CN1252274A - 棒酸钾和结晶羟氨苄青霉素钠的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

棒酸钾和结晶羟氨苄青霉素钠的药物制剂,所述制剂适于重组为注射制剂,并且以在容器中的单位剂量形式提供,所述容器具有基本上不渗透大气水分材料的容器体并具有被去水分聚合物制成的盖子密封的开口,所述去水分聚合物是与填料和干燥剂材料相混合的弹性材料,并且与容器内部的大气接触,所述盖子还包括其中具有的与容器内部直接相连的可刺穿区的盖子壁。

Description

棒酸钾和结晶羟氨苄青霉素钠的药物制剂
本申请是1995年8月4日提交的、题为“湿度敏感性材料用的容器”的PCT发明专利申请的分案申请(1997年3月28日进入中国国家阶段)，原申请的申请号为95195377.X。
本发明涉及棒酸钾和结晶羟氨苄青霉素钠的药物制剂，所述制剂适于重组为注射制剂，并且以在容器中的单位剂量形式提供，所述容器具有基本上不渗透大气水分材料的容器体并具有被去水分聚合物制成的盖子密封的开口，所述去水分聚合物是与填料和干燥剂材料相混合的弹性材料，并且与容器内部的大气接触，所述盖子还包括其中具有的与容器内部直接相连的可刺穿区的盖子壁。
经常需要在容器中长期保存湿度敏感性材料。在具体的例子中，某些药物被装入和/或贮存在含有一剂或多剂干物质的小瓶中。这样的小瓶通常用弹性封闭物封闭，弹性封闭物包括跨越瓶口的封闭壁，并具有薄的封闭部分以便插入注射器针。通过这样的结构，针水或其他合适的含水介质可被注入到小瓶，物质被就地溶解，然后通过针将溶液抽吸到注射器内而在湿度敏感性材料发生大量水解之前的短期内使用。这样的弹性封闭物通常是通过薄的金属挡环被保持在小瓶的口孔上。这样的可刺穿的封闭物使此操作是无菌的。贮存期间容器内存在的大气湿度，或者大气湿度的侵入会引起这样材料分解。
通常湿度敏感性药物是以在容器带有内干燥剂的容器形式提供的，内干燥剂的例子诸如为分子筛或硅胶的小囊。显然，当物质必须如以上所述在容器中就地配制时，由于干燥剂在物质溶解时会引起污染。
已知就许多应用场合而言将聚合物料与干燥剂相混合，但是它主要被用于多层玻璃窗的湿气吸收垫片。例如US 4485204和US4547536公开聚酯或聚酯加丁二烯，加干燥剂诸如氧化钙的掺合物。EP 0599690公开一种聚合物诸如苯乙烯丁二烯橡胶，加分子筛，再加纤维材料的掺合物。EP 0599690认为通常能够使用这样的聚合物干燥湿度敏感性药物，在80％RH下达到吸湿性目的。
一种湿度敏感性药物的例子是棒酸及其盐，例如棒酸钾。棒酸钾既是吸湿的又是易水解的，以致为了处理和长时期贮存棒酸钾必须使周围环境保持非常干，例如相对湿度(RH)为30％或以下，优选为10％RH或以下，最好是尽可能的低。为了在容器例如上述型式的小瓶中获得和保持这样的条件需要强大的干燥剂能力。
棒酸钾是一种β-青霉素酶抑制剂，并且经常是以一种与相伴物β-内酰胺抗菌素结合成制剂形式提供的。一种以这样的制剂形式使用的相伴物是羟氨苄青霉素。就注射用的制剂来说，羟氨苄青霉素是以羟氨苄青霉素钠形式被使用的。在某些形式中羟氨苄青霉素钠是一种强力的干燥剂，并且当与棒酸钾一起被装在封闭的小瓶中时，这样形式的羟氨苄青霉素能发挥脱水效果而有助于保存棒酸钾。其他形式的羟氨苄青霉素，诸如在EP 0131147中所公开的无水结晶形式，干燥作用较差，并且尽管仍希望以与棒酸钾一起形成制剂的形式使用它，但是问题在于这些形式不能充分干燥而保护棒酸钾免遭由小瓶中痕量水分引起的水解。
本发明的目的是提供一种具有特别适于与湿敏性药物一起使用的内干燥剂，特别是棒酸钾和含有棒酸钾制剂的容器，这种容器能进行无菌溶解而不会产生被干燥剂污染问题。本发明的另外目的和优点如下文中所述。
