CZ324196A3 - AMINOMETHYL-2,3,8,9-TETRAHYDRO-7H-1,4-DIOXINO/2,3-e/INDOL-8-ONE DERIVATIVES - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/-indol-8-onových derivátů, které je možno použít k léčení některých mozkových onemocnění, při nichž dochází k dysregulac.i dopaminu.

Dosavadní stav techniky

V mezinárodní patentové přihlášce WO 91/13872 se popisují dioxino/2,3-e/indolové deriváty obecného vzorce

X [Λ'Τ ^Ayk

- ~ 1 . 2 2 v neraz R’ znamena vodík, alkyl, CO R , CONHR , kyanoskupi^2 nu, atom halogenu, CHO a podobně, R znamená vodík, alkyl nebo skupinu (CH^) Y, kde Y znamená cykloalkyl nebo cykloalkenyl, (substituovaný)feny1, pyridyl, nafty!, nebo indoly! a m znamená číslo 0 až 6 a A a B znamenají 0, CH₂, S nebo X znamená skupinu CH₂(CH₂)_mNR²R². Tyto látky jsou serotonergní a dopamine rgn.í sloučeniny, které je možno použít pro léčení chorob CNS a pro léčení poruch srdečního a cévního systému.

V US 5 318 988 se popisují 2-aminomethylohromany obecného vzorce

A

b

N-E-G v němž A, B a D, stejné nebo různé znamenají vodík, halogen, kyanoskupinu, azidoskupinu, nitroskupinu, di- nebo trifluormethyl, di- nebo trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl, acyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, mononebo disubstituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, amidoskupinu nebo sulfonamidoskupinu, nebo A má uvedený význam a B a D spolu tvoří 5 až 7-členný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický uhlíkový nebo heterocyklický kruh s obsahem až dvou atomů síry, dusíku nebo kyslíku a popřípadě jednou nebo dvěma karbonylovými funkcemi v kruhu, kruh je popřípadě substituován alkylovým zbytkem, popřípadě rozvětveným nebo cykloalkylovým zbytkem, E znamená chemickou vazbu nebo alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, G znamená aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo 5 až 7-členný, nasycený nebo nenasycený heterocykl ický kruh, který není. vázán přes atom dusíku a obsahuje až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, na tento kruh je popřípadě kondenzován další nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický 6-členný kruh nebo cykloalkylový kruh nebo přemostěný systém se dvěma uhlíkovými kruhy.

V US 5 126 366, US 5 166 367, US 5 189 171, 6 235 055 a 5 245 051 se popisují skupiny antipsychotiekých látek obec ného vzorce .0.

R² '0'

R^J

N(CH₂)_n0-Z v němž Z znamená aminofenoxyskupinu, zbytek kumarinu, car1 2 bostyrilu, chinolinu nebo chromanu, R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, alkanamidoskupinu, alkansulfonamidoskupinu nebo spolu tyto symboly tvoří methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo propylendioxyskupinu, R znamená vodík nebo alkyl a n znamena cele číslo 2, 3 nebo 4.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-3-onové deriváty obecného vzorce I

R⁴ (CH₂)-Z kde

I

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl nebo společně tvoří benzylidenovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou

O

R v dále uvedeném významu nebo alkylidenovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo tvoří tyto symboly spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku,

R znamená vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluor methyl, trifluormethoxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkoxyskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, mononebo dialkylaminoskupinu s každou alkylovou částí o až 6 atomech uhlíku, alkanamidoskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

R⁴ znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, n znamená celí číslo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

Z znamená vodík, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, polycyklický alkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, fenyl, popřípa3 dě substituovaný skupinou R ve svrchu uvedenem významu, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou skupi3 xz Z nou R ve svrchu uvedeném významu, naftyl, popřípadě 3 substituovaný skupinou R ve svrchu uvedeném významu nebo naftyloxyskupinu, popřípadě substituovanou sku3 pinou R ve svrchu uvedeném významu, heteroaryl nebo heteroaryloxyskupinu, přičemž heterocyklický kruh heteroarylové skupiny nebo heteroaryloxyskupiny se volí ze skupiny thiofen, furan, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, indazol, imidazol, chroman, kumarin, karbostyryl, chinolin, benzisoxazol, benzoxazol, pyrazol, pyrrol, thiazol, oxazol nebo isoxazol a heterocyklický kruh je popřípadě substituován skupinou

R ve svrchu uvedeném významu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Z uvedených látek jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž _v R a R znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří benzyli3 denovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou R ve svrchu uvedeném významu nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, R a n mají svr, , 4 , , _n chu uvedený význam, R znamena atom vodíku, m znamena 0 nebo 1 a Z znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, polycyklický alkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě 3 substituovaný skupinou R ve svrchu uvedeném významu, fe3 noxyskupinu, popřípadě substituovanou skupinou R ve svrchu uvedeném významu, naftyl, popřípadě substituovaný skupinou

O V X

R° ve svrchu uvedeném významu nebo naftyloxyskupinu, popří3 pádě substituovanou skupinou R ve svrchu uvedenem významu, heteroaryl nebo heteroaryloxyskupinu, přičemž heterocyklický kruh v heteroarylové skupině nebo heteroaryloxyskupině se volí ze skupiny thiofen, furan, pyridin, pyrimidin, indol, indazol, chroman, kumarin, karbostyryl, chinolin, benzisoxazol, benzoxazol, a heterocyklický kruh je popřípadě sub3 stituován skupinou R ve svrchu uvedenem významu.

2 4

Nejvýhodnejsi jsou sloučeniny, v nichž R , R a R znamenají atomy vodíku, m=OaR , Zan mají význam, uvedený v předchozím odstavci. Vynález zahrnuje stereoisomery R a S i jejich směsi. V průběhu přihlášky zahrnuje název produktu v případě, že není uvedena absolutní konfigurace benzodioxanmethanaminu oba jednotlivé isomery R a S a také jejich směsi.

Farmaceuticky přijatelné soli je možno získat s organickými i anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, fumarová, maleinová, maionová, mandlová, jablečná, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová, toluensulfonová a podobné kyseliny.

Aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxinu/2,3-e/indol-8-onové deriváty je možno připravit podle následující ho schématu 1

O

O

Postupuje se tak, že se příslušně substituovaný nitro guajakol alkyluje allylbromidem v přítomnosti vhodné baze, například hydridu sodíku a pak se uskuteční demethylace reakčním činidlem, například hydroxidem sodným. Výsledný 4-nitro-2-allyloxyfenon se pak alkyluje glycidyItosylátem nebo epihalogenhydrinem v přítomnosti baze, například hydridu sodíku a zahřívá v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, například v mesitylenu nebo xylenu za přeskupení allylové skupiny a za současné cyklizace dioxanového kruhu. Výsledný primární alkohol se převede na tosylát reakcí s p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti pyridinu nebo na halogenid reakcí s tetrabrommethanem nebo tetrachlormethanem ve směsi s trifenyIfosfinem. Allylový postranní řetězec se převede na zbytek kyseliny octové oxidativním štěpením manganistanem draselným a nitroskupina se redukuje na amin působením vodíku a paladia na aktivním uhlí a pak se cyklizuje na laktam působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Náhradou tosylátu nebo halogenidu příslušně substituo váným aminem v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, například v čimethylsulfoxidu se pak získá výsledná sloučenina podle vynálezu.

Oxindoldioxanmethyltosylát, který byl svrchu popsán ve schématu 1, je také možno připravit způsobem, který je schematicky znázorněn ve schématu la (1a) R³ fí

H Br r3 O _H 1) m-CPBA, CH₂C1₂

OH NaH, DMF

2) MeOH, A1₂O₃

^Ts<v<j^{0 R}

NaH β\ reflux

2) NaHCO₃, EtOH

1) TsCl, pyr

A^OH 2) KMnO₄

OTs

OTs

Postupuje se tak, že se příslušně substituovaný sa1 icylaldehyd alkyluje allylbromidem v přítomnosti vhodné baze, například hydridu sodíku. Aldehydová skupina se pak převede na fenol působením kyseliny m-chlorperoxybenzoové s následným štěpením mravenčanového esteru jako meziproduktu působením bazického oxidu hlinitého v methanolu. Výsledný 2-allyloxyfenol se pak alkyluje glycydyltosylátem nebo epihalogenhydrinem v přítomnosti baze, například hydridu sodného a zahřívá v rozpouštědle s vysokou teplotou tání, jako mesytylenu nebo xylenu k přeskupení allylové skupiny.

Cyklizace na benzodioxanmethanol se provádí působením hydrogenuhličitanu sodného v ethanolu. Po přeměně alkoholu na tosylát působením p-toluensulfonylchloridu v pyridinu se allylový postranní řetězec oxidativně odštěpí za vzniku zbytku kyseliny octové působením manganistanu draselného a pak se zav.ede nitroskupina působením kyseliny dusičné v dichlorethanu. Redukce nitroskupiny a cyklizace na laktam se provádí stejným způsobem jako ve schématu 1. V případě, že R znamená atom halogenu, se pro redukci s výhodou užije katalyzátor, například ocid platiny nebo platina na sulfidovaném uhlíku.

Oxindoldioxanmethyltosylát je také možno připravit z příslušně substituovaného benzodioxanmethanolu podle následujícího schématu lb

1) TsCl, pyr

H₂,Pt/C-S,

OTs

^.OH 2) HNO₃, _o ⁰ ClCH₂CH₂a ⁰

1) ethyImethylthioacetát,

SÓ₂CI₂,(i-Pr)₂EtN ^0Ts 2) HOAc

Ra-Ni

Po převedení alkoholu na tosylát svrchu uvedeným způsobem se zavede nitroskupina působením kyseliny dusičné v dichlorethanu a pak se uskuteční redukce vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například oxidu platiny nebo platiny na sulfidovaném uhlíku. Oxindol se pak zpracovává modifikací postupu podle publikace Gassman a další, J. Amer. Vhem. Soc., 96, 5512, 1974 a výsledný thiomethylether se rozštěpí působením Raneyova niklu.

Allylový postranní řetězec je možno převést na zbytek propylalkoholu také způsobem, znázorněným svrchu ve schématu 2 působením boranu/THF s následným působením peroxidu vodíku. Primární alkohol je možno oxidovat na karboxylovou kyselinu vhodným oxidačním činidlem, například manganistanem draselným a cyklizovat na laktam stejně jako svrchu působením vodné kyseliny chlorovodíkové. Náhradou tosylátu nebo halogenidu příslušně substituovaným aminem v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, například dimethylsulfoxidu jakosvrchu, se získají sloučeniny podle vynálezu, v nichž m = 1. Podobným způsobem, při němž se propylalkohol převede na bromid působením tetrabrommethanu a trifenylfosfinu, pak se meziprodukt zpracovává působením kyanidu sodného v dimethylformamidu a hydrolyzuje na homologní kyselinu, čímž je možno připravit sloučeniny podle vynálezu, v nichž m = 2 za předpokladu, že benzodioxanmethanolová skupina je v průběhu postupu vhodným způsobem chráněna.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R a R společně tvoří benzylidenový nebo alkylidenový zbytek, je možno připravit kondenzací svrchu uvedených laktamů s příslušným aromatickým nebo alifatickým aldehydem. Sloučeniny podle „12 vynalezu, v nichž R a R znamenají alkylové skupiny, je možno připravit alkylací karboxylových kyselin jako meziproduktů nebo jejich odpovídajících esterů za obvyklých

2 podmínek. Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R a R společně tvoří karbonylovou skupinu, to znamená isatinové sloučeniny, je možno připravit oxidací odpovídajících oxindolů. Příslušné nitroguajakoly jsou známé látky nebo je možno je připravit známým způsobem. Také 4-nitro-2-allyloxyfenoly, užité v postupu podle schématu 1 je možno připravit z příslušných 5- nebo 6-substituovaných salicylaldehydů podle schématu 3 nebo z příslušně 3- nebo 4-substituovaných salicylaldehydů podle schématu 4, přičemž hydroxylová skupina je chráněna /2-(trimethylsilyljethoxy/methylchloridovou skupinou SEMC1 jako ochrannou skupinou v průběhu přeměny aldehydu na mravenčanový ester působením kyseliny meta-chlorperbenzoové s následnou hydrolýzou na hydroxysku4 pinu. Substituované aminy vzorce R -NHCCHg) -Z, jsou známe látky nebo je možno je připravit známým způsobem. Výsledné sloučeniny podle vynálezu je možno rozdělit na jednotlivé enanciomery běžnými postupy nebo je s výhodou tyto enanciomery možno přímo připravit tak, že se užije (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonát nebo -tosylát (místo S-benzodioxanmethanaminu) nebo se užije (2S)-(+)-glydidyl-3-nitrobenzensulfonát nebo -tosylát při přípravě R-enanciomeru místo epihalogenhydrinu nebo rac. glycidyltosylátu.

