CZ307799A3 - Farmaceutický prostředek, způsob desikace a způsob snížení rozkladu jeho účinné látky - Google Patents

Farmaceutický prostředek, způsob desikace a způsob snížení rozkladu jeho účinné látky Download PDF

Info

Publication number
CZ307799A3
CZ307799A3 CZ19993077A CZ307799A CZ307799A3 CZ 307799 A3 CZ307799 A3 CZ 307799A3 CZ 19993077 A CZ19993077 A CZ 19993077A CZ 307799 A CZ307799 A CZ 307799A CZ 307799 A3 CZ307799 A3 CZ 307799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
desiccant
polymer
closure
desiccating
composition according
Prior art date
Application number
CZ19993077A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul John Whatmore
Simon Joseph Holland
Charles Bernard Taskis
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9415864A external-priority patent/GB9415864D0/en
Priority claimed from GBGB9512243.8A external-priority patent/GB9512243D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C filed Critical Smithkline Beecham P. L. C
Publication of CZ307799A3 publication Critical patent/CZ307799A3/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
    • B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D51/00—Closures not otherwise provided for
    • B65D51/002—Closures to be pierced by an extracting-device for the contents and fixed on the container by separate retaining means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D51/00—Closures not otherwise provided for
    • B65D51/24—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes
    • B65D51/28—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials
    • B65D51/30—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials for desiccators

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Sampling And Sample Adjustment (AREA)
  • Drying Of Solid Materials (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Drying Of Gases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku z klavulanátu draselného a krystalické sodné soli amoxycilinu uzavřeného ve specificky řešeném zásobníku, způsobu desikace klavulanátu draselného v kombinaci s krystalickou sodnou solí amoxycilinu, jakož i způsobu snížení rozkladu klavulanátu draselného při jeho skladování s krystalickou sodnou solí amoxycilinu ve skleněné lékovce.
Dosavadní stav techniky
Často je zapotřebí skladovat materiály citlivé k vlhkosti po relativně dlouhá období v zásobnících. Ve zvláštním příkladě se určité farmaceutické substance dodávají a/nebo skladují v malých lékovkách, které obsahují jednu nebo větší počet jednotkových dávek suché substance. Takové lékovky jsou obvykle neprodyšně uzavřeny elastomerním uzávěrem, který tvoří stěna uzávěru umístěná v příčném směru k hrdlu, s propíchnutelnou oblastí, jako například tenkou částí stěny uzávěru, kterou se může zavést hypodermní jehla. Pomocí takové jehly se může injekčně zavést do lékovky voda nebo jiné vhodné vodné prostředí, substance se rozpustí in sítu a roztok se potom odtáhne jehlou do injekční stříkačky pro použití v krátkém časovém období před tím, než proběhne významná hydrolýza materiálu citlivého k vlhkosti. Takový elastomerní uzávěr je často udržován na otvoru hrdla lékovky tenkým kovovým pojistným kroužkem. Propíchnutelné těsnění umožňuje, aby tato operace byla sterilní. Přítomnost • · · · · · • · • · · · • · · · · · • · ·· ··
- 2 • · ·*·· ·· atmosférické vlhkosti v zásobníku nebo přístup atmosférické vlhkosti může během skladování způsobit rozklad takových materiálů.
Farmaceutické substance citlivé k vlhkosti se často dostávají v zásobníku s inertní desikační látkou umístěnou v zásobníku, například s malým pytlíčkem (sašetou) molekulového síta nebo silikagelu. Je zřejmé, že toto není praktické, pokud se substance má připravit in šitu v zásobníku jak je popsáno výše, protože je pravděpodobná kontaminace desikační látkou při rozpouštění substance.
Je známo, že se kombinují polymerní materiály s desikačními látkami pro různé aplikace, ale většinou slouží jako vložky absorbující vlhkost pro násobné glazovací panely. Například US patent č. 4 485 204 a US patent č. 4 547 536 uvádějí směsi polyesterového polymeru nebo kopolymerů esteru s butadienem a desikační látkou, jako je oxid vápenatý. EP 0 599 690 popisuje směs polymeru, jakým je styren butadienový kaučuk, a molekulového síta a také vlákenného materiálu. EP 0 599 690 navrhuje obecnou možnost použití takového polymeru pro sušení farmaceutických prostředků citlivých k vlhkosti a vede k výsledkům absorbce vlhkosti při relativní vlhkosti 80 %.
Příkladem farmaceutické substance citlivé k vlhkosti je kyselina klavulanová a její soli, jako je klavulanát draselný. Klavulanát draselný je jak hygroskopický, tak snadno hydrolyzovatelný vodou, a tak pro manipulaci a dlouhodobé skladování klavulanátu draselného je nezbytné, aby se jeho bezprostřední okolí udržovalo mimořádně suché, například s relativní vlhkostí (RH) 30 % nebo nižší, výhodně s relativní vlhkostí 10 % nebo nižší, přičemž ideálnímu stavu odpovídá ·· ··♦·
- 3 •99· · · ♦ · ♦ · ·· 9 9 9 9 ♦ · 9· 9 9 ··· 9 9 9 • · · 9 · získání lékovka tvou relativní vlhkost tak nízká, jak jen je možné. K a udržení takových podmínek v zásobníku, jako je zmíněného výše, se vyžaduje naprostá schopnost účinku práškové desikační látky.
Klavulanát draselný je β-laktamázový inhibitor a často poskytuje prostředky v kombinaci s partnerským β-laktamovým inhibitorem. Partnerem, který se často používá v takových prostředcích, je amoxycilin. V prostředcích ve formě injekce se amoxycilin používá jako sodná sůl amoxycilinu. V určitých formách je sodná sůl amoxycilinu účinnou desikační látkou a pokud je tato sůl obsažena dohromady s klavulanátem draselným v neprodyšně uzavřené lékovce, tak u formy sodné soli amoxycilinu se může vyžít dehydratačního účinku, který napomáhá chránit klavulanát draselný. Jiné formy sodné soli amoxycilinu, jako je bezvodá krystalická forma popsaná v EP 0 131 147, mají menší desikační vlastnosti a třebaže by bylo žádoucí používat takových forem v prostředcích dohromady s klavulanátem draselným, nastávají problémy, pokud tyto formy mohou mít nedostatečné desikační vlastnosti, aby uchránily klavulanát draselný od hydrolýzy, která je výsledkem stop vlhkosti v lékovce.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek z klavulanátu draselného a krystalické sodné soli amoxycilinu, uzpůsobený pro rekonstituci jako injikovatelná formulace a poskytovaný jako jednotková dávka v zásobníku, který má těleso z materiálu v podstatě neprostupného pro atmosférickou vlhkost, a který má otvor utěsněný uzávěrem zhotoveným z desikačního polymeru, jenž je elastomerním materiálem sestávajícím z plniva a desikační látky a je ve • · · • ·
0000 ··
0
0
0 0
0
0
0
0 0 • 0 0 0
0 0 0
0 0 0
0 0 « 0 « »0 ·
0 0 0 styku s atmosférou uvnitř zásobníku, jehož uzávěr dále obsahuje uzávěrovou stěnu mající propíchnutelnou oblast ve směru spojení s vnitřkem lékovky.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu farmaceutický prostředek obsahuje od 100 do 200 mg klavulanátu draselného. Podle jiného výhodného provedení takový prostředek dále obsahuje od 500 do 1000 mg krystalické sodné soli amoxycilinu. Jako obzvláště výhodné provedení tohoto vynálezu se ukazuje prostředek, který obsahuje 500 mg krystalické sodné soli amoxycilinu a současně 100 mg klavulanátu draselného, nebo prostředek, který obsahuje 200 mg krystalické sodné soli amoxycilinu a 1000 mg klavulanátu draselného.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je prostředek, ve kterém elastomerním materiálem je halogenbutylkaučuk nebo silikonový kaučuk.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je prostředek, ve kterém desikační látkou je anorganická desikační látka, která je zcela nebo v podstatě nerozpustná ve vodě a která může chemicky nebo fyzikálně chemicky absorbovat nebo fixovat absorbovanou vodu. Je výhodné, pokud desikační látkou je suché molekulové síto nebo oxid vápenatý anebo jejich směs. Obzvláště výhodný prostředek podle tohoto vynálezu jako desikační polymer obsahuje chlorbutylkaučuk kombinovaný s molekulovým sítem nebo oxidem vápenatým.
Dalším výhodným znakem tohoto vynálezu je prostředek, v němž plnivo zahrnuje kaolin. Jiným výhodným znakem tohoto vynálezu je prostředek, v němž uzávěr je zhotoven zcela z desikačního polymeru.