本发明提供一种湿度敏感性材料用的容器，具有基本上不渗透大气水分材料的容器体，并包括一种至少部分由去水分聚合物制成的并与容器内部的大气接触的固体部件。
此处所用的术语“向内”是指朝向容器内部的方向，除另有规定者外。
术语“去水分聚合物”意指一种从周围大气中吸收水，而对包含它的空间内部或对它被暴露的大气发挥干燥作用的聚合物。
去水分聚合物适宜的是一种至少在去水分聚合物预期与液体水在容器中相接触，配制溶液和随后的溶液贮存期间，例如将水注射到小瓶中和配制注射施用的药物期间，没有或极小的材料能被水抽提的聚合物。
适宜的去水分聚合物是生物相容的去水分聚合物。
去水分聚合物可以是固有性去水分聚合物料，例如亲水性聚合物。
适用的生物配伍的固有性去水分聚合物是制造隐形眼镜、人造软骨和其他的体内植入物等等的已知的吸水的亲水聚合物。这样的适用材料包括水凝胶聚合物，诸如包括甲基丙烯酸羟烷酯，例如甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯的聚合物。其他适用的去水分聚合物包括甘醇-甲基丙烯酸酯系列的同系酯诸如二甘醇-甲基丙烯酸酯和四甘醇-甲基丙烯酸酯；例如与甘醇二甲基丙烯酸酯轻度交联的、高级二元醇-甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯的共聚物，丙烯酰胺水凝胶和甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物。这样的聚合物可以例如与乙烯二甲基丙烯酸酯和/或1，1，1-三甲基丙烷三甲基丙烯酸酯交联。其他适用的聚合物包括与甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯共聚的水不溶的甲基丙烯酸酯。聚甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯聚合物例如可以吸收重量比为高达40％的水。甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯与少量二甲基丙烯酸酯、某些甲基丙烯酸的甲基或其他烷基酯和某些甲基丙烯酸的共聚物，它们能转化成其碱金属的盐，能吸收重量比至少为45％的水。甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯的共聚物还可以与例如甲基丙烯酸正戊酯、丙酸乙烯、乙酸乙烯、甲基丙烯酸的异丁酯和环己酯共聚，生产合适的去水分聚合物。甲基丙烯酸(2-羟乙基)酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物，诸如与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物，它们可与甘醇二甲基丙烯酸酯交联，能生产具有高度水合作用的水凝胶，是适宜的去水分聚合物。其他的适用的水凝胶聚合物包括甲基丙烯酸羟乙酯/N，N-二甲基丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸羟乙酯/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸羟乙酯/烯丙酰吗啉共聚物、N-乙烯基吗啉/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯/烯丙酰吗啉共聚物、甲基丙烯酸羟乙酯/烯丙酰吗啉共聚物、甲基丙烯酸羟(甲氧乙)酯/甲基丙烯酸(乙氧乙)酯共聚物、以及甲基丙烯酸甲氧酯/烯丙酰吗啉共聚物。