(3) .OH ,Η

NaH, DMF

R^J O

R^J Ó

1) m-CPBA

2) A1₂O₃, MeOH V R³

O>

OH

HNOi

ΪΑ

OH (4)

1) m-CPBA 2) A1₂O₃, MeOH .OSEM α

^V OH ₀,N

1) NaH, DMF .OSEM /OH

-CC cC-CC 'OH 2) Bu₄N⁺F- O₂N

Sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty autoreceptorů dopaminu, což znamená, že mohou sloužit k modulaci syntézy a uvolnění nervového přenašeče dopaminu. Tyto látky rovněž působí částečně agonisticky na postsynoptických receptorech D₂ dopaminu a mohou působit agonisticky i antagonisticky v závislosti na úrovni dopaminengní stimulace. Mohou tedy modulovat dopaminergní nervový přenos a je možno je užít k léčení poruch dopaminergního systému, například k léčení schizofrenie, schizoafektivních poruch, Parkinsonovy choroby , Tourettova syndromu a hyperprolaktinemie a také k léčení stavů závislosti na různých látkách, například na ethanolu nebo kokainu a k léčení příbuzných poruch.

Vliv sloučenin podle vynálezu na syntézu dopaminu byl stanoven způsobem podle publikace Walters a Roth, Naunyn-Schmiedergs Arch. Pharmacol., 296:5 - 14, 1976, při němž se krysím samcům kmene Sprague-Dawley s hmotností 200 až 350 g (Charles River), podává nosné prostředí nebo účinná látka 10 minut před podáním gamma-butyrolaktonu, GBL v dávce 750 mg/kg intraperitoneálně k inhibici přenosu dopaminerg ního impulsu a 20 minut před podáním NSD-1015 v dávce 100 mg/kg intraperitoneálně k zábraně přeměny dopa na dopamin. 30 minut po podání NSD-1015 se všechny krysy usmrtí oddělením hlavy a k analýze se vyjme nucleus accumbens a corpus striatum. Tkáň se extrahuje kyselinou chloristou, extrakty se chromatografují na sloupci oxidu hlinitého ke koncentraci dopa a dalších katecholů. Eluát se pak podrobí analýze pomocí HPLC při použití elektrochemické detekce, aby bylo možno stanovit množství dopa. Látky s agonistickým účinkem na autoreceptory dopaminu způsobují za popsaných podmínek inhibici nahromadění dopa. Při zkouškách na tomto modelu inhibuje sloučenina z příkladu 1, která je representativní látkou podle vynálezu, nahromadění dopa na 67,5 % při použité dávce 10 mg/kg podkožně.

Antipsychotická účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena schopností těchto látek snížit pohybovou aktivitu u myší při provádění zkoušky podle publikace Martin a Bendensky, J- Pharmacol. Exp. Therap., 229, 706 - 711, 1984, při níž se myším samcům kmene CF-1 s hmotností 20 až 30 g (Charles River) injekčně podává nosné prostředí nebo různé dávky zkoumaných látek a pak se 30 minut měří pohybová aktivita při použití automatizovaných monitorů s využitím infračerveného záření při velikosti sledovaného pole x 20 cm (Omnitech), sledování se provádí v zatemněném prostoru. Hodnoty se vypočítávají podle aktivity v horizontálním směru 10 až 20 minut po podání zkoumané látky při použití nelineární analýzy regrese s inverzní předpovědí. Výsledky těchto zkoušek se sloučeninami podle vynálezu budou dále uvedeny.

Afinita pro receptory D₂ dopaminu byla prokazována modifikací standardní zkoušky podle publikace Seemen a Schaus, European Journal of Pharmacology, 203, 105 - 109,

1991, při níž se homogenizovaná tkáň corpus striatum krysy inkubuje s H-chinpirolem a různými koncentracemi zkoumané látky, vzorek se zfiltruje a hodnoty se odečítají na scintilačním počítači pro beta-záření. Výsledky těchto zkoušek s representativními sloučeninami podle vynálezu budou dále uvedeny.

V následující tabulce jsou shrnuty výsledky standardních pokusů, jejichž provádění bylo popsáno v předchozích dvou odstavcích.

sloučenina snížení aktivity afinita pro D -receptory z příkladu č. ΕΏ^θ ^sc ^^50

1	0,0031	0,37
2		2,80
3	0,039	0,14
4		1,79
5		1,42
6		12,25
7	0,005	0,34
8		9,93
9		0,37
10		3,06
11	0,0138	1,30
12	0,0005	0,51

sloučenina z příkladu č snížení aktivity afinita pro D₂-recep

ED₅₀ mg/kg sc

IC (nM)

21 22

28 29

0,008

0,09

0,027

0,024

0,064

1,39

0,43

3,33

0,45

0,68

0,49

0,34

0,29

0,33

17,70

0,89

8,80

1,04

0,52

1,39

3.30

1.30 2,15 0,57 0,56

52,10

0,35

0,51

1,08

0,78

0,53

0,56

0,67

0,98

1,43

0,97

1,00

Sloučeniny podle vynálezu tedy mají značnou afinitu pro receptory dopaminu a vyjádřený účinek na syntézu tohoto nervového přenašeče. Uvedené látky je proto možno použít k léčení poruch dopaminergního systému, jako jsou schizofrenie, schizoafektivní poruchy, Parkinsonova nemoc, Tourettův syndrom, hyperprolaktemie a návyková onemocnění na různé látky.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně nebo parenterálně v čisté formě nebo v kombinaci s běžnými farmaceutickými nosiči. Použít je možno alespoň jednu látku z uvedené skupiny, jako jsou látky pro úpravu chuti, kluzné látky, solubilizátory, suspendační činidla, plniva, látky, napomáhající lisování, pojivá nebo desintegrační činidla a také látky pro tvorbu povlaků. Nosiče v práškové formě jsou jemně práškové pevné látky, které se mísí s jemně práškovou účinnou složkou. Při výrobě tablet se účinná složka smísí s nosičem a lisuje na požadovaný tvar a velikost. Práškové materiály a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Jako vhodné pevné nosiče je možno uvést fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktosu, dextrin, škrob, želatinu, celulosu, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.

Kapalné nosiče je možno užít k přípravě roztoků, suspenzí, emulzí a elixírů. Účinná složka se rozpouští nebo suspenduje v kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo nebo jejich směsi nebo oleje a tuky. Nosič může obsahovat běžné přísady, jako emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, látky pro úpravu viskosity nebo osmotického tlaku a stabilizátory. Jako vhodné nosiče je možno uvést vodu, zvláště s přísadami, jako sodnou solí karboxymethylcelulosy, alkoholy, včetně jednosytných a vícesytných alkoholů,jako glykolů, jejich deriváty a oleje, jako kokosový a arašídový olej. Pro nitrožilní podání lze užít i estery, jako ethyloleát a isopropylmyristát. Pro parenterální podání se užívají sterilní kapalné nosiče.

Sterilní roztoky a suspenze lze podat nitrosvalové, intraperitoneálně nebo podkožně, sterilní roztoky i nitrožilně. Pro perorální podání jsou vhodné pevné i kapalné formy.

Farmaceutický prostředek má s výhodou formu tablet nebo kapslí. Tyto formy většinou obsahují příslušnou dávku účinné látky, například ve formě prášku, ampule, předem naplněné stříkačky nebo polštářku s obsahem kapaliny. Jednotlivou dávku může obsahovat také kapsle nebo tableta, nebo je zapotřebí aplikovat určité množství těchto jednotek, ulo žených v balení.

Dávku pro léčení určité psychosy vždy určí ošetřující lékař. Je nutno vzít v úvahu specifické onemocnění, věk a celkovýstav nemocného. Vzhledem k účinnosti sloučenin podle vynálezu ve srovnání s antipsychotickou látkou risperidonem se předpokládá, že pro člověka bude vhodná výchozí dávka sloučenin podle vynálezu přibližně 5 mg denně, pak se bude dávka zvyšovat až na dávku přibližně 75 mg denně, což je předpokládaná účinná dávka pro dospělého.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, v nichž je popsán způsob výroby representativních sloučenin podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

3-alyloxy-4-metoxynitrobenzen

Vil dimetylformamidu se rozpustí 97,5 g (0,51 mol) 5-nitrogvajakoiu sodného a přidá se 1,5 ekv. alylbromidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 65°C. Po vymizení tmavé barvy směsi a chromatografií na tenké vrstvě při eluci směsí metylenchloridu a hexanu v poměru 1:1 se prokáže zpracování výchozích sloučenin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se promyje vodou. Vzniklý produkt se oddělí filtraci a suší se ve vakuu. Vznikne 112 g bledě žluté pevné látky. Vzorek této látky po krystalizaci z metanolu má teplotu tání 93-94’C.

Meziprodukt 2

2-alyloxy-4-nitrofenol

Do 1 1 dimetylsulfoxidu se přidá 750 ml 2 N vodného roztokou hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs se zahřívá na teplotu 65°C. Během 30 minut se po částech přidá shora uvedený 3-alyloxy-4-metoxynitrobenzen a teplota reakční směsi se na 3 hodiny zvýší na 95’C. Během této doby dojde ke zpracování výchozích látek. Reakční směs se pak nechá zchladit a vlije se do směsi 1 1 ledu a 1 1 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Filtrací se oddělí 73 g světle hnědé pevné látky surové homogenní směsi (podle chromatografie na tenké vrstvě při eluci směsí metylenchloridu a hexanu). Po rozpuštění ve směsi hexanu a metylenchloridu v poměru 1:1 se produkt filtruje přes silikagel za vzniku 63 g bleděžluté pevné látky, jejíž teplota tání po krystalizací ze směsi etylacetátu a hexanu je 61-62’C. Vodný roztok matečné kapaliny z počátku této krystalizace se extrahuje 2 1 etylacetátu. Po sušení extraktu nad síranem sodným, filtraci a odpařování vznikne tmavý olej. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci směsí metylenchloridu a hexanu v poměru 1:1 vznikne dalších 12 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny. Po eluci z 2% roztoku metanolu v chloroformu vznikne 12 g tmavého oleje, který ve vakuu pomalu krystalizuje. Tato vlastnost dokazuje, že jde o produkt podle Claisena, 3-alyl-4-nitrokatechol.

Meziprodukt 3

2-(2-alyloxy-4-nitrofenoxymetyl)oxiran

Do dvoulitrové baňky se umístí 20 g (0,50 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a vzniklý roztok se promyje 500 ml hexanu. Po přidání 1 1 dimetylformamidu se po částech přidá v atmosféře argonu 77 g (0,40 mol) 2-alyloxy-4-nitrofenolu (meziprodukt

2). Vzniklá reakční směs se 30 minut míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti, a pak se přidá 108 g (0,48 mol) (R)-glycidyltosylátu a směs se pod dusíkem zahřívá přes noc při teplotě 70-75°C. Po zchlazení se dimetylformamid odstraní ve vakuu a nahradí 1 1 metylenchloridu. Po promytí 500 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného se směs suší nad síranem sodným. Směs se filtruje, zahustí ve vakuu za vzniku oleje a čistí chromatografií na sloupci silikagelu při eluci směsí hexanu a metylenchloridu v poměru 1:1. Vznikne 43 g produktu obsahujícího nepatrné množství dvou výchozích sloučenin a 21 g surového produktu jako bledě žluté pevné látky. Produkt s příměsí se nechal krystalizovat z 1,2 1 10% roztoku etylacetátu v hexanu za vzniku 34 g čisté výsledné sloučeniny, (R)-2-(2-alyloxy-4-nitrořenoxymetyl)oxiran o teplotě táni 64’C. Čistota sloučeniny se ověří chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při eluci směsí hexanu a metylenchloridu v poměru 1:1.

Elementární analýza pro: C₁₂H₁₃NO₅ vypočteno: C 57,37; H 5,21; N 5,58;

nalezeno: C 57,50; H 5,21; N 5,43.