•4 444« ·· 4 4 • 4 4 4 • 4 44 • 4 4 4 • · · 4
44
44
4 4 4 • 4 4 4 • ·44 444 • 4
44
Svrchu uvedená provedení poskytují prostředek, jehož desikační polymer je schopen absorbovat atmosférickou vlhkost při 30% relativní vlhkosti nebo méně. Při výhodném provedení tohoto vynálezu se dosahuje prostředek, jehož desikační polymer je schopen zachytit od 5 do 8 mg vody se zbytkovou relativní vlhkostí menší než 10 % během dvouletého období uskladnění.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob desikace klavulanátu draselného v kombinaci s krystalickou sodnou solí amoxycilinu, jehož podstata spočívá v tom, že se uzavře klavulanát draselný v kombinaci s krystalickou sodnou solí amoxycilinu do zásobníku a udržuje se desikační polymer vytvořený z elastomerního materiálu zahrnujícího desikační látku ve styku s atmosférou uvnitř zásobníku.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně způsob snížení rozkladu klavulanátu draselného při jeho skladování s krystalickou sodnou solí amoxycilinu ve skleněné lékovce, jehož podstata spočívá v tom, že se použije zátky vytvořené z elastomerního materiálu kombinovaného s desikační látkou.
Výrazy uvnitř a vnitřek pokud se zde používají, se týkají směru dovnitř nádoby, respektive vnitřního prostoru nádoby, pokud není uvedeno jinak.
Výraz desikační polymer označuje polymer, který absorbuje vodu z obklopující atmosféry v rozsahu, při kterém se může vyžít desikující účinek uvnitř prostoru, ve kterém je tento polymer skladován nebo k atmosféře, které je tento polymer vystaven.
* * • * · • · · • · · « · · ·· • · · * « » ··· ·»· • · ·» .·
- 6 ·« *
» *··
Desikační polymer je účelně polymer, z kterého se buď žádný materiál nemůže extrahovat kapalnou vodou nebo se může extrahovat kapalnou vodou jen minimální množství materiálu, přinejmenším během časového období, kdy desikační polymer je podle očekávání ve styku s kapalnou vodou, během přípravy a následujícího skladování roztoku v zásobníku, například během injekčního zavedení vody do lékovky a přípravy léčiva pro podání injekcí.
Vhodným desikačním polymerem je biologicky snášenlivý desikační polymer.
Desikačním polymerem může být přirozený desikační polymerní materiál, jako je hydrofilní polymer.
Vhodné biologicky snášenlivé přirozené desikační polymery jsou známé hydrofilní polymery, které absorbují vodu, používané pro zhotovování kontaktních čoček, umělých chrupavek a jiných tělesných impantátů a podobně. Mezi takové vhodné materiály se zahrnují hydrogelové polymery, jako jsou polymery, které obsahují hydroxyalkylmethakryláty, například 2-hydroxyethylmethakrylát. Mezi jiné vhodné desikační polymery se zahrnují homologní estery glykol-monomethakrylátové řady, jako je diethylenglykol-monomethakrylát a tetraethylenglykol-monomethakrylát, slabě zesilované, například zesilované glykol-dimethylakrylátem, kopolymery vyšších glykol-monomethakrylátů a 2-hydroxyethyl-methakrylátu, akrylamidové hydrogely a kopolymery 2-hydroxyethyl-methakrylátu s vinylpyrrolidinonem. Takové polymery mohou být zesítovány například ethylendimethakrylátem a/nebo 1,1,1-trimethylpropan-trimethakrylátem. Mezi další vhodné polymery se zahrnují methakryláty nerozpustné ve vodě, které jsou kopolymerovány 2-hydroxyethylmethakrylátem. Póly-(2-hydroxy<<·· * * to··· ···· · ·· ··
- 7 ethylmethakrylátové) polymery mohou absorbovat až do 40 % (hmotnost/hmotnost) vody. Kopolymery 2-hydroxyethylmethakrylátu s malým množstvím dimethakrylátu, určité methyl- a jiné alkylmethakryláty a určité deriváty kyseliny methakrylové, které se mohou konvertovat na své alkalické soli, mohou absorbovat alespoň 45 % (hmotnost/hmotnost) vody. Kopolymery 2-hydroxyethylmethakrylátu mohou být také kopolymerovány s n-pentylmethakrylátem, vinylpropionátem, vinylacetátem, isobutylmethakrylátem a cyklohexylmethakrylátem, aby se připravil vhodný desikační polymer. Kopolymery 2-hydroxyethylmethakrylátu s vinylpyrrolidinony, jako je 1-vinyl-2-pyrrolidinon, které se mohou zesíůovat s ethylenglykol-dimethakrylátem, mohou vést k přípravě hydrogelů s vyšším stupněm hydratace, a účelně se mohou použít jako desikační polymery. Mezi jiné vhodné hydrogelové polymery se zahrnují kopolymery hydroxyethylmethakrylátu s N,N-dimethylakrylamidem, kopolymery hydroxyethylmethakrylátu s N-vinylpyrrolidonem, kopolymery hydroxyethylmethakrylátu s akryloylmorfolinem, kopolymery N-vinylpyrrolidonu s methylmethakrylátem, kopolymery methylmethakrylátu s akryloylmorfolinem, kopolymery hydroxyethylmethakrylátu s akryloylmorfolinem, kopolymery methoxyethylmethakrylátu s ethoxyethylmethakrylátem a kopolymery methoxymethakrylátu s akryloylmorfolinem.
Podle jiného provedení desikaóním polymerem může být polymerní materiál, který obsahuje desikační plnivo, například částice desikačního polymeru dispergované ve své většině.
Příkladem takového desikačního polymeru je elastomerní materiál, jako je kaučuk, s desikačním materiálem.
Kombinování elastomerního materiálu s desikačním ····
99 • · 9 9
9 99 • 9 9 9 • 9 9 9 ·· 99
99 • · 9 · • · 9 9 • 999 999 • 9
99 materiálem vede ke kombinovanému materiálu, který se používá k desikačnímu účinku uvnitř zásobníku. Množství tohoto elastomerního materiálu kombinovaného s desikačním materiálem má být dostatečné, aby se zajistila absorpce dostatku vodní páry v zásobníku nebo vody z obsahu materiálu citlivého k vlhkosti a aby se zabránilo určité degradaci materiálu vodou nebo vodní párou nebo taková degradace materiálu snížila na přijatelný stupeň.
Elastomerním materiálem může být kaučuk. Takovým kaučukem může být přírodní kaučuk nebo syntetický kaučuk, jako kaučuk na bázi butadienu, například kaučuk na bázi styren-butadienu nebo cis-1,4-polybutadienu, butylkaučuk, halogenbutylkaučuk, ethylen-propylenový kaučuk, neopren, nitrilový kaučuk, polyisopren, silikonový kaučuk, chlorsulfonovaný polyethylenový nebo epichlorhydrinový elastomer nebo směsi, které vznikají smísením nebo kopolymerací těchto kaučuků. Halogenbutylkaučuk, například chlorbutylkaučuk a silikonové kaučuky jsou farmaceuticky přijatelné kaučuky známé pro použití jako materiály pro zátky a podobně, které se mohou udržovat ve styku s farmaceutickými produkty. Takové elastomerní materiály jsou dostatečně prostupné pro atmosférickou vodní páru, takže desikační materiál kombinovaný s kaučukem může projevit svůj desikační účinek přes tenkou vrstvu materiálu.
Takové kaučuky mohou být kombinovány způsobem, kterým se obvykle kombinují pro přípravu zátek, jak známo v oboru výroby kaučukových zátek. Například se mohou kombinovat s plnivy, barvicími prostředky, konzervačními prostředky, antioxidanty, přísadami, které modifikují jejich tuhost, chemickou resistenci a podobně, jako jsou vytvrzovací/vulkanizaóní prostředky. Mezi obvyklá ztužující plniva se zahrnují
4444 • 4 « * · « ·· ·· • 4 4 4 • 4 4 4 • · 4 4
444 444 • 4
44 anorganická plniva způsobující ztužení, jako je oxid zinečnatý a oxidy křemičité, jako například kaolin a jiné hlinky. Vhodné kombinační procesy a kompozice budou zřejmé odborníkovi v oboru kombinování kaučuků.
Ztužující plniva, jako je kaolin, obvykle používaná v kaučuku, mohou být v celém rozsahu nebo s výhodou částečně nahrazeny práškovým desikačním materiálem v tuhé formě. Celková náhrada může vést ke ztrátě mechanické pevnosti v porovnání s kaučukem zcela využívajícím kaolin jako své plnivo, i když se mohou najít desikační látky, které se mohou použít jako celé plnivo bez ztráty pevnosti. Takový práškový desikační materiál může mít velikost částic, která je stejná nebo podobná jako mají běžná anorganická plniva uvedená výše, takže desikant může sloužit stejně tak jako plnivo. Množství použitého práškového desikačního materiálu může být až do množství, ve kterém se používají obvyklá anorganická plniva, to znamená, že může úplně nahradit obvyklé anorganické plnivo. Například prášková desikační látka může nahradit až 50 % hmotnostních normální hmotnosti plniva použitého v kaučuku, jako například od 10 do 50 %, jako od 20 do 40 %. Množství plniva obvykle používaného v kaučuku pro zvláštní aplikaci, jako uzávěr lékovky, bude známo odborníkovi v oboru.
