NO314624B1 - Beholder for fuktighetssensitivt materiale - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører beholdere, spesielt beholdere for fuktighetssensitive materialer, spesielt farmasøytiske substanser.

Videre omfatter oppfinnelsen en lukkemekanisme som på forseglende måte kommer i kontakt med åpningen av beholderen, samt en fremgangsmåte for tørking av et fuktighetssensitivt materiale.

Det er ofte nødvendig å lagre fuktighetssensitive materialer i relativt lange tidsrom i beholdere, t et spesielt eksempel leveres visse farmasøytiske substanser og/eller lagres i små glassbeholdere som inneholder én eller flere enhets-doser av den tørre substans. Slike glassbeholdere er normalt forseglet med en elastomer lukning inklusive en lukkevegg tvers over munningen, og har et område som kan punkteres, f.eks. en tynn del av lukkeveggen gjennom hvilket en hypodermisk nål kan føres. Ved hjelp av en slik nål kan vann elter et annet egnet vandig medium injiseres i glassbeholderen, substansen bli oppløst in situ og løsningen deretter trekkes ut via nålen inn i en sprøyte for bruk på kort sikt før signffikant hydrolyse av det fuktighetssensitive materiale inntreffer. En slik elastomer lukning bevares ofte på munningen av glassbeholderen ved hjelp av en tynn metail-klips. Slike punkterbare forseglinger gjør det mulig at denne opera-sjonen holder seg steril. Under lagring kan nærvær av atmosfærisk fuktighet inne i beholderen, eller inntrengning av atmosfærisk fuktighet, forårsake dekomponering av slike materialer.

Ofte tilveiebringes fuktighetssensitive farmasøytiske substanser i beholdere sammen med et internt tørremiddel i beholderen, f.eks. en liten pose med molekylsikter eller kiselgel. Det er klart at dette ikke er praktisk når substansen skal tillages in situ inne i beholderen som beskrevet ovenfor, da kontaminering av tørremiddel etter oppløsning av substansen vil være mulig.

Det er kjent å blande ("compound") polymere materialer med tørremidler for diverse formål, men for det meste som fuktighetsabsorberende avstandsmidler for flerlagsglassruter. F.eks. åpenbarer US 4485204 og 4547536 blandinger av polyester eller polyester pluss en butadtenpolymer, pluss et tørremiddel som f.eks. kalsiumoksyd. EP 0599690 åpenbarer en blanding av en polymer, f.eks. styren/- butadien-gummi, pluss molekylsikt, pluss et fibermateriale. EP 0599690 foreslår den generelle mulighet med bruk av en slik polymer for tørking av fuktighetssensitive farmasøytiske midler, noe som gir resultater for fuktighetsabsorpsjon ved 80% RF.

De Grazio og Flynn, 1992, omfatter supertørre stoppere for anvendelse når en flaske omfatter en liten vektmengde protein for å unngå og utsette proteinet for vann som lekker fra stopperen. Slikt vann opptas i stopperen under fremstiliings-og steriliseringsprosessen. Følgelig er det ulike skritt som tas for å minimere mengden av vann. Ett av disse er tilsettingen av "Fuktighetskontrolladditiver" (" Moisture Control Additives") for å oppta restvann i stopperen slik at dette ikke kommer inn i flasken og påvirke innholdet. Stengemekanismer fremstilt av halogenbutylgummi inneholdende lave verdier (opp til 10 phr) av enten magnesiumoksid eller molekylærsikt er beskrevet på side 57 i artikkelen.

Et eksempel på en fuktighetssensitiv farmasøytisk substans er klavulansyre og dens salter, f.eks. kaliumklavulanat. Kaliumklavulanat er både hygroskopisk og hydrolyseres lett av vann, slik at for håndtering og langtidslagring av kaliumklavulanat er det nødvendig at det nære miljø holdes ekstremt tørt, f.eks. 30% relativ fuktighet ("RF") eller mindre, fortrinnsvis 10% RF eller mindre, helst så lavt som mulig. For å oppnå og opprettholde slike betingelser i en beholder som f.eks. en glassbeholder av den type som er omtalt ovenfor, er det nødvendig med en kraftig tørreevne.

Kaliumklavulanat er en /Maktamase-inhibitor og blir ofte tilveiebragt i kombinasjon med en partner som er et /Maktam-antibiotikum. En partner som ofte anvendes i slike blandinger er amoxycillin. For injiserbare blandinger anvendes amoxycillin i form av natrium-amoxycillin. I noen former er natrium-amoxycillin et kraftig tørremiddel, og når det inneholdes sammen med kaliumklavulanat i en forseglet glassbeholder, kan slike former av natrium-amoxycillin utøve en dehydrati-serende effekt som hjelper til med å konservere kaliumklavulanatet. Andre former av natrium-amoxycillin, f.eks. den vannfrie krystallinske form som åpenbares i EP 0131147, er mindre tørrende, og selv om det ville være ønskelig å anvende slike former i blandinger sammen med kaliumklavulanat, oppstår det problem at disse former kan være utilstrekkelig tørrende til å beskytte kaliumklavulanatet mot hydrolyse som resulterer av spor av fuktighet i glassbeholderen.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en beholder som har et internt tørremiddel som blant annet er egnet for anvendelse sammen med fuktighetssensitive farmasøytiske substanser, spesielt kaliumklavulanat og blandinger som inneholder kaliumklavulanat, og som tillater steril oppløsning uten problemet med kontaminering på grunn av tørremiddel. Andre formål og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den beskrivelse som følger.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en beholder for et fuktighetssensitivt materiale, kjennetegnet ved at den har et beholderlegeme 1 av et i alt vesentlig atmosfærefuktighet-ugjennomtrengelig materiale og inkorporerer en lukkemekanisme 4 som er laget i det minste delvis av en tørrende polymer og som er i kontakt med atmosfæren inne i beholderen, hvor den tørrende polymer i seg selv er en vann-absorberende hydrofil polymer.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse en lukkemekanisme som på en forseglende måte kommer i kontakt med åpningen av beholderen, kjennetegnet ved at lukkemekanismen omfatter en lukningsvegg, hvor innerflaten i lukningsveggen omfatter eller har dertil en tørrende polymer.