另一方面，去水分聚合物可以是一种包括干燥剂填料，例如分散在聚合物料主体中的颗粒的聚合物料。
这样的去水分聚合物的例子是弹性材料，例如与干燥剂材料相混合的橡胶。
弹性材料与干燥剂材料的混合引起混合料显示出对容器内的干燥作用。与干燥剂材料混合的所说的弹性材料之量应足以保证充分吸收容器中的水蒸汽或湿度敏感性材料内容物中的水，以提供或减少到材料被水或水蒸汽可接受的降解程度。
弹性材料可以是一种橡胶。这样的橡胶可以是天然橡胶，或者是合成橡胶诸如丁二烯基橡胶，例如基于苯乙烯-丁二烯或顺式-1，4-聚丁二烯的橡胶，丁基橡胶，卤丁橡胶，乙-丙橡胶，氯丁橡胶，丁腈橡胶，聚异戊二烯，硅橡胶，氯磺化聚乙烯或表氯醇弹性体，或它们的混合物、共混料或共聚物。卤代丁基、例如氯丁基橡胶和硅橡胶是已知的瓶塞材料，它们是用以与药物产品保持接触的药用橡胶。这样的弹性材料是充分渗透大气中的水蒸汽的，以致使与橡胶相混合的干燥剂料穿过该材料的薄层发挥其干燥作用。
这样的橡胶可以以现有技术中已知的制造橡胶瓶塞惯用的混合方式混合。例如它们可以与增强填料，着色剂，防老剂，抗氧剂，增韧剂，耐化学药剂性等的添加剂例如固化/硫化剂相混合。惯用的增强填料包括无机增强填料诸如氧化锌和硅石如瓷土和其他粘土。适用的混合方法和配方是混合橡胶技术领域中熟练人员明白的。
通常被用于橡胶中的增强填料，诸如瓷土，可以全部或优选为部分用粉末状固体干燥剂料所取代。全部取代与全部使用瓷土作填料的橡胶相比，可能会导致机械强度的降低，尽管在不降低强度的情况下发现可以使用干燥剂作为全部的填料。这样的粉末状干燥剂料可以具有与上述的惯用的无机填料相同或相近的粒径，以致干燥剂能完全起填料的作用。所用的粉末状干燥剂料的量可以最高达到其中使用的惯用的无机填料的量。例如粉末状的干燥剂可以取代高达50％重量的用于橡胶中的填料正常重量，例如10～50％，如20～40％。通常用于具体应用于诸如小瓶封闭物的橡胶中的填料量对该技术领域中熟练人员来说是已知的。
混合橡胶另外还可以包括上述的惯用填料，例如其量为与粉末状干燥剂一起，高达被正常包括在这种橡胶中填料的百分重量率。用于含在容器中的具体产品所需的干燥剂量取决于应用情况，但是这能够通过试验方便地确定。
干燥剂材料一种相对于弹性材料应该是惰性的干燥剂材料，反之亦然。在容器例如其中的溶液是通过注入水或含水介质就地配制的小瓶的情况中，合适的干燥剂材料是一种全部或几乎不溶于水的无机干燥剂材料，以致在去水分聚合物与水或含水介质接触期内，没有或仅有一些药物上不发生影响量的干燥剂材料或其水合产物或不希望的离子可能进入到溶液中。优选的干燥剂是那些能化学或物理化学吸收水或固定水；例如通过形成水合产物，以致使随后的逆向释放被吸收水的可能性减少的那些干燥剂，例如在早期的低温干燥之后，如果随后将温度升高到例如40℃左右的话，就可能出现逆向释放被吸附的水现象。
适用的无机干燥剂是在英国以商品名Grace A3TM、SiliporiteTM和Ferben 200TM销售的那些已知材料。特别优选的干燥剂材料是干燥的分子筛和氧化钙，或它们的混合物。氧化钙通过形成氢氧化钙而化学固定水，只有在非常高的温度下才能从氢氧化钙中释放出水，而且被吸收的水一般说来只能在几百度摄氏温度下才能从分子筛中被释放出，也就是说，该温度远远超过在正常贮存条件下药物容器预期达到的温度。
因此优选的去水分聚合物是一种与无机干燥剂诸如分子筛或氧化钙相混合的卤代丁基橡胶，例如氯丁橡胶。
混合弹性材料可以通过相似于那些由惯用的、包括上面提到的无机材料的混合弹性材料制造固体产品的方法制成固体部件。
