CZ295852B6 - Farmaceutická kompozice, nitro-, amino- a acetamidobenzamidová sloučenina a léčivo proti neurodegenerativnímu stavu - Google Patents
Farmaceutická kompozice, nitro-, amino- a acetamidobenzamidová sloučenina a léčivo proti neurodegenerativnímu stavu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295852B6 CZ295852B6 CZ19973098A CZ309897A CZ295852B6 CZ 295852 B6 CZ295852 B6 CZ 295852B6 CZ 19973098 A CZ19973098 A CZ 19973098A CZ 309897 A CZ309897 A CZ 309897A CZ 295852 B6 CZ295852 B6 CZ 295852B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- butyl
- tert
- nitrobenzamide
- acetamidobenzamide
- compound
- Prior art date
Links
- -1 nitro- Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- WFKPHYKFAOXUTI-UHFFFAOYSA-N NP-101A Chemical class CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(N)=O WFKPHYKFAOXUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 35
- DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- YKWAXXNNKZSHDA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylbutyl)-4-nitrobenzamide Chemical compound CCC(C)CNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YKWAXXNNKZSHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YPJMRFZTVQPTQW-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1 YPJMRFZTVQPTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DHAJHGGHYYPVTM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 DHAJHGGHYYPVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- BMADOZDALQJUFQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-nitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BMADOZDALQJUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- PPWLBLWBZMXSFS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-n-methyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C1CC1 PPWLBLWBZMXSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UGUJPHDQRKNKNP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-cyclopropyl-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1C1CC1 UGUJPHDQRKNKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IBSCJDKXUQIEPQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(tert-butyl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IBSCJDKXUQIEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- CWRIIGJCKWITQT-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWRIIGJCKWITQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KCZDERJVEZZOKP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 KCZDERJVEZZOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUICAFJEUYXMPZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-2-cyclopropyl-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1C1CC1 QUICAFJEUYXMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYPFIQBMLJFHPD-UHFFFAOYSA-N N-methyl-2-(2-methylpropyl)-4-nitrobenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CC(C)C XYPFIQBMLJFHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- AGOBSEMYQBQCAL-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 AGOBSEMYQBQCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SYXFWRIZWWCJCN-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-2-cyclopropyl-3-methylbenzamide Chemical compound CC=1C(=C(C(=O)N)C=CC1NC(C)=O)C1CC1 SYXFWRIZWWCJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQLNAYKZWIVHIN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YQLNAYKZWIVHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTUSRFLCMQMJEA-UHFFFAOYSA-N N-methyl-4-nitro-2-propylbenzamide Chemical compound CNC(C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])CCC)=O MTUSRFLCMQMJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 25
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 21
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 21
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 18
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 18
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 18
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 17
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 16
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 12
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 7
- MDRVSZJDSUDYGP-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-propylbenzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MDRVSZJDSUDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- HUHIIBPKBXASGB-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-propylbenzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 HUHIIBPKBXASGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVVSKZLOGOWAJJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(2-methylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 JVVSKZLOGOWAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEPRYLWKWWVVQA-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEPRYLWKWWVVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- KEAXJZLSNYFSJE-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KEAXJZLSNYFSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- YYZVCCUTFIGANK-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylbutan-2-yl)-4-nitrobenzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YYZVCCUTFIGANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPYLRHGQFFDNOH-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZPYLRHGQFFDNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- NYWQWDDFABRYDZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-diacetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(NC(C)=O)C(C(=O)NC(C)(C)C)=C1 NYWQWDDFABRYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HATNBOYXOICWAV-UHFFFAOYSA-N 2,6-diacetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1C(=O)NC(C)(C)C HATNBOYXOICWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHVKCTDPZNSLCY-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O YHVKCTDPZNSLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBKKUUZGVQNUQE-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C)(C)C RBKKUUZGVQNUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPDKRSLCEHIGOP-UHFFFAOYSA-N 3,4-diacetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1NC(C)=O QPDKRSLCEHIGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYKYLCDMQJVJF-UHFFFAOYSA-N 3,5-diacetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NC(C)=O)=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1 DHYKYLCDMQJVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHLKXOPGKOBICJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(2-methylbutyl)benzamide Chemical compound CCC(C)CNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 SHLKXOPGKOBICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPZOHCFZAZHHAQ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(2-methylpropyl)benzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 ZPZOHCFZAZHHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVFOBRRLYURPJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-butylbenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DNVFOBRRLYURPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMTHURUXFAZBJC-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 ZMTHURUXFAZBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPSUFQMXTCIJCF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-propylbenzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MPSUFQMXTCIJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- PLKPLRMLCSBJKV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PLKPLRMLCSBJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHLKNAGHERYTJV-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FHLKNAGHERYTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- IFMZOEWFGDUILJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1NC(C)=O IFMZOEWFGDUILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKWUNLQJXWAKJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N DPKWUNLQJXWAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGHVKMBMPDAJD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1[N+]([O-])=O VPGHVKMBMPDAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEAPVQYLBDOMQM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diacetamido-n-(2-methylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1NC(C)=O VEAPVQYLBDOMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCYZCZGYMRIJKR-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-n-(2-methylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1N LCYZCZGYMRIJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETVWNJEAWTHHK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 HETVWNJEAWTHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OESJQMKKKCAICH-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC(N)=CC=C1N OESJQMKKKCAICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFYAZMEUHDEFV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(Cl)=O)=C1 NKFYAZMEUHDEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVWSJSVLYTFKE-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=C(N)C=CC=C1N HUVWSJSVLYTFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROKOJFJDMZGGHK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(Cl)=O ROKOJFJDMZGGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEAGRGOSCHTCEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutan-2-yl)-4-nitrobenzamide Chemical compound CC(C(C)C)C1=C(C(=O)N)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] XEAGRGOSCHTCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREKETPBJSEWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1N YREKETPBJSEWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBZJCBYHUVKCM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1N YHBZJCBYHUVKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZNNDPXQZZTRY-UHFFFAOYSA-N 3,4-diamino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 JOZNNDPXQZZTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMNPBSGWVIXTF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O ZEMNPBSGWVIXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVUDISRDJACMHR-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC(N)=CC(N)=C1 DVUDISRDJACMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBSMXWYXNULTJJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidobenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 MBSMXWYXNULTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)C(C)N JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICAMJWHIUMFDI-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidotoluene Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1 YICAMJWHIUMFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPSBQKCDEPIXJJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-methylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OPSBQKCDEPIXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIHHACBSVFSFLI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-methylbutyl)benzamide Chemical compound CCC(C)CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OIHHACBSVFSFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQBYYILLICOJFI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-methylpropyl)benzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 JQBYYILLICOJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLXMHAHQLCYFOI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-butylbenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 FLXMHAHQLCYFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGYRURAYYNRPY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XZGYRURAYYNRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009062 ADP Ribose Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010049290 ADP Ribose Transferases Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- ORDRMHFEKQUQAA-UHFFFAOYSA-N CNC(C1=C(C(=CC=C1)CC(C)C)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound CNC(C1=C(C(=CC=C1)CC(C)C)[N+](=O)[O-])=O ORDRMHFEKQUQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039087 Peptidyl-alpha-hydroxyglycine alpha-amidating lyase Human genes 0.000 description 1
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FQIOHYRHRMILMJ-UHFFFAOYSA-N [Fe+3].OOO Chemical compound [Fe+3].OOO FQIOHYRHRMILMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FKCXQPAIDSQDNG-UHFFFAOYSA-N chloro hypochlorite hydrazine Chemical compound ClOCl.NN FKCXQPAIDSQDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940105902 mint extract Drugs 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- CTLFTKOWHKRTOV-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylbutan-2-yl)-2,4-dinitrobenzamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CTLFTKOWHKRTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXAUDVSHNKGLR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-4-nitrobenzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DPXAUDVSHNKGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFKRTEWFEYWIHD-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 UFKRTEWFEYWIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWMXRNYYFMIIL-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-yl-4-nitrobenzamide Chemical compound CCC(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NQWMXRNYYFMIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNIXNMRAQAEON-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-nitrobenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YRNIXNMRAQAEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGIFCTOQWKVMBH-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 FGIFCTOQWKVMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRMIYJJPTYEDJ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,3-dinitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O BMRMIYJJPTYEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKMVVRIKJVZAK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,5-dinitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]([O-])=O FCKMVVRIKJVZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJOUUHJZKASLK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,6-dinitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O BOJOUUHJZKASLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQWZXOPTLFAOY-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3,4-dinitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 UMQWZXOPTLFAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011859 neuroprotective therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108010007262 peptidylglycine monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsána farmaceutická kompozice obsahující benzamidovou sloučeninu obecného vzorce A, ve kterém R´ je alkyl, každé R znamená -NO.sub.2.n., -NH.sub.2.n. nebo -NHCOCH.sub.3.n. a n je 1 nebo 2, ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Jsou také popsány nové nitro-, amino- a acetamidobenzamidové sloučeniny spadající do obecného vzorce A, a použití uvedené kompozice nebo sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení pacienta trpícího neurodegenerativním stavem, jako Parkinsonovou nebo Alzheimerovou nemocí.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující benzamidovou sloučeninu. Vynález se také týká nových nitro-, amino- a acetamidobenzamidových sloučenin a použití zmíněné kompozice nebo sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení pacienta trpícího neurodegenerativním stavem.
Dosavadní stav techniky
Neurodegenerativní onemocnění je širší termín, do něhož patří soubor vážných onemocnění nervové soustavy včetně Parkinsonovy nemoci, amyotrofícké laterální sklerózy (ALS, „Loug Gehrig's disease“), roztroušená skleróza, Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, diabetická retinopatie, demence, makulámí degenerace apod. Pro tyto nemoci je charakteristické postupné, ale nevratné zhoršování pacientova stavu v závislosti na čase. Mechanizmy a příčiny těchto nemocí se stávají v současné době lépe srozumitelnými a byly navrženy četné způsoby jejich léčení. Jedna z takových neurodegenerativních nemocí, Parkinsonova nemoc, je spojena s abnormálním úbytkem dopaminu v určitých oblastech mozku.
