32, reaguje hydrochlorid 4-chiorpyrimidinu s ethylpiperidin-4-karboxylátem a získá se l-(4-pyrimidinyl)piperidin-4 karboxylát v 46% výtěžku.
Směs takto získaného materiálu (0,5 g), 2N vodné kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a TKF (15 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se promyje ethylacetátem. Tak se získá hydrochlorid 1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4 -karboxyiové kyseliny (0,49 g, 95 %).
NMR spektrum (CD^SOCD^): 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,7 (m,
IH), 3,4 (m, 2H), 4,5 (široký s, 2H), 7,2 (d, IH), 8,3 (d,
123
1H), 8,8 (s, IH).
Směs takto získané kyseliny, N-hydroxysukcinimidu (0,29 g), triethylaminu
g), N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylkarbcdiimidu (3,43 g a DMSO· (10 ml) se míchá při okolní teplotě 5 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická žáze se promyje vodou, suší se (MgSOj) a odpaří se. Tak se získá sukeinimidc-1-(4-pvrimidinyl)piperidin-4-karboxylát, který se použije bez dalšího čištění.
1-[(3)-4-chiorstyryisulfonyl]piperazín, použitý jako výchozí látka se získá v 42% výtěžku reakcí piperazinu a (Ξ)-4-chlorstyryisuIfinylchloridu za použití postupu analogického k postupu uvedeném v příkladu 2.
Příklad 53
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu i, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s l-(4'-methylbifenyl-4-sulfonyl)piperazinem a získá se 1(4'-methylbifenyl-4-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazín v 67% výtěžku, teploty tání 213 až 217 °C.
NMR spektrum (CD33OCD3 + CD3CO2D): 1,6 - 1,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,98 (m, IH), 3,05 - 3,3 (m, 6H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 3,95 (m, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7,8 (m, 4H) , 8,05 (d, 2H) ;
Elementární analýza pro C2gH32N4O3S.0,66H2O:
nalezeno: 65,0 % C, 6,3 % H, 10,8 % N; vypočteno: 65,1 % C, 6,5 % H, 10,8 % N.
1-(4'-Methylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazín, použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 4-jodfenylsulfonylchloridu (5 g) v methylenchloridu (150 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku piperazinu (7,1 g) v methylenchloridu (50 ml)·, který byl ochlazen v ledové lázni. Směs se míchá při okolní teplotě 14 hodin.
Směs se extrahuje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný
124 roztok se promyje ethylacetátem, alkalizuje se přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetázem. Organický extrakt se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 1-(4-jodfenylsulfonyl)piperazin ',4,5 g) , který se použije bez dalšího čištění.
cakto získaného materiálu (0,5 g), 4-tolylboronové kyseliny (0,19 g; , 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (7,3 ml), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,1 g) , ethanolu (15 mi) a toluenu (21 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgS04) a odpaří se. Tak se získá 1-(4'-methylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin (0,43 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3) : 2,35 (s, 3H) , 2,7 - 2,9 (m, 8H) , 7,35 (d, ΣΗ) , 7,S5 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H) .
Příklad 59
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s vhodným l-(fenylsulfonyl)piperazinem. Tak se získají sloučeniny uvedené v tabulce IV, jejichž struktury se potvrdily NMR spektroskopií. Pokud není uvedeno jinak, příslušný i-(fenylsulfenyl)piperazin se získá z 1-(4-jodfenylsulfonyl)piperazinu za použití postupu analogického tomu, který je popsán v posledním odstavci příkladu 58, který se týká přípravy výchozích materiálů.
Tabulka IV
125
Příklad 39 1 1 1 R 1 teplota tání 1 | Výtěžek
Sloučenina č. 1 1 (0 °C) | (%)
la j4-(4-bromfenyl) | 207 až 203 | 54
2b |4 -(3,5-dichlor- | guma 13
|fenyl) |
3C |3-(4-chlorfenyl | pěna 12
4d |3 -fenyl | guma 12
5e |4-j od | sklo 79
6f j 4- (4-ethoxy karbo-j guma 1 5
|nyl)fenyl | . 1
7g |4 -(4-kyanofenyl ] guma 3
8h |3 -(3,5-dichlor- | guma 13
|fenyl) |
91 | 4-(4-nitrofenyl) | guma I 2 7
103 |.4- (4-chlor-2-ni - | guma 1 19
|trofenyl) | 1
Poznámky
a. Produkt dává následující signály NMR (CD3SOCD3 + CD-jCCýD) 1,6 - 1,85 (m, 4H) , 2,98 (m, IH) , 3,05 - 3,3 (m, 6H) , 3,55 3,65 (m, 4H) , 3,93 (m, 2H) , 6,9 (d, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 4H) , 7,8.-7,9 (m, 4H) , 8,1 (d, 2H) .
1-(4'-brombifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin, použitý jako výchozí látka se získá z 4-brombifenylu. Tato sloučenina se převede na 4'-brom-4-bifenylylsulfonylchlorid za použití postupů analogických těm, které jsou popsány v poznámce c pod tabulkou III v příkladu 41. Takto získaný materiál reaguje s piperazinem za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2. Žádaná výchozí látka dává následující signály NMR (CD3SOCD3): 2,7 - 2,8 (m, 4H), 2,8 - 2,9 (m, 4H), 7,75 (d, 4H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
126
b. Produkt dává následující, signály NMR (CD^SOCD^): 1,5 - 1,75 (m, 4H), 2,8 - 3,15 (m, 7H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 3,8 (m, 2H) , 6,7 (d, 2H) , 7,55 (t, IH) , 7,7 (d, 2H) , 7,8 - 7,95 (m, 4H), 8,1 (d, 2H).
Výchozí látka, 1-(3',5'-dichlorbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin dává následující signály NMR (CD^SOCD-,) : 2,7 - 2,8 (m, 4H) , 2,8 - 2,9 (m, 4H) , 7,65 (t, IH) , 7,75 - 7,85 (m,
4H) , 8,0 (d, 2H) .
c. Produkt dává následující signály NMR (CD7SOCD3): 1,55 1,75 (m, 4H) , 2,7 - 3,05 (m, 3H) , 3,05 - 3,15 (m, 4H) , 3,55 3,6 (m, 4H), 3,6 - 3,75 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,65 - 7,8 (m, 4H), 7,92 (m, 2H), 8,1 (d, 2H).
Výchozí látka, 1-(4'-chlorbifenvl-3-ylsulfonyl)piperazin se získá reakcí 1-(3-bromfenylsulfonyl)piperazinu (získaný reakcí piperazinu a 3-bromfenylsulfonylchloridu) a 4-chlorfenylboronové kyseliny za použití postupu analogického tomu, který je popsán v posledním odstavci příkladu 58 a který se týká přípravy výchozích látek. Požadovaná výchozí látka dává následující signály NMR (CD^SOCD^): 2,7 - 2,8 (m, 4H), 2,8 - 2,9 (m, 4H) , 7,6 (d, 2H) , 7,7 - 7,8 (m, 5H) , 8,05 (m, IH) .
d. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD^): 1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,98 (m, IH), 3,1 - 3,3 (m, 6H), 3,55 - 3,65 (m, 4H) , 3,95 (m, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 7,4 - 7,55 (m, 3H) , 3,65 3,8 (m, 4H) , 7,92 (m, 2H) , 8,1 (d, 2H) .
e. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD-): 1,41 1,64 (m, 4H), 2,82 - 2,91 (m, 7H), 3,54 - 3,62 (m, 4H), 3,89 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,10 (d, 2H) .
f. Produkt dává následující signály NMR (CD^SOCD^): 1,28 1,68 (m, 7H) , 2,76 - 3,07 (m, 7H) , 3,49 - 3,75 (m, 4H) , 3,8 4,07 (d, 2H), 4,42 - 4,43 (m, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,8 - 8,2
127 (m, 10H) .
Výchozí látka', 1-(41 -ethoxykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin se získá následovně:
Směs 1-(4-jodfenylsulfonyl)piperazinu (5 g) , bis(tributylcínu) (11 mi), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,16
g) a toluenu (200 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 126 °C po dobu 36 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu (20 ml), methanolu (5 ml) a vody (0,2 ml). Přidá se fluorid draselný (3 g) a směs se míchá při okolní teplotě 1 hodinu. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgS04) a odpaří se. Tak se získá [4-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]tributylcín (1,5 g).
Směs takto získaného materiálu, ethyl-4-jodbenzoátu (1,6 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,034 g) a toluenu (50 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 72 hodin. Směs se odpaří a pevný zbytek se promyje směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 37:3. Tak se získá 1-(4’-ethoxykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin (0,76 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3 - 1,43 (t, 3K), 3,07 - 3,37 (d,
8H), 4,27 - 4,44 (m, 2H), 7,65 - 7,97 (m, 4H), 7,97 - 8,15 (m, 4H).
g. Produkt dává následující signály NMR (CD3SOCD3, 100 °C): 1,57 - 1,78 (m, 4H), 2,79 - 3,08 (m, 3H), 3,08 - 3,18 (t,
4H) , 3,55 - 3,68 (t, 4H) , 3,75 - 3,82 (t, IH) , 3,85 (t, IH) ,
6,74 (d, 2H), 7,85 - 8,02 (m, 8H), 8,14 (m, 2H).
1-(4'-kyanbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin, použitý jako výchozí látka se získá reakcí [4-(piperazin-l-ylsulfonyl)fe nyl]tributylcínu a 4-jodbenzonitrilu, za použiti postupu analogického tomu, který je popsán v poznámce f shora.
128
h. Produkt dává následující signály NMR (CD3SOCD3, 100 °C) :
1.53 - 1,8 (m, 4H), 2,65 - 3,08 (m, 3H), 3,08 - 3,20 (t, 4H) ,
3.54 - 3,65 (t, 4H! , 3,84 (t, IH) , 3,90 (t, IH) , 6,75 - 6,85 id, 2H) , 7,53 (C,1H), 7,7 - 7,9 (m, 4H) , 7,95 - 8,08 (m,
H) , 8,03 - 3,13 (m, 2H} .
i-(3, ' 5 '-Dichiórbif'enyl-3-ylsulfonyl) piperážín, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v části příkladu 5-3, která se týká přípravy výchozích látek·, reaguje piperazin s 3-bromfenylsulfonylchioridem a získá se 1-(3-brcmfenylsulfonyl)piperazin, který potom reaguje s 3,5dichlorf-enylboroncvou kyselinou za vzniku 1-(3 ' , 5 ' -dichlorbifenyl-3-ylsulfonyl)piperazinu v 29% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 °C): 2,7 - 2,85 (m, 4H), 2,95 3,05 (m, 4H), 7,58 (t, IH), 7,68 - 7,85 (m, 4H), 7,91 - 8,05 (m, 2H).
i. Produkt dává následující signály NMR (CD3SOCD3, 100 °C):
1,5 - 1,75 (m, 4H), 2,75 - 3,04 (m, 5H), 3,05 - 3,17 (t,
4H) , 3,53 - 3,65 (t, 4H) , 3,75 (t, IH) , 3,81 (t, IH) , 6,69 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,93 - 8,04 (d, 4H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
1-(4'-Nitrobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin, použitý jako výchozí látka, se získá reakcí [4-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl] tributylcínu a 1-jod-4-nitrobenzenu za použití postupu analogického tomu, který je popsán v poznámce f shora.
j. Produkt dává následující signály NMR (CD3SOCD3, 100 °C): 1,53 - 1,77 (m, 4H), 2,61 - 3,06 (m, 3H), 3,11 (t, 4H), 3,58 (t, 4H), 3,75 (t, IH), 3,86 (t, IH), 6,73 (d, 2H), 7,58 (d, 3H), 7,82 (m, 4H) , 8,12 (d, 2H) .
1-(4'-Chlor-2'-nitrobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin, použitý jako výchozí látka se získá reakcí [4-(piperazin-1-ylsulf onyl) fenyl ] tributylcínu a 2-brom-5-chlor-l-nitrobenzenu za použití postupu analogického tomu, který je popsán v poznámce f shora.