在本发明的一实施方案中，固体部件包括容器的盖子，所说的盖子全部或部分由所说的去水分的聚合物制成。这种盖子的由去水分聚合物制成并与容器内大气相接触的部件以外的其他部件，可以由通常惯用的材料，优选为药物上适用的材料例如塑料、弹性材料等，或例如金属和塑料或弹性材料构成的复合材料制造。这样的部件优选是由具有低温含量、低透湿性和低亲湿性的塑料或弹性材料制造的。
优选的与开口啮合的盖子的各部件是至少部分、更优选是完全由弹性材料制造的，所说的弹性材料包括天然橡胶或合成橡胶(它们可以是上述的去水分橡胶)，由此使有可能与容器口实现紧密的压配合。盖子与开口的密封啮合可以通过例如类似于惯用塞子的一般惯用结构来实现。例如封闭物可以通过螺纹、摩擦/压缩配合、和/或围绕瓶颈的簧环型夹紧器而与瓶颈的边缘相啮合。这样的结构属于现有技术。盖子以一般惯用的方式，例如通过将盖子壁对瓶口边缘的压配合，或通过将密封环压在封闭面与瓶口边缘之间等等而密封瓶口。
在本发明的一种实施方案中提供一种湿度敏感性材料用的容器，具有基本上不渗透大气水分材料的容器体和由盖子密封的开口，其特征在于暴露在容器体内部的至少部分盖子是由去水分聚合物制成的，适用的去水分聚合物是一种与干燥剂材料或亲水聚合物相混合的弹性材料。
在本发明的另一实施方案中提供一种湿度敏感性材料用的容器，具有基本上不渗透大气水分材料的容器体和由盖子密封的开口，其特征在于暴露在容器体内部的至少部分盖子是由去水分聚合物制成的，适用的去水分聚合物是一种与干燥剂材料或亲水聚合物相混合的弹性材料，该盖子包括具有直接与容器内部相连的可刺穿区的盖子壁。
这样的最新提到的容器可以是如上述具有一般惯用结构、适用于湿度敏感的药物料的小瓶，开口由瓶颈的边缘限定。这样的小瓶可用惯用材料诸如玻璃、硬塑料等制造，但是特别是用玻璃制的。
根据本发明，容器中的湿度敏感性物质能得到干燥剂材料的保护，并且在这最新提到的实施方案中，水可以通过从可刺穿区刺穿盖子面的注射器针而被导入到容器中，以便溶解物质，而如此形成的物质溶液可以通过针抽出。
盖子壁的可刺穿区可合适地包括盖子壁的变薄区，并且变薄区优选是由弹性材料(可以包括去水分聚合物)提供而能在插入的注射器针周围形成弹性密封，以有利于无菌地插入和抽出。
盖子的所有聚合物部件，例如小瓶盖子并包括可刺穿区，最方便的是可由去水分聚合物、特别是由与干燥剂材料相混合的弹性材料制成的。这样的小瓶盖子其形状和尺寸与惯用的由弹性材料制成的小瓶盖子相当，并且可以被惯用的金属簧环夹持在小瓶口上。与干燥剂材料相混合的弹性材料可以通过完全类似于被用来模塑由惯用的弹性材料例如橡胶制造盖子的方法模塑成这样的形状与大小。
另一方面，盖子可以是具有独特部件的多件结构，包括那些被暴露于容器体内部、由所说的去水分聚合物制成的部件。
去水分聚合物可以这样分布而使去水分聚合物处于盖子壁的独特部件上，结果是例如使可刺穿区能处于其上为去水分聚合物的盖子壁各区域之间、或处于这样区域的一侧，由此促使可刺穿区结构成为盖子面的变薄区。
这样的多件结构包括盖子是由共模塑或熔合在一起的、构成盖子结构各部分的去水分聚合物和弹性材料或塑料整体制造而成的可能性。另一方面，去水分聚合物可以作为单独的部件提供，并被盖子保持在合适的向内面上，例如在面向内的夹持器或腔中。
在一实施方案的本发明的多件结构的盖子中，去水分聚合物可采取处于盖子的盖子壁上带有可刺穿区的环形形式，可刺穿区例如可位于或接近环的中心。这样的环形例如可能为圆形、多边形、或椭圆形等。
这样的环形的去水分聚合物在盖子壁中可以位于相应的环形或圆柱形的夹持器之中。这种夹持器的合适形式可以是从盖子壁向内延伸的通常为两个同心的壁，二壁之间的空间限定环形腔，而内壁以内的空间限定直接与可刺穿区相连的中央通道，由此从上向下可以插入注射器针。这样的夹持器可以由盖子壁整体形成，或者可以是盖子的一个单独部件。最好，两壁是与盖子壁成为一体的，以便使盖子壁成为腔底和中央通道的底。最好，在这样结构中，中央通道的底壁包括可刺穿区。