Sumarizace současného stavu techniky, co se týče pochopení mechanizmu Parkinsonovy nemoci, byla provedena Marsdenem, C. D. v „Review Article-Parkinson's Disease“ Lancet (Apríl 21.1990) str. 948 až 952 a Calne, D. B. v „Treatment of Parkinson's Disease“ NEJM (Sept. 30.1993) 329: str. 1021 až 1027. Jak se uvádí v tomto odkazu, nedostatek dopaminu byl identifikován jako klíčová vlastnost Parkinsonovy nemoci a destrukce dopaminergické nigrostriatální cesty paralelně k úbytku dopaminu u pacientů trpících Parkinsonovou nemocí.
Rychlý vývoj parkinsonovských příznaků u malé populace narkomanů v San Jose v Kalifornii byl způsoben stopovými množstvími toxických nečistot v doma vyráběných drogách. Následný výzkum na zvířecích modelech včetně opic ukázal, že příčinou parkinsonovských příznaků u těchto narkomanů byl l-methyl-4—fenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin (MPTP), což je uvedeno v publikaci J. W. Langston et al., „Chronic Parkinsonism in Humans Due to a Product of Meperidine-Analog Synthesis“ Science (February 25. 1983) 219:979 až 980. Tato první zjištění a četné další studie ukázaly, že tato látka stimuluje tvorbu látek, které vyvolávají Parkinsonovu nemoc, což je dále uvedeno podrobně v Heikkila, R. E., et al., „Dopaminergic Neurotoxicity of l-methyl-4-phenyl-l,2,5,6-Tetrahedropyridine in Mice“ Science (June 29, 1994) 224:1451 až 1453, Bums, R. S., et al., v „A Primáte Model of Parkinsonism...“ Proč. Nati. Acad. Sci USA (1983) 80:4546 až 4550, Singer, T. P., et al., „Biochemical Events in the Development of Parkinsonism...“ J. Neurochem. (1987) 1-8, a Gerlach, M. et al., „MPTP Mechanisms of Neurotoxicity a the Implications for Parkinson's Disease“ European Joumal of Pharmacology (1991) 208:273 až 286. Tyto odkazy a další popsané studie pomáhají vysvětlit mechanizmus, jak podávání MPTP zvířatům vytváří příčinu potíží charakteristických pro Parkinsonovu nemoc. Tyto testy jasně ukazují, že MPTP byl příčinou příznaků Parkinsonovy nemoci, které se vyvinuly u lidí, kteří užívali nezákonně drogy a dále ukazují, že podobné chemické příčiny byly nalezeny u jiných primátů i u dalších testovaných zvířat, kterým byl přímo podáván MPTP. Autoři dále uvádějí, že podávání MPTP vyvolává u testovaných jedinců výrazné snížení koncentrace dopaminu.
Tato zjištění vedla k vývoji testu pro účinné látky při léčení neurodegenerativních onemocnění spojených s dopaminem, jako je například Parkinsonova nemoc. V tomto testu se podává pokusným zvířatům v určitém množství MPTP, aby došlo k určitému poměrnému poklesu jejich koncentrace dopaminu. Testované sloučeniny se pak při tomto testu rozlišují podle toho, zda jsou při podání ošetřeným zvířatům schopny zabránit poklesu koncentrace dopaminu u testovaných zví
-1 CZ 295852 B6 řat. Rozsah koncentrací dopaminu, na kterém se přitom hodnota udržuje, je měřítkem pro posouzení sloučeniny z hlediska účinnosti pro zpomalení nebo zabránění průběhu neurodegenerativní nemoci, např. Parkinsonovy nemoci.
Dalším testem na účinnost látky při léčení neurodegenerativních nemocí spojených s dopaminem je zkouška, při které se do striata testovaných zvířat injekčně podá neurotoxin 6-hydroxydopamin. Tato látka snižuje hladinu dopaminu a je mimořádně vhodná pro vytvoření modelu pro tyto testy. Testované látky se při něm podávají pokusným zvířatům takovým způsobem, aby se zjistilo, zda jsou schopny zastavit nebo snížit pokles hladiny dopaminu. Opět se účinnost látky posuzuje podle schopnosti udržet určité hladiny dopaminu.
Funkce mitochondrií je dalším znakem, který je spojen s mnoha neurodegenerativními nemocemi, jako je ALS, Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, cerebelámí degenerace a stárnutí jako takové (Beal, M. D. v Mitochondrial Dysfunction and Oxydative Damage inNeurodegenerative Diseases, R. G. Landes Publications Austin. TX. 1995 at, např. str. 53 až 61 a 73 až 99). Mitochondriální poškození je mechanismem, kterým MPTP snižuje koncentrace dopaminu v striatu (Mizuno, Y., Moři, H., Kondo, T. v „Potential of Neuroprotective Therapy in Parkinson's Disease“ CNS Drugs (1994) 1:45-46).
Z toho, co bylo shora uvedeno, vyplývá, že činidlo, které chrání před mitochondriální dysfunkcí způsobenou MPTP, by mohlo být užitečné, při léčení nemocí centrálního nervového systému, u kterých je příčinou mitochondriální dysfunkce.
Pro stanovení účinnosti látek při léčení dalších neurodegenerativních onemocnění jsou také dostupné modelové experimenty. Tak například účinnost sloučenin proti Alzheimerově nemoci se dá stanovit testováním buněčné kultury. Dva z těchto testů jsou založeny na tom, že se u sloučenin hodnotí schopnost chránit proti amyloidu β(25-35), nebo proti glutamátem indukované ztrátě nervových buněk a provádějí se v buněčné kultuře nervových astrocytů hyppocampu krysích embryí. V jiném testu jsou sloučeniny hodnoceny podle schopnosti vyvolat v amyloidu β(140) vznik beta vrstvy. Sloučeniny, které mají tento účinek, se dají považovat za potencionálně vhodné pro léčení Alzheimerovy nemoci.
Přestože jsou známy další benzamidové sloučeniny, jejich užitečnost pro shora uvedený účel spočívala dosud obecně pouze v tom, že byly meziprodukty při chemických syntézách, nebo byly používány v oblastech, které nesouvisejí s tímto vynálezem. Nepatrné změny ve struktuře mají za následek velké změny v účinnosti a toxicitě. Většina benzamidových sloučenin má při namátkovém testování ve shora uvedeném smyslu malou nebo nulovou aktivitu. Nicméně byly popsány u některých strukturně odlišných benzamidů zmíněné biologické aktivity. Jde o tyto publikace:
El Tayar et al., „Interaction of neuroleptic drugs with rat striatal D-l and D-2 dopamine receptors: a quantitative structure - affmity relationship study“ Eur. J. Med. Chem. (1988) 23:173-182,
Monkovič et al., „Potential non-dopaminergic gastrointestinal prokinetic agents in the series of substituted benzamides“ Eur. J. Med. Chem. (1989) 24:233-240,
Banasik et al. „Specific inhibitors of poly(ADP-Ribose)synthetase and mono(ADP-ribosyl)transferase“ J. Biol. Chem. (1992) 267:1569-1575,
Bishop et al., „Synthesis and in vitro evaluation of 2.3-dimethoxy-5-(fluoroalkyl)-substitued benzamides: high-affínity ligands for CNS dopamine D2 receptors“ J. Med. Chem. (1991) 34:1612-1624,
-2CZ 295852 B6
Hogberg et al., „Potential antipsychotic agents.9.Synthesis and stereoselective dopamine D-2 receptor blockade of a potent class of substituted (R)-N-/benzyl-2-pyrrolidinyl)methyl/benzamides. Relations to other side chain congeners“ J. Med. Chem. (1991) 34:948-955,
Katopodis et al., „Novel substrates and inhibitors of peptidylglycine α-amidating monooxygenase“ Biochemistry (1990)299:4541-4548, a
Rainnie et al., „Adenosine inhibition of mesopontine cholinergic neurons: implications for EEG arousal“ Science (1994) 263:689-690.
Jiné benzamid obsahující farmaceutické kompozice a jejich použití k léčení nebo prevenci neurodegenerativních nemocí jsou popsány v US 5 472 983.
JP 57 021 320 popisuje určité N-alkyl-3-acetamidobenzamidy a JP 58 067 657 popisuje určité N-alkyl-3-aminobenzamidy, které mají aktivitu snižující hladinu krevního cukru. Jiné užitečné vlastnosti u těchto sloučenin nejsou zmíněny.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje benzamidovou sloučeninu obecného vzorce I (R)n
ve kterém
R' je nasycený alkyl se 3 až 5 atomy uhlíku, každé
R je nezávislé a znamená -NO2, -NH2 nebo -NHCOCH3 a n je 1 nebo 2, s následujícími podmínkami:
1) jestliže n je 1 a R je -NO2 v poloze 4 kruhu, R' není tórc-butyl, izobutyl nebo propyl,
2) jestliže n je 1 a R je -NO2 v poloze 2 kruhu, R' není izobutyl nebo propyl, a
3) jestliže n je 2 a R' je terc-butyl a oba substituenty R jsou -NO2, nejsou tyto R skupiny v polohách 3 a 5 kruhu, ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
-3CZ 295852 B6
Předmětem tohoto vynálezu je také acetamidobenzamidová sloučenina obecného vzorce
CONHR* ve kterém
R' je nasycený alkyl se 3 až 5 atomy uhlíku a n je 1 nebo 2, s následujícími podmínkami:
jestliže n je 1 a R' je buď n-butyl nebo n-propyl, tak acetamidoskupina není v poloze 2 kruhu, jestliže n je 1, acetamidoskupina není v poloze 3 kruhu, a jestliže n je 2, acetamidoskupina není v polohách 3 a 5 kruhu.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž nitro- nebo aminobenzamidová sloučenina, která je vybrána ze souboru, do kterého patří N-terc-pent-l-yl-4-nitrobenzamid, N-l,2-dimethylpropyl-4— nitrobenzamid, N-n-butyl-3-nitrobenzamid, N-n-pentyl-4-nitrobenzamid, N-2-methylbutyl4-nitrobenzamid, N-n-butyl-3,5-dinitrobenzamid, N-methyl-cyklopropyl—4-nitrobenzamid, N-n-butyl-2-nitrobenzamid, N-n-pentyl-2-nitrobenzamid a N-methylcyklopropyl-4-aminobenzamid.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití kompozice vymezené svrchu nebo sloučeniny vymezené svrchu pro výrobu léčiva pro léčení pacienta trpícího neurodegenerativním stavem.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech a ilustrují se některé jeho aspekty.