129
Příklad 60
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s 1-[4-(2-pyridyl)fenylsulfonyl]piperazinem a získá se 1-[4(2-pyridyl)fenylsulfonyl]- 4 -[1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylpiperazin v 54% výtěžku, teploty tání 224 až 226 °C.
NMR spektrum (CD^SOCDg): 1,35 - 1,65 (m, 4H), 2,75 - 3,05 (m, 7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,45 (m, IH) , 7,3 - 8,0 (m, 3H) , 8,05 - 8,15 (m, 3H) , 8,35 (d, 2H) , 8,72 (m, IH);
Elementární analýza pro C2gH2gN5O2S . 0,5H2O :
nalezeno: 62,7 % C, 5,9 % H, 14,0 % N;
vypočteno: 62,4 % C, 6,0 % H, 14,0 % N.
1-[4-(2-Pyridyl)fenylsulfonyl]piperazin, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Směs 1-(4-jodfenylsulfonyl)piperazinu (0,48 g), (2-pyridyl ) tributylcínu (1,18 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,1 g) a toluenu (15 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 1-[4-(2-pyridyl)fenylsulfonyl]piperazin (0,439 g).
NMR spektrum (CD^SOCDg): 2,65 - 2,8 (m, 4H), 2,8 - 2,9 (m, 4H), 7,45 (m, IH), 7,8 - 8,1 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 8,73 (m, IH) .
Příklad 61
Směs 2-ethoxykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl) piperidin- 4 -ylkarbonyl] piperazinu (0,67 g)., 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a methanolu (10 ml) se míchá při okolní teplotě 3 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Roztok se okyselí kyselinou octo130 vou. Sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 2-karboxy-4-
(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pi-
pera zin (0,47 g), teploty tání 225 až 223 °C (rozklad).
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D, ICC 3C): 2,Ξ5 - 1, 9 (m·,
4H) , 2,45 - 2,55 (m, IH) , 2,65 - 2,75 im, IH) , 2,9 - 3,05 im,
IH) , 3,1 - 3,4 (m, 3H), 3,7 (m, IH), 3,92 ( m, 2 Η , 4,07 (m,
IH) , 4,25 (m, IH), 4,98 (m, IH), 6,9 Id, 2H) , 23-7,3 (m,
3H) , 7,95 - 8,2 (m, 5H), 8,4 (d, IH);
Elementární analýza pro C26K28N4°55-1'=?:20:
nalezeno: 58,4 % C, 5,8 % H, 10,3 % N;
vypočteno: 58,3 % C, 5,8 % H, 10,45 % N.
Příklad 62
Za použití postupu analogického ternu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s ethyl-l-(6-chlornaft-2-ylsulfonyi)picerazin-3-karboxylátem a získá se.4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyi)-2-ethoxykarbonvl-1[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v 37% výtěžku. NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 °C): 1,2 (t, 3H), 1,5 - 1,8 (m,
4H), 2,6 (m,IH), 2,8 (m, IH), 2,85 - 3,05 (m, 4H), 3,65
- 3,85 (m, 3H) , 4,05 - 4,25 (m, 4H) , 5,1 (m, IH) , 6,7 (d,
2H), 7,65 (m, IH), 7,8 (m, IH), 8,1 - 8,25 (Μ, 5H), 3,45 (d, IH) ;
Elementární analýza pro ' nalezeno: 58,5 % C, 5,6 % H, 9,6 % N;
vypočteno: 58,9 % C, 5,5 % H, 9,8 % N.
Ethyl-l-(6-chlornaft-2-ylsulfonyi)piperazin-3-karboxylát, použitý jako výchozí látka se získá v 78% výtěžku z ethyll-benzylpiperazin-2-karboxylátu a 6-chlornaft-2-ylsulfonylchloridu za použití postupu analogického tomu, který je popsán v části příkladu 44, která se týká přípravy výchozích látek .
Příklad 63
131
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 61, se hydrolyzuje 4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl·)-2karbonvl]cioeraethoxykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidi
zin a získá se 2 -karboxy- 4-(6-chlornafo - 2-ylsulfonyl)-
(4- pyridyl)pip eri .din- 4 -ylka rbonyl]piperazin v 90% vý~
teploty tání 2 15 až 2 2 0 0C (rozklad^ .
NMR spektrum ( cd3 socd3, 100 °C): 1,5 - 1,8 (m, 4H), 2,7
(m, 5H) , 3,6 - 3 , 35 (m, 4H) , 4,1 (m, IH), 4,25 (m, IH),
(m, IH) , 6,7 ( d, 2H) , 7, 65 (m, IH), 7,8 (m, IH), 8,05 -
(m, 5H) , 8,45 (d, IH) ;
3,05 4,95 8 , 25
Elementární analýza pro Ο2ζΗ27Ο1Ν^Ο33.0,5H2°: nalezeno: 56,7 % C, 5,0 % H, 9,9 % N;
vypočteno: 56,6 % C, 5,1 % H, 10,15 % N.
Příklad 64
Směs 2-karboxy-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu (0,11 g), piperidinu (0,064 ml), N-hydroxybenzotriazolu (0,029 g), N,N-dicyklohexylkarbodiimidu (0,054 g), DMF (2ml) a DMSO (2ml) se míchá pří okolní teplotě 18 hodin. Směs se rozdělí mezi methyíenchlorid a vedu. Organická fáze se suší (MgS04) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí meohylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(2naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4 -ylkarbonyl] piperazin ve formě sklovité látky (0,063 g) .
NMR spektrum (CD3SOCD3 + cd3co2d, 100 °C): 1,2 - 1, 3 (m, 10H)
2,7-3,05 (m, 3H), 3, 12 (m, 2H) , 3,25 - 3,4 (m, 5H) , 3 , 65
(m, IH) , 3,75 - 4,0 (m, - 7,75 (m, 3H) , 7,95 - Elementární analýza pro 4H), 5,2 (m, IH), 6,85 8,1 (m, 5H), 8,35 (d, IH), c31H37N5°dS.0,5H2°: (d, 1 2K) , 7,6
nalezeno: 63,6 % C, 7,0 % H, 12,0 % N;
vypočteno: 63,7 % C, 6,5 % H, 12,0 % N.
132
Příklad 65
Směs 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbcnyl>picerazin-2-karboxylové kyseliny (0,121 g) a thionylchioridu (0,2 ml) se míchá při okolní teplotě 1 hodinu. Směs se odpaří a ke zbytku se postupně přidá methylenchlorid (3 mi) a piperidin (0,23 mi). Směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 1-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-4-(1-(4-pyridyl)piperidin-4 -ylkarbonyl] piperazin jako sklovitá látka (0,061 g). NMR spektrum (CD3SOCD3 i- CD3CO2D) : 1,2 - 1,8 (m, 10H) , 2,9 3,3 (m, 6H), 3,45 - 3,75 (m, 4H), 3,9 - 4,2 (m, 4H), 4,47 (m, IH) , 5,0 (m, IH) , 6,8 (d, 2H) , 7,68 (m, 3H) , 8,0 - 8,2 (m,
5H), 8,35 (d, IH);
Elementární analýza pro C31H37N5O4S.H2O:
nalezeno: 62,5 % C, 6,4 % H, 11,7 % N;
vypočteno: 62,7 % C, 6,6 % H, 11,8 % N.
Příklad 66
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s 2-benzyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazinem a získá se 2-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-karbonyl]piperazin v 70% výtěžku, teploty tání 186 až 188 °C.
NMR spekt rum (cd3socd 3>: 1, 6 (m, 4H) , 2,7 (m, 3H), 3,0 (m,
4H) , 3,9 (m, 4H) , 4,2 (d, 2H) , 6, 6 (d, 3H) , 7,2 (d, 5H), 7,7
(m, 3H) , 3,1 (m, 5H), 8,5 (s, IH) ;
Elementární analýza pro C32H34N4O3S.0,6H2O:
nalezeno: 67,9 % C, 6,3 % H, 9,8 % N;
vypočteno: 68,0 % C, 6,3 % H, 9,9 % N.
2-Benzyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazin použitý jako vý133 chozí látka se získá následovně:
N-methylmorfolin (3,12 ml) se přidá k míchané směsi Nterc.butoxykarbony1-DL-fenylalaninu (3 g), ethylesteru N-benzvlglycinu (2,13 g), N-hydroxybenzotriazolu (1,26 g) a DMF (50 mí), který byl ochlazen na teplotu 0 °C. Směs se míchá při teplczš 0 °C po dobu 30 minut a při okolní teplotě 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Organická fáze se promyje vodou, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1 jako eluentu a získá se pevná látka (3,7 g).
Směs takto získané látky a 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Směs se odpaří a získá se ethylester fenylalanyl-N-benzylglycinu (2,65 g). NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 (m, 2H) , 3,1 (t, 2H) , 3,6 (m, 4H) , .4,1 (m, 2H) , 4,6 (m, 2H) , 7,2 (m, 10H) , 8,4 (s, 2H) .
Směs části (0,5 g) takto získané látky, N-methylmorfolinu (0,15 g) a 0,IM roztoku kyseliny octové v sek.butanolu (25 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSOd) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 1,3-dibenzyl-2,5-dioxopiperazin (0,29 g) , teploty tání 173 až 174 °C.
Po opakování předchozí reakce se směs 1,3-dibenzyl-2,5dioxopiperazinu (1,6 g), komplexu diethyletheru a fluoridu boritého (0,1 g) a THF (5 ml) míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 15 minut. Směs se ochladí na okolní teplotu a po kapkách se přidá komplex boranu a dimethylsulfoxidu (0,04 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 30 minut. Směs se odpaří a zbytek se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 5 minut. Přidá se 6N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 » hodinu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 6N vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 ml). Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok uhličitanu draselného. Organická fáze se
134 promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 1,3-dibenzylpiperazin (0,29 g).
Roztok takto získané látky v methylenchloridu (3 mi) se přidá po kapkách k míchané směsi 2-naftylsulfonylchioridu (0,257 g), triethylaminu (0,7 ml' a methylenchloridu (5 mi), který byl ochlazen na teplotu 0 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 2,4-dibenzyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin (0,37 g).
NMR spektrum (CD^SOCD^): 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,45 (d, IH), 3,75 (d, IH), 4,1 (s, 1K), 6,95 (m, 2K), 7,1 (m, 3H), 7,25 (s, 5H), 7,75 (m, 3H), 8,1 (m, 3H) , 8,5 (s, IH) .
Směs takto získané látky, 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,23 g) a methylenchloridu (50 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 24 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za'použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99:1 jako eluentu. Tak se získá 2-benzyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazin (0,08 g) .
NMR spektrum (CD-jSOCD^) : 2,4 - 2,8 (m, 4H) , 3,1-3,4 (m, 3H), 3,6 (d, IH), 4,0 (t, IH), 7,2 (m, 5H), 7,7 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,4 (s, IH).
Příklad 67
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje hydrochlorid 2-amino-N-{l-piperidinokarbonyl-2- [1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylaminojethyljacetamidu s (E)-4-chlorostyrylsulfonylchloridem za vzniku 2-[(E-)
4-chlorostyrylsulfonamido]-N-{l-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-py
135 ridyl)piperidin-4-ylkarbonylamíno]ethyl}acetamidu ve formě gumy (0,1 g, 16 %).
NMR spektrum (CDCl^) : 1,4 - 2,1 (m, 10H) , 2,45 (m, IH) , 2,6 3,1 (m, 2H) , 3,4 - 4,0 (m, ICH), 5,1 (m, IH) , 5,7 Ad, 2H) , 6,85 (d, IH), 6,35 (m, IH), 7,2 - 7,55 (m, SH), 7,65 (d, IH), 8,22 (m, 2H).
Příklad 68
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje hydrochlorid 2-amino-N-{1-piperidinckarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamíno]ethyl}acetamidu s 3,4-aichlorfenylsulfonyichloridem za vzniku 2-(3,4dichlorfenylsulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-2 -[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamíno]ethyl}acetamidu ve formě gumy (0,17 g, 27 %) .