Betegnelsen "innad" som anvendes her, refererer til retninger mot det indre av karet med mindre den er definert på annen måte.

Betegnelsen "tørrende polymer" betyr en polymer som absorberer vann fra den omgivende atmosfære i den grad at den kan utøve en tørrende effekt på det indre av et rom hvor den inneholdes, eller til atmosfæren som den eksponeres i.

Den tørrende polymer er passende en polymer fra hvilken det ikke kan ekstraheres noe, eller bare minimalt, av materiale på grunn av flytende vann, i det minste i det tidsrom hvor den tørrende polymer forventes å være i kontakt med flytende vann under tillagingen og den påfølgende lagring av en løsning i beholderen, f.eks. under injeksjon av vann inn i en glassbeholder og tillaging av et medikament for administrering ved injeksjon.

Passende er den tørrende polymer en bioforlikelig tørrende polymer.

Den tørrende polymer kan være et iboende tørrende polymert materiale, f.eks. en hydrofil polymer.

Egnede bioforlikelige iboende tørrende polymerer er de kjente vann-absorberende hydrofile polymerer som anvendes for produksjon av kontaktlinser, kunstig bruskvev og andre kropps-implantater osv. Materialer som således er egnet inkluderer hydrogelpolymerer, f.eks. polymerer som omfatter hydroksy-alkylmetakrylater, f.eks. 2-hydroksyetylmetakrylat. Andre egnede tørrende polymerer inkluderer de homologe estere av glykolmonometakryfatserien, f.eks. dietylenglykolmonometakrylat og tetraetylenmonometakrylat; svakt tverrbundet, f.eks. med et dimetakrylat av en glykol, kopolymerer av de høyere glykolmonometakrylater og 2-hydroksyetylmetakrylat, akrylamidhydrogeler og 2-hydroksyetylmetakrylat-vinylpyrrolidon-kopolymerer. Slike polymerer kan være tverrbundet f.eks. med etylendimetakrylat og/eller 1,1,1-trimetylpropantrimetakrylat. Andre egnede polymerer inkluderer vann-uløselige metakrylater kopolymerisert med 2-hydroksyetylmetakrylat. Poly (2-hydroksyetylmetakrylat)polymerer kan f.eks. absorbere opp til 40 vekt% vann. Kopolymerer av 2-hydroksyetylmetakrylat med en liten mengde av et dimetakrylat, noe metyl- eller annet alkylmetakrylat og noe metakrylsyre, som kan omdannes til sine alkalisalter, kan absorbere minst 45 vekt% vann. Kopolymerer av 2-hydroksyetylmetakrylat kan f.eks. også være kopolymerisert med n-pentylmetakrylat, vinylpropionat, vinylacetat, isobutyl- og cykloheksylmetakrylat, slik at det dannes en egnet tørrende polymer. Kopolymerer av 2-hydroksyetylmetakrylat med vinylpyrrolidinoner, f.eks. 1-vinyl-2-pyrrolidinon, og som kan være tverrbundet med etylenglykoldimetakrylat, kan produsere hydrogeler med en høyere grad av hydratisering, egnet som tørrende polymerer. Andre egnede hydrogelpolymerer inkluderer hydroksyetylmetakrylat-N,N-dimetylakrylamid-kopolymerer, hydroksyetylmetakrylat-N-vinylpyrrolidon-kopolymerer, hydroksyetyl-metakrylat-akryloylmorfolin-kopolymerer, N-vinylpyrrolidon-metylmetakrylat-kopolymerer, metylmetakrylat-akryloylmorfolin-kopolymerer, hydroksyetylmetakrylat-akryloylmorfolin-kopolymerer, metoksyetylmet-akrylat-etoksyetylmetakrylat-kopolymererog metoksymetakrylat-akryloylmorfolin-kopolymerer.

Alternativt kan den tørrende polymer være et polymert materiale som inkluderer et tørrende fyllstoff, f.eks. som partikler derav dispergert i hovedmassen.

Et eksempel på en slik tørrende polymer er et elastomert materiale, f.eks. en gummi, sammenblandet med et tørrende materiale.

Sammenblandingen av det elastomere materiale med et tørrende materiale forårsaker at det sammenblandede materiale utøver en tørrende effekt på det indre av beholderen. Mengden av det elastomere materiale som er sammenblandet med et tørrende materiale bør være tilstrekkelig til å sikre absorpsjon av tilstrekkelig av vanndampen i beholderen, eller vann i innholdet av det fuktighetssensitive materiale for å forhindre eller redusere i akseptabel grad enhver ned-brytning av materialet på grunn av vannet eller vanndampen.

Det elastomere materiale kan være en gummi. En slik gummi kan være en naturgummi, eller en syntetisk gummi f.eks. en butadien-basert gummi, f.eks. basert på styren/butadien eller cis-1,4-polybutadien, butylgummi, halogenbutylgummi, etylen/propylen-gummi, neopren, nitrilgummi, polyisopren, silikongummi, klorsulfonert polyetylen- eller epiklorhydrin-elastomer, eller en blanding eller kopolymer derav. Halogenbutyl-, f.eks. klorbutyl-gummier og silikongummier er farmasøytisk akseptable gummier kjent for bruk som anvendelse for propper osv. som skal holdes i kontakt med farmasøytiske produkter. Slike elastomere materialer er tilstrekkelig permeable for atmosfærisk vanndamp til at det tørrende materiale som er sammenblandet med gummien kan utøve sin tørrende effekt gjennom et tynt sjikt av materialet.