Z výše uvedeného je zřejmé, že byly nalezeny farmaceutické kompozice založené na benzamidové sloučenině, které mají účinnost proti neurodegenerativním stavům. Tyto kompozice obsahují jako účinnou složku ve farmaceuticky přijatelném nosiči alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující acetamidobenzamidové, aminobenzamidové nebo nitrobenzamidové sloučeniny obec-
| ného vzorce I | ÍD, | |
| ve kterém: |
R' je nasycený alkyl se třemi až pěti uhlíkovými atomy, každé R je nezávislé a znamená -NH-CO-CH3, NO2 nebo -NH2 a n je 1 nebo 2 s následujícími podmínkami:
1) jestliže n je 1 a R je -NO2 v poloze 4, R' nesmí být terc-butyl, butyl nebo propyl,
-4CZ 295852 B6
2) jestliže n je 1 a R je -NO2 v poloze 2, R' nesmí být butyl nebo propyl a
3) jestliže n je 2 a R' je terc-butyl a oba substituenty R jsou -NO2, nesmí být tyto R skupiny v poloze 3 a 5.
Nosičem je výhodně orální nosič, ale lze též použít injekční nosič. Tyto farmaceutické kompozice mohou být v práškové formě, ale spíše se předpokládá jednotková dávkovači forma.
Ve výhodném provedení farmaceutické kompozice obsahují jednu nebo více acetamidobenzamidových sloučenin obecného vzorce II. Tyto kompozice vykazují účinnost proti Parkinsonově nemoci, což bylo potvrzeno jejich schopností zabránit snížení hladin dopaminu, vyvolanému MPTP a 6-hydroxydopaminem.
V obecném vzorci II:
R' je rovný, větvený nebo cyklický nasycený alkyl se 3-5 uhlíkovými atomy a n je 1 nebo 2.
Některé z benzamidových sloučenin, používané ve zde uvedených kompozicích, jsou známými sloučeninami, zatímco jiné jsou nové. Tyto nové sloučeniny, stejně jako některé další nové nitrobenzamidy a aminobenzamidy, které jsou užitečné jako chemické meziprodukty při přípravě účinných látek, představují také součást tohoto vynálezu.
Tyto acetaminobenzamidy obecného vzorce Π, ve kterých
R' je rovný, větvený nebo cyklický nasycený alkyl se 3-5 uhlíkovými atomy a n je 1 nebo 2 ale pod podmínkou, že, pokud n je 1 a R' je n-butyl nebo n-propyl, acetamidoskupina nesmí být v poloze 2 a dále pod podmínkou, že když n je 1, acetamidoskupina nesmí být v poloze 3 a dále pod podmínkou, že když n je 2, acetamidoskupina nesmí být v polohách 3 a 5, představují jako takové součásti vynálezu.
Následující nitro- a aminobenzamidy jsou jako sloučeniny také součástí tohoto vynálezu: Nterc-amyl-4-nitrobenzamid (CPI1033), N-l,2-dimethylpropylnitrobenzamid (CPI1085), N-nbutyl-3-nitrobenzamid (CPU 135), N-n-pentyl-4-nitrobenzamid (CPI1040), N-2-methylbutyl4-nitrobenzamid (CPI1146), N-n-butyl-3,5-dinitrobenzamid (CPI1147), N-methylcyklopropyl4-nitrobenzamid (CPU 164), N-n-butyl-2-nitrobenzamid (CPI1173), N-n-pentyl-2-nitrobenzamid (CPU 174) a N-methylcyklopropyl-4-aminobenzamid (CPI1240). („CPI...“čísla, která jsou uvedena za názvem každé sloučeniny a která jsou v průběhu celého tohoto popisu používána, představují vlastní identifikační čísla přihlašovatele. Jsou zde použita proto, aby se zjednodušila prezentace dat v příkladech.)
Podle dalšího aspektu vynálezu se řeší způsob léčení pacienta, který trpí neurodegenerativním onemocněním, a to zejména takovou, která je spojena s účinky dopaminu. Tento způsob zahrnuje podávání efektivního množství jednoho nebo více farmaceutických prostředků o složení podle zde popsaných kompozic.
-5 CZ 295852 B6
Dalším aspektem vynálezu je způsob léčení pacienta, trpícího potížemi, pro které je charakteristická progresivní ztráta funkce centrální nervové soustavy. Tento způsob spočívá v podávání účinného množství jedné nebo více farmaceutických kompozic právě popsaných.
Podle nejvýznamnějšího aspektu vynálezu se řeší způsob léčení pacienta, který trpí progresivní ztrátou funkce centrální nervové soustavy, spojené s Parkinsonovou nemocí. Tento způsob spočívá v podávání (výhodně orálně) účinného množství jedné nebo více farmaceutických kompozic zde popsaných pacientovi s progresivní ztrátou funkce nervové soustavy.
Podle dalšího aspektu vynálezu se řeší způsob léčení pacienta, který trpí potížemi, charakterizovanými progresivní ztrátou funkce nervové soustavy v důsledku mitochondriální dysfunkce. Tento způsob spočívá v tom, že se pacientovi se ztrátou funkce centrální nervové soustavy, podává jedno nebo více farmaceutických kompozic, které jsou zde popsány.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se řeší způsob přípravy sloučenin vzorců I a Π. Tyto způsoby obecně spočívají v kondenzaci alkylaminu o 3 až 5 uhlíkových atomech s mono- nebo dinitrobenzoylhalogenidem, který má konfiguraci nitroskupiny odpovídající nitro, amino nebo acetamido substituentů, která se požaduje u konečných sloučenin, popřípadě následné redukci nitroskupin a popřípadě následné přeměně aminobenzamidů na acetamidobenzamidy reakcí s acetylhalogenidem.
Podrobný popis vynálezu
Benzamidy
V tomto vynálezu se využívají určité acetamidobenzamidy, aminobenzamidy a nitrobenzamidy jako aktivní farmaceutická činidla. Acetamidobenzamidy jsou specifikovány vzorcem I, kde R je acetamidoskupina a vzorcem II. V těchto vzorcích znamená R' nasycený alkyl se 3 až 5 uhlíkovými atomy a n je 1 nebo 2.
Acetamidoskupina nebo skupiny mohou být umístěny na kruhu libovolně. Výhodné provedení je takové, kdy n je 1 a acetamidoskupina je v poloze 2, 3 nebo 4 a jestliže n je 2 a acetamidoskupiny jsou v polohách 2 a 3, 2 a 4,2 a 5, 2 a 6, 3 a 4, nebo 3 a 5.
Pokud jde o alkylsubstituenty, R' u výhodných provedení je alkyl, který nemá vodík na alfa uhlíku, tedy uhlík s vazbami k dusíku, jenž je součástí kruhu. Příklady takovýchto výhodných R' skupin jsou terc-butyl a tórc-amyl.
Acetamidobenzamidy vzorce I, které jsou zejména zajímavé, jsou:
N-Zerc-butyl-4—acetamidobenzamid (CPU 189),
N-propyl-4-acetamidobenzamid (CPI 1232),
N-/erc-amyl-4-acetamidobenzamid (CPI 1233),
N-Zerc-butyl-3-acetamidobenzamid (CPI 1234) a
N-methyl-cyklopropyl-4-acetamidobenzamid (CPI 1241).
N-terc-butyl-4-acetamidobenzamid (CPU 189) je nej výhodnějším acetamidobenzamidem.
Mezi těmito sloučeninami acetamidobenzamidovéhotypu je mnoho nových sloučenin. Konkrétně se jedná o acetamidobenzamidy obecného vzorce I (pokud R je acetamido) a vzorce II, kde n je 1
-6CZ 295852 B6 nebo 2 a R' je nasycený alkyl o 3 až 5 uhlíkových atomech pod podmínkou, že, pokud n je 1 a R' je n-butyl nebo n-propyl, acetamidoskupina nesmí být v poloze 2 a dále pod podmínkou, že když n je 1, acetamidoskupina nesmí být v poloze 3 a dále pod podmínkou, že když n je 2, acetamidoskupina nesmí být v polohách 3 a 5. Opět je třeba považovat pět shora citovaných acetamidobenzamidů za výhodné, přičemž CPI1189 je nejvýhodnější.
Aminobenzamidy a nitrobenzamidy, které jsou používány podle vynálezu jako aktivní látky, jsou specifikovány vzorcem I, kde R je amino nebo nitroskupina. V těchto vzorcích R' je nasycený alkyl o 3 až 5 uhlíkových atomech a n je 1 nebo 2, přičemž platí tytéž údaje o výhodnosti substituentů a jejich poloh, na které bylo odkazováno u acetamidobenzamidů a dále pod podmínkami, že
1) jestliže n je 1 a R' je -NO2 v poloze 4, R' nesmí být /erc-butyl, butyl nebo propyl,
2) jestliže n je 1 a R' je -NO2 v poloze 2, R' nesmí být butyl nebo propyl a
3) jestliže n je 2 a R' je Zerc-butyl a oba substituenty R jsou -NO2, nesmí být tyto R skupiny v poloze 3 a 5.
Amidobenzamidy a nitrobenzamidy vzorce I, které jsou zejména zajímavé z hlediska účinnosti, jsou tyto:
N-propyl-4-nitrobenzamid (CPI1026),
N-terc-butyl-3-nitrobenzamid (CPI 1034),
N-terc-butyl-2-nitrobenzamid (CPI1035),
N-n-butyl-4-nitrobenzamid (CPU 045),
N-n-propyl-4-nitrobenzamid (CPI1047),
N-terc-butyl-3,5-dinitrobenzamid (CPU049),
N-l-methylpropyl-4-nitrobenzamid (CPU 084),
N-terc-butyl-4—aminobenzamid (CPI1160),
N-terc-butyl-3-aminobenzamid (CPU 248).