NMR spekrrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,8 (m, 10H),
2,88 (m, 2H), 3,02 (m, IH), 3,15 - 3,5 (m,
IH), 3,9 (m, 2H), 4,85 (m, IH), 6,8
2,35 (m, IH), 8H), 3,55 (d, 7,7 - 7,9 (m,
3H), 8,0 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,15 (m, 3H) ; Elementární analýza pro C27H34Cl2NgO^S.0,4CH2CI2 nalezeno: 49,9 % C, 5,4 vypočteno: 49,9 % C, 5,2
H, 12,5
N;
H, 12,7 % N.
Příklad 69
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 56, reaguje 4-chlorpyrimidin s 1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidylkarbonyi)piperazinem. Sraženina, která se vytvoří po ochlazení reakční směsi na okolní teplotu se izoluje a rekrystaluje se z acetonitrilu. Tak se získá l-(6chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v 60% výtěžku, teploty tání 218 až 219 °C. NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,25 - 1,5 (m, 2H), 1,62 (m, 2H),
2,8 - 3,1 (m, 7H) , 3,5 - 3,75 (m, 4H) ,. 4,32 (m, 2H) , 6,75 (m,
IH), 7,7 (m, IH), 7,85 (m, IH), 3,15 (d, IH), 8,2 (d, IH),
136
8,23 (m, 3H) , 8,45 (s, IH), 8,5 (s, IH) . Elementární analýza pro C24H26C1N5°3S: na
C, 5,3 r r ?
H, 13,9 H, 14,0
N;
N.
l-. 5-Chlornatt-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)pi perazin, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán ve dvou odstavcích části příkladu 50, který se týká přípravy výchozích látek, reaguje 1-terc.butoxykarbonylpiperazin s 6chlornatt-2-ylsulfonylchloridem a získá se hydrochlorid l-(6chlornatt-2-ylsuitonyl)piperazinu v 58% výtěžku.
Takto získaná látka reaguje s 1-terc.butoxykarbonvlpiperidin-4-karboxylovou kyselinou za použití postupu analogického tomu, který je popsán ve třetím a čtvrtém odstavci části priKlaou který se týká přípravy výchozích látek. Tak sž získá l-;s-chlornatt-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin v 63% výtěžku.
NMR spektrum (CDCl--): 1,5 - 1,75 (m, 4H) , 2,4 - 2,7 (m, 3H) ,
3,0 - 3,2 (m, 6H), 3,5 - 3,75 (m, 4H) , 7,55 (m, IH), 7,75 (m, 1K) , 7,95 (m, 3H) , 8,3 (s, IH) .
Příklad
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 56, reaguje 2-amino-4 chlorpyrimidin s l-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-(piperidinylkarbonyl)piperazinem. Sraženina, která se vytvoří po ochlazeni reakční směsi na okolní teplotu se izoluje, promyje studeným ethanolem a suší se. Tak se získá 4-[1-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)piperazin v 73% výtěžku, teploty tání 265 až 267 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,0 - 1,4 (m, 4H) , 2,5-2,7 (m,
3H) , IX - 2,9 (m, 4H) , 3,3 - 3,5 (m, 4H) , 4,08 (m, 2H) , 5,7 (S, 2H) , 5,8 (d, IH), 7,5 - 7,7 (m, 3H), 7,75 (d, IH), 8,05 (S, IH), 8,1 (d, IH), 8,3 (s, IH).
137
Elementární analýza pro C24H27ClNgO3S:
nalezeno: 55,9 % C, 5,4 % H, 15,9 % N;
vypočteno: 56,0 % C, 5,3 % H, 16,3 % N.
Příklad 71
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v přikladu 32, reaguje 3,4,5-trichlorpyridazin s l-(6-chlornafz - 2-ylsulřonyl)-4-(4-piperidylkarbonyl)piperazinem. Surový- reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(3,4-dichlorpyridazin-5-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v 35% výtěžku.
NMR spektrum (CD^SOCD^): 1,5 - 1,7 (m, 4H) , 2,7 - 2,9 (m, IH) , 2,95 - 3,1 (m, 6H), 3,5 - 3,85 (m, 6H) , 7,7 (m, IH) , 7,85 (m, IH), 8,15 (d, IH), 8,22 (s, IH) , 8,25 (d, IH), 8,5 (S, IH), 8,9 (s, IH).
Příklad 72
Směs 1-(S-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(3,4-aichlorpyridazin-5-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu (0,2 g), 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,05 g) a ethanolu (10 ml) se míchá pod atmosférou plynného vodíku 48 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 1-(6chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridazinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,045 g, 25 %).
NMR spektrum (CD^SOCD^): 1,4 - 1,7 (m, 4H), 2,6 - 3,1 (m,
7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 6,85 (m, IH), 7,7 (m, IH), 7,82 (m, IH), 8,15 (d, IH), 8,27 (m, 2H), 8,5 (s,
IH), 8,55 (d, IH), 8,9 (d, IH).
138 Příklad 73
Směs 1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyi)-4-(4-piperidinylkarbonyl ) piperazinu (0,96 g, triethylaminu (0,35 ml) a methylenchloridu (10 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 2,4,6-trichlor-1,3,5-triazinu (0,42 g) v methylenchloridu (20 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá
1- (6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4,6-dichlor-1,3,5-triazin2- yi)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,96 g, 74 %) , teploty táni 230 až 233 °C.
NMR spektrum (CDC13): 1,7 - 1,9 (m, 4H), 2,7 (m, ÍH), 3,0 - 3,2 (m, 6H), 3,55 - 3,85 (m, 4H), 4,73 (m, 2K), 7,6 (m, ÍH) , 7,75 (m, ÍH) , 7,95 (m, 3H) , 8,3 (s, ÍH) ;
Elementární analýza pro C23H23Cl3NgO3S.0,25ΟΗ2Ο12: nalezeno: 46,9 % C, 3,9 % H, 14,4 % N;
vypočteno: 47,3 % C, 4,0 % H, 14,2 % N.
Příklad 74
Směs 1-(4-pyridyl)piperazinu (0,163 g), 4-nitrofenyl 4(6-chlornaft-2-ylsulfonyi)piperazin-1-karboxylátu (0,475
g) v DMF (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva se alkalizuje přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se suší (MgSO4) a odpaří se. Získaná pevná látka se rekrystaluje ze směsi isohexanu a ethylacetátu. Tak se získá 1-(6-chlornaft2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyljpiperazin-l-ylkarbonylpiperazin (0,34 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 2,95 - 3,05 (m, 4H), 3,15 - 3,3 (m,
139
12H) , 6,75 (m, 2Η) , 7,75 (m, 1Η), 7,3 (m, IH), 8,1 - 8,3 (m,
5H), 8,5 (S, IH);
Elementární analýza pro C?4H0gClN^O-.S :
nalezeno:
vypočteno:
5,3 % H, 13,9 % . N;
57,7 % C, 5,2
H, 14,0 % N.
4-Ni t ro fenvl- 4 -(6 -ohi o me .oerazin-1 karboxylát použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Roztok 4-nitrofenylchlorformiátu (0,4 g) v methylenchloridu (15 ml) se přidá k míchané směsi hydrochloridu l-(6chlornaff-2-ylsulfonyl)piperazinu (0,69 g), triethylaminu (0,56 ml) a methylenchloridu (30 ml), který byl ochlazen na teplotu 0 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a koncentrovaný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Získaná pevná látka se rekrystaluje ze směsi isohexanu a ethylacetátu. Tak se získá 4-nitrofenyl-4 -(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-1-karboxylát (0,73 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,1 (m, 4H), 3,5-3,75 (m, 4H), 7,25 (m, IH) , 7,33 (d, 2H) , 7,85 (m, IH) , 3,15 - 8,3 (m, 5H) , 8,5 (s, 1Ξ).
Příklad 7z>
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v přikladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s 4-(2-naftylsulfonyl)piperidinem a získá se 4-(2-naftylsulfonyl) -1- [1- (4 -pyridyl) piperidin-4 -ylkarbonyl] piperidin v 33% výtěžku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,42 - 1,82 (m, 6H), 1,85 - 2,21 (m,
2H), 2,82 - 3,04 (m, 4H) , 3,73 - 3,98 (m, 5H) , 4,43 (m, IH) ,
6,78 (d, 2H) , 7,64 - 7,89 (m, 3H) , 8,04 - 8,27 (m, 5H) , 8,37 (S, IH).
140
4-(Naftylsulfonyl)piperidin použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Triethylamin (8,8 ml) se přidá k míchané směsi terc.cutyl 4-hydroxypiperidin-l-karboxylátu (Evropská patentová přihláška č. 0 495 750, Chem. Abstracts, svazek 117, abg) , methansulfonylchloridu (3,7 ml) ml), který byl ochlazen na teplotu 0 míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a odpaří rozdělí mezi ethylacetát a koncentrovaný vodný strakt 191869g, 6,38 a methylenchloridu (70 °C. Směs se se. Zbvtek s roztok kyseliny citrónové. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO,) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatogral použití ethylacetátu jako eluentu a získá se terč.butyl 4-mesyloxypiperidin-1-karboxylát (7,82 g).
Směs části (0,99 g) takto získané látky, 2-naftalensulfinátu sodného (14,3 g) a DMF (70 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 5 hodin. Směs se odpaří, a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se suší (MgSO^) a po odpaření se získá terč.butyl- 4-(2-naftylsulfonyl)piperidin-l-karboxylát (0,64 g), který se použije bez dalšího čištění.
Směs části (0,56 g) takto získané látky a kyseliny trifluoroctové (5 ml) se míchá při okolní teplotě 1 hodinu. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se 2N vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se suší (MgS04) a po odpaření se získá 4-(2-naftylsulfonyl)piperidin (0,18 g).
NMR spektrum (CD^SOCD^): 1,36 - 2,08 (m, 4H), 2,8 - 3,05 (m, 4H), 4,12 - 4,55 (m, IH), 7,6 - 8,25 (m, 6H), 8,34 (s, IH).
2-Naftalensulfinát sodný, použitý shora se získá následovně :
2-Naftalensulfonylchlorid (15,9 g) se přidá po částech během 2 hodin k míchané směsi siřičitanu sodného (33 g), hydrogenuhličitanu sodného (11,6 g) a vody (66 ml), která byla zahřáta na 70 °C. Vzniklá směs se míchá při teplotě 75 °C a nechá se stát 'při okolní teplotě 16 hodin. Sraženina se izoluje. Tak se získá 2-naftalensulfinát sodný (31 g).
141
Příklad 76
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s 4-(2-naftylthio)piperidinem a získá se 4-(2-naftylthio)-1[ 1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pipeřidin v 62% výtěžku. NMR spektrum (CD-SOCD3, 100 °C): 1,25 - 1,75 (m, 6H), 1,87 2,1 (široký s, 2K), 2,78 - 3,0 (m, 4H), 3,20 (d, IH), 3,64 (m, IH) , 3,6 - 4,04 (tri, 3H) , 4,2 (d, IH) , 6,78 (d, 2H) , 7,44 - 7,53 (m, 3H), 7,63 - 7,74 (m, 3H), 7,75 (d, IH), 8,12 (s,
2H) .
Elementární analýza pro C2gH2gN3OS:
nalezeno: 72,2 % C, 6,7 % H, 9,7 % N;
vypočteno: 72,4 % C, 6,8 % H, 9,7 % N.
4-(2-Naftylthio)pipeřidin, použitý jako výchozí sloučenina, se získá následovně:
Roztok 2-naftalenthiolu (2,34 g) v DMF (10 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 0,65 g) a DMF (20 ml), který byl ochlazen na teplotu 10 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá roztok terč.butyl 4-mesyloxypiperidin-l-karboxylátu (3,9 g) v DMF (40 ml). Směs se nechá ohřát na okolní teplotu. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá terč.butyl 4-(2-naftylthio)piperidin-l-karboxylát (0,65 g).