另一方面，这样的环形的去水分聚合物可处于盖子壁的环形或圆柱形腔中，最好处在其向内的面上，当盖子处于容器的适当位置上时腔开口进入到容器的内部，同时环形去水分聚合物上的中央开口可以限定直接与可刺穿区相连的中央通道，由此向下可以插入注射器针。
另一方面，去水分聚合物可以位于毗邻盖子壁的内表面。
去水分聚合物可以例如通过协同操作部件诸如凸台和插座，简单地被物理连接到盖子，或简单地通过盖子其他部件的固有弹性，特别是当它们是由弹性体或其他弹性材料如塑料制成时，被简单地保持在适当位置，另一方面去水分聚合物可例如通过粘合剂或熔合在一起等被粘到盖子。
另一方面，用于容器例如玻璃或塑料的瓶或罐、或金属罐或桶的盖子可采取惯用的螺旋盖形式(可任选地带有夯实痕象或防儿童特征)或其他依赖于对容器口边缘的压配合的盖子形式(例如凸轮作用盖，钩扣配合盖)，并且具有由所说的去水分聚合物，例如与干燥剂材料混合的弹性材料制成的插入物，插入物的形式为圆盘形或环形衬垫或向内的涂层，随着容器盖例如通过螺旋作用向下上紧，插入物在容器口边缘与盖子之间形成压缩密封。
另一方面，容器例如玻璃或塑料瓶或罐、或金属罐或桶用的盖子，可以是螺旋/加压/摩擦/压缩配合的可插入的塞或其他的可插入的塞子，它们具有由所说的去水分聚合物、例如由与干燥剂材料混合的弹性材料制的部分暴露于容器内部的表面。
另一方面，容器可包括带柱塞的注射器桶，柱塞具有由所说的去水分聚合物、例如由与干燥剂材料混合的弹性材料制的部分暴露于容器内部的表面。合适的是，整个柱塞可由所说的去水分聚合物、例如由与去水分材料混合的弹性材料制成。
另一方面，所说的去水分聚合物、例如与去水分材料混合的弹性材料可以以其他形式被包含在本发明的容器中，例如作为可取出的弹性件诸如垫片、软垫块料、薄片、卷线、线圈或螺旋弹簧而被包含在容器的内容物之上的上方空间，并对内容物诸如片、丸、胶囊等施加抑制作用以防止内容物在容器内晃动发声。这样的弹性件可制造成为容器盖子的一部分。
另一方面，所说的去水分聚合物例如与干燥剂材料混合的弹性材料可以被制成垫片的形式，例如扁平圆片而被保持在容器的底部，例如在片、丸或胶囊内容物底下。
用于本发明容器的去水分聚合物的性质与数量，将根据湿度敏感性的内容物的性质的不同而变化，并且能够通过直接的试验或计算来确定，例如由容器的内容物的湿含量来确定。在湿度敏感性材料为棒酸钾的情况下，它与羟氨苄青霉素一起，以在容量一般为10～20ml的小瓶中的形式被提供，以便重新配制成注射剂，例如，100～200mg棒酸钾与相应的500～1000mg羟氨苄青霉素钠(以母体游离酸当量表示)相混合，去水分聚合物应清除5～8mg水使在整个两年的贮存期内相对湿度小于10％。
用于与含棒酸钾配方，例如它与羟氨苄青霉素钠的共配方使用的优选的去水分聚合物，能在RH为30％或以下、优选为在10％或以下吸收大气中的湿气。优选的去水分聚合物在长时期、理想的为整个贮存期，对这样的配方来说典型地为两年，显示出这样的干燥剂作用。
优选的去水分聚合物还应能在这些低RH值时进行灭菌而不会丧失其去水分能力。例如去水分聚合物瓶盖通过使用前的洗涤被进行理想的灭菌，而不会丧失其去水分能力。已经发现，去水分橡胶诸如与氧化钙或分子筛混合的卤丁橡胶，例如氯丁橡胶，能被洗涤而不会降低其去水分能力。
本发明的容器特别适用于密封湿度敏感性药物诸如棒酸钾与羟氨苄青霉素钠、特别是例如EP 0131147中公开的结晶羟氨苄青霉素钠的配方。因此本发明另外提供一种诸如以上所述的、含有包括棒酸钾与羟氨苄青霉素钠的混合物的容器。