Mezi těmito aminobenzamidy a nitrobenzamidy jsou nové sloučeniny a v rozsahu vynálezu existují další nové sloučeniny, které slouží jako meziprodukty pro přípravu těchto látek a shora popsaných acetamidobenzamidů. Konkrétně jde o tyto nové amidobenzamidy a nitrobenzamidy:
N-/erc-amyl-4-nitrobenzamid (CPI1033),
N-l ,2-dimethylpropyl-4-nitrobenzamid (CPI1085),
N-n-butyl-3-nitrobenzamid (CPU 135),
N-n-pentyl-4-nitrobenzamid (CPI1040),
N-2-methyl-butyl-4-nitrobenzamid (CPU 146),
N-n-butyl-3,5-dinitrobenzamid (CPI1147),
-7CZ 295852 B6
N-methyl-cyklopropyl-4-nitrobenzamid (CPU 164),
N-n-butyl-2-nitrobenzamid (CPU 173),
N-n-pentyl-2-nitrobenzamid (CPI 174) a
N-methyl-cyklopropyl-4-aminobenzamid (CPI1240).
Pokud benzamidové sloučeniny obsahují aminoskupinu, jako je tomu např. v případě CPI 1240, může být aminoskupina přítomna jako taková nebo v podobě adiční soli. V podobě soli je aminoskupina protonována na formu kationtu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným aniontem, jako chloridovým, bromidovým, jodidovým, hydroxylovým, nitrátovým, sulfonátovým, methylsulfonátovým, acetátovým, tartrátovým, oxalátovým, sukcinátovým nebo palmoátovým. Pokud se uvádějí tyto aminobenzamidy, rozumí se pochopitelně tento výraz tak, že může jít také o jejich soli.
US patent č. 5 472 893, citovaný shora, uvádí několik benzamidů použitelných při léčení neurodegenerativních nemocí založeném na jejich ochranném působení vMPTP myším modelu Parkinsonovy nemoci. N-terc-butyl-4-acetamidobenzamid (CPI1189) podle tohoto vynálezu je in vivo biotransformačním produktem jednoho z těchto benzamidů (N-terc-butyl-4-nitrobenzamidu (CPI1020)), který byl nalezen v krvi krys a myší, kterým byl (CPI1020) podáván orálně. Tato sloučenina se tvoří v organizmu redukcí nitroderivátu (CPI1020), na aminoderivát (CPU 160) s následnou acetylací aminoskupiny.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, jejichž příkladem je CPI1189, jsou mnohem účinnější než CPI 1020 (přibližně lOx účinnější) při ochraně myší proti úbytku dopaminu ve striatu, indukovanou s.c. ošetřením MPTP. Vzhledem k strukturální podobnosti molekul, jako je acetaminofen, který obsahuje acetamidoskupinu, by měly být i bezpečnější než CPI 1020, protože by se neměly v těle metabolizovat na hydroxylaminy (jako by byly Ames pozitivní) ani by neměly mít za následek vznik metabolitů, u kterých by hrozilo kardiovaskulární a/nebo anorektické působení.
Složení farmaceutických prostředků
Benzamidové sloučeniny vzorců I a II, které byly zmíněny shora, se formulují do farmaceutických kompozic, vhodných pro orální či jiné vhodné aplikace, např. parenterální podávání injekcemi nebo intravenózní.
Ve farmaceutických kompozicích je výhodné používat jako účinné sloučeniny N-terc-butyl-4acetamidobenzamid (CPU 189), N-/erc-butyl-3-acetamidobenzamid (CPU 234), N-tórc-amyl4-acetamidobenzamid (CPU233), N-tórc-butyl-4-aminobenzamid (CPI1160), N-terc-butyl-3nitrobenzamid (CPI1034) a N-terc-butyl-3-aminobenzamid (CPI1248), přičemž CPI1189 je v tomto okamžiku nejvýhodnější.
Kompozice pro orální podávání může mít formu kapalných roztoků nebo suspenzí nebo hrubých prášků. Je pochopitelně obvyklejší používat kompozice ve formě jednotkové dávky, aby se dosáhlo přesného dávkování. Typickou jednotkovou dávkovou formou je ampule naplněná přesně změřeným obsahem nebo injekční stříkačka s kapalným roztokem nebo pilulky, tablety, kapsle apod. v případě pevných prostředků. V takových kompozicích je obvykle benzamidová sloučenina minoritní složkou (0,1 až řekněme 50 % hmotnostních nebo výhodně 1 až asi 40 % hmotnostních), přičemž může být přítomno proměnlivé množství různých nosičů a výrobních přísad pro usnadnění zpracování do požadované dávkovači formy. Kapalná forma může obsahovat vhodné vodné nebo nevodné nosiče a pufry, suspendované v roztoku a dále dispergační činidla, barviva, příchutě apod.
-8CZ 295852 B6
Pevná forma může obsahovat např. jakýkoli z následujících ingredientů nebo sloučenin podobného charakteru: pojivo, jako je mikrokrystalická celulóza, guma, tragakant nebo želatinu, excipient, jako je škrob nebo laktóza, dezintegrační činidlo, jako je kyselina alginová, primogel nebo obilný škrob, mazadlo, jako je stearát hořečnatý, kluznou přísadu, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin nebo ochucovadlo, jako je mátový výtažek, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť.
V případě injekčních kompozic se jedná obecně o roztoky založené na fyziologickém roztoku pro injekce nebo fosfátem pufrovaném slaném roztoku nebo o další injekční nosiče, které jsou v oboru dobře známy. Opět je zde obvykle účinný benzamid minoritní složkou, většinou v koncentraci asi 0,05 až 10 % hmotnostních přičemž zbytek tvoří injektovatelný nosný roztok apod. Kapalné materiály mohou být pravé roztoky nebo suspenze.
Tyto komponenty kompozic pro orální nebo injekční podávání jsou pouze reprezentativní. Zrovna tak je možno použít technik a postupů, které jsou uvedeny v části 8 v „Remington's Pharmaceutical Sciences“, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, které se tímto přidávají k popisu formou odkazu.
Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat ve formě, která pomalu vydává účinnou látku. Popis reprezentativních materiálů tohoto typu lze nalézt ve shora citované publikaci „Remington's Pharmaceutical Sciences“.
Léčené nemoci a léčebný režim
Nemoci, které lze léčit farmaceutickými prostředky s obsahem benzamidu lze označit obecně jako neurodegenerativní nemoci. Patří mezi ně takové, které charakterizuje protrahované mírné poškozování centrální nervové soustavy a gradující progresivní ztráta funkcí centrální nervové soustavy. Mezi tyto nemoci patří Parkinsonova nemoc, amyotropní laterální skleróza (ALS, „lou Gehrig's disease“), roztroušená skleróza, Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, diabetická retinopatie, demence, makulární degenerace apod. Každá z těchto chorob je charakterizována progresivní ztrátou funkce centrální nervové soustavy. Benzamidová sloučenina, obsahující farmaceutické kompozice podle vynálezu, pokud je podána orálně nebo injekčně, jako např. intravenózně, může zpomalit nebo odložit a snad dokonce v určitém rozsahu zvrátit pokles funkci centrální nervové soustavy.
Velikost injekčních dávek při léčení těchto chorob se pohybuje v rozmezí asi 0,1 mg/kg/hodina až alespoň 10 mg/kg/hodina po dobu od asi 1 do asi 120 hodin a zejména 24 až 96 hodin. Pro dosažení vhodných úrovní se může také podat první dávka asi od 0,1 mg na kilogram asi do 10 mg na kilogram nebo i větší. Celková maximální dávka se neočekává větší než asi 2 g/den pro 40 až 80 kg těžkého pacienta (člověka).
Jelikož se při léčení těchto chorob podávání dávek obvykle protáhne na dobu přesahující mnoho měsíců nebo i let, je výhodnější pro pacientovi pohodlí a snášitelnost, aby se jednalo o podávání orální. Při orálním podávání je obvyklé podávat jednu až pět, zejména dvě až čtyři a nejběžněji tři orální dávky denně. Použitím tohoto dávkovacího předpisu se dosáhne možnosti použít jednu dávku asi 1 až 20 mg/kg benzamidu, s výhodným dávkováním od 1 do asi 10 mg/kg a zejména asi 1 až asi 5 mg/kg.
Pochopitelně lze podávat benzenovou sloučeninu jako samostatnou aktivní látku a lze ji podávat v kombinaci s jinými činidly, včetně jiných účinných benzamidových sloučenin.
Způsoby přípravy sloučenin
Benzamidové sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno připravit z obecně dostupných výchozích látek a snadno proveditelnými reakcemi.
-9CZ 295852 B6
Jednou z obecných cest přípravy těchto sloučenin, která je dále ilustrována s Zerc-butylaminem, aleje možno ji použít pro jakýkoli alkylamin. Tato metoda spočívá v následujících reakcích:
(A) (NOz)a (NO2)a
kde X je halogen jako např. I, Br, F nebo Cl.
(B) (W.
(C)
(IV)
XV (V)
Ve stupni (A) se tvoří N-tórc-butyl nitrobenzenamidy (III). Tato reakce by měla být prováděna při teplotách pod 10 °C.
Tento stupeň (A) představuje výrobu benzamidů obecného vzorce III, které patří do rozsahu sloučenin podle vynálezu, kde R je -NO2.
Ve stupni (B) se podrobují benzamidy obecného vzorce ΙΠ redukci nitroskupiny nebo obou nitroskupin. To se obecně provádí redukčním činidlem, jako je hydrazin a vhodný katalyzátor, jako je heterogenní platina, oxohydroxid železitý, palladiový nebo niklový katalyzátor, obvykle na nosiči nebo plyn s obsahem vodíku a katalyzátor.
Tento stupeň (B) končí vznikem benzamidů obecného vzorce IV, což jsou sloučeniny podle vynálezu, v nichž R je NH2.
Ve stupni (C) se převádějí aminobenzamidy IV na acetamidobenzamidy V reakcí s acetylhalogenidem jako např. s acetylchloridem. Tato reakce se provádí za přítomnosti slabé báze při nízké teplotě jako je -20 °C až +20 °C. Vznikají sloučeniny podle vynálezu, v nichž R je acetamidoskupina.
Obměnou schématu syntézy se může dojít k dalším cestám přípravy sloučenin podle vynálezu. Příklady těchto alternativních cest jsou uvedeny u použití CPI1189 jako reprezentativní sloučeni-10CZ 295852 B6 ny. Pomocí této alternativní metody se dají připravit i jiné sloučeniny, pokud se vychází z vhodných výchozích látek, jako je 2- nebo 3-amino- nebo nitrobenzonitril nebo 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-diamino- nebo dinitrobenzonitrilů a vhodných alkoholů (alternativní cesta 1), nebo podobně substituovaných toluenových sloučenin a vhodných alkylaminů (alternativní cesta 3).