Slike gummier kan sammenblandes på den måte som de konvensjonelt sammenblandes på for produksjon av en propp slik det er kjent på fagområdet som gjelder produksjon av gummipropper. F.eks. kan de sammenblandes med forsterkende fyllstoffer, farvemidler, konserveringsmidler, antioksydanter, additiver for å modifisere stivheten, kjemisk resistens

osv., f.eks. herde/vulkaniseringsmidler. Konvensjonelle forsterkende fyllstoffer inkluderer uorganiske forsterkende fyllstoffer, f.eks. sinkoksyd og silisium-

dioksyder, f.eks. kaolin og andre leirearter. Egnede sammenblandingsprosesser og sammensetninger vil være tydelig for fagmannen på området som gjelder sammenblanding av gummi.

Det forsterkende fyllstoff, f.eks. kaolin som normalt anvendes i gummien, kan bli totalt eller fortrinnsvis delvis erstattet med et pulverisert fast tørrende materiale. Total erstatning kan føre til tap av mekanisk styrke sammenlignet med en gummi hvor det anvendes utelukkende kaolin som fyllstoff, selv om tørremidler kan finnes som kan anvendes som det fullstendige fyllstoff uten tap av styrke. Et slikt pulverisert tørrende materiale kan ha en partikkelstørrelse som er lik eller den samme som for de konvensjonelle uorganiske fyllstoffer som det er referert til ovenfor, slik at tørremidlet kan tjene som fyllstoff også. Mengden av det pulveriserte tørrende materiale som anvendes kan være opp til den mengde som konvensjonelle uorganiske fyllstoffer anvendes i, dvs. at de kan erstatte det vanlige uorganiske fyllstoff fullstendig. F.eks. kan det pulveriserte tørremiddel erstatte opp til 50% av vekten av den normale vekt av fyllstoff som anvendes i gummien, f.eks. 10-50%, så som 20-40%. Mengdene av fyllstoff som normalt anvendes i en gummi for et spesielt formål som f.eks. en glassbeholderlukning, vil være kjent for fagmannen på området.

Den sammenblandede gummi kan også inkludere et konvensjonelt fyllstoff som omtalt ovenfor, f.eks. i en mengde som sammen med det pulveriserte tørremiddel utgjør opp til den vekt% av fyllstoff som normalt inkluderes i en slik gummi. Mengden av tørremiddel som er nødvendig for et spesielt produkt som inneholdes i beholderen, vil være avhengig av formålet, men kan lett bestemmes ved forsøk.

Det tørrende materiale må være ett som er inert i forhold til det elastomere materiale, og omvendt. Når det gjelder beholdere som f.eks. glassbeholdere hvor en løsning lages til in situ ved innføring av vann eller vandig medium, er det tørrende materiale passende et uorganisk tørrende materiale som er fullstendig eller i det vesentlige uløselig i vann, slik at intet eller bare en farmasøytisk ubetydelig mengde av det tørrende materiale eller dets hydratiseringsprodukt, eller uønskede ioner, vil ha mulighet for å komme i løsning i det tidsrom da den tørrende polymer er i kontakt med vann eller vandig medium. Foretrukne tørremidler er slike som kjemisk eller fysikokjemisk kan absorbere eller fiksere absorbert vann; f.eks. ved dannelse av et hydratiseringsprodukt, slik at det er nedsatt mulighet for etterfølgende reversibel frigjøring av det absorberte vann, noe som f.eks. kunne inntreffe hvis temperaturen til polymeren skulle stige, f.eks. til rundt 40°C, etter tidligere tørring ved lavere temperatur.

atmosfærisk fuktighets-ugjennomtrengelig materiale og som har en åpning forseglet ved en lukning, karakterisert ved at minst en del av lukningen som er eksponert for det indre av beholderlegemet er laget av en tørrende polymer, som passende er et elastomert materiale sammenblandet med et tørrende materiale eller en hydrofil polymer.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en beholder for et fuktighetssensitivt materiale, som har et beholderlegeme av et i alt vesentlig atmosfærefuktighets-ugjennomtrengelig materiale og som har en åpning forseglet ved en lukning, karakterisert ved at minst en del av lukningen som er eksponert for det indre av beholderlegemet er laget av en tørrende polymer, som passende er et elastomert materiale sammenblandet med et tørrende materiale eller en hydrofil polymer, idet lukningen omfatter en lukningsvegg som har et område som kan punkteres i seg i direkte kommunikasjon med det indre av karet.

En slik beholder kan være en glassbeholder som omtalt ovenfor, som er egnet for et fuktighetssensitivt farmasøytisk materiale, av generelt konvensjonell konstruksjon, idet munningen er definert av kanten av halsen på glassbeholderen. En slik glassbeholder kan være laget av konvensjonelle materialer, f.eks. glass, stive plastmaterialer osv., men spesielt glass.

Ved hjelp av oppfinnelsen kan fuktighetssensitive substanser i karet bli beskyttet av det tørrende materiale, og i denne sist omtalte utførelsesform kan vann bli innført i karet ved hjelp av en hypodermisk nål som punkterer lukkeflaten gjennom det punkterbare område, slik at substansen oppløses, og den således dannede løsning av substansen kan trekkes ut via nålen.

Det punkterbare område i lukkeveggen kan passende omfatte et tynngjort område i lukningsveggen, og er fortrinnsvis tilveiebragt i et område av elastomert materiale (som kan omfatte den tørrende polymer) som på elastisk måte kan forsegle rundt en hypodermisk nål som innsettes gjennom denne, slik at det blir lettere å foreta steril innføring og uttrekking.

Alle de polymere deler i lukningen, f.eks. i en glass-innelukning og inklusive det punkterbare område, kan bekvemt være laget av den tørrende polymer, spesielt et elastomert materiale sammenblandet med et tørrende materiale. En slik glassinnelukning kan i form og størrelse korrespondere med konvensjonelle glassinnelukninger laget av elastomert materiale og kan bevares på munningen av glassbeholderen ved hjelp av en konvensjonell metall-klips. Elastomere materialer som er sammenblandet med et tørrende materiale kan være formstøpt til slike fasonger og størrelser ved en formstøpeprosess som er fullstendig analog med den som anvendes for å formstøpe innelukninger ut fra konvensjonelle elastomere materialer som f.eks. gummi.