Směs takto získané látky a kyseliny trifluoroctové se míchá při okolní teplotě 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se 2N vodným roztokem hydroxidu sodného. Organický roztok se suší (MgSO^) a odpaří. Tak se získá 4-(2-naftylthio)pipeřidin (0,32 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,42 (m, 2H), 1,88 (m, 2H) , 2,58 (m,
2H), 2,94 (m, 2H), 3,43 (m, IH), 7,5 (m, 3H), 7,89 (m, 4H).
142
Příklad 77
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s 2-hydroxymethyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazinem a získá se 2-hydroxymethyl-4 -(2-naftylsulfonyl)-1-(I-(4-pyridyl;piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v 42% výtěžku.
NMR spektrum (CDgSOCDg, 100 °C): 1,55 - 1,72 (m, 2H), 1,83 1,95 (m, 2 H) , 2,35 - 3,05 (m, SR), 3,49 (m, 2 H) , 4 , G1 (m,
2H), 6,72 (d, 2H), 7,63 - 7,79 (m, 3H) , 3,0 - 8,2 (m, 5H),
8,39 (S, IH).
Elementární analýza pro C2gH3QN4O4S.0,25EtOAc.0,75H20· nalezeno: 61,2 % C, 6,2 % H, 10,4 % N;
vypočteno: 61,2 % C, 6,4 % H, 10,6 % N.
2-Hydroxymethyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin, použitý jako výchozí látka, se získá v 43% výtěžku reakcí 2-hydroxyme thylpiperaz inu (J. Med. Chem., 1990, 33, 142) a 2-naftylsulfonylchloridu za použití postupu analogického tomu,-který je popsán v příkladu 2.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,93 (t, IH), 2,24 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,93 (m, IH), 3,6 (m, 2H), 4,67 (t, IH), 7,76 (m, 3H), 8,07 - 8,28 (m, 3H), 8,44 (s, IH).
Příklad 78
1,11-Karbonyldiimidazol (0,208 g) se přidá k míchanému roztoku N-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)glycinu (0,39 g) v DMF (10 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 30 minut. Přidá se 1-(4-pyridyl)piperazin (0,21 g) a směs se míchá při okolní teplotě 18 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se rekrystaluje ze směsi hexanu, ethylacetátu a methanolu. Tak se získá 1-(2-(S-chlornaftalensulfonamido)acetyl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,179 g, 20 %), teploty tání 192 až 193 °C.
143
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,15 (m, 2H), 3,3 - 3,6 (m, 6H) ,
3,85 (m, 2H) , 6,7 - 7,0 (m, 2H) , 7,6 (m, IH) , 7,8 - 8,0 (m,
2H), 8,1 - 8,3 (m, 4H), 8,5 (s, IH);
Elementární analýza pro C9Ί.CIN^O^S:
nalezeno: 56,5 % C, 4,3 % H, 12,4 % N;
vypočteno: 56,7 % C, 4,3 % H, 12,5 % N.
N-(β-chlornaft-2-ylsulfonyl)glycin, použitý jako výchozí látka, se získá následovně:
Triethylamin (0,278 ml) se přidá k míchané směsi 6-chlor naft-2-ylsulfonylchloridu (0,522 g) , hydrochloridu methylesteru glycinu (0,251 g) a methylenchloridu (10 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 1 hodinu. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se rekrystaluje z methanolu a získá se methyl N-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)glycin (0,45 g) .
Směs takto získané látky, 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) se míchá při okolní teploce 30 minut. Směs se rozdělí mezi diethylether a vodu. Vodná fáze se okyselí přidáním 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSOd) a odpaří se. Tak se získá žádaná výchozí látka (0,39 g), která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 79
Směs l-(4'-ethoxykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)-4-[l-(4pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu (0,08 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (0,28 ml), vody (2 ml) a methanolu (10 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Směs se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Vodná suspenze se filtruje. Získaná pevná látka se znovu suspenduje do vody. Směs se okyselí přidáním ledové kyseliny octové a míchá se 2 hodiny. Pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a suší se. Tak se získá 1-(4'-karboxybifenyl-4-sulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl] pi144 perazin (0,035 g) .
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 °C): 1,6 - 1,86 (m, 4H), 3,0 (m,
IH) , 3,15 (t, 4H) , 3,32 (m, 2H) , 3,63 (t, 4H) , 3,97 (t, IH), 4,03 (I, IH; , 7,01 ;d, 2H) , 7,24 - 7,96 (m, 6H) , 8,09 (d, 4h:> .
Příklad 30
Ethanthioi (0,15 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 0,083 g) v DMPU (3 mi), který byl ochlazen na teplotu 3 °C a směs se za míchání nechá ohřát během 30 minut na okolní teplotu. Přidá se roztok 1-(6-methoxynaft-2-ylsulfonyl)-4-[1(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu (0,1 g) v DMPU (2 ml) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 90 minut. Směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí se mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se protřepe se slabým přebytkem 2M vodného hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina se izoluje a suší. Tak se získá sodná sůl 1-(6-hydroxynaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu (0,052 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 °C): 1,5 - 1,73 (m, 4Η), 2,72 3,23 (m, 7Η) , 3,55 (t, 4K) , 3,68 - 3,88 (m, 2H) , 6,72 (m, 2H) , 6,8 (m, IH) , 6,96 (m, IH) , 7,45 (m, 2H) , 7,69 (m, IH) , 7,99 (m, IH) , 8,11 (m, 2H) ;
Elementární analýza pro C25H27N4°4S·3H2°: nalezeno: 53,8 % C, 5,6 % H, 10,0 % N;
vypočteno: 53,9 % C, 5,9 % H, 10,1 % N.
Příklad 81
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s methyl-2-[1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetátem a získá se 2-methoxykarbonylmethyl-l-(2-naftylsulfonyl)-4-[1(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 90% výtěžku ve
145
formě ; skla.
NMR spektrum (CD2SOCD3 + CD3C02D, 100 °C): 1,6 - 1,85 (m
4H) , 2,4 - 2,65 (m, 2H), 2,85 - 3,35 (m, 6H) , 3,55 (s, 3K)
3,78 (m, IH) , 3,9 - 4,1 (m, 4H), 4,45 (m, IH) , 6,95 (d, 2H)
7,68 (m, 2H), 7,8 (m, IH ), 7,95 - 8,15 (m, 5H) , 8,45 (d, IH)
Eleme nitární analýza pro C28H32N4°5S-°'5H2O:
nalezeno: 61,7% C, 6,3 % H, 10,3% N;
vypočteno: 61,65 % C, 6,05 % H, 10,3 O, Ό N.
Methyl- 2 -[1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acezát, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje methyl-2-(l-benzylpiperazin-3-yl)acetát (J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 1035) s 2-naftylsulfenylchloridem a získá se methyl-2-[4-benzyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazin- 2 -yl] acetát v 90% výtěžku.
Takto získaná látka reaguje s 1-chlorethyiformiázem za použití postupu analogického tomu, který je popsán ve druhém odstavci části příkladu 44, který se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá methyl-2-[1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetát v 87% výtěžku.
NMR spektrum (CD^SOCD-^): 2,55 - 2,7 (m, 2H) , 2,9 (m, 1K) , 3,05 - 3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,9 (m, IH), 4,6 (m, IH), 7,65 - 7,9 (m, 3H), 8,12 (m, 3H), 8,55 (d, IH), 9,3 (z, 2H) .
Přiklad 82
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonyichlorid s ethyl-1-(6-bromnaftyl-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karbcxylátem a získá se 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-ethoxykarbonyl-1[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl)piperazin v 42% výtěžku, teploty tání 117 až 121 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 °C): 1,2 (t, 3K), 1,5 - 1,8 (m,
4H), 2,55 (m, IH), 2,7 - 3,05 (m, 5H), 3,65 - 3,85 (m, 3H),
4,05 - 4,25 (m, 4H), 5,08 (m, IH), 6,7 (d, 2H), 7,77 (m, 2H),
146
8,1 (m, 4H) , 8,3 (d, IH) , 8,45 (d, IH) .
Elementární analýza pro C28H31BrN4°5S: nalezeno: 54,2 % C, 5,2 % H, 9,0 % N;
vypočteno: 54,6 % C, 5,1 % H, 9,1 % N.
Ethyl-1-(6-bromnaft- 2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboxylát, použitý jako výchozí látka, se získá v 71% výtěžku z ethyl-1benzylpiperazin-2-karboxylátu a 6-(bromnaft-2-ylsulfonylchloridu za použití postupu analogického tomu, který je popsán v části příkladu 44, který se týká přípravy výchozích materiálů .
Příklad 83
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 61, se hydrolyzuje 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2ethoxykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin. a získá se 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboxy-1-[1(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v 92% výtěžku, teploty tání 216 až 222 °C (rozklad).
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 °C): 1,5 - 1,8 (m, 4H), 2,52 (m,
IH) , 2,7 (m, IH) , 2,8 -3,05 (m, 3H), 3,25 (m, IH) , 3,5 - 4,3
(m, 5H), 4,95 (m, IH), (m, 4H), 8,3 (d, IH), , 6,75 (d, 2H), 7,75 8,4 (d, IH). (m, 2H) , 8,0 - 8,15
Elementární analýza pro C2gH27BrN4O5S.0,5H2O: nalezeno: 52,4 % C, 4,8 % H, 9,3 % N;
vypočteno: 52,35 % C, 4,7 % H, 9,4 % N.
Příklad 84
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 20, reaguje 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboxy-l[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin s morfolinem a získá se 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbcnyl-1[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v 80% výtěžku, teploty tání 235 až 237 °C.
147
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 °C): 3,05 (m, 5H) , 3,4 (m, 4H) , 3,5 1,5-1,8 (m, 4H), 2,7
vypočteno: 53,5 % C, 5,35 % H,
3,6 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), (m, 1H), 6,65 - 6,8 (m, d, IH) , 3,45 (d, 1H) ;
% N;
% N.
Příklad 35
Směs 1-(6-chiornaft-2-ylsulfonyi)-4-Γ1-(4,6-dichlor1,3,5-trlatin-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinu (0,891 g) , oxidu hořečnatého (0,5 g), 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,2 g) a DMF (15 ml) se míchá pod atmosférou plynného vodíku až do ukončení příjmu vodíku. Směs se filtruje a filtrát se rozdělí mezi ethylacszáz a vodu. Organická fáze se suší (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 1-(2-naftylsulf onyi )-4-[1-(1,3,5 -triazin-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,36 g).
NMR Spektrum (CD^SOCDg): 1,3 - 1,7 (m, 4H), 2,8-3,1 (m,
7H), 3,5 - 3,7 (m,4H), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 3H), 8,1 - 8,3 (m, 3H) , 8,45 (s, ÍH) , 8,55 (s, 2H) .
Příklad 36
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 56, reaguje 2-amino-4-chlor-6-methylpyrimidin s 1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-(piperidinkarbonyl)piperazinem Reakční směs se koncentruje odpařením na jednu polovinu svého původního objemu a ochladí se na okolní teplotu. Vytvořená sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá 4-[1-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin4-ylkarbonyl]-1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)piperazin v 39% výtěžku, teploty tání 210 až 212 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3) : .1,2 - 1,6 (m, 4H) , 2,0 (s, 3H) , 2,8 (m, 3H) , 2,9 - 3,1 (m, 4H) , 3,5 - 3,7 (m, 4H) , 4,2 (m, 2H) ,
148
5,82 (s, 2H) , 5,86 (s, IH) , 7,7 (m, IH), 7,8 (m, IH) , 8,2 (d,
IH), 8,25 (s, IH), 8,3 (d, IH), 8,5 (s, IH);
Elementární analýza pro C25H2gClNgO3S.0,4H2O:
nalezeno: 56,3 % C, 5,5 % H, 15,3 % N;
vypočteno: 55,9 % C, 5,6 % H, 15,7 % N.