Meziprodukt 4 (8-alyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-2-yl)metanol

Při teplotě 155°C se v mesitylenu pod dusíkem zahřívá 24 hodin 20 g (80 mmol) (R)-2-(2-alyloxy-4-nitrofenoxymetyl)oxiranu (meziprodukt 3). Vznikne černá pevná látka, která se filtruje za vzniku 1,5 g velmi polárního materiálu. Po odpařováni rozpouštědla ve vakuu a chromatografií na sloupci silikagelu při eluci metylenchloridem vznikne 10 g obnovené výchoz! sloučeniny a 7,5 g požadovaného (S)-(8-alyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-2-yl)metanolu, který stáním ve vakuu pomalu krystalizuje a má teplotu táni 67’C. Výtěžek vypočtený na základě množství výchozích sloučenin je 75%.

Elementární analýza pro: C₁₂H₁₃NO₅

Vypočteno: C 57,37; H 5,21; N 5,58;

Nalezeno: C 57,26; H 5,20; N 5,35.

Meziprodukt 5 alyl-7-nitro-2, 3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-2-ylmetylester kyseliny toluen-4-sulfonové

Ve 465 ml pyridinu se rozpustí 9,55 g (38,0 mmol) (SH(8-alyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo (1,4)dioxin-2-yl)metanolu a do vzniklého roztoku se přidá 29,0 g (152 mmol)p-toluensulfonylchloridu. Vzniklá reakční směs se nechá pod dusíkem stát přes noc při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním vody, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se metylenchlorid. Tento roztok se promyje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Filtrací, odpařováním ve vakuu a chromatografií na sloupci silikagelu při eluci směsí hexanu a metylenchloridu v poměru 1:1 vznikne 12,6 g (R)-alyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-2-ylmetylester kyseliny toluen-4-sulfonové s výtěžkem 92%. Tento produkt stáním pomalu krystalizuje za vzniku žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 60-62°C.

Elementární analýza pro: C₁₉H₁₉NO₇S

Vypočteno: C 56,29; H 4,72; N 3,45;

Nalezeno: C 56,13; H 4,58; N 3,44.

Meziprodukt 6 kyselina (6-nitro-3-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3dihydrobenzo(1,4)dioxin-5-yl)octová

Do baňky umístěné v ledové lázni a vybavené mechanickým míchadlem a kapací nálevkou se přidá 11,7 g (0,074 mol) manganistanu draselného. Za stálého míchání se přidá 150 ml vody a 1,0 g (3,7 mmol) chloridu tetrabutyl22 amonného. Kapací nálevkou se pomalu přidává roztok (R)-alyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-2-ylmetylester kyseliny toluen-4-sulfonové (meziprodukt 5) ve 100 ml benzenu. Vzniklá reakční směs se v ledové lázni míchá 30 minut. Po odstranění ledové lázně se směs. 24 hodin míchá při teplotě místnosti. V ledové lázni se přidá za stálého míchání do reakční směsi 30 g hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH nižší než 3. Okyselený čirý žlutý roztok se extrahuje etylacetátem a sloučené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Vzniklý zbytek se zahustí a čistí po absorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci etylacetátem za vzniku 6,3 g kyseliny (R)-(6-nitro-3-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydrobenzo ( 1, 4 ) dioxin-5-yl) octové jako bledě žluté pevné látky s výtěžkem 60%. Krystalizací z metylenchloridu vznikne žlutá pevná látka o teplotě tání 158-159°C.

Elementární analýza pro: C_1BH₁₇NO₉S · 1/4 H_:0

Vypočteno: C 50,52; H 4,12; N 3,27;

Nalezeno: C 50,51; H 3,83; N 3,12.

Meziprodukt 7

2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]-indol-8-on

Do 6,0 g (0,0142 mol) karboxylové kyseliny připravené jako meziprodukt 6 a rozemleté na jemný prášek se přidá 300 ml vody a 5 ml 2,5 N roztoku hydroxidu sodného, tak aby pH směsi dosáhlo hodnoty 8. Po 30 minutách míchání heterogenního roztoku vznikne disperze, do které se přidá 1,0 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a vzniklá reakční směs se 24 hodin hydrogenuje v Parrově mísícím zařízení při tlaku 0,364 MPa. Katalyzátor se oddělí filtrací a směs se promyje vodou. Objem filtrátu se sníží na polovinu a v ledové lázni se za stálého míchání okyselí přidáním 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vznikne sraženina jako bílá pevná látka kyselého pH, kyselina (R)-(5-amino-3-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-5-yl)octová. Tento heterogenní roztok se 24 hodin zahřívá na teplotu 50°C, a následně se chromatografií na tenké vrstvě silikagelu prokáže při eluci 5% roztokem metanolu v metylenchloridu, že se aminokyselina proměnila na laktam. Tato reakční směs se zahříváním rychle změní na čirou a výsledná sloučenina se oddělí jako sráženina v podobě bílé pevné látky. Po zchlazení směsi na teplotu místnosti a po další 1 hodině míchání se bílá pevná látka oddělí filtrací, promyje dietyleterem a suší ve vakuu při teplotě místnosti. Bez dalšího čištění krystalizací vznikne 4,2 g (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]-indol-8-onu o teplotě tání 225-227’C a s výtěžkem 79%.

Elementární analýza pro: C₁₈H_l7NO_sS

Vypočteno: C 57,59; H 4,57; N 3,73;

Nalezeno: C 57,34; H 4,55; N 3,69.

Příklad 1

2-(benzylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se v silný proudu probublávajícího dusíku sloučí 0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8, 9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]-indol-8-onu a 1,42 g (11,72 mmol)

99,5% roztoku benzylaminu. Tato reakční směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu 75 °C, pak se zchladí a přenese do 400 ml etylacetátu. Po promyt! šesti 100 ml vody se sloučené vodné promývači podíly šestkrát extrahuji 50 ml etylacetátu. Organické podíly se sloučí, promyj! nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruji se a zahustí. Vzniklý zbytek jako hnědý olej se po absorbci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po následné eluci 1% roztokem metanolu v metylenchloridu vznikne 1,85 g oleje výsledné sloučeninby s výtěžkem 65%. Olej se nechá krystalizovat z isopropanolu, do kterého se předtím přidá 0,76 g (6,57 mmol) roztoku kyseliny fumarové v horkém isopropanolu. Vznikne 2,21 g bledě žluté pevné látky o teplotě'tání 202°C. Jde o (S) enantiomer výsledné sloučeniny, monofumarát, 1/4 hydrát.

Elementární analýza pro: C_iaH₁₈N₂0₃ · C₄H₄O₄ · 25 H₂0 Vypočteno: C 61,32; H 5,26; N 6,50;

Nalezeno: C 61,31; H 5,01; N 6,42.

Příklad 2

2- (benzylaminometyl) -l-benzyliden-2, 3,8,9-tetrahydro-7H-1, 4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

Výsledná sloučenina se získá jako vedlejší produkt prodlouženého zahřívání reakční směsi předchozího přikladu 1. Dodatečně se zjistilo, že benzylamin použitý v této reakci obsahuje přibližně 0,5% benzaldehydu. Výsledná sloučenina se získá po absorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu. Produkt kondenzace jako oranžový olej se nechá krystalizovat po přidání roztoku kyseliny fumarové v horkém isopropanolu.

Vznikne 0,30 g jasně oranžové pevné látky o teplotě tání 206°C. Jde o monofumarát, 1/4 hydrát, (S) konfigurace.

Elementární analýza pro: C_2SH₂₂N₂O₃ · 0,50 C₄H₄O₄ · 0,25 H₂0 Vypočteno: C 70,35; H 5,36; N 6,08;

Nalezeno: C 70,31; H 5,13; N 6,04.

Příklad 3

2-{[3-(indol-3-yl)propylamino]metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino(2,3-e]indol-8-on

Do roztoku 1,1 g (6,3 mmol)- 3-(3-aminopropyl)indolu v 50 ml dimetylsulfoxidu se kapací nálevkou pomalu přidá roztok 1,5 g (4,2 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]-indol-8-onu a vzniklá reakční směs se 17 hodin zahřívá na teplotu 75 °C. Většina dimetylsulfoxidu se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozdělí do vody a do roztoku dichlormetanu v isopropanolu v poměru 3:1. Oddělený organický podíl se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se, zahustí se ve vakuu a po absorbci na sloupec silikagelu se čistí chromatografií při eluci nejprve roztokem etylacetátu v hexanu v poměru 7:3, pak etylacetátem a nakonec 5% roztokem metanolu v etylacetátu. Na vzniklý produkt se působí 0,25 M roztokem kyseliny fumarové v etanolu. Po vysrážení z malého množství hexanu vznikne 70 mg (S) enantiomeru výsledné sloučeniny jako žlutohnědé pevné látky.

Hmotové spektrum (m/e) : 377 (M⁺) .

Příklad 4

2-{[2-(lH-indol-3-yl)etylamino]metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

Do baňky se třemi hrdly vybavené kondenzátorem, teploměrem a vstupem pro dusík s probublávacím zařízením ponořeným do roztoku se přidá 1,2 g (3,2 mmol·) (R)-2(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]-indol-8-onu a roztok 1,5 g (9,6 mmol) tryptaminu v 50 ml dimetylsulfoxidu. Vzniklá reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu 75’C, zchladí se na teplotu místnosti a rozdělí se do vody a etylacetátu. Etylacetátový podíl se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným, zahustí se ve vakuu a čistí se po absorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci nejprve etylacetátem, a následně 2,5%, 5% a 10% roztokem metanolu v etylacetátu. Získá se 0,85 g (2,3 mmol) volných baží výsledné sloučeniny v podobě oleje, který se rozpustí v 50 ml roztoku etanolu a dietyleteru v poměru 1:1. Na roztok se působí 10,3 ml 0,25 M roztoku kyseliny fumarové v etanolu. Po přidání hexanu vznikne 0,30 g špinavě bílé pevné látky (S) enantiomeru výsledné sloučeniny hemifumarátu, 3/4 hydrátu o teplotě 175-176°C.

Elementární analýza pro: C₂₁H₂₁N₃O₃ · 1/2 C₄H₄O₄ · 3/4 H₂0 Vypočteno: C 63,51; H 5,68; N 9,66;

Nalezeno: C 63,51; H 5,75; N 9,47.

Příklad 5

2- [ (3-hydroxypropylamino)metyl] -2,3,8,9-tetrahydro-7H-l, 4-dioxino [2,3-e] indol-8-on

Heterogenní reakční směs 0,37 g (1,0 mmol) (R)-2(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu ve 20 ml 3-amino-l-propanolu se 15 hodin zahřívá na teplotu 75°C za vzniku čiré směsi. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a rozdělí se do roztoku dichlormetanu v IPA v poměru 3:1 a nasyceného roztoku chloridu sodného. Oddělený vodný podíl se extrahuje roztokem dichlormetanu v IPA v poměru 3:1. Sloučené extrakty se promyjí nasyceným roztokem uhličitanu sodného a vodou, čímž se odstraní aminopropanol. Po sušení nad bezvodým síranem sodným a zahuštění ve vakuu vznikne zbytek, který se po absorbci na sloupec zásaditého oxidu hlinitého čistí chromatografií při eluci 5% roztokem metanolu v dichlormetanu. Vznikne 0,2 g volných baží s výtěžkem 72%. Na volné baze se po rozpuštění v 10 ml etanolu působí přebytkem 0,25 M roztokem kyseliny fumarové v etanolu. Za přítomnosti hexanu vznikne sraženina jako 0,090 g bleděžluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 192-193’C. Jde o hemifumarát, 1/4 hydrát s (S) konfigurací.

Elementární analýza pro: C₁₄H₁₈N₂O₄ · 1/2 C₄H₄O₄ · 1/4 H₂O Vypočteno: C 56,38; H 6,06; N 8,22;

Nalezeno: C 56,31; H 6,13; N 8,00.