Kombinovaný kaučuk může také dodatečně obsahovat obvyklé plnivo jako je uvedeno výše, například v množství, které dohromady s práškovou desikační látkou tvoří až odpovídající procento hmotnostní plniva obvykle vpravené do takového kaučuku. Množství desikační látky nutné pro zvláštní produkt obsažený v zásobníku bude záviset na aplikaci, ale může se snadno stanovit experimentem.
···· • · • · • · ·· · • ·
Desikační látkou by měl být materiál, který je inertní vzhledem k elastomernímu materiálu a naopak. V případě zásobníků, jako jsou lékovky, ve kterých se roztok připravuje in sítu zavedením vody nebo vodného prostředí, je desikační látkou účelně anorganická desikační látka, která je zcela nebo v podstatě nerozpustná ve vodě, takže žádné nebo pouze farmaceuticky nevýznamné množství desikační látky nebo produktu její hydratáce nebo nežádoucích ionů pravděpodobně vstoupí do roztoku během období, kdy desikační polymer je ve styku s vodou nebo vodným prostředím. Výhodné desikační látky jsou takové látky, které mohou chemicky nebo fyzikálně chemicky absorbovat neboli fixovat absorbovanou vodu, například vytvořením hydratovaného produktu tak, že se sníží možnost následného reverzibilního uvolnění absorbované vody, co může například nastat, pokud by teplota polymeru vystoupila například až na přibližně 40 °C, poté co se provedla dřívější desikace za nižší teploty.
Vhodnými anorganickými desikačními látkami jsou známé materiály, které se prodávají ve Spojeném království Velké χ - ~ > TM
Britanie a Severního Irska pod označením Grace A3, Siliporite™ a Ferben 200™. Obzvláště výhodnými desikačními látkami je suchá molekulová síta a oxid vápenatý nebo jejich směsi. Oxid vápenatý chemicky váže vodu za vzniku hydroxidu vápenatého, ze kterého se voda může uvolňovat pouze při mimořádných teplotách a absorbovaná voda se může obecně toliko uvolňovat z molekulového síta při několika stech stupních celsia, to znamená při teplotách, která bezpečně leží nad teplotami v zásobnících farmaceutických substancí, očekávanými ze zkušenosti při normálním skladování.
Výhodným desikačním polymerem je proto halogenbutylkaučuk, například chlorbutylkaučuk, kombinovaný s molekulovým ·· ·*·» • *
- 11 ·· «· • · · · • · · · • ··· ··· • · • · · · sítem nebo oxidem vápenatým.
Kombinovaný elastomerní materiál se může připravit a zpracovat na tuhý prvek způsoby, které jsou analogické způsobům, kterými se připravují tuhé produkty z obvyklých kombinovaných elastomerních materiálů, jež zahrnují výše uvedená anorganická plniva.
Při jednom provedení tuhý prvek zahrnuje uzávěr pro zásobník, zhotovený zcela nebo částečně z uvedeného desikačního polymeru. Části takového uzávěru, které jsou odlišné od částí zhotovených z desikačního polymeru, které přicházejí do styku s atmosférou v zásobníku, mohou být připraveny z běžně obvyklých materiálů, výhodně z farmaceuticky přijatelných materiálů, jako jsou plastické hmoty, elastomerní materiály a podobně, nebo z kompozitových materiálů, jako kovu a plastických hmot nebo elastomerních materiálů. Výhodně jsou takové části zhotoveny z plastických hmot nebo elastomerních materiálů, které mají nízký obsah vlhkosti, nízkou prostupnost pro vlhkost a nízkou afinitu k vlhkosti.
Výhodně části uzávěru, které zapadají do hrdla otvoru, jsou alespoň částečně, výhodněji zcela, zhotoveny z elastomerního materiálu, který zahrnuje přírodní nebo syntetický kaučuk (kterým může být desikační kaučuk uvedený výše), co dovoluje neprodyšné nalisování na hrdlo nádoby. Těsnicí západka uzávěru s hrdlem otvoru může být obecně obvyklé konstrukce, například podobné obvyklé zátce.
Například uzávěr může zapadat do okraje hrdla lékovky prostřednictvím šroubového závitu, příslušenstvím k vyvolání tření a/nebo stlačení a/nebo svorkou typu pojistného kroužku okolo hrdla lékovky. Takové konstrukce jsou známé v oboru.
0000 « »* · 0 » ·* ·· 00 00
0 0 0 • 0 • 0*0 «
- 12 způsobem, proti
Uzávěr může neprodyšně uzavřít hrdlo obecně běžným například stlačovacím příslušenstvím stěny uzávěru okraji hrdla nebo neprodyšným kroužkem natlačeným mezi povrchu uzávěru a okraj hrdla a podobně.
Zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti, kterým je klavulanát draselný podle přítomného vynálezu, obsahuje těleso zásobníku z materiálu v podstatě neprostupného pro atmosférickou vlhkost a je opatřen otvorem uzavřeným uzávěrem, přičemž alespoň část uzávěru, který je ve styku s vnitřkem tělesa zásobníku, je zhotovena z desikačního polymeru, kterým je v podstatě elastomerní materiál, jenž je kombinován s desikačním materiálem nebo hydrofilním polymerem.
Jiný zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti, kterým je klavulanát draselný podle přítomného vynálezu, obsahuje těleso zásobníku z materiálu v podstatě neprostupného pro atmosférickou vlhkost a je opatřen otvorem uzavřeným uzávěrem, přičemž alespoň část uzávěru, který je ve styku s vnitřkem tělesa zásobníku, je zhotovena z desikačního polymeru, kterým je v podstatě elastomerní materiál kombinovaný s desikačním materiálem, přičemž uzávěr zahrnuje stěnu uzávěru, která má propíchnutelnou oblast ve směru spojení s vnitřkem nádoby.
Takový zde naposledy zmíněným zásobníkem může být lékovka, jako je uvedena výše, vhodná pro farmaceutický materiál citlivý k vlhkosti, jakým je podle tohoto vynálezu klavulanát draselný, obecně běžné konstrukce, jejíž otvor hrdla je vymezen okrajem hrdla lékovky. Taková lékovka může být zhotovena z obvyklého materiálu, jako je sklo, tuhá plastická hmota a podobně, avšak zvláště ze skla.
• · • * ·· · · · · · «··· • · «<··· · · · « • · · » · · · » ··· ··· • · · · · * 9 9 •9999 99 99 9 9 99
- 13 Substance citlivé k vlhkosti, jako klavulanát draselný podle tohoto vynálezu, se v nádobě mohou chránit desikačním materiálem a při tomto posledně uvedeném ztělesnění se voda může zavádět do nádoby tím, že se hypodermní jehlou propíchne čelní plocha uzávěru přes propíchnutelnou oblast, přičemž se rozpustí substance a takto vzniklý roztok substance se může odtáhnout jehlou.
Propíchnutelná oblast stěny uzávěru může vhodně zahrnovat ztenčenou oblast stěny uzávěru a je výhodně v oblasti elastomerního materiálu (který může zahrnovat desikační polymer), který se může pružně uzavřít okolo zaváděné hypodermní jehly, a tak může usnadnit sterilní zavedení a vytažení.
Obvykle všechny polymerní části uzávěru, například uzávěru lékovky včetně propíchnutelné oblasti, mohou být zhotoveny z desikačního polymeru, zvláště z elastomerního materiálu kombinovaného s desikačním materiálem. Takový uzávěr lékovky může mít souhlasný tvar a velikost jako obvyklé uzávěry lékovky zhotovené z elastomerního materiálu a může být upevněn na hrdle lékovky obvyklým kovovým pojistným kroužkem. Elastomerní materiály kombinované s desikačním materiálem mohou být odlity ve formě do takových tvarů a velikostí procesem odlévání, který je zcela analogický jako proces používaný u odlitých uzávěrů z běžných elastomerních materiálů, jakými jsou kaučuky.
Podle jiného provedení uzávěr může být konstrukce sestávající z většího počtu prvků, která má pouze části, včetně těch částí, které jsou vystaveny vlivu vnitřního obsahu tělesa zásobníku, zhotovené z uvedeného desikačního • · * « · · · 0 0 0 0 » 0 0 · · 00 000 000 0 0 00·· · ·
0000« * « 00 0· 00
- 14 polymeru.
Distribuce desikačního polymeru může být taková, že desikační polymer je umístěn pouze na části stěny uzávěru, takže například propíchnutelná oblast může být umístěna mezi plochy stěny uzávěru, na kterých je desikační polymer nebo na jedné takové ploše, což usnadňuje konstrukci propíchnutelné oblasti, jako oblasti ztenčení čelní plochy uzávěru.