Egnede uorganiske tørremidler er de kjente materialer som selges i Storbritannia under navnene Grace A3™, Siliporite™ og Ferben 200™. Spesielt foretrukne tørrende materialer er tørkede molekylsikter og kalsiumoksyd, eller blandinger derav. Kalsiumoksyd fikserer kjemisk vann ved dannelse av kalsiumhydroksyd, og fra dette kan vann bare frigjøres ved ekstreme temperaturer, og absorbert vann kan generelt bare frigjøres fra molekylsikter ved flere hundre °C, dvs. godt over de temperaturer som beholdere med farmasøytiske substanser ville forventes å bli utsatt for under normal lagring.

En foretrukken tørrende polymer er derfor en halogen-butyl-, f.eks. klorbutyl-, gummi som er sammenblandet med et uorganisk tørremiddel, f.eks. molekylsikt eller kalsiumoksyd.

Det sammenblandede elastomere materiale kan lages og formes til et fast element ved prosesser som er analoge med dem ved hvilke faste produkter lages ut fra konvensjonelle sammenblandede elastomere materialer som inkluderer de ovennevnte uorganiske fyllstoffer.

I én utførelsesform av oppfinnelsen omfatter det faste element en lukning for beholderen, laget fullstendig eller delvis av den nevnte tørrende polymer. Deler av en slik lukning, forskjellig fra de deler som er laget av tørrende polymer, som kommer i kontakt med atmosfæren inne i beholderen, kan lages av generelt konvensjonelle materialer, fortrinnsvis farmasøytisk akseptable materialer, f.eks. plastmaterialer, elastomere materialer osv., elter komposittmaterialer som f.eks. metall og plast eller elastomere materialer. Fortrinnsvis blir slike deler laget av plast eller elastomere materialer som har lavt fuktighetsinnhold, lav fuktighets-permeabilitet og lav fuktighetsaffinitet.

Fortrinnsvis er deler av lukningen som danner åpningen minst delvis, mer foretrukket fullstendig, laget av et elastomert materiale som omfatter en naturlig eller syntetisk gummi (som kan være den ovenfor beskrevne tørrende gummi), hvorved det blir mulig med en tett kompresjonstilpassing med åpningen i karet. Forseglingsinnordningen mellom lukningen og munningen kan være ved hjelp av en generelt konvensjonell konstruksjon, f.eks. lik en konvensjonell propp. For eksempel kan lukningen anordnes med kanten av halsen på en glassbeholder ved hjelp av gjenger, en friksjon/kompresjonstilpassing, og/eller et klips rundt halsen på glassbeholderen. Slike konstruksjoner er kjent på fagområdet. Lukningen kan forsegle munningen på generelt konvensjonell måte, f.eks. ved en kompresjons-anordning i lukningens vegg mot kanten av munningen, eller ved en forseglings-ring komprimert mellom lukkeflaten og kanten av munningen osv.

I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en beholder for et fuktighetssensitivt materiale, som har et beholderlegeme av et i alt vesentlig

Alternativt kan lukningen være av flerdels konstruksjon som har bare deler, inklusive slike deler som er eksponert for det indre av beholderlegemet, laget av den tørrende polymer.

Fordelingen av den tørrende polymer kan være slik at den tørrende polymer er beliggende på bare en del av lukningsveggen, slik at f.eks. det punkterbare område kan være anbragt mellom områder i lukningsveggen som den tørrende polymer sitter på, eller på én side av et slikt område, hvorved konstruksjonen av det punkterbare område som et tynngjort område av lukningsflaten gjøres lettere.

En slik flerdelt konstruksjon inkluderer den mulighet at innelukningen kan være integrert laget av en ko-formstøpt, eller smeltet sammen med, tørrende polymer og et elastomer- eller plastmateriale som fyller opp delene av strukturen av innelukningen. Alternativt kan den tørrende polymer være tilveiebragt som en separat del, som bevares av innelukningen på en passende innadrettet flate, f.eks. i en innadrettet holder eller et slikt hulrom.

I én utførelsesform av oppfinnelsen, en flerdelt konstruksjon av innelukning, kan den tørrende polymer være i form av en ring på lukningsveggen til en innelukning, med det punkterbare område inne i, f.eks. nær sentrum av, ringen. En slik ringform kan f.eks. være sirkulær, polygonal eller oval osv.

En slik ringform av tørrende polymer kan være lokalisert i en korrespon-derende ringformet eller sylindrisk holder i lukningsveggen. En slik holder kan passende være i form av to generelt konsentriske vegger som strekker seg innad fra lukningsveggen, idet rommet mellom veggene definerer det ringformede hulrom, og det sentrale rom inne i innerveggen definerer en sentral passasje i direkte kommunikasjon med det punkterbare område, gjennom hvilket en hypodermisk nål kan stikkes inn. En slik holder kan være formet integrert med lukningsveggen, eller kan være en separat del av innelukningen. Passende kan begge vegger være integrert med lukningsveggen, slik at lukningsveggen danner basis i hulrommet og i den sentrale passasje. Passende, i en slik konstruksjon, inkluderer basisveggen i sentralpassasjen det punkterbare område.

Alternativt kan en slik ringform av tørrende polymer være beliggende i et ringformet eller sylindrisk hulrom i lukningsveggen, passende i dens innadrettede flate, hulromåpningen inn i det indre av beholderen når lukningen er på plass på karet, og den sentrale åpning i ringformen av tørrende polymer kan definere en sentral passasje i direkte kommunikasjon med det punkterbare område, gjennom hvilken en hypodermisk nål kan settes inn.

Alternativt kan ringformen av tørrende polymer være beliggende nær innerflaten av lukningsveggen.