Alternativní cesta 1
Tato cesta začíná acetylací, např. 4-aminobenzonitrilu (A) na sloučeninu (B) pomocí standardních postupů. Kyselá hydrolýza tórc-butanolu v přítomnosti 4~acetamidobenzonitrilu (B) je příkladem syntézy CPU 189 touto cestou:
Alternativní cesta 2
H3C HjC
H
Acetylací, s použitím standardních způsobů, se dá levně z výchozích levných materiálů PABA (C) vyrobit kyselina 4-acetamidobenzoová (D). Konverzí (D) na chlorid kyseliny (E) pomocí obvyklých metod (např. SOC12) a následnou amidací pomocí obvyklých způsobů, jako jsou ty, které byly popsány v předešlém textu, se vyrobí CPI1189 z levných surovin.
Dalším způsobem pro přípravu sloučenin podle vynálezu je postup, který začíná acetylací, která se provádí obvyklými metodami, např. paratoluidinů (F) na 4-acetamidotoluen (G). Syntetický meziprodukt (G) se dá převést na 4-acetamidobenzoovou kyselinu (D) pomocí běžných oxidačních činidel (KMnO4) a poté přeměnit na CPI 1189, jak je naznačeno v alternativní cestě 2.
Příklady
Vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů. Tyto příklady mají za účel pouze ilustrovat několik výhodných provedení podle vynálezu, ale nejsou míněny jako omezující pro rozsah vynálezu, který je definován pouze v připojených patentových nárocích. Příklady 1 až 19 demon
-11 CZ 295852 B6 strují přípravu acetamídobenzamidů, a zároveň nitro- a amidobenzamidů, což je příklad benzamidových sloučenin, které jsou používány ve směsích a způsobech podle tohoto vynálezu. Příklady 20 až 24 demonstrují přípravu farmaceutických prostředků založených na těchto sloučeninách. Poté se uvádějí výsledky biologických testů, které ilustrují účinnost sloučenin podle vynálezu.
Příklad 1
Příprava N-Zerc-butyl-4-aminobenzamidu (CPU 160)
7erc-butyl amin (14,6 g, 0,200 mol) byl míchán v ethylacetátu (150 ml, čištěný promýváním 5% roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, sušený nad bezvodým síranem hořečnatým a filtrovaný přes jemný filtrační papír) a ochlazen na 5 °C na ledové lázni. 4-Nitrobenzoylchlorid (18,6 g, 0,100 mol) v čištěném ethylacetátu (75 ml) byl poté po kapkách přidáván k tomuto roztoku, přičemž teplota byla udržována pod 10 °C. Po přidání veškerého množství roztoku benzoylchloridu byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla ještě míchána 4 hodiny. Poté byla zfiltrována na Bůchnerově nálevce, filtrát byl třikrát promyt 5% HC1, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrován přes jemný filtrační papír a rozpouštědlo bylo odstripováno, načež zbytkem byl bílý krystalický produkt. Produkt byl sušen ve vakuové peci při 24 mm a 45 °C po dobu 14 hodin. Výsledkem postupu bylo 17,13 g krystalů N-terc-butyl-4-nitrobenzamidu (CPI 1020) (77% výtěžek), t.t. 162 až 163 °C. Protonová nukleární magnetická rezonance (89,55 MHz vCDC13) ukazuje absorpci při 8,257 ppm (d, 8,8 Hz, 2H, 3,5-aryl H), 7,878 ppm (d, 8,8 Hz, 2H, 2,6-aryl H), 6,097 ppm (bs, 1H, N-H), 1.500 ppm (s, 9H, terc-butyl H).
Poté bylo přidáno k CPI1020 (5 g, 22,5 mmol) v 95% ethanolu při 55 °C palládium (75 mg, 5 %) na uhlíkovém nosiči. Po kapkách byl dále přidán roztok hydrazinu (1,2 ml) v 95% ethanolu (10 ml) a byl přidán další podíl Pd/C (75 mg). Reakční směs byla refluxována 3 hodiny, byl přidán hydrazin (0,5 g) v 95% ethanolu (5 ml) a reakční směs byla refluxována další hodinu. Poté byla zfiltrována na Bůchnerově nálevce, a podíl rozpouštědla byl snížen vakuovým odpařením a směs byla extrahována dichlormethanem. Spojené extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek představoval 3,90 g N-tórc-butyl-4-aminobenzamidu CPI1160 (90% výtěžek), t.t. 125 až 127 °C, 90 MHz protonová nukleární magnetická rezonance (v CDC13) ukazuje absorbanci při 7,290 ppm ((2H, d, 8,8 Hz, 2,6 aryl H), 6,368 ppm (2H, d, 8,8 Hz, 3,5 aryl H), 5,45 ppm (1 H, bs, NHC=O), 3,727 ppm (2H, bs, aryl-NH2), 1,186 ppm (9H, s, t-butyl H).
Příklad 2
Příprava N-terc-butyl-4-acetamidobenzamidu CPU 189
Ke směsi CPU 160 (1,0 g, 5,2 mmol) triethylaminu (0,58 g, 5,7 mmol) a ethylacetátu byl po kapkách přidán při 3 °C takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 10 °C, acetylchlorid (0,45 g, 5,7 mmol) v ethylacetátu (25 ml). Reakční směs se pak nechala ohřát na pokojovou teplotu, byla míchána jednu hodinu a promyta 5% HC1. Rekrystalizace z acetonu poskytla 1,08 g N-/erc-butyl-4—acetamídobenzamidů (CPI 1189) (89% výtěžek, teplota tání 119 až 121 °C. Protonová nukleární magnetická rezonance při 90 MHz (v DMSO-d6) ukazuje absorbance při 9,726 ppm (1H, bs, N-H), 7,715 ppm (4H, dd, 4,4 Hz, aryl H), 7,295 ppm (1 H, bs, NH), 2,844 ppm (3H, s, CH3CO), 1,448 ppm (9H, s, t-butyl H).
-12CZ 295852 B6
Příklad 3
Příprava NPP-terc-butyl-3-nitrobenzamidu (CPI1034),
N-Zerc-butyl-3-aminobenzamidu (CPI1248) a
N-/erc-butyl-3-acetamidobenzamidu (CPI1234)
Amidační postup podle příkladu 1 byl zopakován z použitím 3-nitrobenzoylchloridu místo původního 4-nitrobenzoylchloridu. Tím byl získán N-Zerc-butyl-3-nitrobenzamid (CPI1034) v 90% výtěžku, teplota tání 123 až 125 °C. Protonová nukleární magnetická rezonance (v CDC13) ukázala absorbance při 8,517 ppm (2-aryl H, s, 1H), 8,337 ppm (4-aryl H, d, 8,8 Hz, 1H), 8,121 ppm (6-aryl H, d, 6,4 Hz, 1H), 7,618 ppm (5-aryl H, m, 1H), 6,032 ppm (N-H, bs, 1H), 1,484 ppm (t.butyl H, s, 9 H).
Oxochloridem železitým katalyzovanou redukcí hydrazinem se získá N-Zerc-butyl-3-aminobenzamid (CPI1248) v 53% výtěžku. Teplota tání 118 až 120 °C. Protonová nukleární magnetická rezonance (v CDC13) ukazuje absorbance při 7,088 ppm (4—6 aryl H, m, 3 H), 6,794 ppm (2aryl H, s, 1H), 5,902 ppm (N-H, bs, 1H), 3,145 ppm (aryl N-H, bs, 2H), 1,458 ppm (t-butyl H, s, 9H).
Acetylací CPU248, jak je popsána v příkladu 2, se získá N-Zerc-butyl-3-acetamidobenzamid (CPI 1234) v 70% výtěžku, teplota tání 194 až 195 °C. Protonová nukleární magnetická rezonance (v CDC13) ukazuje absorbance při 7,778 ppm (4-6-aryl H, m, 3 H), 7,392 ppm (2-aryl H, s, 1H), 6,08 ppm (N-H, bs, 1H), 2,174 ppm (acetyl CH3, s, 9 H), 1,500 ppm (t-butyl H, s, 9 H).
Příklad 4
Příprava N-Zerc-butyl-2-nitrobenzamidu (CPI1035) a
N-/erc-butyl-2-acetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 2-nitrobenzoylchloridu v amidačním stupni. Tím se získá N-Zerc-butyl-2-nitrobenzamid (CPU035).
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-Zerc-butyl-2-aminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-Zerc-butyl-2-acetamidobenzamid.
Příklad 5
Příprava N-propyl-4-nitrobenzamidu (CPI1026) a
N-propyl-4—acetamidobenzamidu (CPI 1232)
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a izopropylaminu v amidačním stupni. Tím se získá N-propyl-4-nitrobenzamid (CPI1026).
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-propyl—4-aminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-propyl-4-acetamidobenzamid (CPI1232).
-13 CZ 295852 B6
Příklad 6
Příprava N-/erc-amyl-4-nitrobenzamidu (CPI103 3) a
N-terc-amyl-4-acetamidobenzamidu (CPI1233)
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu v amidačním stupni. Tím se získá N-/erc-amyl-4-nitrobenzamid (CPI1033).
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-/erc-amyl-4—aminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-tórc-amyl-4-acetamidobenzamid (CPI1233).
Příklad 7
Příprava N-izobutyl-4-acetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a izobutylaminu v amidačním stupni. Tím se získá N-izobutyl-4-nitrobenzamid (CPU044).
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-izobutyl-4-aminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-izobutyl-4—acetamidobenzamid.
Příklad 8
Příprava N-n-butyl-4-nitrobenzamidu (CPI1045) a N-n-butyl-4-acetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a n-butylaminu v amidačním stupni. Tím se získá N-n-butyl-4-nitrobenzamid (CPI1045).
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-n-butyl—4-aminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-n-butyl-4-acetamidobenzarnid.
Příklad 9
Příprava N-n-propyl-4-nitrobenzamidu (CPI1047) a
N-n-propyl-4-acetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a n-propylaminu v amidačním stupni. Tím se získá N-n-propyl-4-nitrobenzamid (CPI1047),
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-n-propyl-4-aminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-n-propyl-4-acetamidobenzamid.