Příklad 87
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 56, reaguje 4-chlorpyrimidin s methyl-4-(6-chlornařt-2-ylsulfonyl)-1-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin-2-karboxylátem a reakční produkt se čistí sloupcovou chroamtografií za použití stále více polárních směsí methylenchloridu a methanolu a získá se 4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-2-methoxykarbonvl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin v
77% výtěžku.
NMR spektrum: 1,6 - 2,0 (m, 4H ) , 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, IH)
3,0 (m, IH) , 3,6 - 3,9 (m, 6H) , 4,25 - 4,45 (m, 3H) , 5,35 (m
IH) , 6,5 (d, IH), 7,6 (m, IH) , 7,75 (m, IH), 7,95 (m, 3H)
8,2 (d, IH), 8,35 (S, IH), 8,6 (S, IH) 1
Elementární analýza pro C2gH2gClN30gS.0,2CH2CI2: nalezeno: 54,5 % C, 5,2 % H, 11,8 % N;
vypočteno: 54,7 % C, 4,9 % H, 12,2 % N.
Methyl-4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-1-(4-piperidinylkarbonvl)piperazin-2-karboxylát, použitý jako výchozí látka se získá, následovně:
Benzylchlorformiát (8,5 g) se přidá po kapkách k míchané směsi ethylpiperidin-4-karboxylátu (7,85 g), triethylaminu (6,95 ml) a methylenchloridu (50 ml), který byl ochlazen na teplotu 5 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 18 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgS04) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a přidá se 2N vodný hydroxid sodný (125 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 1 hodinu. Směs se koncentruje odpařením
149 a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Vodná fáze se okyselí na pH 3 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou, suší se (MgSO4) a po odpaření se získá l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylová kyselina (10,1 g) .
Oxalylchlorid (0,429 ml) a DMF (1 kapka) se přidají k míchanému roztoku 1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylové kyseliny (0,622 g) v methylenchloridu (20 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a po kapkách se přidá k míchané směsi 4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboxylátu (0,93 g) , triethylaminu (0,7 ml) a methylenchloridu (10 ml), který byl ochlazen na teplotu 0 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití stále více polárních směsí hexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá methyl-1-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl)-4-(6chlornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-2-karboxylát (1,21 g).
NMR spektrum: 1,4 - 1,9 (m, 4H), 2,3 - 2,7 (m, 3H) , 2,85 (m,
2H) , 3,5 - 3,9 (m, 6H) , 4,15 (m, 2H) , 4,35 (m, IH ') , 5,1 (s,
2H) , 5,3 (m, IH), 7,2 - 7,4 (m, 5H) , 7,6 (m, IH) , .7,75 (m,
IH) , 7,75 - 8,0 (m, 3H) , 8,3 (s, IH) .
Směs části (0,512 g) takto získané látky a nasyce: ného
roztoku plynného bromovodíku v ledové kyselině octové (5 ml) se míchá při okolní teplotě 20 minut. Přidá se diethylether (100 ml) a směs se intenzivně míchá. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá methyl-4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-1-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin-2-karboxylát, který se použije bez dalšího čištění.
Methyl-4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboxylát, použitý shora jako meziprodukt, se získá reakcí methyl-l-benzylpiperazin-2-karboxylátu (připraven v analogickým způsobem k odpovídajícímu ethylesteru, který je popsán v Helvet.
150
Chim. Acta, 1962, 45, 2383), a 6-chlornaft-2-ylsulfonylchloridu za použití postupu analogického tomu, který je popsán v části příkladu 44, který se týká přípravy výchczích materiálů.
Příklad 83
Směs 4-(β-chlornaft-2-ylsulfonyl)-2-methoxykarbonyl-ltl- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl] piperazinu (0,362 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (1,3 mi? a methanolu (5 mi) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Směs se okyselí přidáním 2N vodné kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a odpaří se. Zbytek se suší a získá se 2-karboxy-4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,41 g) .
NMR spektrum (CD^SOCD^): 1,4 - 1,9 (m, 4Ξ), 2,1 - 2,5 (m,
IH), 3,0 - 3,75 (m, 8H), 4,0 - 4,3 (m, 2H), 5,12 (m, IH), 7,2 (m, IH) , 7,7 (m, IH) , 7,85 (m, IH) , 8,1 - 8,3 (m, 4H) , 8,55 (S, IH), 8,75 (s, IH);
Elementární analýza pro C2 5K2gClN3Oc;S . 2NaCl. 2H2O . HCI: nalezeno: 41,0 % C, 4,2 % H, 9,4 % N;
vypočteno: 40,9 % C, 4,3 % H, 9,6 % N.
Příklad 89
Roztok (E)-4-chlorstyrylsulfonylchioridu (0,12 g) v methylenchloridu (2 ml) se přidá k míchané suspenzi 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]anilinu (0,141 g) v methylenchloridu (10 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 64 hodin. Vzniklá pevná látka se izoluje a promyje se methylenchloridem. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 10:1 jako eluentu. Tak se získá N-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]fenyl}(E)-4-chlorstyrensulfonamid (0,089 g), teploty tání 207 až 209 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 °C ) : 3,43 (m, 4H) , 3,6 (m, 4H) ,
6,8 (d, 2H) , 7,15 (d, IH) , 7,27 (d, 2H) , 7,3 - 7,5 (m, 5H) ,
151
7,63 (d, 2H), 8,16 (d, 2H);
η-1-ylkarbonyl]anilin, použitý následujícím způsobem:
4-Nitrobenzoylchlorid (4,64 g) se přidá k míchané suspenzi 1-(4-pyridyl)piperazinu (4,02 g), triethylaminu (3,48 ml) a DMF (50 ml), který tyl ochlazen na teplotu 4 °C. Směs se míchá při teplete 4 °C pc dobu 1 hodiny a při okolní teplotě 16 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 10:1 jako eluentu. Tak se získá 4-[4-(4-pyridyl piperazin-l-ylkarbonyl]nitrobenzen (5,09 g), teploty tání 153 až 160 °C.
Směs části (3,74 g) takto získané látky, 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,3 g) , IN vodné kyseliny chlorovodíkové (24 ml) a methanolu (75 ml) se míchá pod atmosférou plynného vodíku až do ukončení příjmu vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (25 ml) a roztek se alkalizuje na pH 10 přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]anilin (2,91 g), teploty táni 254 až 256 °C.
Příklad 90
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 89, reaguje 4-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]anilin s 4'-brom-4-bifenylylsulfonylchloridem a získá se hydrochlorid N-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]fenyl}-4' brom-4-bifenylylsulfonamidu v 90% výtěžku, teploty tání 201 až 205 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,6 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,18 (m,
152
4H) , 7,39 (m, 2Η), 7,69 (s, 4Η), 7,9 (s, 4Η), 8,27 (d, 2Η); Elementární analýza pro C2gH22BrN4O3S.HCl.0,5H2O:
nalezeno vypočteno: 54,0 % C, 4,4 % H, 9,0 % N; 54,0 % C, 4,4 % H, 9,0 % N.
Příklad 91
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v
příkladu 20, reaguje 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboxy-1[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin s glycinmethylesterem a získá se 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-[N(methoxykarbonylmethyl)karbamoyl]-1-[1-(4-pyridyl)piperidin4-ylkarbonyl]piperazin v 76% výtěžku ve formě skla.
(CD3SOCD3, 10O°C) : 1,55 - 1,8 (m, 4H) , 2,55 3,4 (rn, IH) , 3,65 (s, 3H) ,
NMR spektrum 3,1 (m, 6H) ,
3,7 - 3,95 (m, 4H)
4,15 (m, 2H) , 4,95 (m, IH) , 6,75 (d, 2H) , 7,7 - 7,9 (m, 3H)
8,05 - 8,15 (m, 4H), 8,3 (d, IH), 8,4 (d, IH);
Elementární analýza pro C2gH32BrNgOgS.0,75H20: nalezeno: 51,9 % C, 5,0 % H, 10,2 % N;
vypočteno: 51,9 % C, 5,0 % H, 10,4 % N.
Příklad 92
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 2, reaguje 1-(4-piperidinylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazin s bromnaft-2-ylsulfonylchloridem za vzniku l-[l-(6bromnaft-2-ylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazinu v 20% výtěžku, teploty tání 229 až 230 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,6 (m, 4H), 2,3 - 2,7 (m, 3H), 3,5 - 3,8 (m, 10H) , 6,8 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 8,2 (t, 4H) , 8,4 (d, IH), 8,5 (d, IH).
1-(4-Piperidinylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazin, použitý jako výchozí látka se získá následovně:
Di- terč.butyldikarbonát (5,09 g) se přidá k míchané směsi piperidin-4-karboxylové kyseliny (3 g), uhličitanu sodného
153 (2,48 g) , 1,4-dioxanu (20 ml) a vody (20 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C. Směs se míchá při okolní teplotě 18 hodin. Směs se koncentruje odpařením na jednu třetinu původního objemu a přidá se nasycený roztok hydrogensíranu sodného k pH 2 až 3. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se ÍMgSGj.) a po odpaření se získá 1- terč .butoxykarbo'nylpiperidin-4-karboxylové kyselina (4,36 g), která se použije bez dalšího čištění.
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 14, část (1,41 g), takto získané látky reaguje s 1-(4-pyridyl)piperazinem a získá se 1-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazin v 20% výtěžku. NMR spektrum (CD^SOCD^): 1,4 (s, 9K), 1,6 (m, 2H), 2,9 (m, 6H), 3,4 (s, 2H), 3,6 (d, 3H), 4,0 (m, 4H), 7,0 - 8,0 (m, 4H) .
Směs takto získané látky (0,45 g), 4N vodné kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a diethyletheru (15 ml) se míchá při okolní teplotě 18 hodin. Směs se odpaří a získá se 1-(4-piperidinylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (0,31 g) , který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 93
Následují ilustrativní reprezentativní farmaceutické dávkové formy, které obsahují sloučeninu vzorce Inebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde uváděná jako sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí:
(a) tableta I mg/tabletu sloučenina X 100 laktóza Ph. Sur. 182,75 natrium kroskarmelóza 12,0 pasta z kukuřičného škrobu (5% hmotnost/objem) 2,25 stearát hořečnatý 3,0
154
b) tableta II sloučenina X laktóoa Ph. Eur. natrium kroskarmelóza kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon (5% hmotnost/objem) stearát hořečnatý
c) tableta III sloučenina X laktóza Ph. Eur. natrium kroskarmelóza pasta z kukuřičného škrobu (5% hmotnost/objem) stearát hořečnatý
d) kapsle sloučenina X laktóza Ph. Eur. stearát hořečnatý
e) injekce I sloučenina X
1M roztok hydroxidu sodného 0,1M kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 7,6) polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 %
f) injekce II mg/tabletu
223,75 6,0
15,0
2,25 3,0 mg/tabletu
1,0
93,25
4,0
0,75 1,0 mg/kapsli
488,5
1,5 (50 mg/ml)
5,0 % hmot./obj 15,0 % obj./obj.
4,5 % hmot./obj (10 mg/ml)
155
sloučenina X 1,0 % hmot./obj
fosforečnan sodný BP 3,6 % hmot./obj
0 , 1M roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
voda pro injekce do 100 %
inžekze III (Img/ml, pufrován na pH
sloučenina X 0,1 % hmot./obj.
fosforečnan sodný BP 2,26 % hmot./obj
kyselina citrónová 0,38 % hmot./obj
polyethylenglykol 400 3,5 % hmot./obj.
voda pro injekce do 100 %
Poznámka
Výše uvedené formulace se mohou získat konvenčními postupy dohře známými v oboru farmacie. Tablety (a) až (c) mohou být povlečeny konvenčními způsoby, například povlakem acetát-ftalát celulózy.