Den tørrende polymer kan simpelthen være fysisk festet til lukningen, f.eks. ved samarbeidende deler som f.eks. projeksjoner og hylser, eller simpelthen bli holdt på plass ved den iboende elastisitet hos andre deler av lukningen, spesielt når denne er laget av et elastomert eller annet ettergivende materiale, f.eks. et plastmateriale, alternativt kan den tørrende polymer være bundet til lukningen f.eks. ved klebemidler eller sammensmelting osv.

Alternativt kan en lukning for beholderen, f.eks. en flaske eller krukke av glass eller plastmateriale, eller en metallkanne eller dunk være i form av en konvensjonell skruhette (eventuelt forsynt med "fingringsavslørende" eller barnesikring) eller en annen form for lukning (f.eks. kamvirkningslukning, "smekklås") som beror på en kompresjonstilpasning på kanten av munningen i beholderen, og som har en innfelling laget av den nevnte tørrende polymer, f.eks. et elastomert materiale sammenblandet med et tørrende materiale, i form av en skive- eller ringvasker eller innadrettet beleggsjikt som utgjør en kompresjonsforsegling mellom kanten av munningen på beholderen og lukningen etterhvert som beholderens lukning blir presset ned, f.eks. ved en skruevirkning.

Alternativt kan en lukning for beholderen, f.eks. en flaske eller mugge av glass eller plastmateriale, eller en metallkanne eller dunk være en skrue/- interferens/friksjons/-kompresjonspakning for innsetting "bung" eller en annen propp for innsetting, som har en del av sin overflate eksponert for det indre av beholderen laget av nevnte tørrende polymer, f.eks. et elastomert materiale sammenblandet med et tørrende materiale.

Alternativt kan beholderen omfatte en sprøytesylinder, med et stempel som har minst en del av sin overflate eksponert for det indre av beholderen som er laget av nevnte tørrende polymer, f.eks. et elastomert materiale sammenblandet med et tørrende materiale. Hele stemplet kan passende være laget av nevnte tørrende polymer, f.eks. et elastomert materiale sammenblandet med et tørrende materiale.

Alternativt kan den tørrende polymer, f.eks. et elastomert materiale sammenblandet med et tørrende materiale, bli inkludert i andre former i beholderen i henhold til oppfinnelsen, f.eks. som et fjernbart elastisk element, f.eks. som en pute, vattdott, blad, heliks, coil eller spiralfjær som kan være inkludert i topprommet over innholdet i en beholder og som utøver en tilbakeholdende virkning på innholdet, f.eks. tabletter, piller, kapsler osv., for å forhindre at innholdet tomler omkring i beholderen. Et slik element kan være laget som del av beholderlukningen.

Alternativt kan nevnte tørrende polymer, f.eks. et elastomert materiale sammenblandet med et tørrende materiale, være laget i form av en pute, f.eks. en flat skive som skal ligge på bunnen av en beholder, f.eks. under innholdet av tabletter, piller eller kapsler.

Naturen og mengden av tørrende polymer som anvendes i beholderen i henhold til oppfinnelsen vil variere med naturen av det fuktighetssensitive innhold og kan lett bestemmes ved enkel eksperimentering eller beregning, f.eks. fra fuktighetsinnholdet i innholdet i karet. Passende, når det gjelder det fuktighetssensitive materiale kaliumklavulanat, ved de vanlige mengder som det leveres i blandet med natrium-amoxycillin i glassbeholdere, typisk med en kapasitet på 10-20 ml, for rekonstituering for et injiserbart preparat, skal f.eks. 100-200 mg kaliumklavulanat blandet henholdsvis med 500-1000 mg natrium-amoxycillin (uttrykt som ekvivalentvekt av den frie morsyre) den tørrende polymer spyle vekk 5-8 mg vann med en resterende RF på mindre enn 10% i løpet av en 2 års lagringsperiode.

Foretrukne tørrende polymerer for anvendelse sammen med preparater som inneholder kaliumklavulanat, f.eks. ko-blanding med natrium-amoxycillin, har evne til å oppta atmosfærisk fuktighet ved 30% RF eller mindre, fortrinnsvis ved 10% RF eller mindre. Foretrukne tørrende polymerer utøver en slik tørrende virkning i et langt tidsrom, ideelt sett gjennom hele lagringstiden, typisk 2 år, for et slikt preparat.

Foretrukne tørrende polymerer bør også ha evne til å bli sterilisert uten tap av tørrende evne ved disse lave RF-verdier. F.eks. blir tørrende polymer-glass-beholderlukninger ideelt sterilisert ved vasking før bruk, uten tap av sin tørrende evne. Det er funnet at tørrende gummiarter som f.eks. halogenbutyl, f.eks. klorbutyl, gummi sammenblandet med kalsiumoksyd eller molekylsikter, har evne til å bli vasket ut uten skadelig effekt på den tørrende evne.

Beholderen i henhold til oppfinnelsen er spesielt egnet for å inneholde fuktighetssensitive farmasøytiske substanser, f.eks. en blanding av kaliumklavulanat og natrium-amoxycillin, spesielt krystallinsk natrium-amoxycillin, f.eks. som åpenbart i EP 0131147. Oppfinnelsen tilveiebringer derfor også en beholder som beskrevet ovenfor, som inneholder en blanding som omfatter kaliumklavulanat og natrium-amoxycillin.

Andre farmasøytiske substanser som med fordel kan inneholdes i beholderen i henhold til oppfinnelsen, inkluderer lyofiliserte substanser, f.eks. slike som ofte anvendes i analysepakker for diagnose.

Lukkemekanismen i henhold til oppfinnelsen, uavhengig av karet, menes også å være ny, og derfor tilveiebringer oppfinnelsen også en lukkemekanisme med evne til forseglende engasjement med munningen til en beholder, hvor lukkemekanismen omfatter en lukningsvegg, idet det innadrettede område i lukningsveggen omfatter, eller har på seg, en tørrende polymer.

F.eks. kan en slik lukkemekanisme være en som har evne til forseglende engasjement sammen med munningen i en beholder, idet lukkemekanismen omfatter en lukningsvegg som har et punkterbårt område i seg i direkte kommunikasjon med det indre av karet og har en tørrende polymer på et innadrettet område i lukningsveggen.