Takové konstrukce s větším počtem částí zahrnují možnost, že uzávěr může být integrálně zhotoven ze spoluodlitého desikačního polymeru nebo dohromady s tímto desikačním polymerem roztaven a elastomerní materiál nebo plastická hmota tvoří části struktury uzávěru. Podle jiného provedení se desikační polymer může dodat jako oddělená část, která je udržována uzávěrem na vhodném vnitřním povrchu, například uvnitř obložení držáku nebo dutiny.
Při jednom ztělesnění konstrukce uzávěru z většího počtu částí podle tohoto vynálezu může desikační polymer být ve formě kulatého tvaru na stěně uzávěru s propíchnutelnou oblastí uvnitř, například blízko nebo uprostřed kulaté části. Takový kulatý tvar může být například kruhový, polygonální, oválný a podobně.
Takový kulatý tvar desikačního polymeru může být umístěn na příslušně kulatě tvarovaném nebo válcovém držáku ve stěně uzávěru. Takový držák může účelně být ve formě dvou obecně soustředných stěn, rozprostírajících se uvnitř od stěny uzávěru, přičemž prostorem mezi stěnami, který vymezuje kulatě tvarovanou dutinu, a středovým prostorem uvnitř vnitřní stěny, vymezujícím středový průchod v přímém spojení s propíchnutelnou oblastí, se dolů může zavést hypodermní ···· • 0 • · · ···· *··» * · 0 0 0 0 0000 • * · * · · 00 000 00» • · 0000 0 0 ··«·· 00 00 00 00 jehla. Držák může být vytvořen celistvě se stěnou uzávěru nebo může být oddělenou částí uzávěru. Účelně obě stěny mohou být spojeny dohromady se stěnou uzávěru, takže stěna uzávěru tvoří základ dutiny a středového průchodu. Účelně v takové konstrukci základní stěna středového průchodu zahrnuje propíchnutelnou oblast.
Při jiném provedení takový kulatě tvarovaný desikační polymer může být umístěn v kulatě tvarované nebo válcové dutině ve stěně uzávěru, účelně na jejím vnitřním povrchu, přičemž dutý otvor uvnitř zásobníku, pokud uzávěr je umístěn na nádobě, a středový otvor kulatého tvaru z desikačního polymeru, mohou definovat středový průchod v přímém spojení s propíchnutelnou oblastí, kterou se dolů může zavést hypodermní j ehla.
Alternativně se může desikační polymer kruhového tvaru umístit v sousedství k vnitřní čelní ploše stěny uzávěru.
Desikační polymer může být jednoduše fyzikálně připojen k uzávěru, například navzájem koordinovanými částmi, jako jsou výstupky a objímky, nebo může být jednoduše udržován v místě přirozeným pružením jiných částí uzávěru, obzvláště pokud tyto části jsou zhotoveny z elastomerního nebo jiného pružného materiálu, jako jsou plastické hmoty, nebo desikační polymer se jinak může připojit k uzávěru, například za pomoci adhezní látky nebo vzájemného roztavení a podobně.
Podle jiného provedení uzávěr zásobníku, například lahvičky nebo nádoby ze skla nebo z plastické hmoty nebo kovového zásobníku nebo sudu, může být ve formě běžné šroubovací čepičky (popřípadě opatřené těsněním nebo prvky • · · ·· · • · · · · A · * · 9 9 99 · ;· 99 · • ♦ · * « β
ΑΑ«· 9 99 99
99 99 odolávajícími dětem) nebo v jiné formě uzávěru (například uzávěru dosahovaného působením vačky nebo uzávěru opatřeného odtrhovací páskou), které se opírají o hubičku hrdla zásobníku a mají vložku zhotovenou z desikačního polymeru, například z elastomerního materiálu kombinovaného s desikační látkou, ve formě diskové nebo kruhové podložky nebo vnitřní čelní plochy povlakové vrstvy, která tvoří stlačovací těsnění mezi hubičkou hrdla a uzávěrem, jak uzávěr zásobníku je utěsněn dovnitř, například účinkem šroubování.
Podle jiného provedení uzávěrem zásobníku, například lahvičky nebo nádoby ze skla nebo z plastické hmoty nebo kovového zásobníku nebo sudu, může být šroubovací, přesahový, třecí nebo stlačovací prvek vložitelné uzavírací zátky nebo jiné vložitelné zátky, které mají část svého povrchu, jež je ve styku s vnitřkem zásobníku, zhotovenou z uvedeného desikačního polymeru, například elastomerního materiálu kombinovaného s desikační látkou.
Podle ještě dalšího provedení zásobník injekční stříkačky s pístem, který má alespoň část svého povrchu, jež je ve styku s vnitřkem zásobníku, je zhotoven z uvedeného desikačního polymeru, například z elastomerního materiálu kombinovaného s desikační látkou. Je vhodné, pokud celý píst může být zhotoven z tohoto desikačního materiálu, například elastomerního materiálu kombinovaného s desikační látkou.
Alternativně desikační polymer, například elastomerní materiál kombinovaný s desikační látkou může být zahrnut v jiných formách v zásobníku, například jako odstranitelný prvek, jako je například vložka, plátek, list, šroubovice, svitek nebo spirálová pružina, které mohou být umístěny do horního prostoru nad obsahem zásobníku a které projevují • · ···*, omezující účinek na obsah, jako jsou tablety, pilulky, kapsle a podobně, aby chránily obsah zásobníku. Takový prvek může být zhotoven jako část uzávěru zásobníku.
Jinak desikační polymer, například elastomerní materiál kombinovaný s desikační látkou, může být připraven ve formě vložky, například plochého disku, který má zůstat u dna zásobníku, například dole pod obsahem tablet, pilulek nebo kapslí.
Povaha a množství desikačního polymeru použitého v zásobníku se může snadno stanovit přímými pokusy nebo výpočtem, například z obsažené vlhkosti obsahu nádoby. Účelně v případě klavulanátu draselného, jako materiálu citlivého na vlhkost, při obvyklém množství, ve kterém se dodává smíšen se sodnou solí amoxycilinu v lékovkách, obvykle o objemu 10 až 20 ml, pro rekonstituci na injikovatelnou formu, například 100 až 200 mg klavulanátu draselného smíchaného s 500 až 1000 mg sodné soli amoxycilinu (vyjádřeno jako ekvivalentní hmotnost základní volné kyseliny), desikační polymer má zachytit 5 až 8 mg vody při výsledné relativní vlhkosti menší než 10 % v průběhu skladovacího období 2 let.
Výhodné desikační polymery, určené pro použití v prostředcích obsahujících klavulanát draselný, například v prostředcích společně také obsahujících sodnou sůl amoxycilinu, jsou schopné absorbovat vzdušnou vlhkost při 30% relativní vlhkosti nebo nižší relativní vlhkosti, výhodně při 10% relativní vlhkosti nebo nižší relativní vlhkosti. Výhodné desikační polymery plní takovou desikační funkci po dlouhé časové období, například během skladovacího období takového prostředku, obvykle během 2 let.
• φ φφφφ • · · φφφφ φ · · · • * φφφφ φφφφ φ φ φ · φφ φφ φφφφφφ • φ φφφφ φ φ φφφφφ ·Φ φφ φφ φφ
- 18 Výhodné desikační polymery mají být také schopny podrobit se sterilizování bez ztráty své desikační schopnosti při těchto nízkých hodnotách relativní vlhkosti. Například desikační polymer tvořící uzávěr lékovky se ideálně sterilizuje promytím před použitím, bez ztráty své desikační schopnosti. Bylo nalezeno, že desikační kaučuk, jako je halogenbutylkaučuk, například chlorbutylkaučuk, kombinovaný s oxidem vápenatým nebo molekulovými síty, je schopen promytí bez škodlivého účinku na svou desikační schopnost.
Zásobník je obzvláště vhodný pro skladování farmaceutických substancí citlivých k vlhkosti, jako jsou prostředky z klavulanátu draselného a sodné soli amoxycilinu, obzvláště krystalické sodné soli amoxycilinu, například jako je popsán V EP 0 131 147.
Uzávěr podle předmětného řešení je schopen utěsnitelně zapadnout do hrdla otvoru zásobníku. Takový uzávěr zahrnuje stěnu uzávěru a vnitřní oblast čelní plochy stěny uzávěru zahrnuje nebo má na sobě desikační polymer.
Například takovým uzávěrem může být uzávěr schopný působit jako uzavírací západka v hrdle otvoru zásobníku, kde uzávěr zahrnuje stěnu uzávěru, která je opatřena propíchnutelnou oblastí ve směru styku s vnitřkem nádoby a má na vnitřní čelní ploše stěny uzávěru desikační polymer.
Vhodné a výhodné formy uzávěru jsou popsány dále.