Claims (10)

1. Amincketerocvklicky derivát vzorce I
- C O - M 2 - W 3 - X G'
•lIHd JAiO 1 ΟΗ3ΛΟΊ N1SV1A S Α1Λ10bd
OV8Q ±
L δ ni 7 Z 01< OQ l L L 3 ?, 0 í-0
ve kterém G* znamená CH nebo N, G2 znamen= CH nebo N r-> 3 C z ηβ,Τίβ'Γ,έ CH nebe N, m z ncLuieTLcL 1 nebo 2, τ Λ znamena azem vccix· alkvlovcu skuoinu s • * sku o inu s 1 , až 4 atomv znamena sxudizu vzo:
nr2-l1-t1r3 ve kterém R2 a R3 společné tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
L1 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
T- znamená CH něho N, a kde 1 něho 2 methylenové skupiny v L1 a kruhy tvořené, když jsou R2' a R3 vázány, případně nesou alkylový substituent obsahující i až 4 .atomy uhlíku,
SUBSTITUTE SHEET
159
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, >!“ znamená skuoinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5
Kter=m :namená 0 nebo 1,
T~ znamená CH nebo N, znamená CH nebo N,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R^1 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R4 a R3 společně tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylenkarbonylovou nebo karbony!methylenovou skupinu nebo R4 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, která je vázaná k methylenové skupí n? t2 v lc za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R72 nebo R3 znamená alkylenovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku, která je vázaná k methylenové skupin nebo 6-členného kruhu zahrnujícího RJ a Τ , L2 znamená alkylenovou skupinu (C-_s)-cykloalkan-1,2-diylovou, T ?
v L“ za
1 až 4 atomv uhlíku, (Cj_ 2)-alkylenkarbonylovou znamena 1, Lc muže taxe nebo fenylenovou skupinu a kde r znamenat karbonyl - (C^-j) -alkylenovou skupinu a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v lc a kruhy tvorene kdy jsou R4 a R3, R4 a L2 nebo substituent vybraný ze skupiny
R3 a L2 vázány nesou pricacne zahrnující oxoskupinu, karboxyskupinu, (C-j..^)-alkoxykarbonylovou, karbamoylovou, (SUBSTITUTE SHEET
160
N- (C-j__4) -alkylkarbamoylovou, N,N-di- (0χ_4) -alkylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, piperazin-l-ylkarbonylovou,· 4--alkylpiperazin-l-ylkarbonylovou, N-fenylkarbamoylovou skupinu, N-(C4_4)-alkyl-N-fenylkarbamoylovou, N-[fenyl-(C4_3)-alkyl]karbamoylovou, N- (C]__4) -alkyl-N- [fenyl- (C-, _3) -alkyl] karbamoylovou, N-[hydroxy-(C2_3)-alkyl]karbamoylovou, N-(C2_4)alkyl-N- [hydroxy- (C2_3) -alkyl] karbamoylovou, N- [ (C·, _4) -alkoxy- (C2 _3)-alkyl]karbamoylovou, N-(C4_4)-alkyl-N-[(C-_4)-alkoxy- (C2_3)-alkyl]karbamoylovou, N-[karboxy-(Cý.g)-alkyl] karbamoylovou, N- (C]__4) -alkyl-N- [karboxy- (C4_3) -alkyl] karbamoylovou, N- [karboxy- (C]__3) -alkyl] -N- [hydroxy- (C2_3) -alkyl] karbamoylovou, N- [karboxy- (C-j__3) -alkyl] -N- [ (Cj__4) -alkoxy(C2_3) - alkyl] karbamoylovou, N- [ (C-j__4) -aikoxykarbonyi- (C4_3) alkyl] karbamoylovou, N- (Ο1-4) -alkyl-N- [ (C-j__4) - aikoxykarbonyi (C1 _3) -alkyl] karbamoylovou, N- [ (C-j__4) - aikoxykarbonyi- (C4_3) alkyl] -N- [hydroxy- (C2_3) -alkyl] karbamoylovou, N- [ (C]__4) -alkoxykarbonyl- (C1_3) -alkyl] -N- C (C-j__4) -alkoxy- (C2_3) -alkyl] karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy- (C1_4) - alkylovou, (C4_4) -aikoxykarbonyi - alkylovou, karbamoyl-(C-j__4)-alkylovou, N- (C-j^) -alkylkarbamoyl(Ci_4) -alkylovou, N, N-di- (C1-4) alkylkarbamoyl- (C-j__4) -alkylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonyl-(Č1_4)-alkylovou, piperidinokarbonyl-(C1-4)-alkylovou, morfolinokarbonyl-(C1_4)-alkylovou, piperazin-l-ylkarbonyl-(C1-4)-alkylovou, 4- (C^_4)-alkylpiperazin-l-ylkarbonyl- (C1_4) -alkylovou, N-fenylkarbamoyl- (C]__4) alkylovou, N-[fenyl-(C1-3)-alkyl]karbamoyl-(C1-4)-alkylovou, hydroxy-(C-j__4)-alkylovou, (ci_4) -alkoxy- (C1_4)-alkylovou a fenyl-(C-j__4)-alkylovou skupinu a kde kterákoliv heterocyklická skupina v uvedeném substituentu nese případně 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, (C1_4)-alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou, N-(C1-4)-alkylkarbamoylovou a N,N-di(C4_4)-alkylkarbamoylovou skupinu a kde kterákoliv fenylová nebo fenylenová skupina v M2 nese případné 1 nebo 2
161 substituenty vybrané ze souboru obsahující halogen, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo znamená skupinu vzorce
L3-(NR°K ó
ve kterém s znamená 0 nebo 1, * R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R5 a R° společné tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 4 * atomy uhlíku, methylenkarbonylovou nebo karbonylmethylenovou skupinu nebo R6 znamená alkylenovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku, která je vázaná k methylenové skupině v L3 za vzniku £
5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího NR',
L3 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (C3-g)~ cykloalkan-1,2-diylovou skupinu, karbonyl-) -alkylenovou skupinu nebo fenylenovou skupinu a jestliže s znamená l, L3 může být také (C-j__3) -alkylenkarbonylová skupina a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L3 a kruhy vzniklé, když jsou R5 a R® nebo R6 a L3 vázány, případně nesou substituent který zahrnuje oxoskupinu, karboxyskupinu, (Cn_4)-alkoxykarbonylovou, karbamoylovou, N- (C-j__4) -alkylkarbamoyiovou, N,N-di- (C-j__4) -alkylkarbamoyiovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou piperidinokarbonvlovou, morfolinokarbonylovou, piperazin-l-yl· karbonylovou, 4--alkylpiperazin-l-ylkarbonylovou,' Nf eny lkarbamoy lovou, N-(C-j__4) - alkyl-N-fenylkarbamoylovou,
N- [fenyl - (C-j_ _ 3) -alkyl] karbamoylovou, N- (¢4..4) - alkyl-N- [fenyl* (Ci_3)-alkyl]karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy-(¢4,4)-alkylovou, (¢4,4)-alkoxykarbo4 nyl-(C-j__4)-alkylovou, karbamoyl-(C4_4) alkylovou, N- (C-j__4) alkylkarbamoyl- (¢4,4) -alkylovou, N,N-di- (¢4,4) -alkylkarbamoyl(¢4.4)-alkylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonyl-(¢4.4)-alkylovou, piperidinokarbonyl- (¢4..4) -alkylovou, morfolinokarbonyl- (¢4..4) alkylovou, piperazin-l-ylkarbonyl-(¢4,4)-alkylovou, 4-(¢4..4)alkylpiperazin-l-ylkarbonyl-(C4.4)-alkylovou, N-fenylkarb162 amoyl- (C4_4) -alkylovou, N- [fenyl- (C-[__3) -alkyl] karbamoyl(C1.4)-alkylovou, hydroxy-(04_4)-alkylovou, (C-j__4)-alkoxy(C,_4)-alkylovou a fenyl-(C4_4)-alkylovou skupinu a kde kterákoliv heterocyklická skupina v uvedeném substituentu nese případně 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, (C4_4)-alkoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-(C4_4)alkylkarbamoylovou a N,N-di-(C3_4)-alkylkarbamoylovou skupinu a kde kterákoliv fenylová nebo fenylenová skupina v M3 případně nese i nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnující halogen, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, suifonyiovou skupinu, karbonylovou skupinu, karbonyloxylovou skupinu, karbonylaminovou, N-(C2_4)-alkylkarbonylaminovou, suifonylaminovou skupinu, methylenovou skupinu, (C-j__4) -alkylmethylenovou nebo di- (C-j__4) -alkylmethylenovou skupinu.,, nebo když T3 znamená CK a M3 znamená přímou vazbu k X, potom může X znamenat také aminosulfonylovou skupinu nebo oxykarbonylovou skupinu a
Q znamená fenylovou, naftylovou, fenyl- (C1-4) -alkylovou, fenyl-(C2_4)-alkenylovou, fenyl-(C2_4)-alkinylovou skupinu, cykioalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo heterocyklickou část obsahující až 4 heteroatomy, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru a Q případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, formimidoylovou skupinu, formhydroximoylovou skupinu, (C1-4)-alkoxykarbonylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy
163 uhlíku, N-(C4_4)-alkylkarbamoylovou, N,N-di-(C2_4)-alkylkarbamoylovou skupinu, (C-,__4)-alkylaminovou, di-(^_4)-alkylaminovou, (C2_4)-alkanoylaminovou, (C2_4)-alkanoylovou skupinu, (C2_4)-alkanoimidoylovou skupinu, (C2_4)-alkanohydroxyimoylovou skupinu, fenylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonvlovou skupinu, heteroarylcxylovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, benzylovou a » benzoylovou skupinu a kde uvedený heteroarylový substituent nebo heteroarylová skupina v heteroaryl-obsahujícím substi> tuentu zahrnuje 5- nebo 6-členný monocyklický heteroarylový kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a kde uvedený fenylový, heteroarylový, fenoxylový, fenylthiolový, fenylsulfinylový, fenyl sul f ony lovy·, heteroaryloxylový, heteroaryl thiolový, heteroarylsulfinylový, heteroarylsulfonylový, benzylový nebo benzoylový substituent případně nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4. atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu,
-4)-alkoxykarbonylovou skupinu, N-(C1-4)-alkylkarbamoylovou, N, N-di-(C-L_4)-alkylkarbamoylovou skupinu, (C-^)-alkylaminoskupinu, di - (C-j__4) -alkylaminoskupinu, (C2_4)-aikanoylaminoskupinu a tetrazolylovou skupinu » nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl
2. Aminoheterocyklický derivát vzorce I podle nároku 1 ve kterém každé G2, G2, G3 znamená CH nebo každé G2 a G2 znamená CH a G3 znamená N nebo G2 znamená N a každé G2 a G3 znamená CH, m znamená 1 nebo 2 a každé R2 je nezávisle vybráno ze souboru který zahrnuje vodík, aminoskupinu, fluor, chlor, brom, kya164 noskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a methoxylovou skupinu,
M2 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-TiR3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L2 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a T2 znamená CH nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L2 a kruh tvořený, když jsou R2 a R3 vázány, nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje methylovou a ethylovou skupinu,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M znamena skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterem r znamená 0 nebo 1, T“ znamena CH nebo N, ,T° znamená N,
R4 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, R5 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo R4 a R5 společně tvoří methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou nebo methylenkarbonylovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2 a
L2 znamená methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, methylenkarbonylovou nebo fenylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L2 a kruh tvořený když jsou R4 a R5 vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje oxoskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-methylkarbamoylovou, N,N-dimethylkarbamoylovou, pyrrolidin-l-yl165 karbonyiovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, piperazin-1-ylkarbonylovou, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylovou, methylovou, ethylovou, karboxymethyiovou, methoxykarbonylmethylcvou, ethoxykarbonyimethyiovou, hydroxymethyiovou, methoxymethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-1ylkarbonylový, piperidinokarbonylový, morfolinokarbonylový, piperazin-l-ylkarbcnylový nebo 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylový substituent případně nese methylový· nebo ethylový substituent ,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NR6)s (Z / “2 ve kterém s znamena 1, R znamena vodík a Lr znamena karbony lme thyi enovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená thioskupinu, sulfinylovou, sulfonylovou, karbonylovou, karbonyloxylovou nebo methylenovou skupinu a
Q znamená fenylovou, naftylovou, benzylovou, fenetylovou, styrylovou, 2-fenylethinylovou, dibenzofuranylovou, bifenylylovou, pyridylfenylovou nebo pyridylthienylovou skupinu a Q případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylmethylovou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, methylovou, ethylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Aminoheterocyklický derivát vzorce I podle nároku l ve kterém každé G1,. G2 a G3 znamená CH nebo každé G1 a G2 znamená CH a G znamena N nebo G znamena N a kazde G a GJ znamená CH, m znamená 1 nebo 2 a každé R1 je nezávisle vybráno ze souboru
166 který zahrnuje vodík, aminoskupinu, chlor, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, y- znamená skupinu vzorce nr2-l1-t1r3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L~ znamená ethylenovou skupinu a T~ znamená CH nebo N,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M^· znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 0 nebo 1, T2 znamená Ν, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, R3 znamená vodík nebo R4 a R5 společně tvoří ethylenovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vázaná k methylenové skupině v L2 za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2, a