Egnede og foretrukne former av lukningsmekanismen er som beskrevet ovenfor.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for tørring av et fuktighetssensitivt materiale, som omfatter å innelukke materialet i en beholder og holde en tørrende polymer i kontakt med atmosfæren inne i beholderen. Denne metode kan være en som går ut på langsiktig lagring og/eller beskyttelse mot hydrolyse under lagring. Det fuktighetssensitive materiale kan være kaliumklavulanat eller dets ko-blandinger med natrium-amoxycillin. Denne fremgangsmåte er egnet for anvendelse sammen med lyofiliserte, frysetørrede materialer. Normalt blir lyofiliserte materialer tørret ved en intens tørkeprosess før glassbeholdere som inneholder dem blir forseglet, og denne fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen tilveiebringer den fordel at mindre intense tørkeprosesser kan bli anvendt, og den tørrende polymer kan deretter fullføre dehydratiseirngsprosessen inne i den forseglede glassbeholder.

Egnede og foretrukne former av fremgangsmåten er som beskrevet ovenfor.

Oppfinnelsen skal nå beskrives kun eksempelvis med henvisning til de ledsagende tegninger, hvor: Fig. 1, 2 og 3 viser longitudinale seksjoner gjennom alternative flerdelte konstruksjons-glassbeholdere og lukkemekantsmer i henhold til oppfinnelsen. Fig. 4 viser et tverrsnittsriss gjennom lukkemekanismen i henhold til fig. 1 rundt linjen A-A i fig. 1, sett i pilenes retning. Fig. 5-7 er diagrammer som viser fuktighetsopptak for gummier sammenblandet med forskjellige opplistede tørremidler. Fig. 8 viser en kurve med normalisert fuktighetsopptak for tørkede hydrogeler (a) til (f) som er testet i eks. 4.

Under henvisning til figurene 1 til 4 haren glassbeholder (1) en munning (2) definert ved kanten av en hals (3) som strekker seg innover. I halsen (3) i glassbeholderen (1) er en lukkemekanisme (4 generelt) integrert laget av et syntetisk gummimateriale, og som omfatter en lukningsvegg (5) som forseglende kommer i kontakt med kanten av munningen (2). Sentralt beliggende i lukningsveggen (5) er et tynnere, punkterbart område (6).

Under spesiell henvisning til fig. 1 er det en integrert holder (7), som strekker seg innover i glassbeholderen (1) fra lukningsveggen (5), i form av to konsentriske vegger (7A, 7B), idet den ytterste av disse (7A) danner en halsplugg som på forseglende måte kommer i kontakt med halsen (3) med en kompresjonstilpasning. Innerveggen (7B) definerer et sentralt rom (8) med det punkterbare område (6) ved sin ytre ende. En hypodermisk nål (9) kan føres inn gjennom det punkterbare område (6) og føres langs passasjen inn i glassbeholderen definert ved området (8).

Mellom inner- og ytterveggene (7A, 7B) er det et ringformet hulrom (10) som inneholder en tørrende polymer (11) i form av en ring med en sentral åpning. Ringen (11) holdes på plass i hulrommet (10) ved den iboende elastisitet i lukningsmaterialet.

Under spesiell henvendelse til fig. 2 er det vist en alternativ konstruksjon av glassbeholder. Deler som har felles identitet med fig. 1, er tilsvarende nummerert. I glassbeholderen i fig. 2 er den tørrende polymer i form av en ring (12) som er bundet til innerflaten (13) i lukningsveggen (5) hvor denne strekker seg innover til det indre av glassbeholderen (1) i form av en halsplugg (14), med sin sentrale åpning i kombinasjon med det sentrale rom (8) i lukkemekanismen. Halspluggen (14) kommer på forseglende måte i kontakt med halsen (3) med en kompresjonstilpasning.

Under henvisning til fig. 3 er det vist en alternativ konstruksjon av glassbeholder. Deler med felles identitet med fig. 1 er tilsvarende nummerert. I glassbeholderen i fig. 2 er den tørrende polymer i form av en ring (15) med en sentral åpning (16). Ringen (15) passer inn i et sentralt hulrom (17) i lukningsveggen (5) hvor denne strekker seg innover i det indre av glassbeholderen (1) for å danne en halsplugg (18) og holdes der på plass på grunn av elastisiteten til materialet i lukkemekanismen (4). Den sentrale åpning (16) i ringen (15) definerer en passasje som har det punkterbare område (6) ved sin ytre ende. Halspluggen (18) kommer på forseglende måte i kontakt med halsen (3) med en kompresjonstilpasning.

Lukningsveggen (5) kan være festet tett mot kanten av halsen (3) ved hjelp av en klips (ikke vist). I en annen utførelsesform (ikke vist) kan en holder for den tørrende polymer (11) være laget som en separat del i form av to vegger som er analoge i fasong med veggene (7A, 7B) med et hulrom (10) og en tørrende polymer (11) mellom seg, og med en basisvegg.

Det skal bemerkes at hvis den tørrende polymer er en hydrogelpolymer, kan krymping inntreffe ved tørking, noe som kan påvirke retensjonen av polymeren på en gummi-lukkemekanisme, og det kan derfor være nødvendig med trinn for å overvinne dette, f.eks. en egnet konstruksjon av holder, hvilket vil være innlysende for fagmannen på området. 1 bruk blir den hypodermiske nål (9) innført gjennom det punkterbare område (6) og langs passasjen (8), inn i nærheten av innholdet (13) i glassbeholderen (1), en tørr blanding av kaliumklavulanat og vannfritt krystallinsk natrium-amoxycillin. Sterilt vann blir injisert nedover nålen (9) for å oppløse innholdet (13), og glassbeholderen kan ristes for å påskynde oppløsningen. Løsningen kan deretter trekkes ut gjennom nålen (9) inn i en sprøyte (ikke vist) for påfølgende bruk.