能被安全地贮存在本发明的容器中的其他药物包括低压冻干物质，例如那些经常被用于诊断试验药盒的低压冻干物质。
与容器无关的本发明的盖子还认为是新颖的，因此本发明另外还提供能与容器开口密封啮合的盖子，该盖子包括盖壁，盖壁的面向内区包括或在其上具有去水分聚合物。
例如，这样的盖可以是一种能与容器开口密封啮合的盖子，该盖子包括具有处于其中与容器内部直接相通的可刺穿区的盖子壁，并且在盖子壁的向内面区上具有去水分聚合物。
适用的优选形式的盖子如以上所述。
本发明还提供一种使湿度敏感性材料干燥的方法，它包括将所说的物质装入容器中并保持去水分聚合物与容器内部的大气接触。此方法可能是一种长期贮存和/或在贮存期防止水解的方法。湿度敏感性材料可以是棒酸钾或它与羟氨苄青霉素钠的共配方。此方法适用于冷冻干燥材料。一般，低压冻干材料是在含它们的小瓶被密封之前通过强烈干燥法被脱水的，并且本发明的此方法所提供的优点是可能使用不甚强烈的干燥方法，此后在密封的小瓶中去水分聚合物能完成脱水过程。
适用的优选形式的方法如以上所述。
现仅参照附图通过实施例对本发明进行描述，附图显示：
图1、2和3：穿过本发明的几种可选形式的多件结构和盖子的纵剖图；
图4：以图1的A-A线箭头方向所见的图1盖子的剖视图；
图5～7：为用来显示与各种列出的干燥剂混合的橡胶吸水量的曲线；
图8：为用来显示在实施例4中测试的干水凝胶(a)至(f)的校正吸水量曲线。
参考图1至4，玻璃小瓶(1)具有被向内延伸的瓶颈(3)限定的开口(2)。在小瓶(1)的颈部(3)为由合成橡胶材料整体制的盖子(一般以4表示)，盖子包括与开口(2)的边缘密封啮合的盖子壁(5)。位于盖子壁(5)中央的是变薄的可刺穿区(6)。
具体参考图1，由盖子壁(5)向内延伸到小瓶(1)中的是整体的、两同心壁(7A，7B)形式的整体支持器(7)，其外面那个壁(7A)形成颈塞，颈塞以压配合与颈部(3)密封啮合。内壁(7B)的外侧限定中央空间(8)与可刺穿区(6)。可穿过可刺穿区(6)插入注射器针(9)，针沿着通道进入到被空间(8)限定的小瓶。
在内、外壁(7A，7B)之间是环形腔(10)，腔(10)容纳一个中央开孔的环形的去水分聚合物(11)。环(11)通过盖材料的固有弹性而被合适地处于腔(10)中。
现具体参考图2，图2显示另一种结构的小瓶。与图1相同的部件以相应的数字表示。在图2的小瓶中，具有环(12)形式的去水分聚合物被粘到盖子壁(5)的内表面(13)，盖子壁(5)以瓶颈塞(14)的形式向内延伸到小瓶(1)的内部，瓶颈塞带有与盖子的中央空间(8)相连的中央孔。瓶颈塞(14)以压缩配合方式与瓶颈(3)密封啮合。
参考图3，图3显示另一种结构的小瓶。与图1相同的部件以相应的数字表示。在图3的小瓶中，去水分聚合物为具有带中央孔(16)的环(15)形状。环(15)装在盖子壁(5)的中央腔(17)中，盖子壁向内延伸到小瓶(1)的内部而形成瓶颈塞(18)并且通过盖子(4)材料的弹性而保持在适当位置。环(15)中的中央孔(16)在其外端处限定具有可刺穿区(6)的通道。瓶颈塞(18)以压缩配合方式与瓶颈(3)密封啮合。
盖子壁(5)可以通过簧环(未示出)而与瓶颈(3)紧密固定。在另一实施方案(未示出)中，去水分聚合物(11)的保持器可制成类似壁(7A，7B)形状的二个壁形式的单独部件，它带有腔(10)与底壁，而去水分聚合物(11)处于二壁中。
应该指出，如果吸水性聚合物是水凝胶聚合物，可能在干燥时出现收缩，从而可能影响它被保持在橡胶盖子上。本技术领域的熟练人员知道应为此采取什么措施，例如选择合适结构的保持器，并且必定会解决此问题。