-14CZ 295852 B6
Příklad 10
Příprava N-l,2-dimethylpropyl-4-nitrobenzamidu (CPI1085) a
N-1,2-dimethylpropyl-4-acetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a 1,2-dimethylpropylaminu v amidačním stupni. Tím se získá l,2-dimethylpropyl-4-nitrobenzamid (CPI1085).
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-l,2-dimethylpropyl-4-aminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-l,2-dimethylpropyl-4-acetamidobenzamid.
Příklad 11
Příprava N-n-pentyl-4-nitrobenzamidu (CPU 040) a
N-n-pentyl-4-acetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a n-pentylaminu v amidačním stupni. Tím se získá N-n-pentyl-4-nitrobenzamid (CPI1040).
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-n-pentyl-4-aminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-n-pentyl-4-acetamidobenzamid.
Příklad 12
Příprava N-2-methylbutyl-4-nitrobenzamidu (CPU 146) a N-2-methylbutyl-4-acetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 4-nitrobenzoylchloridu a 2-methylbutylaminu v amidačním stupni. Tím se získá N-2-methylbutyl-4-nitrobenzamid (CPI1146).
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-2-methylbutyl-4-arninobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-2-methylbutyl-4-acetamidobenzamid.
Příklad 13
Příprava N-n-pentyl-2-nitrobenzamidu (CPI1174) a
N-n-pentyl-2-acetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 2-nitrobenzoylchloridu a n-pentylaminu v amidačním stupni. Tím se získá N-n-pentyl-2-nitrobenzamid (CPI1174).
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-n-pentyl-2-aminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-n-pentyl-2-acetamidobenzamid.
-15CZ 295852 B6
Příklad 14
Příprava N-íerc-butyl-2,3-diacetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 se opakuje s použitím 2,3-dinitrobenzoylchloridu v amidačním stupni. Tím se získá N-/erc-butyl-2,3-dinitrobenzamid.
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-tórc-butyl-2,3-diaminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-/erc-butyl-2,3-acetamidobenzamid.
Příklad 15
Příprava N-/erc-amyl-4-diacetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 byl zopakován s použitím 2,4-dinitrobenzoylchloridu a terc-amylaminu v amidačním stupni. Tím se získá N-fórc~amyl~2,4-dinitrobenzamidu.
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-terc-amyl-2,4—diaminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-terc-amyl-2,4-diacetamidobenzamid.
Příklad 16
Příprava N-terc-butyl-2,5-diacetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 byl zopakován s použitím 2,5-dinitrobenzoylchloridu v amidačním stupni. Tím se získá N-terc-butyl-2,5-dinitrobenzamid.
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-terc-butyl-2,5-diaminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-/erc-butyl-2,5-diacetamidobenzamid.
Příklad 17
Příprava N-terc-butyl-2,6-diacetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 byl zopakován s použitím 2,6-dinitrobenzoylchloridu v amidačním stupni. Tím se získá N-terc-butyl-2,6-dinitrobenzamid.
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-terc-butyl-2,6-diaminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-/erc-butyl-2,6-diacetamidobenzamid.
Příklad 18
Příprava N-terc-butyl-3,4-diacetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 byl zopakován s použitím 3,4-dinitrobenzoylchloridu v amidačním stupni. Tím se získá N-/erc-butyl-3,4-dinitrobenzamid.
-16CZ 295852 B6
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-/erc-butyl-3,4-diaminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-/erc-butyl-3,4-diacetamidobenzamid.
Příklad 19
Příprava N-terc-butyl-3,5-diacetamidobenzamidu
Způsob podle příkladu 3 byl zopakován s použitím 3,5-dinitrobenzoylchloridu vamidačním stupni. Tím se získá N-Zerc-butyl-3,5-dinitrobenzamid.
Redukcí nitrobenzamidu hydrazinem se získá N-íerc-butyl-3,5-diaminobenzamid.
Acetylací aminobenzamidu se získá N-íerc-butyl-3,5-diacetamidobenzamid.
Příprava farmaceutických prostředků
Příklad 20
Sloučenina podle příkladu 1 se smísí ve formě suchého prášku se suchým želatinovým pojivém v přibližném hmotnostním poměru 1:2. K této směsi se přidá malé množství stearátu hořečnatého jako mazadla. Směs se vytvaruje v tabletovém lisu do 240 až 270 miligramových tablet (v každé tabletě je obsaženo 80 až 90 miligramů účinného benzamidu). Pokud jsou tyto tablety podávány pacientovi trpícímu neurodegenerativní poruchou spojenou s dopaminem denně, 2krát denně nebo 3krát denně může dojít ke zpomalení rozvoje pacientovy nemoci.
Příklad 21
Sloučenina podle příkladu 2 se ve formě suchého prášku smísí se škrobovým pojivém v přibližném poměru 1:1 hmotnostně. Směs se plní do 250 miligramových kapslí (1 kapsle 125 mg účinného benzamidu). Jestliže se tyto kapsle podávají pacientovi trpícímu neurodegenerativní poruchou spojenou s dopaminem denně, 2krát denně nebo 3krát denně může dojít ke zpomalení rozvoje pacientovy nemoci.
Příklad 22
Sloučenina podle příkladu 3 se rozmíchá v oslazeném ochuceném vodném roztoku na koncentraci zhruba 50 mg/ml. Jestliže se 5 ml dávky podávají pacientovi trpícímu neurodegenerativní chorobou spojenou s dopaminem denně, 2krát denně nebo 3krát denně, může dojít ke zlepšení pacientova stavu.
Příklad 23
Sloučenina podle nároku 4 se ve formě suchého prášku smísí se suchým želatinovým nosičem v přibližném poměru 1:2 hmotnostně. Jako mazadlo se přidá malé množství stearátu hořečnatého. Směs se tvaruje do 450 až 900 miligramových tablet (v jedné tabletě je obsaženo 150-300 mg účinného benzamidu) v tabletovém lisu. Jestliže se tyto tablety podávají pacientovi trpícímu
- 17CZ 295852 B6 neurodegenerativní chorobou spojenou s dopaminem denně, 2krát denně nebo 3krát denně, může dojít ke zlepšení pacientova stavu.
Příklad 24
Sloučenina podle příkladu 14 se rozpustí v pufrované sterilní solance o koncentraci vhodné pro injekční roztoky, přičemž koncentrace sloučeniny podle příkladu 14 je zhruba 5 mg/ml. Jestliže se tyto injekce podávají pacientovi trpícímu neurodegenerativní chorobou jako je Parkinsonova nemoc denně, 2krát denně nebo 3krát denně, může dojít ke zlepšení pacientova stavu.
Pokud je to žádoucí může být v těchto formulacích použita kterákoli ze sloučenin vzorce I a kterákoli z těchto formulací se může podávat jakýmkoli z těchto způsobů tak, aby se léčily neurodegenerativní nemoci zmíněné v tomto popisu.
Metody modelování Parkinsonovy nemoci
Testy úbytku dopaminu (MPTP Model)
Myš C57BL/6J byla předběžně ošetřena buď vehikulem (1% methylcelulóza) nebo účinnou látkou (p.o.) 30 minut před MPTP. MPTP bylo rozpuštěno v fyziologickém roztoku (0,9 %) a podáno subkutánně jako jedna dávka 15 mg volné báze/kilogram tělesné hmotnosti aby se snížila koncentrace dopaminu ve striatu na asi 0,5 nanomolů/mg proteinu. Skupinám myší (n = 8 až 10 ve skupině) bylo podáno jednak vehikulum + fyziologický roztok, a dále vehikulum + MPTP nebo léčivo + MPTP. Po 72 hodinách od podání MPTP byly myši usmrceny a jejich striatum bylo podrobeno homogenizaci v 0,4 N kyselině peroxochlorovodíkové, homogenizát byl odstředěn a koncentrace dopaminu v supernatantu byla stanovena vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí s elektrochemickou detekcí (HPLC/ED). Supematanty byly před analýzou skladoványpři teplotě -90 °C.
Podávané účinné látky byly kombinovány s methylcelulózou a byly homogenizovány ve vodě za účelem dávkování. Dávkovači poměr se pohyboval od 10 do 50 mg/kg pro CPI1160, CPI11896 a CPI1234 a od 50 do 100 mg/kg pro CPI1020.
Výsledky reprezentativních experimentů jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2. Výsledky v tabulce 1 ukazují, že kompozice podle vynálezu, reprezentované látkami CPI1160, CPI 1189 a CPI 1234 byly účinné při prevenci snížení dopaminu způsobeného podání MPTP.
Tabulka 1: účinnost CPI1189, 1160 a 1234 při dávkách 30 mg/kg u 15 mg/kg MPTP modelu.
| Sloučenina | Dopamin/mg proteinu ± S.E.M. | % kontroly bez MPTP |
| methylcelulóza | 0,72±0,05 | 54,1 |
| CPI1160 | l,25±0,05 | 93,9 |
| CPI1234 | l,02±0,05 | 76,7 |
| methylcelulóza | 0,56±0,07 | 36,4 |
| CPU 189 | l,37±0,14 | 89,7 |
Pro srovnávací účely byly provedeny stejné testy s kompozicemi na bázi CPI1020, velmi podobné benzamidové sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Při 50 mg/kg CPI1189 poskytuje úplnou ochranu před neurotoxickým vlivem MPTP (105 % kontroly) zatímco CPI 1020 nebyla účinná (56 % kontroly).
-18CZ 295852 B6
Tabulka 2: srovnání účinnosti CPI1189 a CPI 1020 při 50 mg/kg u 15mg/kg MPTP modelu.