L2 znamená methylenovou, ethylenovou nebo fenylenovou skupinu, . o „ a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v Ιλ a kruh tvořeny když jsou R4 a R5 vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, pipěrazin-l-ylkarbonylovou, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylovou, methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-l-ylkarbonylový, piperidinokarbonylový, morfolinokarbonylový, piperazin-l-ylkarbonylový nebo 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylový substituent případně nese methylový nebo ethylový substituent,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce
167 l3-(nr6)s ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L~' znamená karbonylmethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená fenylovou, naftylovou, benzylovou, fenetylovou, styrylovou, 2-fenylethinylovou, dibenzofuranylovou, bzfenyly> lovou, pyridylfenylovou nebo pyridylthienylovou skupinu a Q případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru * který zahrnuje fluor, chlor, brom, jod, methylovou, ethylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Aminoheterocyklický derivát vzorce I podle nároku 1 ve kterém G3 znamená CH nebo N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce nr2-l1-t1r3 ve kterém R2 a R3 společně tvoří ethylenovou skupinu,
L1 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a T1 znamená CH nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenově skupiny v L1 a kruh tvořený, když * jsou R2 a R3 vázány, případně nesou substituent vybraný ze souboru který zahrnuje methylovou a ethylovou skupinu, 4 A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5
168 ve kterém r znamená 1, T2 znamená CH nebo Ν, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, R3 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo Sv a R3 společné tvoří methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vázaná k methylenové skupině v L za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu zahrnujícího R4 a T2, a
L2 znamená methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L“ a kruh tvořený když jsou R4 a R3 vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje oxoskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-methylkarbamoylovou, N,N-dimethylkarbamovlovou, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-l-ylkarbonylový nebo piperidinokarbonylový substituent případně nese 1 nebo 2 methylové nebo ethylové substituenty,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NR6)s ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmethylenovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená 3- nebo 4-bifenylylovou skupinu která případně nese v kruhu připojeném k X 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou, ethylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu a která případně nese v konečné fenylové skupině až 4 substituenty vybrané ze souboru který obsahuje fluor, chlor, brom, trifluormethylovou
169 skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxylovou skupinu, methylovou, ethylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Aminoheterocyklický derivát vzorce I podle nároku 1 ve kterém G2 znamená CH nebo N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R4 znamená vodík, » M4 znamená skupinu vzorce * NR2-L1-T1R3 ve kterém R2 ‘a R2 společně tvoři ethylenovou skupinu,
L1 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a T1 znamená CH nebo N, a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L1 a kruh tvořený, když jsou R2 a R2 vázány, nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje methylovou a ethylovou skupinu,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině nebo A znamená methylenovou skupinu,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 π 7 ve kterém r znamená 1, znamena CH nebo N, T znamená N, * R4 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, R5 znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo R4 a R5 * společné tvoří methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu nebo R4 znamená ethylenovou skupinu která je vázaná k methylenové skupině v L za vzniku 5- nebo 6-clenneho kruhu zahrnujícího R4 a T2, a
L2 znamená methylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu,
170
O a kde 1 nebo 2 methylenové skupiny v L a kruh tvořený když jsou R4 a R5 vázány nesou případně substituent vybraný ze souboru který zahrnuje oxoskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbamoylovou, N-methylkarbamoylovou, N, N-dimethylkarbamoylovou, pyrrolidin-1-ylkarbonylovou, piperidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou, methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu a kde pyrrolidin-l-ylkarbonylový nebo piperidinokarbonylový substituent případně nese 1 nebo 2 methylové nebo ethylové substituenty,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NR6)s ve kterém s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmethylenovou nebo karbonylethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená benzylovou, fenethylovou, styrylovou nebo 2 -fenylethinylovóu skupinu která případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou, ethylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl.
6. Aminoheterocyklický derivát vzorce Ia
A - CO - Μ2 - Μ3 - X - Q
Ia
171 ve kterém každé G1 a G2 znamená CH, G1 znamená N a G2 znamená CH nebo G znamena CH a G znamena N, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorce
NR2-L1-T1R3 ve kterém R a R spolecne tvoři ethylenovou skupinu,
L1 znamená ethylenovou skupinu a
T1 znamená CH nebo N,
A znamená přímou vazbu ke karbonylové skupině,
M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém r znamená 1, T2 znamená N a T3 znamená N,
R4 znamená vodík, R5 znamená vodík nebo R4 a R5 společně tvoří ethylenovou skupinu a L2 znamená ethylenovou skupinu, a kde 1 methylenová skupina v L nese připadne substituent vybraný ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, ethoxykarbonylovou, N-methylkarbamoylovou, piperidinokarbonylovou, methylovou a benzylovou skupinu,
M3 znamená přímou vazbu k X nebo M3 znamená skupinu vzorce L3-(NR6)s ve kterém s znamená 1, R3 znamená vodík a L3 znamená karbonylmethylenovou skupinu,
X znamená sulfonylovou skupinu a
Q znamená 2-naftylovou skupinu která případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje fluor, chlor,
172 brom, trifluormethylovou, methylovou, methoxylovou a ethoxy lovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. . .
7. Aminoheterocyklický derivát vzorce I podle nároku 1, kterým j e:
2-(naftalensulfonamido)-N-(l-piperidinokarbonyl-2-[1-(4pvridyi)piperidin-4-ylkarbonylamino]ethyljacetamid,
1- (2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl] piperazin,
2- (2-naftalensulfonamido)-N-(l-piperidinokarbonyl-2-{2-[1-(4 pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}ethyl)acetamid,
2-(2-naftalensulfonamido)-N-(l-piperidinokarbonyl-2-{2-[4-(4 pyridyl)piperazin-l-yl]acetamido}ethyl)acetamid, ethyl-2-(2-naftalensulfonamido)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonylamino]propionát,
1- [1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4pyridyl)piperazin,
2- (2-naftalensulfonamido)-N-(l-fenyl-3-[1-(4-pyridyl)- : , piperidin-4-ylkarbonylamino]prop-2-yl}acetamid
4- [1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-[(E)-styrylsulfonyl]piperazin,
1- [ (Ξ)-4-chlorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin,
1- ((Ξ)-4-methylstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazin,
4- [ (E)-4-chlorstyrylsulfonyl]-2-methyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin,
1-(4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl] piperazin,
1- (4'-chlor-4-bifenylvlsulfonyl)-4-(1-(4-pyridyl)piperidin4-ylkarbonyl]piperazin,
1- [ (Ξ)-4-chlorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin4-ylkarbonyl]piperazin
1-(7-chornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4173 ylkarbonyl]piperazín,
2-ethoxykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
1- [ (E)-4-fluorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazín,
1- [ (E)-4-bromstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazín, * 1-(4'-brom-4 -bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazín, * l-(S-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperaz in,
1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazín,
1- (6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-lylkarbonyl] piperazín,
4-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-2-ethoxykarbonyl-l-[1-(4pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
2- karboxy-4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4ylkarbonyl]piperazín,
4-[1-(2-aminopyridin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(6chlornaft-2-ylsulfonyl)piperazín nebo
1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridazinyl)piperidin)* 4-ylkarbonyl]piperazín,
4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-ethoxykarbonyl-l-[1-(4-pyridyl) ' piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboxy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbonyl-l-[1-(4pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-2-methoxykarbonyl-1-[1-(4174 pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin nebo
2-karboxy-4-(o-chlornaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl.
8. Způsob přípravy aminoheterocyklického derivátu vzorce I nebo la nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že (a) pro přípravu těch sloučenin vzorce I nebo vzorce la, ve s aminem vzorce hnr4-l2-?3r5-m3-:<-q (T2R4U-12-T3R5
SUBSTITUTE
175 ve kterém T3 znamená N , a kde M3 znamená přímou vazbu na X se použije reakce aminu vzorce III
C 0 - ( T 2 R 4 ) f - L 2 - N H R 5
TTT se sloučeninou vzorce Z-X-Q, ve které Z znamená přemístitelnou skuoinu, (c) pro přípravu těch sloučenin vzorce I nebo vzorce la, ve kterých znamená skupinu vzorce nr2-l2-t2r3 ve kterém T2 znamená U, a kde A znamená přímou vazbu ke karbonylové skup je reakce aminu vzorce IV se pcuži-
NHR3
IV s kyselinou vzorce ^'ESTITUTE SHEET
176
HO2C-M2-M3-X-Q nebo jejím reaktivním derivátem, (d) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I nebo vzorce la, ve kterých M“ znamena skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém znamená N, a kde M3 znamená skupinu vzorce
L3-(NRS)s ve kterém znamená kareonyImethylenovou skupinu, se použije reakce aminu vzorce III s kyselinou vzorce
EO2C-CH2-(NRS)s-x-q nebo jejím reaktivním derivátem, (e) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I nebo vzorce Za, ve kterých M2 znamená skupinu vzorce (T2R4)r-L2-T3R5 ve kterém T3 znamená N, a kde M3 znamená přímou vazbu k X a X znamená karbonylaminovou skupinu se použije reakce aminu vzorce III s isokyanátem vzorce
OCN-X-Q (£) reaguje sloučenina vzorce V,
SUBSTITUTE
SHEET
177 ve které Z znamená přemístitelnou skupinu s aminem
H1íR2-L1-T1R3 -A-CO-M2-M3 -X-Q (g) pro přípravu těch sloučenin vzorce I nebo v kterém Μ2, M3 nebo Q nese karboxylovou nebo karbo: skupinu se provádí hydrolýza sloučeniny vzorce Μ2 , M3 nebo Q nesou (C-, -aikoxykarbonyiovcu 5ku:
osám (h) pro přípravu těch sloučenin vzo kterém Μ2, M3 nebo Q nese karbamcylo nebo N,N-dialkylkarbamoylovou skupin čenina vzorce I, ve které M“, ne) nebo její reaktivní derivát s amc-ni minem nebo díalkvlaminem nebo (i) pro přípravu těch sloučenin vzorce I nebo kterém Q nese hydroxyskupinu se provádí dealky vzorce I, ve kterém Q nese alkoxylovou skupinu uhlíku a jestliže je žádána farmaceut čeniny vzorce I, tato sul se muže p příslušné sloučeniny s vhodnou kysel konvenčního postupu.
a jestliže je žádána opticky vzorce I, tato forma se se může ořic cky ořij ioravinou
PC axtivni avit nao ςτ ’ρς
Ο ··._· 1’ kiao
SHEET
178 způsobů uvedených shora za použití opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozštěpením racemické formy uvedené sloučeniny za použití vhodného postupu.
9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje aminoheterocyklický derivát vzorce I nebo vzorce Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl jak je nárokováno v kterémkoliv nároku 1 až 7 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
10. Použití aminoheterocyklického derivátu vzorce I nebo Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 7, pro přípravu léčiva, které vykazuje antikoagulační a antitrombotický účinek.