在使用中，注射器针(9)穿过可刺穿区(6)插入，并且沿着通道(8)进入到小瓶(1)的内容物(13)附近，即进入到棒酸钾与无水结晶的羟氨苄青霉素钠的干混合物附近。沿针(9)向下注入灭菌水以溶解内容物(13)，并且可以摇晃小瓶促进溶解。然后可通过针(9)将溶液吸入到注射器(未示出)供随后的使用。
实施例1：与干燥剂混合的橡胶
使用标准的已知的混合卤丁橡胶配方，但是其中50％重量的惯用瓷土填料已用粉碎到粒径分布类似干填料粒径分布的氧化钙所取代，制造常用于保存的玻璃小瓶的盖子。盖子的形状与尺寸与惯用的小瓶盖相仿。小瓶的容积为约10ml。分子筛使用标准的干燥分子筛方法干燥。
湿度敏感性药剂是按EP 0131147所述制备的500mg结晶羟氨苄青霉素钠与100mg棒酸钾配制在一起的，在低于30％RH的条件下将该湿度敏感性药剂装入小瓶，小瓶以惯用塞头封闭，而塞头使用惯用的薄金属外壳固定在小瓶上。
在周围和加速的贮存条件下贮藏含药剂的小瓶。颜色测定(一种已知的评估棒酸钾分解程度的灵敏方法)显示，在惯用的塞紧小瓶中棒酸钾受到有效保护的程度与使用具有干燥剂性质的喷雾干燥的羟氨苄青霉素钠所显示的保护程度相当。
当氧化钙代替分子筛而与橡胶相混合时，以及全部填料均被这些干燥剂取代时，达到类似的结果。
实施例2：与干燥剂混合的橡胶
在另一实施方案中，棒酸钾被装在气密的玻璃小瓶中，同时将一片线状的、如上实施例1中所述的与氧化钙相混合的卤丁橡胶悬置在小瓶内。设定的对照试验包括装有相同重量的棒酸钾但是没有混合橡胶的同样容器。在小瓶内大气中与棒酸钾本身的痕量湿度影响下、或在被吸附于所说的小瓶内表面上的痕量湿度影向下，棒酸钾被分解。颜色试验显示，在含有与干燥剂相混合的橡胶的小瓶中，棒酸钾的分解被大大地延缓。
实施例3：与干燥剂混合的橡胶
图5显示在约10％RH下被去水分聚合物吸收的水量(规范化数据，以重量％表示)，所说的去水分聚合物是标准配方的卤丁橡胶，只是其中20～40％正常使用的瓷土填料已被指出的干燥剂所替代。Grace A3TM、SiliporiteTM与Ferben 200TM是以这些商品名销售的、市场上可购到的粉末状干燥剂，并且按照这些干燥剂的标准使用方法被预干燥。Grace A3TM和SiliporiteTM是可从WR GraceLtd. Northdale House，North Ciscular Road，London NW 10 7UH，GB购得的分子筛粉末型干燥剂。曲线(a)、(b)、(c)和(d)分别有关于干燥剂填料：SiliporiteTM、分子筛、Grace A3TM和Ferben 200TM。
图6显示，在橡胶已被洗涤后，在约10％RH下被去水分聚合物吸收的水量(规范化数据，以重量％表示)，所说的去水分聚合物是标准配方的卤丁橡胶，只是其中20～40％的正常使用的瓷土填料已被干燥剂所替代。曲线(a)、(b)、(c)和(d)分别有关于干燥剂填料：氧化钙、分子筛、Grace A3TM和Siliporite。
图7显示，在橡胶被洗涤之前后，在约10％RH下被去水分聚合物吸收的水量(规范化数据，以重量％表示)，所说的去水分聚合物是标准配方的卤丁橡胶，只是其中20～40％的正常使用的瓷土填料已被指出的干燥剂所替代。曲线(a)、(b)、(c)和(d)分别有关于干燥剂填料：洗涤过的分子筛、未洗涤的分子筛、洗涤过的GraceTM和未洗涤的GraceTM。
这些曲线中所示的数据表明，与这些干燥剂混合的橡胶在甚至低达10％RH的RH下具有去水分能力，并且这种去水分能力相对地不受洗涤的影响。
实施例4：亲水的水凝胶
如以下所列的已知水凝胶试样(a)～(f)是在水合状态下得到的，并且通过真空下至少3小时的加热至约120℃而被活化。
试样(a)90∶10的甲基丙烯酸羟乙酯：N，N-二甲基丙烯酰胺共聚物
试样(b)90∶10的甲基丙烯酸羟乙酯：N-乙烯基吡咯烷酮共聚物