Sloučenina Dopamin (nm/mg) ± S.E.M. % ochrany ________________________Test, slouč._____________standard *__________________________ CPI1020 0,58±0,14 l,035±0,099 56
CPU 189 1,57=1=0,11 l,536±0,178 105 * srovnávací pokus se samotnou methylcelulózou
Tento testovací postup byl zopakován s dalšími látkami podle vynálezu. Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulce 3. Schopnost ochrany vykazují i jiné benzamidy podle vynálezu:
ío Tabulka 3: protektivní účinnost benzamidů při MPTP modelového testu snížení úrovně dopaminu
| Testovaná sloučenina | % ochrany |
| 1160 | 94 |
| 1232 | 70 |
| 1233 | 40 |
| 1234 | 77 |
| 1241 | 40 |
| Testy dlouhodobé ochranné účinnosti | |
| Pro stanovení dlouhodobého účinku sloučenin podle vynálezu na snižování dopaminu byly provedeny další testy. Postupem podle obecného testu popsaného shora byla ošetřena myš C57BL/6J jednak samotným vehikulem a dále testovanou sloučeninou MPTP načež byla analyzována po 3 | |
| nebo 14 dnech od dávkování. Výsledky jsou | uvedeny v tabulce 4. |
| Tabulka 4: účinnost CPI1189 u MPTP modelu - vliv doby uplynulé od ošetření na koncentrace | |
| dopaminu striatu: | |
| Ošetření | % oproti methylcelulózové nebo |
| solankové kontrole | |
| Methylcelulóza/MPTP (3 dny) | 67,5 |
| CPI1189/MPTP (3 dny) | 100 |
| Methylcelulóza /MPTP (14 dní) | 75,8 |
| CPI1189 /MPTP (14 dní) | 96,7 |
Tyto výsledky uvedených experimentů ukazují, že CPI 1189 je schopna ochránit proti MPTP indukovanému úbytku dopaminu u zvířat jak po dobu 3 dnů od podání MPTP tak i po dobu 14 dnů po podání MPTP. To ukazuje, že CPI1189 má ochranný účinek lepší než transientní účinek na dopaminový metabolismus.
Testy úbytku dopaminu (6-hydroxydopaminový model)
Byla testována sloučenina CPI1189, za účelem zjištění její schopnosti chránit proti 6-hydroxydopaminem indukovanému poškození. Tento široce uznávaný model Parkinsonovy nemoci, při kterém se předpokládá, že 6-hydroxydopamin má toxické účinky, které spočívají ve vyvolání 35 oxidačního stresu. 6-hydroxydopamin se používal extenzivně už od 60tých let jako neurotoxin.
Jelikož 6-hydroxydopamin primárně působí na katecholaminergické neurony, byl přednostně používán při experimentálním studiu Parkinsonovy nemoci. Tato látka byla už velmi široce používána jako léčivo unilaterálních lézí v nigrostriatálním systému. Pokusná zvířata, kterým se tento toxin podával, projevují biochemické alterace a alterace ve způsobu chování, které se dají
-19CZ 295852 B6 měřit a testovat tím farmakologicky závažnost lézí a tím stanovit účinek případného léčebného postupu.
Byla stanovována odezva na ochrannou dávku CPI1189, která byla podána pokusnému zvířeti s indukovaným poškozením 6-hydroxydopaminem nigrostriatálního systému.
Byly použity aklimatizační krysí samci plemena Spraguje Dawley, stáří 55 až 120 dní. Pro ranní experiment byl připraven 6-hydroxydopamin (Research Biochemicals Incorporated) v 0,9% roztoku NaCl obsahujícím přísadu 0,1 mg/ml kyseliny askorbové.
Z rozemleté CPI1189 (velikost částic > 106 μ) byla ráno v den provádění experimentu připravena 1% methylcelulózová suspenze. Při testu CPI 1189 byla podávána orálně v dávkách o objemu 0,0005 ml/g pomocí jehly o velikosti 3,0 x 18. Zvířata byla uspána a chirurgicky jim byl intrastriatální injekcí (pouze z pravé strany) podán 6-hydroxydopamin a nebo fyziologický· roztok. Zvířata byla po jednom týdnu od podání 6-hydroxydopaminu usmrcena.
Ihned po usmrcení byla zvířatům odebrána striatální tkáň a podrobena analýze HPLC/EC na obsah proteinu pomocí bicinchoninického testu, jehož výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5: Výsledky testu jako- % kontroly pro samotné pravé striatum, do něhož byla podána injekcí dávka 6-hydroxydopaminu.
Ošetření________________________________________________% kontroly___________________
Methylcelulóza/6-hydroxydopamin 69,67±7,65
100 mg/kg CPU 189/6-hydroxydopamin 77,61±13,5 mg/kg CPU 189 /6-hydroxydopamin 72,82±8,32
Výsledky těchto experimentů ukazují, že CPU 189 je schopná chránit před 6-hydroxydopaminem indukovaným úbytkem dopaminu.
Testy účinnosti proti Alzheimerově chorobě
Testuje se účinek benzamidů na tvorbu Αβ(1-40) β-pokrytých vrstev:
Detekce agregace amyloidů v roztoku pomocí Thioflavin T fluorescenčního spektra
Pro zjištění aktivity sloučenin jako prostředků pro léčení Alzheimerovy nemoci bylo vyvinuto několik testů. Jeden z těchto testů je založen na pozorování, které ukázalo, že u pacientů, trpících Alzheimerovou nemocí se projevují neobvyklé úrovně agregace amyloidů.
Thioflavin T (ThT) rychle asociuje s β-zvrásněnými vrstvami, zejména v agregovaných vláknech syntetické Αβ (1-40), přičemž projevuje nové excitační maximum při 440 nm a zvýšenou emisi při 490 nm. Podle tohoto principu mohou mít terapeutický účinek ty látky, které jsou schopny odložit nebo zvrátit toto shlukování.
Experimenty byly prováděny na 96 destičkách s prohlubněmi a fluorescenční změny byly hodnoceny pomocí vyhodnocovacího zařízení CytoFluor II. Do každé prohlubně bylo umístěno 95 μΐ ThT (3μιη) připravené v PBS (Ph 6,0), 2 μΐ NRT (10 μιη) připravený v 0,05 % methylcelulózy v PVS (Ph6) a μΐ Αβ (1-40) (3 μg) připravené z destilované vody. Měření fluorescence bylo zahájeno po přidání Αβ (1—40) a pokračovalo po dobu 4 hodin, při kterých se dosáhlo agregace vrstvy. Procenta ochrany β pokryté vrstvy byla vyhodnocena z relativní hodnoty fluorescence oproti agregaci v přítomnosti a při absenci testované sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 6.
-20CZ 295852 B6
Tabulka 6: benzamidová aktivita proti Alzheimerově chorobě
Sloučenina
1189
1033
1026 % ochrany
48,3±10,l
31,7±3,5
14,4±14,4
Vliv benzamidů na ochranu proti amyloidu β (25-35) nebo glutamátem indukovanou ztrátu měřenou na buněčné kultuře neuronů/astrocytů z hippocampu krysích embryí
Pro stanovení aktivity vůči Alzheimerově chorobě byly prováděny další testy. Embryím plemena krys Sprague Dawley v 18denním stáří byly odebrány tkáně hyppocampu a tyto tkáně byly pak disociovány triturací za účelem přípravy kultury neuronových astrocytů. Buňky (3x105) byly umístěny na 35 mm poly-D-lysinem povlečené destičky obsahující Eaglovu minimální živnou půdu doplněnou 10 % fetálního hovězího séra. Po 3 až 5 hodinách byla původní půda odstraněna a nahrazena jedním ml čerstvé půdy. Kultury byly udržovány při 37 °C ve vzduchu s obsahem 5 % oxidu uhličitého a s vlhkostí 95 %.
Podmínky pro Αβ(25-35) indukované neuronové testy toxicity: 35pm Αβ(25-35) rozpuštěné v destilované vodě bylo přidáno k buňkám (7 DIV) za přítomnosti nebo bez přítomnosti 100 pm benzamidů připraveného v 1% methylcelulóze po dobu 96 hodin.
Podmínky pro glutamátem indukované testy neuronální toxicity: po dobu 48 hodin byl přidáván glutamát k buňkám (9 DIV) za přítomnosti nebo bez přítomnosti benzamidů.
Přežití nervových buněk je vyjádřeno jako procento morfologicky živých neuronů po 48 nebo 96 hodinovém ošetřování z celkového počtu neuronů před ošetřováním, ve stejné předem označené oblasti buněčné kultury (tři oblasti na jednu kulturu (n=6). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7, kde jsou vyjádřeny jako průměr ± S.E.M. a porovnání s kontrolou.
Tabulka 7: účinnost benzamidů při testu ztráty nervových buněk.
| Sloučenina | % ochrany Αβ (25-35) | % ochrany glutamát |
| 1233 | 23 | |
| 1234 | 9 | |
| 1241 | 10 | |
| 1135 | 16 | |
| 1140 | 8 | 17 |
| 1146 | 50 | |
| 1173 | 36 | |
| 1240 | 23 | |
| 1026 | 8 |
Claims (20)
1) jestliže n je 1 a R je -NO2 v poloze 4 kruhu, R' není íerc-butyl, izobutyl nebo propyl,
1. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje benzamidovou sloučeninu obecného vzorce I
CONHR' ve kterém
R' je nasycený alkyl se 3 až 5 atomy uhlíku, každé
R je nezávislé a znamená -NO2, -NH2 nebo -NHCOCH3 a n jel nebo 2, s následujícími podmínkami:
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že benzamidovou sloučeninou je acetamidobenzamid obecného vzorce ve kterém
R' je nasycený alkyl se 3 až 5 atomy uhlíku a n je 1 nebo 2.
2) jestliže n je 1 a R je -NO2 v poloze 2 kruhu, R' není izobutyl nebo propyl, a
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyzn aču j í cí se tí m , že n je 1 a R'je Zerc-butyl nebo /erc-pentyl-l-yl.
3) jestliže n je 2 a R' je /erc-butyl a oba substituenty R jsou -NO2, nejsou tyto R skupiny v polohách 3 a 5 kruhu, ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se t í m , že benzamidovou sloučeninou je N-/erc-butyl-4-acetamidobenzamid.
-22CZ 295852 B6
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že benzamidová sloučenina je vybrána zN-izopropyl-4-acetamidobenzamidu, N-tórc-pent-l-yl-4acetamidobenzamidu, N-tórc-butyl-3-acetamidobenzamidu a N-methylcyklopropyl-4-acetamidobenzamidu.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že každé R znamená nezávisle -NO2 nebo -NH2.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že benzamidovou sloučeninou je N-terc-butyl-4-aminobenzamid.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že benzamidová sloučenina je vybrána z N-izopropyl-4—nitrobenzamidu, N-tórc-butyl-3-nitrobenzamidu, Nfórc-butyl-2-nitrobenzamidu, N-n-butyl-4-nitrobenzamidu, N-n-propyl-4-nitrobenzamidu, N-/erc-butyl-3,5-dinitrobenzamidu, N-l-methylpropyl-4-nitrobenzamidu a N-terc-butyl-3aminobenzamidu.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že nosičem je nosič pro orální podávání nebo nosič pro injekce.