Příklad β

2-(benzylaminometyl)-2,3,9,10-tetrahydro-7H-l,4-dioxino[2,3-f]chinolin-8-on

Do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml, vybavené vstupem pro dusík, kapací nálevkou a teploměrem se přidá 11,00 ml (11,00 mmol) 1M roztoku hydridu boritého v tetrahydrofuranu. Roztok se zchladí v ledové lázni na teplotu 0°C a do chlazeného roztoku se po kapkách během 10 minut přidá roztok 2,25 g (5,56 mmol) 8-alyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo (1,4)dioxin-2-ylmetylesteru kyseliny (R)-toluen-4-sulfonové v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se nechá ohřát na teplotu misrnosti a přes noc se míchá. Po zchlazeni na teplotu 0°C se po kapkách přidají roztoky 2,42 ml absolutního eranolu a 6,16 ml (18,5 mmol) 3N roztoku hydroxidu sodného. Po několika minutách se během 20 minut přidá 4,2 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu 48’C, směs se pak zchladl na teplotu 0°C a přidá se 6,08 g uhličitanu draselného. Po 0,5 hodině míchání se reakční směs nechá přes noc stát. Následující ráno se pozoruje vymizení pevného podílu. Směs se zředí vodou a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 1,20 g čirého viskózního oleje jako 8-(3-hydroxypropyl)-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmetylesteru kyseliny (R)-toluen-4-sulfonové s výtěžkem 51%.

Do baňky o objemu 50 ml vybavené teploměrem, magnetickým míchadlem, vstupem pro dusík a kapací nálevkou se přidá 1,24 g (9,25 mmol) manganistanu draselného, 15 ml vody a 0,17 g chloridu tetra-nbutylamonného. Do vzniklého nachově zbarveného roztoku, zchlazeného na teplotu 0°C, se přidá roztok 1,20 g (2,84 mmol) shora uvedeného 8-(3-hydroxypropyl)-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmetylesteru kyseliny (R)-toluen-4-sulfonové v 10,3 ml benzenu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, a pak-se přidá 4,40 g hydrogensiřičitanu sodného. Po pěti minutách míchání vymizí barva směsi a po dalších 10 minutách míchání se přidá 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu k dosažení pH směsi přibližně 1. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se čtyřikrát promyje 50 ml nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 0,95 g čirého žlutého oleje kyseliny 3-[6-nitro-3-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl]propionové s výtěžkem 77%.

Do 8 ml isopropanolu se přidá 0,95 g (2,17 mmol) kyseliny 3-[6-nitro-3-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl]propionové a vzniklý reakční roztok se přenese do Parrovy baňky. Do roztoku se přidá 50 ml vody, 0,83 g 2,5 N roztoku hydroxidu sodného a 30 ml metanolu. Roztok se propláchne silným proudem dusíku a přidá se 0,32 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí. Vzniklá směs se hydrogenuje 20 hodin při tlaku 0,399 MPa. Po filtraci a promytí vodou se do vodného filtrátu přidá 2,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se přes noc zahřívá na teplotu 55°C. Po zchlazení roztoku vznikne 0,45 g (R)-2-(tosylátmetyl)-2,3,9,10-tetrahydro-7H-l,4-dioxino[2,3-f]chinolin-8-onu jako sraženiny, která se oddělí filtrací a suší se ve vakuu.

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,45 g (1,16 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,9,10-tetrahydro-7H-l,4-dioxino[2,3-f]chinolin-8-onu a 0,68

30g (6,33 mmol) 99,5% roztoku benzylaminu. Vzniklá reakční směs se 7 hodin zahřívá při teplotě 80°C v atmosféře dusíku. Po přidání 150 ml vody se směs extrahuje etylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku světlé hnědého oleje. Tato pevná látka se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po eluci 4% roztokem metanolu v metylenchloridu vznikne 0,29 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 77%. Tato pevná látka se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje roztok 0,11 g (0,94 mmol) kyseliny fumarové v horkém isopropanolu. Vznikne 0,32 g (S) bílé pevné látky výsledné sloučeniny. Jde o (S) enantiomer, monofumarát o teplotě 219°C.

Elementární analýza pro: C₁₉H₂₀N₂0₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 62,72; H 5,49; N 6,36;

Nalezeno: C 62,34; H 5,32; N 6,19.

Příklad 7 (2-[(4-metylbenzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,42 g (11,7 mmol)

4-metylbenzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 85’C v atmosféře dusíku. Po zchlazení se reakční směs rozdělí do 70 ml etylacetátu a 200 ml deionizované vody. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku hnědo-oranžového oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu k odstranění nečistot, a následně 2% roztokem metanolu v metylenchloridu za vzniku požadovaného produktu jako 0,40 g oleje s výtěžkem 58%. Do isopropanolu se přidá roztok 0,16 g (1,36'mol) kyseliny fumarové v horkém isopropanolu a vzniklý olej se nechá z tohoto roztoku krystalizovat za vzniku 0,39 g (S)-enantiomeru výsledné sloučeniny jako špinavě bílé látky o teplotě tání 204-205°C. Jde o fumarát obsahující 0,5 ekv. kyseliny fumarové.

Elementární analýza pro: C_2SH₂₆N₂O₉ · 1,5 C₄H₄O₄

Vypočteno: C 60,24; H 5,26; N 5,62;

Nalezeno: C 60,18; H 5,26; N 5,79.

Příklad 8

2-aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-on

Do 300 ml dimetylformamidu se přidá 3,0 g (8,0 mmol) (R) -2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1, 4-dioxin[2,3-e]indol-S-onu a 1,6 g (24,0 mmol) azidu sodného. Vzniklá reakční směs se 15 hodin zahřívá na teplotu 45^eC. Většina dimetylformamidu se odstraní a vzniklý zbytek se rozdělí do dichlormetanu a vody. Dichlormetanový podíl se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Vzniklý zbytek, (S) -azidometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on, se bez dalšího potřebného čištění použ-ije pro hydrogenaci. Hydrogenuje se 15 hodin roztok 0,8 g (3,2 mmol) tohoto produktu v 50 ml etanolu za přítomnosti 100 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí. Vzniklá směs se okyselí na pH směsi menší než 3 přidáním 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí. Vzniklý zbytek se rozpustí v 90% vodném roztoku etanolu a po přidání dietyleteru vznikne 0,7 g sraženiny v podobě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 85% jako hydrochlorid s (S) konfigurací o teplotě tání 278-280°C. Jde o 1,25 hydrát.

Elementární analýza pro: C_UH₁₂N₂O₃ · HC1 · 1,25 H₂O Vypočteno: C 47,32; H 5,59; N 10,03;

Nalezeno: C 47,48; H 5,44; N 10,08.

Příklad 9

2-(cyklohexylmetylaminometyl)-2,3,8, 9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-díoxín[2,3-e]indol-8-onu a 1,33 g (11,7 mmol) cyklohexylmetylaminu. Reakční směs se 6 hodiny zahřívá na teplotu 80’C v atmosféře dusíku. Reakční směs se nechá zchladit, a pak se rozdělí do 100 ml etylacetátu a 150 ml deionizované vody. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku černého oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu k odstranění nečistot, a následně 2% roztokem metanolu v metylenchloridu za vzniku požadovaného produktu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,38 g oleje s výtěžkem 56%. Do isopropanolu se přidá roztok 0,15 g (1,3 mmol) kyseliny fumarové v horkém isopropanolu a vzniklý olej se nechá z tohoto roztoku krystalizovat za vzniku 0,39 g (S)-enantiomeru výsledné sloučeniny jako špinavě bílé látky o teplotě tání 187-138°C. Jde o monofumarát, 1/2 hydrát.

Elementární analýza pro: C_1BH₂₄N₂O₃ · C₄H₄O₄ · 0,5 H₂O Vypočteno: C 59,85; H 6,62; N 6,34;

Nalezeno: C 59,81; H 6,61; N 6,28.

Příklad 10

2-[(2-pyridin-3-yletylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,1 mmol) (R)-2-(toluen-4-suifonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,30 g (10,6 mmol) 3-(2-aminoetyl)pyridinu. Reakční směs se 9 hodin zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Reakční směs se nechá zchladl“, a pak se rozdělí do metylenchloridu a deionizované vody. Vodný podíl se dále extrahuje metylenchloridem. Organické podíly se sloučí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného suší se nad síranem hořečnatým, filtruji se a zahustí za vzniku oranžového oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu k odstranění nečistot, a následně 3-5% roztokem metanolu v metylenchloridu za vzniku požadovaného produktu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,48 g béžové pevné látky s výtěžkem 69%. Do isopropanolu se přidá 4N roztok kyseliny fumarové v isopropanolu a vzniklá pevná látka se nechá z tohoto roztoku krystalizovat za vzniku 0,27 g (S) enantiomeru výsledné sloučeniny jako světležluté látky o teplotě táni 174-176°C. Jde o dihydrochlorid, 0,75 hydrát.

Elementární analýza pro: C₁₈H₁₉N₃O₃ · 2 HCl· 0,75 H₂O Vypočteno: C 52,50; H 5,51; N 10,00;

Nalezeno: C 52,19; H 6,29; N 10,00.

Přiklad 11

2-([3-(3-dimetylaminofenoxy)propylamino]metyl}-2,3,8,9tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 2,07 g (10,6 mmol) 3-(3-dimetylaminofenoxy)propylaminu.

Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Reakční směs se rozdělí do 150 ml metylenchloridu a šestkrát se promyje 40 ml vody. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahusti ve vakuu za vzniku hnědého oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čisti chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu k odstraněni nečistot, a následně 12% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštěni ve vakuu vznikne 0,27 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 32%. Olej se nechal krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje roztok 0,086 g (0,75 mmol) kyseliny fumarové v horkém isopropanolu. Vznikne 0,17 g hnědé pevné látky výsledné sloučeniny s (S) konfigurací. Jdo o monofumarát s teplotou tání 136-138’C.

Elementární analýza pro: C₂₂H₂₇N₃O₄ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 60,81; H 6,08; N 8,18;

Nalezeno: C 61,17; H 6,21; N 8,3.

Příklad. 12

2-{[(thiofen-2-ylmetyl)amino]metyl}-2,3,3,9-tetrahydro 7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,3,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,45 g (12,80 mmol) thiofen-2-metylaminu. Reakčni směs se 6 hodin zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Reakčni směs se přenese do 150 ml metylenchloridu a šestkrát se promyje 40 ml vody. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku tmavě oranžového oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu k odstranění nečistot, a následně 1-2% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštěni ve vakuu vznikne 0,44 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 54%. Olej se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje roztok 0,18 g (1,5 mmol) kyseliny fumarové v horkém isopropanolu. Vznikne 0,48 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S) konfigurací. Jde o monofumarát, 1/4 hydrát s teplotou tání 210-211’C.

Elementární analýza pro: C_ieH_1(SN₂O₃S · C₄H₄O₄ · 0,25 H₂O Vypočteno: C 54,98/ H 4,73/ N 6,41/

Nalezeno: C 55,03/ H 4,70/ N 6,23.

Příklad 13

2-{[3-(chinolin-7-yloxy)propylamino]metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,30 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 2,15 g (10,5 mmol) 3-(chinolin-7-yloxy)propylaminu. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Reakční směs se rozdělí do 150 ml metylenchloridu a šestkrát se promyje 40 ml vody. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku tmavě hnědého oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografii při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu k odstranění nečistot, a následně 4-5% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,30 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 35%. Olej jako surový produkt se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje 4N roztok kyseliny fumarové v isopropanolu. Vznikne 0,14 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o dihydrochlorid, hydrát s teplotou tání 170-177°C.

Elementární analýza pro: Ο_;3Η_;;3Ν₃Ο₄ · 2 HCl · H.O

Vypočteno: C 55,65; H 5,48; N 8,46;

Nalezeno: C 55,48; H 5,98; N 8,36.

Příklad 14 (2—{[(adamantan-l-ylmetyl)amino]metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,70 g (1,87 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,55 g (9,35 mmol) 1-adamantanmetylaminu. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na teplotu 85’C v atmosféře dusíku. Reakční směs se přenese do 150 ml etylacetátu a šestkrát se promyje 40 ml vody. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku tmavě hnědého oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vznikne 0,51 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 74%. Tento surový produkt se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje roztok 0,18 g (1,5 mmol) kyseliny fumarové v horkém isopropanolu. Vznikne 0,49 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S) konfigurací. Jde o monofumarát, 1/2 hydrát s teplotou tání 201-202°C.

Elementární analýza pro: C₂-H_;8N.O, · C₄H₄O₄ * 0,5 H,0 Vypočteno: C 63,25; H 6,78;.N 5,67;

Nalezeno: C 63,23; H 6,87; N 5,60.