试样(c)90∶10的甲基丙烯酸羟乙酯：烯丙酰吗啉共聚物
试样(d)70：30的N-乙烯基吡咯烷酮：甲基丙烯酸甲酯共聚物
试样(e)30：70的甲基丙烯酸甲酯：烯丙酰吗啉共聚物
试样(f)50：50的甲基丙烯酸羟酯：烯丙酰吗啉共聚物
在动态蒸汽吸着仪中，以标准的24小时循环方式，对全部六种试样的吸水量进行评估。制备试样并将放置于标称值0％RH(实际为2％)下为时4小时以完成活化。然后将RH提高到标称值10％(实际为12％)为时1000分钟，并且然后恢复到0％再持续200分钟完成24小时周期。考虑到4小时活化步骤的重量损失而将数据规范化，数据被示于图8中。
为了评估在10％RH下在保持时间结束时，试样是否已达到稳定的平衡状态，选择上述筛选试验中具有不同外形的试样(c)和(d)，并将它们在0％RH下保持24小时、接着在10％RH下保持约45小时。由此证实在1000分钟内达到最大的吸水量。
由这些结果可清楚地看出，被试的全部水凝胶在低RH例如10％下具有非常高的吸水量。大部分水的吸收很快地完成并且在17小时或以下的时间内达到最终的平衡状态。使用水凝胶聚合物的最大吸水量为试样(d)，当完全干燥时试样(d)在10％RH下能吸收1.7％其本身重量的水。
在试验期间水凝胶试验所显示的物理变化如下：
(a)干燥后非常脆
(b)干燥后最不脆
(c)干燥后非常脆
(d)在干燥期间大量收缩
(e)干燥后不透明

Claims (17)

1.棒酸钾和结晶羟氨苄青霉素钠的药物制剂，所述制剂适于重组为注射制剂，并且以在容器中的单位剂量形式提供，所述容器具有基本上不渗透大气水分材料的容器体并具有被去水分聚合物制成的盖子密封的开口，所述去水分聚合物是与填料和干燥剂材料相混合的弹性材料，并且与容器内部的大气接触，所述盖子还包括其中具有的与容器内部直接相连的可刺穿区的盖子壁。
2.根据权利要求1的制剂，含有100至200mg的棒酸钾。
3.根据权利要求2的制剂，还含有500至1000mg结晶羟氨苄青霉素钠。
4.根据权利要求3的制剂，含有500mg结晶羟氨苄青霉素钠和100mg棒酸钾。
5.根据权利要求3的制剂，含有200mg结晶羟氨苄青霉素钠和100mg棒酸钾。
6.根据权利要求1至5的制剂，其特征在于弹性材料是卤丁橡胶。
7.根据权利要求1至5的制剂，其特征在于弹性材料是硅橡胶。
8.根据权利要求1至7之一的制剂，其特征在于干燥材料是无机干燥材料，它完全或基本上不溶于水，它能化学地或物理化学地吸收或固定被吸收的水。
9.根据权利要求8的制剂，其特征在于干燥剂材料是干燥的分子筛或氧化钙，或它们的混合物。
10.根据权利要求8的制剂，其特征在于干燥剂材料是干燥的分子筛。
11.根据权利要求10的制剂，其特征在于去水分聚合物是与分子筛或氧化钙相混合的氯丁橡胶。
12.根据权利要求1至11的制剂，其特征在于填料包括瓷土。
13.根据权利要求1至12的制剂，其特征在于盖子完全由去水分聚合物制成。
14.根据前述任一权利要求的制剂，其特征在于去水分聚合物在30％或以下的相对湿度时能吸收大气水分。
15.根据权利要求1-14的制剂，其特征在于去水分聚合物能够清除5-8mg水使在整个两年的储存期间残留相对湿度小于10％。
16.对与结晶羟氨苄青霉素钠结合的棒酸钾进行干燥的方法，包括将与结晶羟氨苄青霉素钠结合的棒酸钾装入到容器，并且保持由弹性材料和干燥剂材料混合而得的去水分聚合物与容器内部的大气接触。
17.降低棒酸钾在与结晶羟氨苄青霉素钠结合储存于玻璃小瓶中时的分解的方法，包括使用由与干燥剂材料混合的弹性材料制成的塞子。
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