10. Acetamidobenzamidová sloučenina obecného vzorce ve kterém
R' je nasycený alkyl se 3 až 5 atomy uhlíku a n je 1 nebo 2, s následujícími podmínkami:
jestliže n je 1 a R' je buď n-butyl nebo n-propyl, tak acetamidoskupina není v poloze 2 kruhu, jestliže n je 1, acetamidoskupina není v poloze 3 kruhu, a jestliže n je 2, acetamidoskupina není v polohách 3 a 5 kruhu.
11 · N-terc-Butyl-4-acetamidobenzamid podle nároku 10.
12. Acetamidobenzamidová sloučenina podle nároku 10, zvolená z N-izopropyl-4-acetamidobenzamidu, N-terc-pent-l-yl-4-acetamidobenzamidu a N-methylcyklopropyl-4-acetamidobenzamidu.
13. Nitro- nebo aminobenzamidová sloučenina, která je vybrána ze souboru, do kterého patří N-terc-pent-l-yl-4-nitrobenzamid, N-l ,2-dimethylpropyl-4-nitrobenzamid, N-n-butyl-3nitrobenzamid, N-n-pentyl-4-nitrobenzamid, N-2-methylbutyl-4-nitrobenzamid, N-n-butyl3,5-dinitrobenzamid, N-methylcyklopropyl-4-nitrobenzamid, N-n-butyl-2-nitrobenzamid, Nn-pentyl-2-nitrobenzamid a N-methylcyklopropyl-4-aminobenzamid.
-23CZ 295852 B6
14. Použití kompozice vymezené v jakémkoli z nároků 1 až 9 nebo sloučeniny vymezené v jakémkoli z nároků 10 až 13 pro výrobu léčiva pro léčení pacienta trpícího neurodegenerativním stavem.
15. Použití podle nároku 14, kde neurodegenerativním stavem je stav spojený s progresivní ztrátou funkce centrálního nervového systému.
16. Použití podle nároku 14, kde neurodegenerativním stavem je neurodegenerativní stav spojený s dopaminem.
17. Použití podle nároku 14 nebo 16, kde neurodegenerativním stavem je Parkinsonova nemoc.
18. Použití podle nároku 14, kde neurodegenerativním stavem je Alzheimerova nemoc.
19. Použití podle nároku 14, kde neurodegenerativním stavem je stav spojený s progresivní ztrátou funkce centrálního nervového systému v důsledku mitochondriální dysfunkce.
20. Použití podle některého z nároků 14 až 19, kde léčivo je podáváno orálně, parenterálně nebo intravenózní infuzí.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41567795A | 1995-04-03 | 1995-04-03 | |
| US08/415,248 US5659082A (en) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
| US08/415,694 US5658953A (en) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
| US08/415,847 US5643965A (en) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ309897A3 CZ309897A3 (cs) | 1998-12-16 |
| CZ295852B6 true CZ295852B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=27503636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973098A CZ295852B6 (cs) | 1995-04-03 | 1996-04-03 | Farmaceutická kompozice, nitro-, amino- a acetamidobenzamidová sloučenina a léčivo proti neurodegenerativnímu stavu |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0819113B1 (cs) |
| JP (1) | JP3479658B2 (cs) |
| KR (1) | KR100429120B1 (cs) |
| CN (1) | CN1073552C (cs) |
| AR (1) | AR002978A1 (cs) |
| AT (1) | ATE202552T1 (cs) |
| AU (1) | AU721045B2 (cs) |
| BG (1) | BG63384B1 (cs) |
| CA (1) | CA2215166A1 (cs) |
| CO (1) | CO4700431A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295852B6 (cs) |
| DE (1) | DE69613567T2 (cs) |
| DK (1) | DK0819113T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2012A1 (cs) |
| EA (1) | EA002031B1 (cs) |
| EE (1) | EE03437B1 (cs) |
| ES (1) | ES2160240T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036466T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960156B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9801759A3 (cs) |
| IL (1) | IL117629A (cs) |
| IS (1) | IS1919B (cs) |
| MA (1) | MA23837A1 (cs) |
| MX (1) | MX9707596A (cs) |
| MY (1) | MY121206A (cs) |
| NO (1) | NO318441B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ306204A (cs) |
| PL (1) | PL184121B1 (cs) |
| PT (1) | PT819113E (cs) |
| RO (1) | RO116190B1 (cs) |
| SA (1) | SA96160739B1 (cs) |
| SI (1) | SI0819113T1 (cs) |
| SK (1) | SK282900B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN96051A1 (cs) |
| TR (1) | TR199701114T1 (cs) |
| TW (1) | TW381073B (cs) |
| WO (1) | WO1996031462A1 (cs) |
| YU (1) | YU21096A (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ332438A (en) * | 1996-04-17 | 2001-02-23 | Centaur Pharmaceuticals Inc | Use of acetamido, amino or nitro substituted benzamide derivatives for treating of dementia associated with AIDS virus (HIV-1) infection |
| CA2308461A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Kazuhito Ikeda | Amide derivatives |
| EP1079820A1 (en) | 1998-05-19 | 2001-03-07 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease |
| AU3985699A (en) | 1998-05-19 | 1999-12-06 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2000064430A1 (en) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Apoptosis inhibitors |
| CN101817761B (zh) * | 2010-01-29 | 2014-06-25 | 浙江大学 | 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用 |
| EP2535059A4 (en) * | 2010-02-10 | 2014-03-12 | Public Univ Corp Yokohama City | USE OF A MSIN3B BINDING COMPOUND FOR SPECIFIC BINDING TO THE NEURONIC RESTRICTIVE SILENCER FACTOR (NRSF) |
| WO2014155184A1 (en) * | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Rhenovia Pharma | Treatment for parkinson's disease |
| CN115594603A (zh) * | 2022-10-09 | 2023-01-13 | 湖北师范大学（Cn） | 微通道反应器制备n-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1069882B (it) * | 1975-12-22 | 1985-03-25 | Mallinckrodt Inc | 3 5 bis acilammino benzammidi particolarmente utili come agenti di contrasto per raffi x e procedimento per la loro preparazione |
| JPS5721320A (en) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Blood sugar level depressing agent |
| JPS5867657A (ja) * | 1981-10-15 | 1983-04-22 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ペンズアミド誘導体 |
| US5472983A (en) * | 1994-04-14 | 1995-12-05 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide-containing pharmaceutical compositions |
-
1996
- 1996-03-24 IL IL11762996A patent/IL117629A/xx active IP Right Grant
- 1996-03-27 DZ DZ960053A patent/DZ2012A1/fr active
- 1996-03-28 TW TW085103754A patent/TW381073B/zh active
- 1996-03-28 AR AR10196396A patent/AR002978A1/es unknown
- 1996-04-01 MA MA24193A patent/MA23837A1/fr unknown
- 1996-04-02 CO CO96016205A patent/CO4700431A1/es unknown
- 1996-04-02 YU YU21096A patent/YU21096A/sh unknown
- 1996-04-03 EP EP96911550A patent/EP0819113B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 RO RO97-01826A patent/RO116190B1/ro unknown
- 1996-04-03 PL PL96322625A patent/PL184121B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 HU HU9801759A patent/HUP9801759A3/hu unknown
- 1996-04-03 KR KR1019970706966A patent/KR100429120B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 AT AT96911550T patent/ATE202552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 TR TR97/01114T patent/TR199701114T1/xx unknown
- 1996-04-03 DE DE69613567T patent/DE69613567T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 SI SI9630313T patent/SI0819113T1/xx unknown
- 1996-04-03 ES ES96911550T patent/ES2160240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 DK DK96911550T patent/DK0819113T3/da active
- 1996-04-03 NZ NZ306204A patent/NZ306204A/xx unknown
- 1996-04-03 CA CA002215166A patent/CA2215166A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-03 TN TNTNSN96051A patent/TNSN96051A1/fr unknown
- 1996-04-03 JP JP53043896A patent/JP3479658B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 CZ CZ19973098A patent/CZ295852B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 EE EE9700235A patent/EE03437B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 EA EA199700287A patent/EA002031B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CN CN96193000A patent/CN1073552C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 MY MYPI96001225A patent/MY121206A/en unknown
- 1996-04-03 HR HR960156A patent/HRP960156B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 SK SK1325-97A patent/SK282900B6/sk unknown
- 1996-04-03 WO PCT/US1996/004538 patent/WO1996031462A1/en not_active Ceased
- 1996-04-03 AU AU54404/96A patent/AU721045B2/en not_active Ceased
- 1996-04-03 PT PT96911550T patent/PT819113E/pt unknown
- 1996-04-15 SA SA96160739A patent/SA96160739B1/ar unknown
-
1997
- 1997-09-25 IS IS4569A patent/IS1919B/is unknown
- 1997-09-29 BG BG101929A patent/BG63384B1/bg unknown
- 1997-10-02 NO NO19974569A patent/NO318441B1/no unknown
- 1997-10-02 MX MX9707596A patent/MX9707596A/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-30 GR GR20010401321T patent/GR3036466T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5659082A (en) | Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| US5472983A (en) | Benzamide-containing pharmaceutical compositions | |
| US6509378B2 (en) | Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| CZ295852B6 (cs) | Farmaceutická kompozice, nitro-, amino- a acetamidobenzamidová sloučenina a léčivo proti neurodegenerativnímu stavu | |
| US6077870A (en) | Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| US5955506A (en) | Benzamides for neurodegenerative disorder treatment | |
| US5643965A (en) | Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| CN116669724A (zh) | T型钙通道调节剂和其使用方法 | |
| OA10901A (en) | Benzamide treatment of dementia associated with aids virus (hiv-1) infection | |
| MXPA98008661A (en) | Benzamide treatment of associated dementia the infection for the virus of the acquired immunodeficiency syndrome (human immunodeficiency virus) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070403 |