Příklad 15

2-(benzylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Do 20 ml čerstvého dimetylsulfoxidu se pod dusíkem přidá 2,0 g (5,3 mmol) (S)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin(2,3-e]-indol-8-onu, který se připraví podle stejného postupu jako (R)-enantiomer při substituci (S)- namísto (R)-glycidyltosylátu, a 2,9 ml (26,7 mmol) benzylaminu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu 75-80’C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí do etylacetátu a nasyceného roztoku chloridu sodného. Dimetylsulfoxidý podíl se extrahuje etylacetátem a sloučené etylacetátové extrakty se promyji vodou k odstranění dimetylsulfoxidu, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci etylacetátem za vzniku 1,4 g (4,5 mmol) volných baží požadované sloučeniny s výtěžkem 83% jako oleje, který za sníženého tlaku tuhne. Na volné baze se po rozpuštění ve 20 ml etanolu působí 10 ml 0,25 M roztoku kyseliny fumarové v etanolu a po vytvoření sráženiny po přidání dietvleteru vznikne žlutá pevná látka jako fumarát, s převážně (R)-konfigurací, o teplotě tání 195-196°C. Tento vzorek, který se použil pro farmakologické sledování, obsahoval podle chirální HPLC z 9% (S)-enantiomery.

Elementární analýza pro: C_iaH₁₈N.O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 61,97; H 5,20; N 6,57;

Nalezeno: C 61,95; H 5,13,''N 6,51.

Příklad 16

2-(pentylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l, 4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 0,93 g (10,6 mmol) pentylaminu. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Reakční směs se přenese do 150 ml metylenchloridu a šestkrát se promyje 40 ml vody. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku hnědého oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu k odstranění nečistot, a následně 1-2% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,20 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 32%. Olej se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje roztok 0,090 g (0,77 mmol) kyseliny fumarové v horkém isopropanolu. Vznikne 0,10 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o hemifumarát s teplotou tání 238-239°C.

Elementární analýza pro: C^IL-N-Oj 0,5 C₄H„O₄

Vypočteno: C 62,05; H 6,94; N 8,04;

Nalezeno: C 61,54; H 6,89; N 7,92.

Příklad 17

2- [ (4-metoxybenzylamino)metyl] -2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 10 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,00 g (2,66 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-3-onu a 1,40 ml (10,7 mmol) 4-metoxybenzylaminu. Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na teplotu 85^aC v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 150 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 250 ml 35% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 2% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,51 g volných baží výsledné sloučeniny jako olej s výtěžkem 64%. Olej se nechá krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,44 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát, 1/4 hydrát s teplotou tání 205-205,5’C.

Elementární analýza pro: C₁₉H₂₀N₂O₄ · C₄H₄O₄ · 0,25 H₂O Vypočteno: C 59,93; H 5,36; N 6,08;

Nalezeno: C 59,93; H 5,23; N 6,14.

Příklad 18

2-(naftalen-l-ylmetylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin [2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,05 g (2,80 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 2,05 ml (14 mmol) 1-naftalenmetylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 85’C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 150 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 250 mi 35% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečňatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 1% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,27 g volných baží výsledné sloučeniny jako oleje s výtěžkem 27%. Olej se nechá krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv kyseliny fumarové. Vznikne 0,25 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát, 1/2 hydrát s teplotou tání 167-168°C.

Elementární analýza pro: C₂₂H₂₀N₂O₂ · C₄H₄O₄ · 0,5 H₂0 Vypočteno: C 64,32; H 5,19; N 5,77;

Nalezeno: C 64,19; H 5,48; N 5,47.

Příklad 19

2- (4-trifluormetylbenzylaminometyl) -2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,03 g (2,75 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetráhydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,60 ml (11,2 mmol) 4-trifluormetylbenzylaminu. Reakční směs se

3,5 hodiny zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 150 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 250 ml 35% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 5% rozrokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,56 g volných baží výsledné sloučeniny jako olej s výtěžkem 54%. Olej se nechá krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv kyseliny fumarové. Vznikne 0,06 g špinavš bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát s teplotou tání 211-212’C.

Elementární analýza pro: C₁₉H₁₇F₃N₂O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 55,87; H 4,28; N 5,67;

Nalezeno: C 55,56; H 3,93; N 5,75.

Příklad 20

2-(4-fluorbenzylamino)metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1, 4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,15 g (3,07 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,3,942

-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,56 mr (13,6 mmol) 4-fluorbenzylaminu. Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Po zchlazeni na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 150 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 250 ml 50%^roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahusti ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,75% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,62 g volných baží výsledné sloučeniny jako olej s výtěžkem 62%. Olej se nechá krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,69 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát 5 teplotou táni 218-220°C.

Elementární analýza pro: C₁₈H₁₇FN₃O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 59,46; H 4,76; N 6,30;

Nalezeno: C 59,04; H 4,67; N 6,23.

Příklad 21

2-(4-fenylbutylamino)metyl-2,3,3,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-3-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,05 g (2,30 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,99 ml (12,5 mmol) fenylbutylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Po zchlazeni na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 200 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 300 mi 50% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 1% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,26 g volných bázi jako olej výsledné sloučeniny s výtěžkem 30%. Olej se nechá krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,25 g žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát, 1/2 hydrát s teplotou tání 185-186°C.

Elementární analýza pro: C_Z1H_Z4N~O₃ C₄H₄O₄ · 0,5 H.O Vypočteno: C 62,88; H 6,12; N 5,87;

Nalezeno: C 62,88; H 6,04; N 5,79.

Příklad 22

2-(4-fluorbenzylaminometyl)-9-(4-fluorfenyletyliden)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]-indol-8-on

Výsledná sloučenina se získá jako vedlejší produkt prodlouženého zahřívání reakční směsi podle příkladu

20. Ve směsi obsahující 4-fluorbenzylamin byla zjištěna přítomnost 4-fluorbenzylaldehydu. Výsledná sloučenina se získá chromatografií podle postupu v příkladě 20 jako časnější frakce. Vzniklý produkt kondenzace jako oranžový olej se nechá krystalizovat z roztoku kyseliny fumarové v horkém etanolu. Vznikne 0,06 g 1/2 hydrátu s (S)-konfigurací jako oranžové pevné látky výsledné sloučeniny s teplotou tání 202’C.

Elementární analýza pro: C_2SH₂₀F₂N₂O₃ · 0,5 C₄H₄O₄ · 0,5 H₂0 Vypočteno: C 63,27; H 4,39; N 5,09;

Nalezeno: C 65,01; H 4,53; N 5,58.

Příklad 23

N- (3-{3-[(8-oxo-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-2-ylmetyl)amino]propoxy}fenyl)acetamid

V 15 ml· bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,04 g (2,77 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin(2,3-e]indol-8-onu a 2,6 g (12,5 mmol) 3-(3-acetamidfenoxy)propylaminu. Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 200 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 250 ml 50% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické extrakty se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 2% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,68 g volných baží jako olej výsledné sloučeniny s výtěžkem 62%. Olej se nechá krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,56 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o 1/2 fumarát, 1/2 hydrát s teplotou tání 197-198°C.

Elementární analýza pro: · 0,5 C₄H₄O₄ · 0,5 H.O

Vypočteno: C 61,23; H 5,93; N 8,79;

Nalezeno: C 60,64; H 6,06; N 8,56.

Příklad 24

2- (prop-2-ynylaminometyl) -2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 20 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,03 g (2,75 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,945

-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 0,85 ml (12,3 mmol) propargylaminu. Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 100 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 200 ml 50%-roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahusti ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 1% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,50 g volných bázi výsledné sloučeniny jako olej s výtěžkem 71%. Olej se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,42 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát s teplotou tání 167-168°C.

Elementární analýza pro: C₁₄H₁₄N.O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 57,75; H 4,85; N 7,48;

Nalezeno: C 57,93; H 5,16; N 7,28.

Příklad 25

2-[(3-trifluormetylbenzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,01 g (2,70 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,75 ml (12,0 mmol) 3-trifluormetylbenzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 35^eC v atmosféře dusíku. Po zchlazeni na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 200 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 250 ml 50% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 2% roztokem metanolu v metylenchloridu. Po zahuštění ve vakuu vznikne 0,20 g volných baží výsledné sloučeniny jako olej s výtěžkem 20%. Olej se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,17 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát, 1/2 hydrát s teplotou tání 158-160°C.

Elementární analýza pro: C₁₉H₁₇F₃N~O₃ · C₄H₄O. · 0,5 H_;O Vypočteno: C 57,87; H 4,41; N 5,56;

Nalezeno: C 54,70; H 4,09; N 5,57.

Příklad 26

2-(benzylaminometyl)-2,3-dihydro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]-indol-8,9-dion

Do 200 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 150 ml metanolu se přenese 0,60 g (1,94 mmol) (S)-2-(benzylaminometyl) -2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-8-onu (jehož příprava je popsána v příkladě 1) a vzniklá reakční směs se míchá za přístupu vzduchu 48 hodin. Po neutralizaci a extrakci etylacetátem se organické podíly zahustí za vzniku 200 mg tmavě červeného oleje. Tento olej se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje roztok 79 mg (0,68 mmol) kyseliny fumarové v horkém isopropanolu za vzniku 0,12 g tmavě červené pevné látky výsledné sloučeniny s (S) konfigurací o teplotě tání 177°C za rozkladu.

Elementární analýza pro: C₁₉H₁₇F₃N₂O₃ · C₄H₄O₄ Vypočteno: C 55,87; H 4,28; N 5,67; Nalezeno: C 55,56; H 3,93; N 5,75.

Příklad 27

2-[(4-trifluormetoxy-benzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 30 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,0 g (2,7 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin(2,3-e]indol-8-onu a 2 g (11 mmol) 4-trifluormetoxybenzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 90°C v atmosféře argonu. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směsi zředí 400 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a přidají se dva 250 ml díly vody a nasycený roztok chloridu sodného. Směs se suší nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 1% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vznikne 0,49 g volných baží výsledné sloučeniny, které se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,29 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát s teplotou tání 201-202°C.

Elementární analýza pro: C₁₉H₁₇F₃N₂O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 54,12; H 4,15; N 5,49;

Nalezeno: C 55,80; H 3,97; N 5,36.

Meziprodukt 8 (R) -2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-metyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin

Ve 3-75 ml pyridinu se rozpustí 10,1 g (56,2 mmol) (S) -(6-metyl-2,3-dihydrobenzo(1,4-dioxin-2-yl)metanolu. Do roztoku se přidá 21,4 g (0,11 mol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové a vzniklá reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Reakční směs se zchladí v lázni ledu a vody a pomalu se přidá 400 ml vody. Po 4 hodinách míchání směsi při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za vzniku tmavě hnědého oleje, který se rozpustí v etylacetátu a,promyje se 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým, filtraci, odpařování ve vakuu a čištění chromatografií na sloupci silikagelu při eluci 40% roztokem hexanu v dichlormetanu vznikne 15,1 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 89%.

^XH NMR (CDClj) : δ 7,80 (d, 2H) , 7,38 (d, 2K) , 6,61 (s, 3H), 4,40-3, 90 (env., 5H), 2,40 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H).

Meziprodukt 9 (R) -2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-metyl-7-nitro-2, 3-dihydrobenzo[1,4]dioxin

Ve 154 ml dichlormetanu se rozpustí 15,1 g (50 mmol) (R) -2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-metyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinu a vzniklý reakční roztok se zchladí v lázni ledu a vody na teplotu 0*C. Během 10 τη i nut se do chlazeného roztoku po kapkách přidá roztok kyseliny dusičné (specifické hmotnosti 1,49 g) ve 38 ml dichloretanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0°C a v atmosféře dusíku. Reakce se ukončí přidání ledu, směs se zředí metylenchloridem a promyje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpařování ve vakuu vznikne 16,8 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

XH	NMR (DMS0-de) :	5 7,80	(d,	2H) ,	7,45	(d,	2H) ,	7,40 í s,
IH	), 6,98 (s, IH)	, 4,57	(m,	IH) ,	4,40	(m,	2H) ,	4,20 ím,
IH	), 4,10 (m, IH)	, 2,43	(s,	3H) ,	2,40	(s,	3H) .