Jak již bylo uvedeno, tento vynález také poskytuje způsob desikace materiálu citlivého k vlhkosti, který spočívá v tom, že se takový materiál uzavře v zásobníku a desikační polymer se udržuje ve styku s atmosférou uvnitř zásobníku.
• · ΦΦΦΦ
9· ΦΦ ΦΦ Φ· ·· · Φ · · Φ
Φ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
Φ φ * · · φ · · ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ φ Φ Φ · · Φ Φ •ΦΦΦΦ «Φ «Φ ΦΦ ·Φ
Tímto způsobem může být zajištěno dlouhodobé skladování a/nebo ochrana proti hydrolýze během skladování. Materiálem citlivým na vlhkosti je podle tohoto vynálezu klavulanát draselný nebo jeho směs se sodnou solí amoxycilinu. Zmíněný způsob je vhodný k použití s lyofilizovanými, tedy vymrazením vysušenými, materiály. Obvykle lyofilizované materiály jsou desikovány neboli zbaveny vlhkosti intenzivním sušicím procesem předtím, než se lékovky s jeho obsahem neprodyšně uzavřou, a způsob podle tohoto vynálezu poskytuje výhodu v tom, že se může použít méně intenzivní proces sušení a desikační polymer může dokončit dehydratační proces, zatímco je lékovka neprodyšně uzavřena.
Vhodné a výhodné formy procesu jsou popsány dále.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález nyní bude popsán formou příkladů ve spojitosti s připojenými výkresy, které uvádějí:
Obr. 1 až 3 jsou grafy absorbce vlhkosti pro kaučuk kombinovaný s různými desikačními látkami.
Obr. 4 znázorňuje graf normalizované absorbce vlhkosti pro suché hydrogely a) až f) testované v příkladu 4.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kaučuky kombinované s desikačními látkami
Zhotoví se uzávěr pro skleněnou lékovku typu obvykle používaného pro udržování jejího obsahu, za použití ·
* 4 • 9 • 4
4
4 4 4 4 normalizovaného známého kombinovaného prostředku s obsahem halogenbutylkaučuku, ale ve kterém je 50 % hmotnostních běžného plniva tvořeného kaolinem nahrazeno oxidem vápenatým, který se rozmělnil tak, že distribuce velikosti částic je podobná jako má běžné plnivo. Tvar a velikost uzávěru korespondují s parametry běžného uzávěru lékovky. Objem lékovky činí přibližně 10 ml. Molekulové síto se suší za použití standardního procesu pro sušení molekulového síta.
Farmaceutický prostředek citlivý na vlhkost, kterým je 500 mg krystalického amoxycilinu sodného, připraveného jak je popsáno v EP 0 131 147, společně formulovaného se 100 mg klavulanátu draselného, se plní do lékovky za podmínek nižší než 30% relativní vlhkosti a lékovky se neprodyšně uzavřou zátkou, jak je obvyklé, přičemž zátka se udržuje na lékovce za použití obvyklého přebalu z kovu o tenké tlouštce.
Lékovka obsahující prostředek se skladuje za podmínek obvyklých v místnosti a za podmínek, které urychlují skladování. Měření barvy (známá citlivá metoda ke stanovení stupně rozkladu klavulanátu draselného) ukazuje, že stupeň ochrany klavulanátu draselného je účinně ekvivalentní se stupněm ochrany, jako se ukazuje při použití sodné soli amoxycilinu sušeného rozstřikováním, který má desikační vlastnosti a je uložen v obvykle zazátkované lékovce.
Podobné výsledky se dosáhnou, pokud se s kaučukem kombinuje oxid vápenatý na místo molekulového síta a když se veškeré plnivo nahradí těmito desikačními látkami.
Příklad 2
Kaučuky kombinované s desikačními látkami • v · · · · ·· · · · · · · »9 « · · · 9
9 9999 9999
9 9 · 9 9 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 «· ·· · 9 9 9
- 21 V dalším experimentu se klavulanát draselný uzavře do vzduchotěsné skleněné nádoby a předmět tvořený halogenbutylovým kaučukem kombinovaným s oxidem vápenatým, jak je zmíněn v příkladu 1, se umístí uvnitř lékovky na drát. Kontrolní experiment se provádí v identické nádobě uzavírající klavulanát draselným o stejné hmotnosti, ale bez kombinovaného kaučuku. Sleduje se rozklad klavulanátu draselného účinkem stop vlhkosti v atmosféře lékovky, v samotném klavulanátu draselném nebo adsorbované na vnitřním povrchu lékovky. Změna barvy ukazuje, že rozklad klavulanátu draselného se významně zpomalí v nádobě, která obsahuje kaučuk kombinovaný s desikační látkou.
Příklad 3
Kaučuky kombinované s desikačními látkami
Obr. 1 ukazuje absorbci vlhkosti (normalizované údaje), vyjádřenou v % hmotnostních, při přibližně 10% relativní vlhkosti desikačními polymery, co jsou halogenbutylové kaučuky standardního složení s tím rozdílem, že 20 až 40 % kaolinu jako plniva, které se obvykle používá, je nahrazeno dále uvedenou desikační látkou. Grace A3X , Siliporite™ a Ferben 200™ jsou komerčně dostupné práškové desikační látky, prodávané pod těmito ochrannými známkami, a předem vysušené podle normalizovaných postupů pro tyto desikační látky. Grace A3™ a Siliporite™ jsou typy práškového molekulového síta, které jsou dosažitelné u W R Grace Ltd., Northdale House, North Circular Road, London NW10 7UH, Velká Británie. Graf se týká těchto desikačních plniv:
a) Siliporte™,
b) molekulové síto,
c) Grace A3™ a • · · · · ·
- 22 ·· c« ·· ·· • · · · · · · · · · · • · ft · · · ft*·· • · · · ·· · · ······ • · ft · · · · · ····· ftft ftft ftft ··
d) Ferben 200™.
Obr. 2 ukazuje absorbci vlhkosti (normalizované údaje), vyjádřenou v % hmotnostních, při přibližně 10% relativní vlhkosti desikačními polymery, co jsou halogenbutylové kaučuky standardního složení s tím rozdílem, že 20 až 40 % kaolinu jako plniva, které se obvykle používá, je nahrazeno desikační látkou, poté co se kaučuk zcela promyl. Graf se týká těchto desikačních plniv:
a) oxid vápenatý,
b) molekulové síto,
c) Grace A3™ a
d) Siliporte™.
Obr. 3 ukazuje absorbci vlhkosti (normalizované údaje), vyjádřenou v % hmotnostních, při přibližně 10% relativní vlhkosti desikačními polymery, co jsou halogenbutylové kaučuky standardního složení s tím rozdílem, že 20 až 40 % kaolinu jako plniva, které se obvykle používá, je nahrazeno uvedenou desikační látkou, předtím a poté, co se kaučuk zcela promyl. Graf se týká těchto desikačních plniv:
a) molekulové síto - promyté,
b) molekulové síto - nepromyté,
c) Grace A3X1X - promyt a
d) Grace A3™ - nepromyt.
Hodnoty uvedené v těchto grafech ukazují, že kaučuk kombinovaný s těmito desikačními látkami má desikační schopnost rovněž při nízké relativní vlhkosti, jako 10 %, a schopnost této desikační látky je relativně nezasažena promýváním.
·
4 · · · ·
4 * * • 4
4
4 4 4 4
44
4 4
4 4
444 444
4 »4 44
Příklad 4
Hydrofilní hydrogely
Vzorky a) až f) známých hydrogelů, jak jsou shrnuty v tabulce uvedené dále, se získají v hydratovaném stavu a aktivují zahříváním na teplotu přibližně 120 °C za sníženého tlaku po dobu minimálně 3 hodin.
Tabulka
a) kopolymer hydroxyethylmethakrylátu s N,N-dimethylakrylamidu v poměru 90:10
b) kopolymer hydroxyethylmethakrylátu s N-vinylpyrrolidonu v poměru 90:10
c) kopolymer hydroxyethylmethakrylátu s akryloylmorfilinem v poměru 90:10
d) kopolymer N-vinylpyrrolidonu s methylmethakrylátem v poměru 70:30
e) kopolymer methylmethakrylátu s akryloylmorfolinem v poměru 30:70
f) kopolymer hydroxymethakrylátu s akryloylmorfolinem v poměru 50:50.
Absorbce vlhkosti u všech šesti vzorků se hodnotí v normalizovaném 24-hodinovém cyklu na zařízení Dynamic Vapour Sorption. Vzorky se připraví a umístí při nominální 0% relativní vlhkosti (skutečná relativní vlhkost 2 %) na dobu 4 hodin, ke kompletní aktivaci. Relativní vlhkost se potom zvýší na nominální 10% relativní vlhkost (skutečná relativní vlhkost 12 %) na dobu 1000 minut a potom změní na 0 % na dobu dalších 200 minut, k ukončen 24-hodinového cyklu. Hodnoty jsou normalizované, aby se dovolila jakákoli ztráta •· ·»·ι • 4 • *
4
4 4 4 «
4· 4 « «4 44 • 44 4 4 44 4
444 4 94 4 •4 49 44 444 444
4 4 4 4 4
44 44 44 hmotnosti během 4 hodin aktivačního stupně, a jsou ilustrovány na obr. 4.