Eksempel 1: Gummier sammenblandet med tørremidler.

En lukkemekanisme for en glassbeholder av den type som konvensjonelt anvendes for å inneholde en standardblanding av kjent sammenblandet ha■lo<g>enbut<y>l<g>ummi, men hvor 50 vekt% av det konvensjonelle kaolin-fyllstoff ble erstattet med kalsiumoksyd malt til en partikkelstørrelsefordeling lik dem for fyllstoffet. Fasongen og størrelsen på lukkemekanismen tilsvarte det for en konvensjonell glassbeholder-lukkemekanisme. Volumet til glassbeholderen var ca. 10 ml. Molekylsikten ble tørket ved anvendelse av en standard test for tørking av molekylsikt.

Et fuktighetssensitivt farmasøytisk preparat, som er 500 mg krystallinsk natrium-amoxycillin fremstilt som beskrevet i EP 0131147 ko-blandet med 100 mg kaliumklavulanat, ble fylt i glassbeholderen under betingelser med mindre enn 30% RF, og glassbeholderen ble forseglet med proppen på konvensjonell måte, idet proppen bfe beholdt på glassbeholderen ved anvendelse av et konvensjonelt tynt metalldekke.

Glassbeholderen som inneholdt preparatet ble lagret under omgivende og akselerert lagringsbetingelser. Farvemålinger (en kjent sensitiv metode for å fastslå graden av dekomponering av kaliumklavulanat) viste en grad av beskyttelse av kaliumklavulanatet som var effektivt ekvivalent med dem som er vist ved anvendelse av forstøvningstørket natrium-amoxycillin med tørrende egen-skaper, i en konvensjonelt tilstoppet glassbeholder.

Et lignende resultat ble oppnådd da kalsiumoksyd, istedenfor molekylsikt, ble sammenblandet med gummien, og da alt fyllstoff ble erstattet med disse tørremidler.

Eksempel 2: Gummier sammenblandet med tørremidler.

I et ytterligere forsøk ble kaliumklavulanat innelukket i et lufttett glasskår, og et stykke halogenbutylgummi sammenblandet med kalsiumoksyd som omtalt ovenfor i eks. 1, ble suspendert inne i glassbeholderen på en trådbit. Et kontroll-forsøk ble satt opp som besto av et identisk kar som innelukket samme vekt av kaliumklavulanat, men uten den sammenblandede gummi. Dekomponeringen av kaliumklavulanatet under innvirkning av spor av fuktighet i atmosfæren i glassbeholderen og i selve kaliumklavulanatet, eller absorbert på den innvendige overflate i glassbeholderen, ble overvåket. Farvemålinger viste at dekomponering av kaliumklavulanatet ble signifikant forsinket i karet som inneholdt gummien sammenblandet med tørremidlet.

Eksempel 3: Gummier sammenblandet med tørremidler.

Fig. 5 viser fuktighetsopptaket {normaliserte data) regnet som vekt% ved ca. 10% RF ved tørrende polymerer som er halogenbutylgummier av standard sammensetning med unntagelse av at 20-40% av ka ol i n-fy 11 stoffet som normalt anvendes, var blitt erstattet med det angitte tørremiddel. Grace A3™, Siliporite™ og Ferben 200™ er kommersielt tilgjengelige pulveriserte tørremidler, solgt under disse handelsnavn, og de ble forhåndstørket i henhold til de standard prosesser som gjelder for disse tørremidler. Grace A3™ og Siliporite™ er typer av molekylsiktpulver som kan fås fra W R Grace Ltd. Northdale House, North Circular Road, London NW10 7UH, GB. Kurven vedrører de tørrende fyllstoffer: (a) Siliporite™

(b) molekylsikt

(c) Grace A3™ (d) Ferben 200™

Fig. 6 viser fuktighetsopptaket (normaliserte data) regnet som vekt% ved ca. 10% RF ved tørrende polymerer som er halogenbutylgummier av standard-sammensetning med unntagelse av at 20-40% av det kaolin-fyllstoff som normalt anvendes var blitt erstattet med tørremidlet, etter at gummien var blitt tot-vasket. Kurven vedrører de tørrende fyllstoffer

(a) kalsiumoksyd

(b) molekylsikt

(c) Grace A3™ (d) Siliporite™

Fig. 7 viser fuktighetsopptaket (normaliserte data) som vekt% ved ca. 10% RF ved tørrende polymerer som er halogenbutylgummier av standardsammen-setning med unntagelse av at 20-40% av det kaolin-fyllstoff som normalt anvendes var blitt erstattet med tørremidlet, før og etter at gummien var blitt tot-vasket. Kurven vedrører de følgende tørrende fyllstoffer:

(a) molekylsikt - vasket

(b) molekylsikt - uvasket

(c) Grace A3™ - vasket

(d) Grace A3™ - uvasket

Dataene som er vist i disse kurver viser at gummi sammenblandet med disse tørremidler har en tørreevne selv ved RF som er så lav som 10%, og denne tørreevne blir relativt upåvirket ved vasking.

Eksempel 4: Hydrofile hydrogeler.

Prøver (a) - (f) av kjente hydrogeler som angitt i nedenstående tabell ble oppnådd i hydratisert tilstand og ble aktivert ved oppvarming til ca. 120°C under vakuum i minst

3 timer.

(a) 90:10 hydroksyetylmetakrylat: N.N-dimetylakrylamid-

kopolymer

(b) 90:10 hydroksyetylmetakrylat: N-vinylpyrrolidon-

kopolymer

(c) 90:10 hydroksyetylmetakrylat: aryloylmorfolin-

kopolyer

(d) 70:30 N-vinylpyrrolidon : metylmetakrylat-kopoiymer

(e) 30:70 metylmetakrylat: akryloylmorfolin-kopolymer

(f) 50:50 hydroksymetakrylat: akryloylmorfolin-kopolymer

Fuktighetsopptaket for alle 6 prøver ble vurdert i en standardisert 24 timers-syklus på Dynamic Vapour Sorption-apparatet. Prøvene ble tillaget og anbragt ved en nominell 0% RF (faktisk 2%) i 4 timer for å fullføre aktiveringen. RF ble deretter hevet til nominelt 10% (faktisk 12%) i 1000 minutter og deretter returnert til 0% i ytterligere 200 minutter for å fullføre 24 timers-syklusen. Dataene ble normalisert for å kompensere for eventuelt vekttap under det 4 timer lange aktiveringstrinn, og dette er illustrert i fig. 8.