Meziprodukt 10 (R)-2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-metyl-7-amino-2,3-dihydrobenzo(1,4]dioxin

Do suspenze 1,8 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí v 150 ml metanolu se přidá 16,8 g (44,6 mmol) (R)-2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-metyl-7-amino-2,3-dihydrobenzo (1, 4 ] dioxinu. Vzniklá reakční směs se přes noc hydrogenuje v Parrově hydrogenačním zařízení při tlaku 0,406 MPa. Po filtraci směsi přes celit se katalyzátor odstraní promytím etylacetátem. Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 11,7 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

XH NMR (DMSO-ds) : δ	7,80	(d, 2H),	7,48	(d, 2H),	6,40 (s,
IH), 6,08 (s, IH),	4,40	(s, 2H),	4,30	(m, 2H),	4,10 (m,
IH), 3,80 (m, IH),	2,40	(s, 3H),	1, 90	(s, 3H).

Meziprodukt 11 (R)-2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6~metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Do baňky s třemi hrdly vybavené kapací nálevkou, teploměrem a vstupem pro dusík se vloží 5,56 g (41,4 mmol) etylmetylthioacetátu a 130 ml bezvodého metylenchloridu. Vzniklý reakční roztok se v lázni suchého ledu a isopropanolu zchladí na teplotu -78°C a do chlazeného roztoku se během 3 minut přidá 5,20 g (38,4 mmol) sulfurylchloridu. Do vzniklé reakční směsi se po kapkách během 15 minut přidá roztok 11,7 g (33,6 mmol) (R)-2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-mezyl-7-nitrc-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinu a 8,64 g (40,3 mmol) proton sponge ve 220 ml metylenchloridu. Po 2 hodinách míchání při teplotě -78°C se přidá po kapkách během 10 minut 5,2 g (40,3 mmol) diisopropyletylaminu. V míchání se pokračuje další hodinu při teplotě -78’C, pak se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, při které se směs v atmosféře dusíku přes noc míchá. Roztok se zředí 500 ml metylenchloridu a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku hnědého oleje. Olej se rozpustí ve 140 ml ledové kyseliny octové a tento roztok se 1,5 hodiny míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se přidá 500 ml metylenchloridu a směs se promyje 300 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku oranžové pěny, která se rozpustí ve 175 ml tetrahydrofuranu. Po přidání do suspenze přibližně 100 g Raney nickel ve vodě, promytí vodou, 0,5% roztokem vodného roztoku kyseliny octové, opět vodou a tetrahydrofuranem se reakční směs míchá 48 hodin při teplotě místností. Roztok se dekantuje a katalyzátor se důkladně promyje tetrahydrofuranem. Objem sloučených organických podílů se se sníží za vzniku sraženiny. Filtraci se oddělí 5,15 g výsledné sloučeniny jako béžové pevné látky s výtěžkem 50% o teplotě táni 233-235°C.

Elementární analýza pro: C₁₉H₁₉NO₅S · 0,25 K_;O

Vypočteno: C 57,93; H 4,99; N 3,5 6;

Nalezeno: C 57,72; H 4,96; N 3,56.

Přiklad 28

2-[(4-metylbenzylamino)metyl]-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 22 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,20 g (3,10 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyi-2,3,8, 9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 2,07 g (17,0 mmol) 4-metylbenzylaminu. Reakční směs se

3,5 hodiny zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 150 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 250 ml 35% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické extrakty se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruji se a zahustí ve vakuu za vzniku 0,38 g volných baží výsledné sloučeniny jako bledě žluté pevné látky. Tento produkc se nechá krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 0,14 g (1,2 mmol) kyseliny fumarové. Vznikne 0,43 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigu52 raci. Jde o fumarát, 1/4 etanolát s teplotou tání 225-227°C.

Elementární analýza pro: C₂₀H₂₂N₂O₃ · C₄H₄O₄ · 0,25 C₂H₆O Vypočteno: C 63,27; H 5,87; N 6,08;

Nalezeno: C 63,46; Η 5,·79; N 5,97.

Příklad 29

2-{[(thiofen-2-ylmetyl)amino]metyl}-6-metyl-2,3,8,9-terrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e] indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,00 g (2,57 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,42 g (12,6 mmol) thiofen-2-metylaminu. Reakčni směs se 6 hodin zahřívá na teplotu 90°C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 250 ml vody za vzniku hnědé pevné látky jako sraženiny. Po rozpuštění v metylenchloridu, sušení nad síranem hořečnatým, se vzniklý zbytek filtruje a zahustí ve vakuu za vzniku vločkovité oranžové pevné látky, která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 1,5% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vznikne 0,27 g volných baží výsledné sloučeniny, které se nechají krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje 0,10 g (0,90 mmol) kyseliny fumarové. Vznikne 0,28 g světle oranžové pevné látky výsledné sloučeniny s (S) konfigurací. Jde o fumarát s teplotou tání 211-212°C.

Elementární analýza pro: C₁₇H₁₈N₂O₃S · C₄H„O₄

Vypočteno: C 56,49; H 4,97; N 6,27;

Nalezeno: C 56,21; H 4,99; N 6,14.

Příklad 30

6-metyl-2-{[(naftalen-l-ylmetyl)amino]metyl}-2,3,8,9-7H-tetrahydro-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 15 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,1 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3,8, 9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,57 g (10,3 mmol) 1-naftalenmetylaminu. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na teplotu 90°C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 250 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 250 ml 35% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku světle oranžového oleje, který se po absorbc. na silikagel čistí chromatografií při eluci 1,5% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vznikne 0,39 g volných baží výsledné sloučeniny jako světle žlutá pevná látka, která se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje 0,13 g (1,2 mmol) kyselin; fumarové. Vznikne 0,36 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát, 1/4 etanolát s teplotou tání 194-195’C.

Elementární analýza pro: C₂₃H₂₂N₂O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 66,11; H 5,34; N 5,71;

Nalezeno: C 66,03; H 5,34; N 5,80.

Příklad 31

2-(benzylaminometyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 10 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,57 g (4,04 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl54

-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 2,18 g (5,6 mmol) benzylaminu. Reakční směs se 3 hodin zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 150 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 250 ml 35% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku oranžového oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 2% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vznikne 1,08 g volných baží výsledné sloučeniny jako světle béžové pevné látky, která se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje 0,42 g (3,7 mmol) kyseliny fumarové. Vznikne 0,49 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát s teplotou tání 219-220°C.

Elementární analýza pro: C₁₉H_:0N.O₃ · C₄H₄0₄

Vypočteno: C 62,72; H 5,49; N 6,3 6;

Nalezeno: C 62,44; H 5,29; N 5,57.

Příklad 32

2-[(4-fluor)benzylaminometyl]-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

V 10 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,28 g (0,72 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 0,45 g (3,6 mmol) 4-fluorbenzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 90°C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 150 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 250 ml 35% roztoku etylacetátu v hexanu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku oranžové polopevné látky, která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 1% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vzniknou volné baze výsledné sloučeniny jako hnědý olej, který se nechá krystalizovat z roztoku isopropanolu, který obsahuje 0,20 g (1,7 mmol) kyseliny fumarové. Vznikne 0,06 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o fumarát s teplotou tání 233-234’C.

Elementární .analýza pro: C₁₉H_X9FN₂O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 60,26; H 5,06; N 6,11;

Nalezeno: C 59,96; H 4,87; N 6,14.

χMeziprodukt 12 (R)-2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-fluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin

Vil pyridinu se rozpustí 17 g (92 mmol) (S)-(6-fluor-2,3-dihydrobenzo(1,4-dioxin-2-yl)metanolu a do vzniklého roztoku se přidá 38 g (0,20 mol) p-toluensulfonylchloridu. Vzniklá reakční směs se v atmosféře dusíku míchá 3 dny při teplotě místnopsti. Po zchlazení reakční směsi v lázni ledu a vody se pomalu přidá 10 ml vody. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 800 ml metylenchloridu. Vzniklý roztok se dvakrát promyje 500 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorbci na slouipec silikagelu čistí chromatografií při eluci 50% roztokem hexanu v dichlormetanu. Vznikne

25,1 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 89%.

NMR (CDClj) : δ 7,86 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H) , 6,65 (dd, 1H), 6,58 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,20 (m, 3H), 4,00 (m, 1H) , 2, 43 (s, 3H) .

Meziprodukt 13 (R)-2-tolueň-4-sulfonyloxymetyl-6-fluor-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin

Ve 250 ml dichloretanu se rozpustí 25,1 g (74 mmol) (R)-2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-fluor-2,3-dihydrobenzo [1, 4] dioxinu a vzniklý reakční roztok se zchladí v lázni ledu a vody na teplotu 0°C. Během 15 minut se do chlazeného roztoku po kapkách přidá roztok kyseliny dusičné (specifické hmotnosti 1,49 g) v 60 ml dichloretanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0°C a v atmosféře dusíku. Reakce se ukončí přidáním 500 g ledu, směs se zředí 700 ml metylenchloridu a promyje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po filtraci a odpařování ve vakuu vznikne 25 g surového produktu, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku 21 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

HNMR (CDC1₃): δ 7,80 (d, 2H) , 7,50 (d, 1H) , 7,38 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 2,43 (s, 3H).

Meziprodukt 14 (R)-2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-fluor-7-amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin

Do suspenze 2,0 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí ve 250 ml metanolu se přidá 21 g (55 mmoi) (R)—2— -toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-fluor-7-nitro-2, 3-dihydrobenzo[1,4]dioxinu. Do reakční směsi se přidá 15 ml 4N isopropanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá reakční směs se 20 hodin hydrogenuje v Parrcvě hydrogenačním zařízení při tlaku vodíku 0,35-0,42 MPa. Po filtraci směsi přes celit se katalyzátor promyje dalším množstvím metanolu. Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 21,4 g hydrochloridu jako šedé pevné látky výsledné sloučeniny.

^XH NMR (DMSO-dj) : δ 7,80 (d, 2H) , 7,47 (d, 2H) , 6,95 (d, IH), 6,85 (d, IH), 4,40 (m, IH), 4,25 (m, 3H), 4,00 (m, IH), 2,40 (s, 3H).

Meziprodukt 15 (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Do baňky s třemi hrdly vybavené kapací nálevkou, teploměrem a vstupem pro dusík se vloží 6,15 ml (48,0 mmol) etylmetylthioacetátu a 65 ml bezvodého metylenchloridu. Vzniklý reakční roztok se v lázni směsi suchého ledu a isopropanolu zchladí na teplotu -78°C . Během 5 minut se po kapkách přidá roztok 3,80 g (47,0 mmol) sulfurylchloridu ve 30 ml metylenchloridu. Během 30 minut se reakční směs zchladl na teplotu -78°C a do směsi se po kapkách během 1 hodiny přidá roztok 15,7 g (45,0 mmol) (R)-2-toluen-4-sulfonyloxymetyl-6-fluor-7-amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinu a 11,7 g (47,0 mmol) proton sponge ve 150 ml metylenchloridu. Po 2 hodinách míchání při teplotě -78°C se přidá po kapkách během 10 minut roztok 9,5 g (54 mmol) diisopropyletylaminu ve 20 ml dichlormetanu. V míchání se pokračuje další hodinu při teplotě -78’C, pak se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, při které se směs 8 hodin míchá v atmosféře dusíku. Roztok se zředí 500 ml metylenchloridu a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku hnědého oleje. Olej se rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové a tento roztok se 10 hodin míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti.

Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se přidá 500 ml metylenchloridu a směs se promyje 300 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku hnědého oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 2% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vznikne 13,0 g světle hnědé pevné látky s výtěžkem 66%, která se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po přidání do přibližně suspenze 200 g Raney nickel ve vodě, promytí vodou, 0,5% roztokem vodného roztoku kyseliny octové, opět vodou a tetrahydrofuranem se reakční směs míchá 8 hodin při teplotě místnosti.

Roztok se dekantuje a katalyzátor se důkladně promyje tetrahydrofuranem. Sloučené organické podíly se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci metylenchloridem.

Vznikne 4,54 g výsledné sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky s výtěžkem 40% o teplotě tání 205-206°C.

Elementární analýza pro: C₁₈H₁₆FNO_eS · 0,25 H₂O Vypočteno: C 54,34; H 4,18; N 3,52;

Nalezeno: C 54,12; H 4,24; N 3,41.

Příklad 33

2- (benzylaminometyl) -6-fluor-2,3,8,9-te~rahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 30 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]lndol-8-onu a

1,3 g (12,5 mmol) benzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80-90^oC v atmosféře dusíku. Po zchlazeni na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahusti ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čisti chromatografií při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,65 g volných baží výsledné sloučeniny jako světle žlutý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku metanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,62 g fumarátu jako žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfiguraci. Teplotou táni výsledné sloučeniny je 205-207°C.