Za účelem ohodnocení, zda vzorky dosahují stabilní rovnováhu na konci doby udržování při 10% relativní vlhkosti, se zvolí dva vzorky, c) ad), s rozdílným profily třídicího testu uvedeného výše a udržují se při relativní vlhkosti přibližně 0 % po dobu 24 hodin a potom při relativní vlhkosti 10 % po dobu 45 hodin. Test potvrzuje, že absorbce maximální vlhkosti se dosahuje během 1000 minut.
Z uvedených výsledků je zřejmé, že všechny testované hydrogely vysoce výrazně absorbují vodu při nízké relativní vlhkosti, to znamená při 10% relativní vlhkosti. Hlavní část absorbce vody nastává mimořádně rychle a konečná rovnováha se dostavuje během 17 hodin nebo za kratší dobu. Maximální absorbce za použití hydrogelových polymerů se dosáhla pro vzorek d), který je schopen absorbovat vodu v rozsahu přibližně 1,7 % své vlastní hmotnosti při 10% relativní vlhkosti, pokud byl plně vysušen.
Hydrogelové vzorky během testu projevují fyzikální změny shrnuté dále:
a) velmi křehký, pokud je vysušen
b) nejméně křehký, pokud je vysušen
c) velmi křehký, pokud je vysušen
d) značně smrštěn při sušení
e) opakní, pokud je sušen.
♦ · · · · ·
9 9 9 9 9 99
9 · · * 0 0 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 99
9 9 9 9 9 ·9
9999 9 99 9 9 99 9 9

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek z klavulanátu draselného a krystalické sodné soli amoxycilinu, uzpůsobený pro rekonstituci jako injikovatelná formulace a poskytovaný jako jednotková dávka v zásobníku, který má těleso z materiálu v podstatě neprostupného pro atmosférickou vlhkost, a který má otvor utěsněný uzávěrem zhotoveným z desikačního polymeru, jenž je elastomerním materiálem sestávajícím z plniva a desikační látky a je ve styku s atmosférou uvnitř zásobníku, jehož uzávěr dále obsahuje uzávěrovou stěnu mající propíchnutelnou oblast ve směru spojení s vnitřkem lékovky.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje od 100 do 200 mg klavulanátu draselného.
  3. 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že dále obsahuje od 500 do 1000 mg krystalické sodné soli amoxycilinu.
  4. 4. Prostředek podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje 500 mg krystalické sodné soli amoxycilinu a 100 mg klavulanátu draselného.
  5. 5. Prostředek podle nároku 3, vyznačuj íc í se t í m, že obsahuje 200 mg krystalické sodné soli amoxycilinu a 1000 mg klavulanátu draselného.
  6. 6. Prostředek podle některého z nároků 1 až 5, v y značující se tím, že elastomerním materiálem je halogenbutylkaučuk.
    •0 0 00 0 0 0 00 00 00 0 0 · 0000 0000
    0 · 00 00 0000 0 0 · 0 ·0 0· 000 000
    0 0 0000 0 0 00009 00 00 00 00
    - 26
  7. 7. Prostředek podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že elastomerním materiálem je silikonový kaučuk.
  8. 8. Prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že desikační látkou je anorganická desikační látka, která je zcela nebo v podstatě nerozpustná ve vodě a která může chemicky nebo fyzikálně chemicky absorbovat nebo fixovat absorbovanou vodu.
  9. 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačuj ící se t í m, že desikační látkou je suché molekulové síto nebo oxid vápenatý anebo jejich směs.
  10. 10. Prostředek podle nároku 8, vyznačuj ící se t í m, že desikační látkou je suché molekulové síto.
  11. 11. Prostředek podle nároku 10,vyznačuj ící se t í m, že desikačním polymerem je chlorbutylkaučuk kombinovaný s molekulovým sítem nebo oxidem vápenatým.
  12. 12. Prostředek podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že plnivo zahrnuje kaolin.
  13. 13. Prostředek podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že uzávěr je zhotoven zcela z desikačního polymeru.
  14. 14. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že desikační polymer je schopen absorbovat atmosférickou vlhkost při 30% ·· ···· ·· 99 ·· 99 • '» 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 9 9
    9 9 9 9 99 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 9 99 99 99 ··
    - 27 relativní vlhkosti nebo méně.
  15. 15. Prostředek podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že desikační polymer je schopen zachytit od 5 do 8 mg vody se zbytkovou relativní vlhkostí menší než 10 % během dvouletého období uskladnění.
  16. 16. Způsob desikace klavulanátu draselného v kombinaci s krystalickou sodnou solí amoxycilinu, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje uzavření klavulanátu draselného v kombinaci s krystalickou sodnou solí amoxycilinu do zásobníku a udržování desikačního polymeru vytvořeného z elastomerního materiálu zahrnujícího desikační látku ve styku s atmosférou uvnitř zásobníku.
  17. 17. Způsob snížení rozkladu klavulanátu draselného při jeho skladování s krystalickou sodnou solí amoxycilinu ve skleněné lékovce, vyznačující se tím, že zahrnuje použití zátky vytvořené z elastomerního materiálu kombinovaného s desikační látkou.
    Vlhkost absorbovaná desikačními kaučuky s různými desikačnimi plnivy při přibližně 10% relativní vlhkosti, normalizované údaje
    00 00 • · 0 · • · 00
    0 0 0 0 0
    0 0 0 0
    0 0 0 0 ( % ) TqsouqouiLi eueuiz »0 00 0 «0 ·
    0 0 0 0
    000 000 0 0
    00 00
    O • · ··· · ·» ► 4 ·· • · · · •·· ···
    Vlhkost absorbovaná desikačními kaučuky s různými desikačními plnivy při přibližně 10% relativní vlhkosti, zcela promyté vzorky, normalizované údaje
    X
    5»
    C •H ε
    (ϋ η
    o α
    c~si ί—ι Ct>
    Vlhkost absorbovaná při 10% relativní vlhkosti listy kaučuku plněnými molekulovým sítem před a po úplném promytí f 4 44 4 c
    •H s
    (C
    XJ o
    Q • 4 44
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    44 44
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    444 444
    4 4
    4 4 4 4 • · · • · · · · · : normalizované vlhkosti pro hydrogely hodin při 2% relativní vlhkosti a potom
CZ19993077A 1994-08-05 1999-08-27 Farmaceutický prostředek, způsob desikace a způsob snížení rozkladu jeho účinné látky CZ307799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9415864A GB9415864D0 (en) 1994-08-05 1994-08-05 Container
GBGB9512243.8A GB9512243D0 (en) 1995-06-16 1995-06-16 Container and closure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ307799A3 true CZ307799A3 (cs) 2000-02-16

Family

ID=26305410

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997328A CZ9700328A3 (cs) 1994-08-05 1995-08-04 Zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti
CZ19993077A CZ307799A3 (cs) 1994-08-05 1999-08-27 Farmaceutický prostředek, způsob desikace a způsob snížení rozkladu jeho účinné látky

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997328A CZ9700328A3 (cs) 1994-08-05 1995-08-04 Zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5947274A (cs)
EP (3) EP0879772B1 (cs)
JP (3) JPH10503739A (cs)
KR (1) KR100487466B1 (cs)
CN (2) CN1075022C (cs)
AT (2) ATE219015T1 (cs)
CA (1) CA2196673C (cs)
CZ (2) CZ9700328A3 (cs)
DE (2) DE69527096T2 (cs)
ES (2) ES2178077T3 (cs)
HU (1) HU222053B1 (cs)
MX (1) MX9700952A (cs)
NO (2) NO314624B1 (cs)
NZ (1) NZ291443A (cs)
PL (1) PL179210B1 (cs)
WO (1) WO1996004189A1 (cs)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405249D0 (en) * 1994-03-17 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Container
PL179210B1 (pl) * 1994-08-05 2000-08-31 Smithkline Beecham Plc Pojemnik z substancja wrazliwa na wilgoc PL PL PL PL
AU755082B2 (en) * 1995-03-17 2002-12-05 Inverness Medical Switzerland Gmbh Assay devices
GB9505425D0 (en) * 1995-03-17 1995-05-03 Unilever Plc Assay devices
GB2306169B (en) * 1995-10-13 2000-01-12 Eastman Kodak Co Zeolite molecular sieves for packaging structures