For å vurdere om prøvene hadde nådd stabil likevekt ved slutten av holdetiden ved 10% RF, ble to prøver (c) og (d) med forskjellige profiler i klassifiseringstesten ovenfor utvalgt og holdt i 24 timer ved 0% RF fulgt av ca. 45 timer ved 10% RF. Dette bekreftet at maksimalt fuktighetsopptak ble nådd i løpet av 1000 minutter.

Det var klart ut fra disse resultater at alle hydrogeler som ble testet hadde høy-signifikant vannopptak ved lav RF, dvs. 10%. Hovedmengden av vann-opptaket inntraff ekstremt hurtig, og endelig likevekt ble nådd i løpet av 17 timer eller mindre. Det maksimale opptak ved anvendelse av hydrogelpolymerer var for prøve (d) som var i stand til å absorbere tilnærmet 1,7% av sin egen vekt av vann ved 10% RF da det var fullstendig tørket.

Hydrogelprøvene viste de fysiske endringer som er angitt nedenunder, under testen:

(a) svært sprø da den var tørket

(b) minst sprø da den var tørket

(c) svært sprø da den var tørket

(d) betydelig krymp ved tørking

(e) opak da den var tørket.

Claims (16)

1. Beholder for et fuktighetssensitivt materiale, karakterisert ved at den har et beholderlegeme (1) av et i alt vesentlig atmosfærefuktighet-ugjennomtrengelig materiale og inkorporerer en lukkemekanisme (4) som er laget i det minste delvis av en tørrende polymer og som er i kontakt med atmosfæren inne i beholderen, hvor den tørrende polymer i seg selv er en vann-absorberende hydrofil polymer.

2. Beholder ifølge krav 1, karakterisert ved at lukkemekanismen omfatter en lukningsvegg (5) med et punkterbart område (6) deri som er i direkte kommunikasjon med det indre av beholderen.

3. Beholder ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at minst en del av lukkemekanismen, inkludert de som er eksponert for det indre av beholderlegemet, er laget av en tørrende polymer.

4. Beholder ifølge krav 3, karakterisert ved at fordelingen av den tørrende polymeren er slik at den tørrende polymeren er anbragt på bare deler av lukningsveggen (5).

5. Beholder ifølge krav 4, karakterisert ved at det punkterbare området (6) er beliggende mellom arealet av lukningsveggen (5) hvor det er tørrende polymer, eller til siden for et slikt område.

6. Beholder ifølge krav 5t karakterisert ved at den tørrende polymer er i form av ring (11,15) på lukningsveggen (5), med det punkterbare området (6) deri.

7. Beholder ifølge krav 6, hvor en ringform (11,15) av en tørrende polymer er anbragt i en tilsvarende ringformet eller sylinderformet holder (10) i lukningsveggen (5).

8. Beholder ifølge krav 7, karakterisert ved at holderen (10) er i form av to generelt konsentriske vegger (7A, 7B) som innvendig strekker seg fra lukningsveggen (5), rommet mellom veggene som definerer det ringformede hulrommet (10), og det sentrale rom ved innerveggen som definerer en sentral passasje (16) i direkte kommunikasjon med det punkterbare området (6), hvor en hypodermisk nål kan føres gjennom.

9. Beholder som angitt i krav 1, karakterisert ved at lukkemekanismen (4) for beholderen beror på en kompresjonstilpasning på kanten av munningen i beholderen og har en innfelling laget av nevnte tørrende polymer i form av en skive- eller ringvasker eller et innadrettet belegningssjikt som danner en kompresjonsforsegling mellom kanten av munningen på beholderen og lukkemekanismen etterhvert som beholderens lukkemekanisme blir presset ned.

10. Beholder ifølge ethvert av de foregående kravene, karakterisert ved at den vannabsorberende hydrofile polymeren er en hydrogelpolymer, homolog ester av glykotmonometakrylatseriene som kan være litt kryssbundet, en kopolymer av høyere glykolmonometakrylater og 2-hydroksyetylmetakrylat, akrylamid hydrogeler, 2-hydroksyetylmetakrylat-vinylpyrrolidon-kopolymer, vannuoppløselig metakrylat kopolymerisert med 2-hydroksyetyl-metakrylat.

11. Beholder ifølge ethvert av de foregående kravene, karakterisert ved at den er en glassbeholder egnet for fuktighetssensitivt farmasøytisk materiale.

12. Beholder ifølge krav 11, som inneholder kaliumklavulanat eller dets blanding med natrium-amoxycillin, karakterisert ved.at den tørrende polymer har evne til å oppta atmosfærisk fuktighet ved 30% relativ fuktighet (RF) eller mindre.

13. Beholder ifølge krav 12, karakterisert ved at den tørrende polymeren har en evne til å oppta atmosfærisk fuktighet ved 10% RF eller mindre.

14. Beholder ifølge krav 12, karakterisert ved at beholderen er tilpasset natrium-amoxycillinet i form av krystallinsk natrium-amoxycillin.

15. Lukkemekanisme som på en forseglende måte kommer i kontakt med åpningen av beholderen, karakterisert ved at lukkemekanismen omfatter en lukningsvegg, hvor innerflaten i lukningsveggen omfatter eller har dertil en tørrende polymer.

16. Fremgangsmåte for tørking av et fuktighetssensitivt materiale, karakterisert ved at det omfatter innkapsling av nevnte materiale i en beholder og opprettholdelse av en tørrende polymer i kontakt med atmosfæren inne i beholderen.