Elementární analýza pro: C₁₈ O₁₇FN₂O₃ · C₄K₄O₄

Vypočteno: C 59,46; H 4,76; N 6,30;

Nalezeno: C 59,34; H 4,81; N 6,18.

Příklad. 34

6-fluor-2-[(4-fluorbenzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 30 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor-2, 3,8, 9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,25 g (10 mmol) 4-fluorbenzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80-90°C v atmosféře argonu.

Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,55 g volných baží výsledné sloučeniny jako světle žlutý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,50 g fumarátu jako bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota tání výsledné sloučeniny je 205-207°c.

Elementární analýza pro: C_iaH₁₆E₂N₂O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 57,15; H 4,36; N 6,06;

Nalezeno: C 56,85; H 4,31; N 5,92.

Příklad 35

6-fluor-2-[(4-metylbenzylamino)metyl]-9-(4-metylbenzyliden)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 30 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor61

-2,3,8, 9-tetrahydro-7H-l,4-díoxin[2,3-e]indol-8-onu a

1,2 g (10 mmol) 4-metylbenzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80°C za přístupu vzduchu. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zahustí ve vysokém vakuu při teplotě 100°C. Po přidání 300 ml metylenchloridu se roztok promyje 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, krerý se po absorbci na silikagel čistí chromatografii při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,51 g volných baží výsledné sloučeniny jako žlutý olej, který se nechá krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,49 g fumarátu, monohydrátu jako oranžové pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota tání výsledné sloučeniny je 239-241’C.

Elementární analýza pro: C.₇O,₅FN.O₃ · C₄H₄0₄ · H.O Vypočteno: C 64,35; H 5,40; N 4,84;

Nalezeno: C 64,65; H 5,26; N 4,60.

Příklad 36

6-fluor-2-[ (4-metylbenzylamino)metyl]-2,3,8, 9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 30 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor-2,3,8, 9-tetrahydro-7H-l, 4-dioxin[2,3-e]indol-S-onu a

1,2 g (10 mmol) 4-metylbenzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80°C v atmosféře argonu. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 mi směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromagrafií při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vzniklý produkt se nechá krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího kyselinu fumarovou. Vznikne 0,57 g fumarátu jako špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota tání výsledné sloučeniny je 203-204°C.

Elementární analýza pro: C₁₉H₁₉FN.O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 60,26; H 5,06; N 6,11;

Nalezeno: C 60,13; H 4,90; N 6,01.

Příklad 37

2-{[3-(3-dimetylaminofenoxy)propylamino]metyl}-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 30 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,92 g (10 mmol) 3-(3-dimetylaminofenoxy)propylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80-90°C v atmosféře argonu. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 1% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,25 g volných baží výsledné sloučeniny jako žlutý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,19 g fumarátu jako žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota tání výsledné sloučeniny je 121-123°C.

Elementární analýza pro: C-₂H,₆FN₃Q₄ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 58,75; H 5,69; N 7,91;

Nalezeno: C.58,95; H 5,73; N 8,09.

Příklad 38

2— { [(adamantan-l-ylmetyl)amino]metyl}-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 30 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor-2, 3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a

1,6 g (10 mmol) 1-adamantylmetylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80-90’C v atmosféře argonu. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromagrafií při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,70 g volných baží výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 4N isopropanolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Vznikne 0,54 g hydrochloridu jako prachově bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota tání výsledné sloučeniny je vyšší než 260°C.

Elementární analýza pro: C₂₂H₂₇FN₂O₃ · HCI Vypočteno: C 62, 48; H 6,67; N 6,62;

Nalezeno: C 62,13; H 6,82; N 6,56.

Příklad 39

6-fluor-2-{[(3-(lH-indol-3-yl)propylamino]metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 30 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,74 g (10 mmol) 3-(3-aminopropyl)indolu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80-90°C v atmosféře argonu. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čisti chromatografií při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,33 g volných baží výsledné sloučeniny jako bledě žlutý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,29 g fumarátu jako žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota tání výsledné sloučeniny je 133’C.

Elementární analýza pro: C₂₂H₂₂FN₃O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 61,05; H 5,12; N 8,21;

Nalezeno: C 61,39; H 5,40; N 8,24.

Příklad 40

2-[(4-chlorbenzylamino)metyl]-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 40 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,55 g (1,4 mmol) (R)-2-(toluen.-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a

1,4 g (10 mmol) 4-chlorbenzylaminu. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na teplotu 100°C v atmosféře argonu. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitan sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromá tografií při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,13 g volných baží výsledné sloučeniny jako bledě žlutý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny (R)-mandlové. Vznikne 0,06 g žlutooranžové pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota tání výsledné sloučeniny je 187-188’C.

Elementární analýza pro: C₁₃H₁₆C1FN;,O₃ · C₃H₃O₃

Vypočteno: C 60,65; H 4,70; N 5,44;

Nalezeno: C 60,48; H 4,49; N 5,37.

Příklad 41

6-fluor-2-[(4-trifluormetylbenzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 13 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,93 g (2,37 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a

1,65 ml (11,6 mmol) 4-trifluormetylbenzylaminu. Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na teplotu 85°C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 200 ml vody a směs se extrahuje dvakrát 250 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Sloučené extrakty se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruji se a zahusti ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 2% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vznikne 0,70 g volných baží výsledné sloučeniny jako žlutý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,32 g fumarátu jako bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o 3/4 hydrát, jehož teplota táni je 192°C.

Elementární analýza pro: C₁₉H₁₆F₄N.O₃ · C₄H₄O₄ · 0,75 H₂O Vypočteno: C 52,53; H 4,12; N 5,33;

Nalezeno: C 52,27; H 3,85; N 5,28.

Příklad 42

6-fluor-2- [ (4-fenylbutylamino)metyl]-2,3,3,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-3-on

Ve 20 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,85 g (2,16 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,55 ml (9,8 mmol) 4-fenylbutylaminu. Reakční směs se

3,5 hodiny zahřívá na teplotu 85’C v atmosféře dusíku. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 200 ml vody a směs se extrahuje dvakrát 250 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Sloučené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,5% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vznikne 0,40 g volných baží výsledné sloučeniny jako žlutý olej, který se nechá krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,33 g hemifumarátu jako světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Jde o 1/4 hydrát, jehož teplota tání je 164°C.

Elementární analýza pro: C₂₁H₂₃FN₂O₃ · 0,5C₄H₄0₄· 0,25H₂0 Vypočteno: C 63,80; H 5,94; N 6,47;

Nalezeno: G 63,81; H 5,75; N 6,33.

Meziprodukt 16

2-alyloxy-5-chlorfenol

Do 14 g (0,35 mol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji umístěné ve dvoulitrové baňce se přidá 500 ml hexanu. Směs se krátce energicky promíchá, pevný podíl se nechá usadit a supernatant jako kapalina se dekantuje. Přidá se 800 ml dimetylformamidu, a následně roztok 47 g (0,30 mol) 5-chlorsalicylaldehydu v 50 ml dimetylformamidu. Vzniklá reakční směs se v atmosféře dusíku 30 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se

54,5 g (0,45 mol) alylbromidu. Směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 65°C v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 11 metylenchloridu. Roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po filtraci se přidá 150 g (0,50-0,75 mol) 57-86% roztoku kyseliny m-chlorperbenzoové a vzniklá směs se při teplotě místnosti míchá přes noc. Reakční směs se filtruje a filtrát se promyje třikrát 400 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad sírname sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustí v 750 ml metanolu a po přidání 150 g zásaditého oxidu hlinitého se směs 15 hodin míchá. Po filtraci a zahuštění ve vakuu se vzniklý zbytek rozdělí do 500 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 500 ml metylenchloridu. Organický podíl'se extrahuje 500 ml zásady a sloučené zásadité extrakty se promyjí 500 ml metylenchloridu. Nakonec se zásadité extrakty opatrně okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje dvakrát 400 ml metylenchloridu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku 37,3 g žlutého oleje,· výsledné slůoučeniny.

’Ή NMR (CDClj) : δ 6,90 (s, IH) , 6,70 (q, 2H) , 6,20 (s, IH, OH), 5,97 (m, IH), 5,25 (q, 2H), 4,50 (d, 2H).

Meziprodukt 17 (R) -2- (2-alyloxy-5-chlorfenoxymetyl) oxiran

Do 4,0 g (79 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji, umístěné v jednolitrové baňce, se přidá 300 ml hexanu. Směs se krátce rychle promíchá, pevný podíl se nechá usadit a kapalina jako supernatant se dekantuje. Přidá se 500 ml dimetylformamidu, a následně roztok 14,6 g (79 mmol) 2-alyloxy-5-chlorfenolu ve 100 ml dimetylformamidu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku. Po přidání 18,0 g (79 mmol) (R)-glycidyltosylátu se směs 24 hodin zahřívá v atmosféře dusíku na teplotu 80’C. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se přidá 750 ml metylenchloridu a roztok se promyje 500 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem uhličitanu, sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 20 g surové pryže. Tento zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci metylenchloridem za vzniku 9,2 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

^XH NMR (CDClj: 5 6, 93 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,40 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,25 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H) , 3,35 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,75 (t, 1H).

Meziprodukt 18 (S) - (8-alyl-6-chlor-2,3-dihydrobenzo (1,4) dioxin-2-yl) metanol

V 500 ml mesitylenu se rozpustí (9,2 g (38 mmol) (R)-2-(2-alyloxy-5-chlorfenoxymetyl)oxiranu a vzniklá reakční směs se 48 hodin refluxuje v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 500 ml etanolu. Po přidání 50 g (0,60 mol) uhličitanu sodného se reakční směs 24 hodin míchá při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku. Směs se filtruje a zahustí ve vakuu, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 500 ml metylenchloridu a vzniklý reakční roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci chloroformem za vzniku 8,9 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

^XH NMR (CDClj): δ 6,80 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H),

5,95 (m, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,25 (m, 2H),

4,10 (m, IH), 3,85 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) , 2,00 (široké s, IH).

Meziprodukt 19 (R)-8-alyl-6-chlor-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-2-ylmetylester kyseliny toluen-4-sulfonové

V 500 ml pyridinu se rozpustí 8,9 g (37 mmol) (S)-(8-alyl-6-chlor-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-2-yl)metanolu a do vzniklého reakčního roztoku se přidá 14,3 g (75 mmol) p-toluensulfonylchloridu a směs se v atmosféře dusíku 3 dny míchá při tepolotš místnosti. Přebytek tosylchloridu se odstraní přidáním vody, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 500 ml metylenchloridu. Roztok se promyje dvakrát 300 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po filtraci a odpařování ve vakuu se vzniklý zbytek po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eiuci směsí hexanu a metylenchloridu v poměru 1:1. Vznikne 10,9 g bezbarvého oleje požadovaného tosylátu.

^XH NMR (CDClj): δ 7,80 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 6,75 (s,

IH), 6,70 (s, IH), 5,85 (m, IH), 5,08 (s, IH), 5,03 (d, IH), 4,40 (m, IH), 4,20 (m, 2H), 4,05 (dd, IH), 3,20 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).

Meziprodukt 20 (R)-(7-chlor-3-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3dihydrobenzo(1,4)dioxin-5-yl)octová kyselina

Ve 140 ml vody se rozpustí 14 g (37 mmol) manganistanu draselného a roztok se umístí do lázně vody. Přidá se

1,4 g (4,9 mmol) chloridu tetra-n-butylamonného, a následně se po kapkách přidá během 30 minut roztok

10,9 g (28 mmol) (R)-8-alyl-6-chlor-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-2-yl-metylester kyseliny toluen-4-sulfonové ve ΓΟ0 ml benzenu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, přidá se 17 g (0,12 mol) hydrogensiřičitanu sodného, směs se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát 300 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se promyji vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po filtraci, zahuštění ve vakuu se vzniklý zbytek po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 3% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vznikne 5,9 g viskózního žlutého oleje výsledné sloučeniny.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,75 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 6,78 (s,

1H), 6,75 (s, 1H) , 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 3H) , 4,05 (dd, 1H), 3,50 (kolaps. ABq, 2H), 2,45 (s, 3H) .

Meziprodukt 21 (R)-(7-chlor-6-nitro-3-(toluen-4-sulfonyloxymetyi)-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-5-yl)octová kyselina

Roztok 3,6 ml (85 mmol) kyseliny dusičné (specifická hmotnost 1,49 g) v 50 ml dichloretanu se přidá do roztoku 3,0 g (7,3 mmol) (R)-(7-chlor-3-(toluen-4-sulfonyloxymetyl) -2,3-dihydrobenzo (1,4) dioxin-5-yl) octové kyseliny v 50 ml dichloretanu umístěného v lázni ledu a vody. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přes noc se míchá. Reakce se ukončí přidáním ledu, směs se zředí 300 ml metylenchloridu, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po zahuštění ve vakuu vznikne 2,8 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

NMR (DMSO-d₆) δ 12,75 (široké S, IH) , 7,80 (d, 2H) ,

7,45 (d, 2H), 7,15 (s, IH), 4,60 (m, IH), 4,37 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).

Meziprodukt 22 (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-chlor-2, 3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Do roztoku 2,8 g (6,1 mmol) (R)-(7-chlor-6-nitro-3toluen-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin5-yl)octové kyseliny ve 200 ml metanolu se přidá 100 mg oxidu platiny. Směs se hydrogenuje 4 hodiny v Parrově hydrogenačním zařízení při tlaku 0,35 MPa. Směs se filtruje přes celit a zahustí ve vakuu za vzniku 2,8 g surové aminokyseliny. Tento zbytek se znovu rozpustí ve 250 ml metanolu a přidá se 50 ml 4N isopropanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se 24 hodin zahřívá při teplotě 50°C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 400 ml etylacetátu. Roztok se promyje 200 ml vody, 200 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 1% roztokem metanolu v metylenchloridu. Vznikne 1,4 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

^LH NMR (DMSO-d₆) δ 10,63 (s, IH), 7,80 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H), 6,75 (s, IH), 4,55 (m, IH), 4,35 (m, IH), 4,20 (m, 2H), 4,03 (dd, 2H), 3,25 (ABq, 2H), 2,40 (s, 3H) .

Příklad 43

6-chlor-2-[(4-chlorbenzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-3-on

Ve 25 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,0- mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-chlor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a

1,1 g (8,0 mmol) 4-chlorbenzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80-90°C v atmosféře argonu.

Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografii při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,36 g volných baží výsledné sloučeniny jako bledě žlutý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,28 g fumarátu, hemihydrátu jako žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota tání výsledné sloučeniny je 207-209^eC.

Elementární analýza pro: C₁₈H_1SC1₂N₂O₃ · C₄H₄O₄ · 0,5 H₂O Vypočteno: C 52,39; H 4,20; N 5,55;

Nalezeno: C 52,37; H 4,01; N 5,61.

Příklad 44

6-chlor-2-[(4-metylbenzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 25 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,0 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-chlor74

-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,0 g (8,0 mmol) 4-metylbenzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80-90^eC v atmosféře argonu.

Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,43 g volných baží výsledné sloučeniny jako bledě žlutý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,32 g fumarátu jako bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota tání výsledné sloučeniny je 218-219^eC.

Elementární analýza pro: C₁₉H₁₉C1N₂O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 58,17; H 4,88; N 5,90;

Nalezeno: C 57,84; H 4,53; N 5,97.

Příklad 45

2-(benzylamino)metyl-6-chlor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 25 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,0 mmol) (R)-2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-chlor-2,3,8, 9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 0,86 g (8,0 mmol) benzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80-90^eC v atmosféře argonu. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,33 g volných bázi výsledné sloučeniny jako bledě žlutý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,28 g fumarátu jako bílé pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota táni výsledné sloučeniny je 192-193°C.

Elementární analýza pro: C₁₈H₁₇C1N₂O₃ · C₄H₄O₄

Vypočteno: C 57,34; H 4,59; N 6,08;

Nalezeno: C 57,45; H 4,48; N 6,26.

Příklad 46

6-chlor-2-[(4-fluorbenzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-on

Ve 25 ml bezvodého dimetylsulfoxidu se sloučí 0,80 g (2,0 mmol) (R) -2-(toluen-4-sulfonyloxymetyl)-6-chlor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-onu a 1,0 g (8,0 mmol) 4-fluorbenzylaminu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80-90^eC v atmosféře argonu.

Po zchlazeni na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a promyje se 250 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 250 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 0,5% roztokem metanolu v chloroformu. Vznikne 0,41 g volných baží výsledné sloučeniny jako bledě žlutý olej. Tyto volné baze se nechají krystalizovat z roztoku etanolu obsahujícího 1 ekv. kyseliny fumarové. Vznikne 0,29 g fumarátu, 1/4 hydrátu jako žluté pevné látky výsledné sloučeniny s (S)-konfigurací. Teplota tání výsledné sloučeniny je

213-214^eC.

Elementární analýza pro: C_iaH_lsClFN₂O₃ · C₄H₄O₄ · 0,25 H₂0 Vypočteno: C 54,57; H 4,27; N 5,79;

Nalezeno: C 54,54; H 4,08; N 5,50.

Zastupuje:

_z 5 JUDr.

ZDEŇKA¹ KOREJZOVÁ advokátka

Claims (43)

1. PATENTOVÉ NÁROKY /2

   1. Aminomethyl 3-e/indol-8-onové
2. 2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxine deriváty obecného vzorce I _

   JAiOINiSVlA OH3A01S AW QHd čivy o

   L § . i .? ? 0150a

   C S I L O O kde

   12 .

   R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl nebo společně tvoří benzylidenovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou 3

   R v dále uvedeném významu nebo alkylidenovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo tvoří tyto symboly spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku,

   R znamená vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, alkyl o 1 až 6 aoomech uhlíku, 'alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkoxyskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, mononebo dialkylaminoskupinu s každou alkylovou částí o 1 až β atomech uhlíku, alkanamidoskupinu o 2 až δ atomech uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu o 1 až S atomech uhlíku,

   R^{2 * 4} znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, n znamená celí číslo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

   Z znamená vodík, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až S atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, polycyklický alkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, fenyl, popřípade substituovaný skupinou R ve svrchu uvedenem významu, fenoxyskup inu, popřípadě substituovanou skupínou R^J ve svrchu uvedeném významu, naftyl, popřípadě 3 substituovaný skupinou R ve svrchu uvedenem významu nebo naftyloxyskupinu, popřípadě substituovanou skupinou R ve svrchu uvedeném významu, heteroaryl nebo heteroaryloxyskupinu, přičemž heterocyklický kruh heteroarylové skupiny nebo heteroaryloxyskupiny se volí ze skupiny thiofen, furan, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, indazol, imidazol, chroman, kumarin, karbostyryl, chinolin, benzisoxazol, benzoxazol, pyrazol, pyrrol, thiazol, oxazol nebo isoxazol a heterocyklický kruh je popřípadě substituován skupinou

   R ve svrchu uvedenem významu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

   2. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v

   -12., nichž R a R znamenají atom vodíku nebo spolecne tvoři benzylidenovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou R ve významu, uvedeném v nároku 1 nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou sku4 pinu, R znamena atom vodíku, m znamená číslo 0 nebo 1 a

   Z znamená vodík, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o

   2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, polycyklický alkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, fenyl, popřípa3 de substituovaný skupinou R ve svrchu uvedenem významu, fenoxyskup inu, popřípadě substituovanou skupinou R ve svrchu uvedenem významu, naftyl, popřípadě 3 substituovaný skupinou R ve svrchu uvedenem významu nebo naftyloxyskupinu, popřípadě substituovanou sku3 pinou R ve svrchu uvedenem významu, heteroaryl nebo heteroaryloxyskupinu, přičemž heterocyklický kruh heteroarylové skupiny nebo heteroaryloxyskupiny se volí ze skupiny thiofen, furan, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, indazol, imidazol, chroman, kuniarín, karbostyryl, chinolin, benzisoxazol, benzoxazol, pyrazol, pyrrol, thiazol, oxazol nebo isoxazol a heterocyklický kruh je popřípadě substituován skupinou

   R ve významu z nároku i , jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
3. 3. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v

   12 4 nichž R , R a R znamenají atomy vodíku a m = 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.
4. 4. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

   2-(benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. 5. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny

   2-(benzylaminomethy1)-1-benzyliden-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on,

   2-(benzylaminomethyl)-2,3,9,10-tetrahydro-7H-l,4-dioxino /2,3-f/chinolin-8-on,

   2-aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on,

   2-/(2pyridin-3-yl-ethylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on,

   2-(4-fluorbenzylaminomethyl)-9-(4-fluorfenylethyliden)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on,

   2-(prop-2-inylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on,

   2-(/(thiofen-2-yImethyl)amino/methyl)-6-methyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on,
6. 6-fluor-2-/(4-benzylamino)methyl/-9-(4-methylbenzyliden) -2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.

   6. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2-(/3-(ΙΗ-indo1-3-y1)propylamino/methyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. 7. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2-(/2-(lH-indol-3-yl)ethylamino/methyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. 8. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

   2-/(3-hydroxypropylamino)-methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. 9. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

   2-/(4-methylbenzylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H81

   -1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. 10. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-(cyklohexylmethylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. 11. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2-(/3-(3-dimethylaminofenoxy)propylamino/methyl)-2,3,8,9 -tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. 12. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-(/(thiofen-2-ylmethy1)amino/methyl)-2,3,8,9-tetrahydro -7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. 13. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-(/3-(chinolin-7-yloxy)propylamino/methyl )-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. 14. Derivát’· obecného vzorce I podle nároku 1, 2-(/(adamantan-l-ylmethyl)amino(methyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. 15. Derivát; obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-(fenylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl
16. 16. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-/(4-methoxybenzylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
17. 17. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2-(naftalen-l-ylmethylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro· -7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
18. 18. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-(4-trifluormethylbenzylaminomethy1)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farma· ceuticky přijatelná sůl.
19. 19. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1 2-(4-fluorbenzylamino)methy1-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
20. 20. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-(4-fenyIbutylamino)methyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4 -dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky při jatelná sůl.
21. 21. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-(3-(3-/(8-oxo-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-2-ylmethyl)amino/propoxy/fenyl)acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
22. 22. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2-/(3-trifluormethylbenzylamino)methyl/-2,3,8,9-tetra hydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farma ceuticky přijatelná sůl.
23. 23. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2-(benzylaminomethyl)-2,3-dihydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8,9-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
24. 24. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-/(4-trifluormethoxybenzylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
25. 25. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-/(4-methylbenzylamino)methyl/-6-methy1-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
26. 26. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 6-methy1-2-(/(naftalen-1-yImethy1)amino/methyl)-2,3,8,9-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
27. 27. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-(benzylaminomethyl)-6-methy1-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
28. 28. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-/(4-fluoro)benzylaminomethyl/-6-methyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
29. 29. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-(benzylaminomethyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,4-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
30. 30. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-/(4-fluorbenzylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
31. 31. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-/(4-methylbenzylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
32. 32. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-(/3-(3-dimethylaminofenoxy)propylamino/methyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
33. 33. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-(/(adamantan-1-ylmethyl)amino/methyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebojeho famrmaceuticky přijatelná sůl.
34. 34. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    6-fluor-2-(/3-(lH-indol-3-yl)propylamino/methyl)-2,3,8,9 -tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
35. 35. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-/(4-chlorbenzylamino)methyl/-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
36. 36. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 6-fluor-2-/(4-trifluormethylbenzylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
37. 37. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    6-fluor-2-/(4-fenylbutylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
38. 38. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

    2-/(4-chlorbenzylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
39. 39. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 6-chlor-2-/(4-methylbenzylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
40. 40. Derivát obecného vzorce Z podle nároku 1,

    2-(benzylamino)methy1-6-chlor-2,3,8,9-tetrahydro-7H1,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
41. 41. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 6-chlor-2-/(4-fluorbenzylamino)methyl/-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
42. 42. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob, při nichž dochází k disregulaci dopaminu v mozkové tkáni, vyznačující se tím, že obsahuje aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-onové deriváty, obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až

    41 spolu s farmaceutickým nosičem.
43. 43. Aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxino/2,3-e/indol-8-onové deriváty podle některého z nároků 1 až 41 pro použití k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení chorob, při nichž dochází k disregulaci dopaminu v mozkové tkáni , jako jsou schizofrenie, schizoafektivní poruchy, Parkinsonova nemoc, Tourettův syndrom nebo hyperprolaktinemie.