CZ97893A 1994-09-26 1995-09-25 Aminoheterocyklické deriváty jako antitrombotická a antikoagulační činidla CZ285370B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9419341A GB9419341D0 (en) 1994-09-26 1994-09-26 Aminoheterocyclic derivatives
GBGB9425789.6A GB9425789D0 (en) 1994-12-21 1994-12-21 Aminoheterocyclic derivatives
GBGB9511051.6A GB9511051D0 (en) 1995-06-01 1995-06-01 Aminoheterocyclic derivatives
PCT/GB1995/002285 WO1996010022A1 (en) 1994-09-26 1995-09-25 Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ89397A3 true CZ89397A3 (en) 1997-07-16
CZ285370B6 CZ285370B6 (cs) 1999-07-14

Family

ID=27267394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97893A CZ285370B6 (cs) 1994-09-26 1995-09-25 Aminoheterocyklické deriváty jako antitrombotická a antikoagulační činidla

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5965559A (cs)
EP (1) EP0783500B1 (cs)
JP (1) JPH10506122A (cs)
AT (1) ATE168685T1 (cs)
AU (1) AU696491B2 (cs)
BR (1) BR9509045A (cs)
CA (1) CA2197471A1 (cs)
CZ (1) CZ285370B6 (cs)
DE (1) DE69503647T2 (cs)
DK (1) DK0783500T3 (cs)
ES (1) ES2119472T3 (cs)
HU (1) HUT77769A (cs)
IL (1) IL115420A0 (cs)
NO (1) NO971415L (cs)
NZ (1) NZ292983A (cs)
PL (1) PL319430A1 (cs)
SK (1) SK38597A3 (cs)
WO (1) WO1996010022A1 (cs)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
SK79797A3 (en) * 1994-12-23 1997-11-05 Thomae Gmbh Dr K Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
CA2260872A1 (en) * 1996-08-14 1998-02-19 Elaine Sophie Elizabeth Stokes Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
PT929547E (pt) 1996-09-12 2003-03-31 Schering Ag Derivados da benzamidina substituidos por derivados de aminoacidos ciclicos e de hidroxiacidos ciclicos e seu uso como anticoagulantes
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
EP0966460A1 (en) * 1997-02-13 1999-12-29 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
AU5999798A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
WO1998054164A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
GB9715895D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715894D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9715892D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
IL135180A0 (en) * 1997-09-30 2001-05-20 Daiichi Seiyaku Co Sulfonyl derivatives
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
RU2226529C2 (ru) 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
AU1692399A (en) * 1997-12-26 1999-07-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
KR20010034442A (ko) 1998-01-27 2001-04-25 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제
EP1054005A4 (en) 1998-02-05 2003-02-05 Takeda Chemical Industries Ltd SULFAMIDE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION PROCESS AND THEIR USE
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6753331B1 (en) * 1998-05-02 2004-06-22 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives which inhibit factor Xa
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
CA2340100A1 (en) * 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
CA2320730A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Renhua Li Thrombin or factor xa inhibitors
CA2356214A1 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Eli Lilly And Company Heterocyclic amides as inhibitors of factor xa
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6723722B1 (en) 1999-06-22 2004-04-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acylhydrazine derivatives, their production and use
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
CA2416384A1 (en) * 2000-07-17 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfone derivatives, their production and use
DE10035144A1 (de) * 2000-07-19 2002-01-31 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminosäurederivate
WO2002010154A2 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic amides
US6410733B1 (en) 2000-09-11 2002-06-25 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
JP2004520438A (ja) 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
WO2002074762A1 (fr) * 2001-03-15 2002-09-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede relatif a l'elaboration de derive sulfone
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
PL214669B1 (pl) 2001-06-20 2013-08-30 Daiichi Sankyo Company Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
DE10247226A1 (de) * 2002-10-10 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Amide
WO2004035579A1 (ja) * 2002-10-15 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
EA008921B1 (ru) * 2003-03-25 2007-08-31 Лаборатуар Фурнье С.А. Производные бензолсульфонамидов, способ их получения и их применение для лечения боли
SI1615909T1 (sl) 2003-04-23 2008-12-31 Glaxo Group Ltd Derivati piperazina in njihova uporaba za zdravljenje nevroloĺ kih in psihiatriäśnih bolezni
WO2004113316A1 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor viia
EP1628954A2 (en) 2003-05-20 2006-03-01 Genentech, Inc. Acylsulfamide inhibitors of factor viia
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US20050119266A1 (en) * 2003-10-01 2005-06-02 Yan Shi Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors
DE10358539A1 (de) 2003-12-15 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7622579B2 (en) 2004-06-28 2009-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Hetero isonipecotic modulators of vanilloid VR1 receptor
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US20080200431A1 (en) * 2005-07-08 2008-08-21 Astrazeneca Ab Heterocyclic Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Factor Xa
WO2007008143A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
WO2007016496A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
WO2007101270A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2054058B1 (en) * 2006-08-04 2016-11-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
WO2009021868A2 (en) * 2007-08-13 2009-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel piperazine amide derivatives
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
EA201000296A1 (ru) 2007-08-14 2010-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые соединения
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
MX346801B (es) 2009-03-13 2017-03-31 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular.
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
KR101850813B1 (ko) 2009-06-29 2018-04-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료용 화합물 및 조성물
EP2448581B1 (en) 2009-06-29 2016-12-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
ES2594402T3 (es) 2009-10-21 2016-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
EP2651898B1 (en) 2010-12-17 2015-12-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Novel n-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-)arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators
CA2822432C (en) 2010-12-21 2019-09-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CN103608016A (zh) 2011-05-03 2014-02-26 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途
ME03074B (me) 2011-05-03 2019-01-20 Agios Pharmaceuticals Inc Akтivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
KR101892330B1 (ko) * 2011-11-29 2018-08-27 페로스피어 파마슈티컬스 인코포레이티드 항응혈 역전 물질들
HUE038403T2 (hu) 2012-01-06 2018-10-29 Agios Pharmaceuticals Inc Terápiásan alkalmazható vegyületek és alkalmazási módszereik
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US8975398B2 (en) 2012-05-11 2015-03-10 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
AU2013331626B2 (en) 2012-10-15 2018-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2917671A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US9968595B2 (en) 2014-03-14 2018-05-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
JP7320339B2 (ja) 2015-06-11 2023-08-03 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼ活性化因子を使用する方法
KR20180067658A (ko) 2015-10-15 2018-06-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
MX2018004587A (es) 2015-10-15 2018-08-14 Agios Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion para tratar tumores malignos.
CA3096059A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Epiodyne, Inc. Opioid receptor modulators and products and methods related thereto
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
JP2022538674A (ja) 2019-07-01 2022-09-05 トニックス ファーマ リミテッド 抗ｃｄ１５４抗体およびその使用
GB202010626D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Univ Nottingham Compound
AU2022205313A1 (en) 2021-01-06 2023-07-20 Tonix Pharma Limited Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4167567A (en) * 1978-05-05 1979-09-11 The Upjohn Company Antihypertensive 4-aminoquinolines
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
SE8203887D0 (sv) 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
DE3246932A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
US4560610A (en) 1983-04-05 1985-12-24 Dayco Corporation Polymeric-coated fabric layer
FR2557570B1 (fr) 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4840963A (en) 1984-03-14 1989-06-20 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
GB8601160D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
GB8710494D0 (en) 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JPH0696575B2 (ja) * 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
GB8817315D0 (en) 1988-07-20 1988-08-24 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
GB8905526D0 (en) 1989-03-10 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co N-containing heterocyclic compounds,processes for the preparation thereof and composition comprising the same
IE64358B1 (en) 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
DE3943225A1 (de) 1989-12-23 1991-06-27 Schering Ag Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
CA2073776A1 (en) 1990-11-15 1992-05-16 Joerg Stuerzebecher Meta-substituted phenyl alanine derivatives
EP0495750A3 (en) 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0519449A1 (en) * 1991-06-21 1992-12-23 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-Amino-4-aryl thiazoles with antiasthmatic and antiinflammatory activities on the respiratory tract
AU2573592A (en) 1991-09-19 1993-04-27 Smithkline Beecham Corporation Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases
US5541330A (en) 1991-12-10 1996-07-30 Eastman Kodak Company Ion-sensitive compounds
PH31294A (en) 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
HU211995B (en) * 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5371091A (en) * 1992-08-31 1994-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic amine thrombin inhibitors
FR2697252B1 (fr) 1992-10-28 1994-12-09 Fournier Ind & Sante Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4243858A1 (de) * 1992-12-23 1994-06-30 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
US5364865A (en) 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
AU5878194A (en) 1993-02-10 1994-08-29 Pentapharm Ag Piperazides of substituted phenylalanine derivates as thrombin inhibitors
TW257757B (cs) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
DE4306506A1 (de) * 1993-03-03 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4306873A1 (de) * 1993-03-05 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU692439B2 (en) 1993-03-29 1998-06-11 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
ATE202345T1 (de) 1993-03-29 2001-07-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren
US5681954A (en) 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
WO1996005189A1 (de) 1994-08-09 1996-02-22 Pentapharm Ag Neue inhibitoren vom benzamidintyp
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6037343A (en) 1994-12-22 2000-03-14 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
JPH10511357A (ja) 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IT1282797B1 (it) 1995-04-21 1998-03-31 Colla Paolo Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
EP0892780B1 (en) 1996-02-22 2002-11-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS
CA2260872A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Elaine Sophie Elizabeth Stokes Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
AU5999798A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
EP0966460A1 (en) 1997-02-13 1999-12-29 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9715892D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6753331B1 (en) 1998-05-02 2004-06-22 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives which inhibit factor Xa
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2119472T3 (es) 1998-10-01
DE69503647D1 (de) 1998-08-27
US6225309B1 (en) 2001-05-01
DK0783500T3 (da) 1999-04-26
MX9701841A (es) 1998-10-31
EP0783500A1 (en) 1997-07-16
SK38597A3 (en) 1997-09-10
ATE168685T1 (de) 1998-08-15
US5965559A (en) 1999-10-12
US20020119968A1 (en) 2002-08-29
JPH10506122A (ja) 1998-06-16
AU3530795A (en) 1996-04-19
DE69503647T2 (de) 1999-01-14
AU696491B2 (en) 1998-09-10
NO971415D0 (no) 1997-03-25
EP0783500B1 (en) 1998-07-22
NO971415L (no) 1997-05-22
US6730672B2 (en) 2004-05-04
WO1996010022A1 (en) 1996-04-04
IL115420A0 (en) 1995-12-31
BR9509045A (pt) 1997-09-30
NZ292983A (en) 1998-12-23
PL319430A1 (en) 1997-08-04
CA2197471A1 (en) 1996-04-04
HUT77769A (hu) 1998-08-28
CZ285370B6 (cs) 1999-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ89397A3 (en) Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic and anti-coagulation agents
AU2005217325B2 (en) Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
US7399780B2 (en) 3-Heterocyclyl-indole inhibitors of glycogen synthase kinase-3
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
JP4256065B2 (ja) スルホニル誘導体
DE69730490T2 (de) Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel
ES2424651T3 (es) Nuevo derivado de piridina y derivado de pirimidina (3)
US7632838B2 (en) 11-beta HSD1 inhibitors
AU2021203497B2 (en) Pyran derivatives as cyp11a1 (cytochrome p450 monooxygenase 11a1) inhibitors
US20040116399A1 (en) Inhibitors of factor Xa
EA005943B1 (ru) Ингибиторы серинпротеазы
US7312235B2 (en) Benzamide inhibitors of factor Xa
CZ2002961A3 (cs) Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa
WO2005063709A1 (ja) アミド誘導体及び医薬
AU2018286221A1 (en) Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
MXPA97001841A (en) Amino heterocyclic derivatives as antitrombotic agents or anticoagulant
MX2008010099A (en) 11-beta hsd1 inhibitors
MXPA99005822A (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000925