US5789044A (en) * 1996-01-24 1998-08-04 Eastman Kodak Company Zeolite molecular sieves for packaging structures
US5962333A (en) * 1996-01-25 1999-10-05 Multisorb Technologies, Inc. Medical diagnostic test strip with desiccant
GB9607236D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smith David S Packaging A dispenser
US5677120A (en) * 1996-05-23 1997-10-14 Eastman Kodak Company Tellurium complexes as chemical sensitizers for silver halides
US6112888A (en) * 1996-06-28 2000-09-05 W. R. Grace & Co.-Conn. Non-reclosable packages containing desiccant matrix
US6180708B1 (en) 1996-06-28 2001-01-30 W. R. Grace & Co.-Conn. Thermoplastic adsorbent compositions containing wax and insulating glass units containing such compositions
DE19633495A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Sanner Friedr Gmbh Co Kg Trockenstoff-Verschluß für Behälter
GB9621822D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 Smithkline Beecham Plc Novel process
JPH10142227A (ja) * 1996-11-15 1998-05-29 Dainabotsuto Kk 免疫分析用ウェルプレート
GB9818927D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US20020197300A1 (en) * 1999-02-22 2002-12-26 Schultz Clyde L. Drug delivery system for anti-glaucomatous medication
DE19950311A1 (de) * 1999-10-13 2001-04-19 Schering Ag Die Verwendung von Trockenstopfen zur Erhöhung der Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln
DE19961300A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Asta Medica Ag Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator
AU2000250960A1 (en) † 2000-06-09 2001-12-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical product and formulation
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
US6688081B2 (en) 2001-12-18 2004-02-10 Schmalbach-Lubeca Ag Method for reducing headspace gas
US7258118B2 (en) * 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
US7413083B2 (en) * 2002-04-11 2008-08-19 Csp Technologies, Inc. Desiccant vial assembly for effervescent tablets
US20040131805A1 (en) * 2002-06-20 2004-07-08 Merical Rick L. Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US7871558B2 (en) 2002-06-20 2011-01-18 Alcan Global Pharmaceutical Packaging, Inc. Containers intended for moisture-sensitive products
US8003179B2 (en) 2002-06-20 2011-08-23 Alcan Packaging Flexible France Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US8110260B2 (en) 2007-02-02 2012-02-07 Rick Merical Containers intended for moisture-sensitive products
US20030235664A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-25 Rick Merical Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US7628292B2 (en) * 2003-03-03 2009-12-08 Airsec S.A. Device for dispensing oblong objects, comprising one main opening and at least one other elongated opening
FR2858301B1 (fr) * 2003-07-29 2006-05-26 Airsec Conteneur dessicatif etanche pour le conditionnement de produits sensibles a l'humidite ambiante
US20060115383A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-01 Vici Gig Harbor Group, Inc. Flow through well plate surface sorption extarction
US20060110295A1 (en) * 2003-09-16 2006-05-25 Vici Gig Harbor Group, Inc. Closed well plate surface sorption extraction
US7087437B2 (en) * 2003-09-16 2006-08-08 Vici Gig Harbor Group, Inc. Direct vial surface sorbent micro extraction device and method
US20060115384A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-01 Vici Gig Harbor Group, Inc. Pipette tip surface sorption extraction
FR2863968B1 (fr) * 2003-12-19 2007-03-02 Airsec Dispositif pour l'obturation etanche et le traitement de purification de l'air ambiant de conteneurs de conditionnement pour des produits sensibles a des agents polluants
FR2868403B1 (fr) * 2004-03-30 2006-06-09 Airsec Sa Dispositif de distribution, unite par unite, d'objets conformes tels que comprimes pharmaceutiques
PL1754971T3 (pl) * 2004-04-30 2008-12-31 Certest Biotec S L Szybki pasek diagnostyczny zawierający materiał pochłaniający wilgoć i jego opakowanie typu blister
DE102004049349A1 (de) * 2004-10-08 2006-04-13 Friedrich Sanner Gmbh & Co Kg Spritzgusswerk Spenderanordnung für Behälter
US20060108319A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 Meittunen Eric J Vial attachment to prevent needle sticks
US20090302048A1 (en) * 2004-12-21 2009-12-10 Airsec Device for storing and dispensing in single units objects in the form of sheets or thin strips
US7475773B2 (en) 2005-02-01 2009-01-13 Airsec S.A.S. Container for moisture-sensitive goods
JP5050334B2 (ja) * 2005-10-04 2012-10-17 凸版印刷株式会社 乾燥剤含有樹脂成形体及びその製造方法、乾燥剤含有樹脂成形体を用いた容器
US20070128268A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Herwig Jennewein Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic
EP1801583B1 (de) * 2005-12-23 2008-09-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Behälter für medizinisches Verbrauchsmaterial, mit Trockenmittelvorrat
DE102006007830A1 (de) * 2006-02-17 2007-08-30 Grünenthal GmbH Lagerstabile orale Darreichungsform von Amoxicillin und Clavulansäure
EP2010847B1 (en) * 2006-04-17 2011-07-06 West Pharmaceutical Services, Inc. Cryogenic, elastomeric closure for cryogen containers
JP4894345B2 (ja) * 2006-04-26 2012-03-14 凸版印刷株式会社 瞬発性と持続性を有する乾燥剤含有樹脂成形体及びそれを用いた容器
FR2901253B1 (fr) * 2006-05-19 2008-08-15 Airsec Soc Par Actions Simplif Ensemble opercule de stockage et de distribution avec limiteur de debit, de produits pharmaceutiques solides
FR2901248B1 (fr) * 2006-05-19 2010-09-17 Airsec Dispositif distributeur/limiteur de debit de produits unitaires, integre a un conteneur et de traitement in-situ de son atmosphere interne
CA2675892A1 (en) * 2007-01-20 2008-07-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pack containing soft capsules
US8221747B2 (en) 2007-02-20 2012-07-17 Aptalis Pharma Limited Stable pancreatic enzyme compositions
EP2384432B1 (en) 2007-06-21 2016-12-28 Gen-Probe Incorporated Instrument and receptacles for performing processes
DK2207727T3 (en) * 2007-11-16 2016-06-20 Clariant Production (France) S A S Container
EP2077237B1 (en) 2008-01-04 2011-04-20 Airsec S.A.S. Container having improved oxygen barier function
EP2093162B1 (en) 2008-02-20 2019-08-14 Clariant Production (France) S.A.S. Moisture absorbing polymeric formulations with enhanced absorption properties
JP2009196666A (ja) * 2008-02-21 2009-09-03 Toyo Seikan Kaisha Ltd 密封栓、密封容器、及び凍結乾燥方法
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
EP4026789A3 (en) * 2008-05-15 2023-01-11 CSP Technologies, Inc. Vial with non-round seal
EP2842886B1 (en) * 2008-10-24 2018-09-26 Clariant Healthcare Packaging (France) S.A.S. Screw cap, container body and container
JP5282326B2 (ja) * 2009-01-21 2013-09-04 東洋製罐株式会社 吸湿性積層体を用いた密封栓
US20150166219A1 (en) * 2010-01-29 2015-06-18 Integrity Products, Inc. Perforable container cap
US9375714B2 (en) * 2009-12-21 2016-06-28 Abbott Laboratories Container having gas scrubber insert for automated clinical analyzer
ITMI20100080U1 (it) * 2010-03-22 2011-09-23 Getters Spa Composizione per la protezione di dispositivi sensibili alla presenza di h2o.
EP2394926B1 (en) 2010-06-08 2015-01-07 Clariant Production (France) S.A.S. Child safe stopper
SI2621476T1 (sl) 2010-10-01 2014-12-31 Aptalis Pharma Limited Gastrorezistentne obloĹľene pankrelipazne formulacije z nizko trdnostjo
FR2967655B1 (fr) * 2010-11-24 2014-03-14 Biocorp Rech Et Dev Dispositif de bouchage d'un recipient, recipient equipe d'un tel dispositif et procede de fermeture d'un lot de tels recipients
MX2013007240A (es) 2010-12-22 2013-08-15 Colgate Palmolive Co Empaque de implementos del cuidado bucal y metodo para utilizar el mismo.
ES2558756T3 (es) 2011-08-08 2016-02-08 Aptalis Pharma Limited Método para la prueba de disolución de composiciones sólidas que contienen enzimas digestivas
US9155606B2 (en) * 2012-03-20 2015-10-13 C. R. Bard, Inc. Method and apparatus for rehydration of lyophilized biologic materials
WO2014066693A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Kohler Co. Engineered composite material and products produced therefrom
US9823234B2 (en) 2013-02-04 2017-11-21 Clariant Production (France) S.A.S. Dispensing device for holding and dispensing strip-like objects
US10456786B2 (en) 2013-03-12 2019-10-29 Abbott Laboratories Septums and related methods
ES2784227T3 (es) 2013-08-09 2020-09-23 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Composición de enzimas digestivos adecuada para la administración entérica
CA2947998A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Aptalis Pharma Ltd. Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
KR101679574B1 (ko) * 2015-02-09 2016-11-25 엘지전자 주식회사 공기조화장치
WO2017031139A1 (en) 2015-08-17 2017-02-23 Csp Technologies, Inc. Container orifice reducer with tamper evident seal
ES1165808Y (es) * 2016-08-11 2016-12-19 Partner Local Grup S L Cuello tubular de botella de cristal
GB2564481B (en) * 2017-07-14 2019-10-23 4D Pharma Leon S L U Process
WO2019213218A1 (en) * 2018-05-01 2019-11-07 Csp Technologies, Inc. Medicament delivery device and method of using and making same
US11319122B2 (en) * 2019-01-04 2022-05-03 Instrumentation Laboratory Company Container stopper for high pierce count applications
CN114288180B (zh) * 2021-12-22 2024-05-17 湖北华强科技股份有限公司 一种防爆塞的笔式注射器用活塞
WO2024081219A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Csp Technologies, Inc. Container and method for storing and stabilizing moisture sensitive products

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1509916A (en) * 1924-09-30 of springville
US2160607A (en) * 1935-07-01 1939-05-30 Shell Dev Extraction process
US2173046A (en) * 1938-10-15 1939-09-12 Harry T Smith Saltcellar
US2783908A (en) * 1953-02-13 1957-03-05 Glaxo Lab Ltd Closures for bottles, vials and the like
US2848130A (en) * 1953-10-07 1958-08-19 Duo Vent Vacuum Closure Compan Pressure resistant closures
US2812231A (en) * 1955-09-26 1957-11-05 Jacob L Zar Container assembly and method
US3081137A (en) * 1960-06-20 1963-03-12 George B Kolokythas Absorbent storage insert for container cap
FR1364148A (fr) * 1963-05-10 1964-06-19 Bouchon déshydratant
GB1408981A (en) * 1973-04-16 1975-10-08 Monsanto Ltd Polymer composition
US3918578A (en) * 1974-04-01 1975-11-11 Multiform Desiccant Products I Desiccant end cap
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
US4146277A (en) * 1978-06-29 1979-03-27 Santoro Dario S Desiccant cap
NZ198241A (en) * 1980-09-27 1983-12-16 Beecham Group Ltd Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate
JPS5829939U (ja) * 1981-08-24 1983-02-26 武田薬品工業株式会社 バイアル用ゴム栓
US4547536A (en) 1981-08-26 1985-10-15 Phillips Petroleum Company Polyester blends containing a metal oxide desiccant
US4485204A (en) * 1981-08-26 1984-11-27 Phillips Petroleum Company Polyester blends comprising a desiccant and a rubbery block copolymer
US4350508A (en) * 1981-12-21 1982-09-21 Santoro Dario S Desiccant cap
DE3236570A1 (de) * 1982-10-02 1984-04-05 Hans-Erich 7595 Sasbachwalden Gubela Schaumkunststoffkoerper mit offenen zellen, insbesondere aus phenolharz
EP0131147B2 (en) 1983-06-10 1996-12-04 Beecham Group p.l.c. Crystalline amoxycillin salt
CS256437B1 (en) * 1985-09-04 1988-04-15 Otto Wichterle Hydrophilic copolymer especially for contact lenses and medicinal application and method of its production
JPS63105064A (ja) * 1986-10-22 1988-05-10 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 高吸水性樹脂組成物
DE3715938A1 (de) * 1987-05-13 1988-11-24 Boehringer Mannheim Gmbh Behaelter fuer teststreifen
JP2708426B2 (ja) * 1987-07-29 1998-02-04 三菱化学株式会社 安定化高吸水性樹脂粒子の製造法
GB8723454D0 (en) * 1987-10-06 1987-11-11 Beecham Group Plc Device
US4840280A (en) * 1988-01-28 1989-06-20 American Air Liquide Sealing cap for liquid food or beverage containers
DE3814764C2 (de) * 1988-04-30 1998-07-23 Felten & Guilleaume Energie Verwendung von ein galvanisches Element bildenden Stoffen zum Entfernen von letzten Wasserresten aus einem verschlossenen Fertigprodukt
DE3929712A1 (de) * 1988-04-30 1991-03-14 Felten & Guilleaume Energie Trockenmittel zum entfernen der letzten wasserreste aus einem verschlossenen fertigprodukt, insbesondere einem hochspannungskabel
JP2636036B2 (ja) * 1989-03-06 1997-07-30 花王株式会社 高密度洗剤粒子の連続造粒方法及び装置
JP2673367B2 (ja) * 1989-03-08 1997-11-05 第一工業製薬株式会社 乾燥剤造粒物の製造方法
US5018621A (en) * 1990-04-16 1991-05-28 Connell Jr John J O Cylindrical container and dispenser for spherical objects
DE4013799A1 (de) * 1990-04-28 1991-10-31 Gaplast Gmbh Behaelter und behaelterverschluss aus kunststoff, insbesondere fuer arznei- und genussmittel
WO1992000889A1 (en) * 1990-07-13 1992-01-23 J.G. Finneran Associates Sealed snap top cap
US5288560A (en) * 1991-01-30 1994-02-22 Daikyo Gomu Seiko, Ltd. Laminated sanitary rubber article
US5114003A (en) * 1991-03-28 1992-05-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tablet vial with desiccant in bottom
DE69313204T2 (de) * 1992-06-30 1998-03-19 Dow Corning Hochfestes, elastomeres Trockungsmittel
WO1994003373A1 (en) * 1992-08-07 1994-02-17 The West Company, Incorporated Needleless access stopper
FR2698289B1 (fr) 1992-11-20 1995-01-27 Airsec Ind Sa Matières déshydratantes à base de polymères.
JPH0768125A (ja) * 1993-09-02 1995-03-14 Mitsui Petrochem Ind Ltd 固型乾燥剤
GB9405249D0 (en) * 1994-03-17 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Container
PL179210B1 (pl) * 1994-08-05 2000-08-31 Smithkline Beecham Plc Pojemnik z substancja wrazliwa na wilgoc PL PL PL PL

Also Published As

Publication number Publication date
HUT76669A (en) 1997-10-28
EP0879772B1 (en) 2002-06-12
EP0879772A3 (en) 1999-04-14
JPH10503739A (ja) 1998-04-07
CN1075022C (zh) 2001-11-21
ES2171192T3 (es) 2002-09-01
US5947274A (en) 1999-09-07
AU3257795A (en) 1996-03-04
JP2000070333A (ja) 2000-03-07
CN1159792A (zh) 1997-09-17
PL318455A1 (en) 1997-06-09
US20030010668A1 (en) 2003-01-16
HU222053B1 (hu) 2003-04-28
NO994184D0 (no) 1999-08-27
CA2196673C (en) 2005-07-05
DE69523757D1 (de) 2001-12-13
PL179210B1 (pl) 2000-08-31
DE69527096D1 (de) 2002-07-18
NO970502D0 (no) 1997-02-04
JP2005218862A (ja) 2005-08-18
NO970502L (no) 1997-04-04
NO314624B1 (no) 2003-04-22
ATE208333T1 (de) 2001-11-15
EP0937648A3 (en) 2001-01-17
AU694548B2 (en) 1998-07-23
CA2196673A1 (en) 1996-02-15
EP0937648A2 (en) 1999-08-25
ES2178077T3 (es) 2002-12-16
DE69523757T2 (de) 2002-08-01
CN1252274A (zh) 2000-05-10
EP0879772A2 (en) 1998-11-25
EP0768980B1 (en) 2001-11-07
WO1996004189A1 (en) 1996-02-15
DE69527096T2 (de) 2003-02-06
ATE219015T1 (de) 2002-06-15
NO994184L (no) 1997-04-04
MX9700952A (es) 1997-05-31
NZ291443A (en) 1998-07-28
EP0768980A1 (en) 1997-04-23
JP3359305B2 (ja) 2002-12-24
KR100487466B1 (ko) 2005-05-06
KR20040004409A (ko) 2004-01-13
CZ9700328A3 (cs) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ307799A3 (cs) Farmaceutický prostředek, způsob desikace a způsob snížení rozkladu jeho účinné látky
US5894949A (en) Container for pharmaceutical substances
EP0764121B1 (en) Package
US5114003A (en) Tablet vial with desiccant in bottom
TWI797108B (zh) 用於醫療及/或藥用製品的容器、其製造方法及其用途
KR20080015080A (ko) 흡입기 캡슐
RU2470846C2 (ru) Повторно закрываемый контейнер для упаковки мягких капсул
KR20200124219A (ko) 틈새를 가진 의료 및/또는 의약 제품들을 위한 용기
AU694548C (en) Container for moisture-sensitive material
WO2000012088A1 (en) Pharmaceutical formulation of sodium amoxycillin and potassium clavulanate
AU711609B2 (en) Container for moisture-sensitive material
JPH10182687A (ja) アカルボースの貯蔵安定化法
JP2002365278A (ja) 血液検査用容器

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic