RO116190B1 - Derivati benzamidici, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica pe baza acestor derivati si metoda de tratament - Google Patents

Derivati benzamidici, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica pe baza acestor derivati si metoda de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO116190B1
RO116190B1 RO97-01826A RO9701826A RO116190B1 RO 116190 B1 RO116190 B1 RO 116190B1 RO 9701826 A RO9701826 A RO 9701826A RO 116190 B1 RO116190 B1 RO 116190B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
butyl
tert
nitrobenzamide
benzamide
radical
Prior art date
Application number
RO97-01826A
Other languages
English (en)
Inventor
William David Flitter
William A Garland
Allan L Wilcox
Richard E Paylor
Original Assignee
Centaur Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/415,694 external-priority patent/US5658953A/en
Priority claimed from US08/415,248 external-priority patent/US5659082A/en
Priority claimed from US08/415,847 external-priority patent/US5643965A/en
Application filed by Centaur Pharmaceuticals Inc filed Critical Centaur Pharmaceuticals Inc
Publication of RO116190B1 publication Critical patent/RO116190B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la derivati benzamidici, la un procedeu de obtinere, la o compozitie farmaceutica pe baza acestor derivati si la o metoda de tratament a unui pacient suferind de o boala neurodegenerativa. Derivatii benzamidici, conform inventiei, sunt utilizati in tratamentul unor boli neurodegenerative asociate cu o pierdere progresiva a functiei sistemului nervos central, cum sunt boala Parkinson si boala Alzheimer.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați benzamidici, la un procedeu de obținere, la o compoziție farmaceutică pe baza acestor derivați și la o metodă de tratament a unui pacient suferind de o boală neurodegenerativă.
Se cunosc diferiți derivați benzamidici folosiți la prepararea de compoziții farmaceutice utilizate în tratamentul bolilor neurodegenerative (US 5 472 983).
Boala neurodegenerativă cuprinde o serie de stări grave care includ boala Parkinson, scleroza amiotrofică laterală (ALS. “boala Lou Gehring”), scleroza multiplă, boala lui Huntington, boala Alzheimer, retionopatia diabetică, demența multiinfarct, degenerarea maculară și alte boli similare. Aceste boli se caracterizează printr-o evoluție gradată cu o înrăutățire continuă a stării pacientului în timp. Mecanismele și cauzele acestor boli sunt intens studiate și au fost găsite o serie de tratamente pentru aceste boli. Una dintre aceste boli, boala Parkinson, este asociată cu reducerea anormală a dopaminei în diferite regiuni ale creierului. Articole referitoare la boala Parkinson sunt prezentate de către Marsden C.D., în Review Article-Parkinson’s Disease” Lancet (21 aprilie, 1990) 948-952 și Câine D.B., în “Tratament al bolii Parkinson”, NEJM (30 sept., 1993) 329:1021-1027. Așa cum rezultă din aceste articole, deficiența de dopamină a fost identificată ca fiind caracteristica cheie a bolii Parkinson și distrugerea căii nigrostriatal dopaminergice însoțește reducerea dopaminei la pacienții bolnavi de Parkinson. Evoluții rapide ale simptomelor similare bolii Parkinson la o mică populație care utilizează medicamente ilicite la San Jose, zona California au fost legate de urme dintr-o impuritate toxică în medicamente sintetizate. Studii ulterioare pe animale model, inclusiv pe maimuțe, au pus în evidență faptul că simptomele de boală Parkinson prezentate de consumatorii de medicamente ilicite au fost cauzate de 1-metil-4-fenil-
1,2,5,6-tetrahidropiridină (MPTP), conform lui J.W. Langston ș.a. în “Chronic Parkinson in Humans Due to a Product of Meperidine-Analog Synthesis”, Science (25 februarie, 1983), 219. 979-980. Aceste date inițiale și multitudinea de studii pe care le-au stimulat au condus la dezvoltarea de modele adecvate pentru boala Parkinson, conform lui Heikkila, R.E. ș.a., în “Dopaminergic Neurotoxicity of 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,5,6Tetahydropyridine in Mice” Science (29 iunie, 1984) 224: 1451-1453; Burns, R.S. ș.a. în “A Primate Model of Parkinsonism Proc. Natl. Acad. Sci USA (1983) 80: 45464550; Singer, T.P ș.a. “Biochemical Evants in the Developement in Parkinsonism” J. Neurochem. (1987) 1-8; și Gerlach M. ș.a. “MPTP Mechanism of Neurotoxicity and the Implications of Parkinson’s Disease” European Journal of Pharmacologv (1991) 208: 273-286. Aceste referințe și altele, descriu aspecte care ajută la explicitarea mecanismului prin care administrarea MPTP la animale duce la efecte motorii negative caracteristice bolii Parkinson. Acestea indică faptul că MPTP este cauza simptomelor similare celor bolii Parkinson pe care le-au prezentat oamenii care au folosit medicamente ilicite și că efectele motorii negative au fost constatate și la alte animale primate și alte animale test cărora li s-au administrat direct doze de MPTP. Concluzia este aceea că administrarea MPTP induce o reducere importantă a concentrației de dopamină la subiecții testați.
Aceste observații au condus la dezvoltarea unui test pentru agenții eficienți pentru tratarea tulburărilor neurodegenerative legate de dopamină, cum este boala Parkinson.
Acest test constă în administrarea la animale a unei cantități de MPTP corespunzătoare pentru a scădea în mod semnificativ nivelul de dopamină. Compușii test sunt administrați pentru a determina dacă sunt capabili de a preveni pierderea de dopamină la animalele
RO 116190 Bl testate. în măsura în care nivelele de dopamină rămân nemodificate, compusul poate fi considerat a fi un agent eficient pentru încetinirea sau întârzierea cursului bolii neurodegenerative, de exemplu a bolii Parkinson.
De asemenea a fost elaborat un alt test pentru verificarea eficacității diferiților 50 agenți în tratarea tulburărilor neurodegenerative legate de dopamină. Acest test constă în injectarea striatumului animalelor cu neurotoxicul 6-hidroxidopamină. 6hidroxidopamina are o acțiune de scădere a nivelului dopaminei și este larg acceptat. Compușii test sunt administrați pentru a determina dacă sunt capabili de a preveni pierderea de dopamină la animalele testate. în mod similar, în măsura în care nivelele 55 de dopamină sunt neschimbate, compusul respectiv poate fi considerat ca fiind eficient. Funcția mitocondrială este asociată cu multe boli neurodegenerative ca ALS, boala Huntington, boala Alzheimer, degenerare cerebelară și îmbătrânirea ca atare (Beai, M.F. în Mitochondrial Dysfunction and Oxydative Damage in Neurodegenerative Diseases, R.G. Landes Publications, Austin, TX, 1995, pag. 53-61 și 73-99). Distrugerea mitocondrială 60 este mecanismul prin care MPTP conduce la scăderea concentrației de dopamină în striatum (Mizuno Y., Mori, H., Kondo, T. în “Potențial of Neuroprotective Therapy in Parkinson's Disease” CNS Drugs (1994) 1: 45-46). Astfel, un agent protector împotriva disfuncției mitocondriale cauzate de MPTP ar putea fi util pentru tratarea bolilor sistemului nervos central în care cauza de bază este disfuncția mitocondrială. 65
Eficacitatea compușilor împotriva bolii Alzheimer poate fi determinată în teste de cultură a celulelor. în două asemenea teste compușii sunt evaluați pentru capacitatea lor de a proteja împotriva pierderilor de celule neuronale induse de β-amiloid (25-35) sau glutamatîn culturi de celule neuronale din hipocampus/astrocite de la șobolani. într-un alt test, compușii sunt evaluați pentru capacitatea lor de a interveni în formarea de β- 7o amiloid (1-40) cu structură plată pliată. Compușii care au un astfel de efect pot fi considerați ca fiind eficienți în tratarea bolii Alzheimer.
Se cunosc compuși benzamidici, dar aceștia sunt utilizați ca intermediari în sinteze chimice sau în alte domenii care nu au legătură cu prezenta invenție. Mici modificări structurale au condus la diferențe mari în ceea ce privește eficacitatea și toxicitatea. 75 Majoritatea compușilor benzamidici cunoscuți prezintă în testele efectuate activitate scăzută sau sunt inactivi. Există articole care prezintă activitatea biologică a altor benzamide diferite-din punctul de vedere structural. Aceste articole includ: El Tayar ș.a., Interaction of neuroleptic drugs with rat striatal D-1 and D-2 dopamine receptors: a quantitative structure-affinity relationship stud/ Eur. J. Med. Chem., (1988) 80
23:173-182;
Monkovic ș.a., “Potențial non-dopaminergic gastrointestinalprokinetic agents in the serie of substituted benzamides Eur. J. Med. Chem. (1989) 24: 233-240; Banasik ș.a., “Specific inhibitors of polyfADP-Ribose) synthetase and mono[ADP-ribosyl)transferase” J. Biol. Chem. (1992) 267:1567-1575; Bishop ș.a., “Synthesis and in vitro evaluation of 2,3-dimethoxy-5-(fluoroalkyl]-substituted benzamides: high affinity ligands for CNS (1991), 34:948-955;
dopamine Ds receptors, J. Med. Chem. (1991), 34:1612-1624;
Hogbergș.a., Potențial antipsychotic agents. 9. Synthesis and stereoselective dopamine
D-2-receptor blockade of a potent class of substituted (R]-n-/benzyl-2pyrrolidiniljmethyljbenzamides. Relations to other side chain cogeners”, J. Med. Chem.,
RO 116190 Bl
Katopodis ș.a., “Novei substrates and inhibitors of peptidylglycine a-amidating monooxygenase” Biochemistry (1990), 29:4541-4548; și
Rainnie ș.a. Adenosine inhibition of mesopontine cholinergic neurons: implications for EEG arousal” Science (1994) 263:689-690.
în brevetul US 5 472 983, sunt prezentate compoziții pe bază de benzamide, precum și utilizarea lor pentru tratarea sau protejarea împotriva stărilor neurodegenerative.
Derivații benzamidici, conform invenție, au formula generală I
CONHR' (I) în care R’ este un radical alchil saturat cu 3 până la 5 atomi de carbon, fiecare R reprezintă independent un radical -N02, -NH2 sau -NHC0CH3 și n este 1 sau 2, cu următoarele condiții 1) când n este 1 și R este un radical -N02 în poziția 4 a inelului, R’ nu este terț-butil, izobutil sau propil; 2) când n este 1 și R este un radical -N02 în poziția 2 a inelului, R’ nu este izobutil sau propil și 3) când n este 2 și R’ este terț-butil și ambii radicali R sunt -N02, radicalii R nu sunt în pozițiile 3 și 5 ale inelului și sunt utilizați în tratamentul unor boli neurodegenerative, asociate cu o pierdere progresivă a funcției sistemului nervos central, cum sunt boala Parkinson și boala Alzheimer.
Acești derivați benzamidici pot fi reprezentați de o acetamidobenzamidă cu formula
în care radicalul R’ este un radical alchil saturat având între 3 și 5 atomi de carbon și n este 1 sau 2. în această acetamidobenzamidă n poate fi 1. Atunci când n este 1, R’ poate fi terț-butil sau terț-amil. Derivați acetamidobenzamidici de acest tip care interesează în mod special sunt n-terț-butil-4-acetamidobenzamida, n-izo-propil-4acetamidobenzamida, n-terț-amil-4-acetamidobenzamida, n-terț-butil-3-acetamidobenzamida, n-metilciclopropil-4-acetamidobenzamida și n-metilciclopropil-4-acetamidobenzamida.
în derivații benzamidici cu formula I, radicalul R’ poate fi un radical alchil saturat cu 3 până la 5 atomi de carbon, fiecare radical R este independent -N02 sau -NH2 și n este 1 sau 2, cu următoarele condiții 1) când n este 1 și radicalul R este -N02 în poziția a inelului, R’ nu este terț-butil, izobutii sau propil; 2) când n este 1 și radicalul R este
-N02 în poziția 2 a inelului, R’ nu este izobutil sau propil; și 3) când n este 2 și radicalului
RO 116190 Bl
R’ este terț-butil și ambii radicali R sunt -N02, radicalii R nu sunt în pozițiile 3 și 5 ale inelului. în derivații benzamidici care îndeplinesc condițiile de mai sus radicalul R poate fi -NH2 sau -N02. Derivații de mai sus care interesează în mod special sunt este nizopropil-4-nitrobenzamida, n-te/ț-butil-3-nitrobenzamida, r+tert-butil-2-nitrobenzamida, n-nbutiW-nitrobenzamida, />n-propiM-nitrobenzamida, fT-te/ț-butil-3,5-dinitrobenzamida, n-1metilpropil-4-nitrobenzamida, n-terț-butil-4-aminobenzamida, și n-terț-butil-3aminobenzamida.
Derivații benzamidici conform invenției sunt reprezentați de acetamidobenzamide cu formula
140
145
150 în care R’ este un radical alchil saturat cu 3 până la 5 atomi de carbon și n este 1 sau 2 cu condiția ca atunci când n este 1 și R’ este n-butil sau n-propil, grupa acetamido nu este în poziția 2 a inelului, când n este 1 grupa acetamido nu este în poziția 3 a inelului și când n este 2 grupele acetamido nu sunt în pozițiile 3 și 5 ale inelului și este utilizat în tratamentul unor boli neurodegenerative asociate cu o pierdere progresivă a funcției sistemului nervos central, cum sunt boala Parkinson și boala Alzheimer.
De asemenea, derivații benzamidici, conform invenției, pot fi reprezentați de nitrosau amidobenzamide alese din grupul constând din n-tert-amil-4-nitrobenzamidă, n-1,2dimetilpropil-4-nitrobenzamidă, n-n-butil-3-nitrobenzamidă, n-n-pentil-4-nitrobenzamidă, n2-metilbutil-4-nitrobenzamidă, n-n-butil-3,5-dinitrobenzamidă, n-metilciclopropil-4nitrobenzamidă, /7-n-butil-2-nitrobenzamidă, n-/7-pentil-2-nitrobenzamidă și nmetilciclopropil-4-aminobenzamidă, n-izopropil-4-nitrobenzamidă, n-terț-butil-3nitrobenzamidă, n-terț-butil-2-nitrobenzamidă, n-n-butil-4-nitrobenzamidă, n-n-propil-4nitrobenzamidă, /7-te/ț-butil-3,5-dinitrobenzamidă, n-n-propil-4-nitrobenzamidă, n-terț-butil-
3,5-dinitrobenzamidă, n-1-metilpropil-4-nitrobenzamidă, n-tefț-butil-4-aminobenzamidă și n-terț-butil-3-aminobenzamidă și sunt utilizați în tratamentul unor boli neurodegenerative asociate cu o pierdere progresivă a funcției sistemului nervos central, cum sunt boala Parkinson și boala Alzheimer.
Procedeul de preparare a derivaților benzamidici, conform invenției, în care R’ este alchil saturat cu 3 până la 5 atomi de carbon și n este 1 sau 2, constă în aceea că, cuprinde etapele:
a) condensarea unei alchil-amine saturate cu 3 până la 5 atomi de carbon cu o halogenură de nitrobenzoil cu formula (NO2)„
155
160
165
170
175
180 cox
RO 116190 Bl în care n este 1 sau 2 și X este un halogen, de preferință I, Br, F sau Cl, la temperaturi sub 10°C pentru a obține nitrobenzamide cu formula
CONHR' în care FT și n au semnificația de mai sus,
b] reducerea grupelor -N02 la grupe -NH2, cu un agent reducător cum ar fi hidrazina, și în prezența unui catalizator adecvat cum ar fi platină heterogenă, oxid hidroxid de fier, catalizator de paladiu sau nichel, în general pe un suport, sau cu hidrogen gazos și un catalizator, pentru a obține aminobenzamide cu formula
CONHR' în care R' și n au semnificația de mai sus,
c) acetilarea grupelor -NH2 la grupe -NHC0CH3 în prezența unei baze slabe și la temperaturi joase, de preferință la -2O...+2O°C, pentru a obține benzamide cu formula
în care R' și n au semnificația de mai sus.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, este constituită din 0,05...50% derivați benzamidici definiți mai sus asociați cu un purtător acceptabil din punctul de vedere farmaceutic, procentele fiind exprimate în greutate.
Compoziția farmaceutică, de mai sus, este constituită din 0,1...50%, de preferință 1 ...40%, derivat benzamidic, procentele fiind exprimate în greutate și este administrată pe cale orală sau este constituită din 0,05...10% derivat benzamidic, procentele fiind exprimate în greutate și este administrată pe cale injectabilă.
Compoziția pentru administrare, pe cale orală, poate fi sub formă de soluții lichide, suspensii sau pulberi în vrac. Totuși compoziția preferată este aceea sub formă de dozaj unitar pentru a facilita dozarea exactă. Forme de dozaj unitar tipice includ fiole sau
RO 116190 Bl seringi preumplute, premăsurate cu compoziție lichidă sau pastile, tablete, capsule sau alte forme similare în cazul compozițiilor solide.
Formele solide ale compoziției conform invenției pot include pe oricare dintre următoarele ingrediente sau compuși de natură similară: un agent de legare cum ar fi celuloza microcristalină, guma tragacanth sau gelatina; un agent cum ar fi amidon sau lactonă, un agent de dezintegrarea ca acid alginic, Primogel sau amidon de porumb; un lubrifiant cum ar fi stearat de magneziu; un agent de alunecare cum ar fi dioxid de siliciu coloidal; un agent de îndulcire cum ar fi cum ar fi zaharoză sau zaharină; sau un aromatizant cum ar fi menta, salicilat de metil sau aromă de portocale.
în cazul compoziției pentru administrare pe cale injectabilă, aceasta este în general bazată pe soluție salină sterilă injectabilă sau soluție salină tamponată cu fosfat sau alți purtători injectabili cunoscuți în domeniu.
Ingredientele prezentate mai sus sunt doar reprezentative. Alte materiale care pot fi utilizate ca ingrediente, precum și tehnici de prelucrare similare sunt prezentate în Partea a 8-a a Remington's Pharmaceutical Sciences, ediția a 17-a, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, inclusă aici ca referință.
Derivații prezentați în această invenție pot fi administrați în forme cu eliberare treptată. O descriere a formelor cu eliberare treptată pot fi găsită în Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Purtătorul utilizat în compoziția conform invenției este un purtător oral sau un purtător injectabil.
Un alt obiect al invenției este o metodă de tratament al unui pacient suferind de o boală neurodegenerativă, asociată cu o pierdere progresivă a funcției sistemului nervos central, cum sunt boala Parkinson și boala Alzheimer, metodă care constă în aceea că se administrează pe cale orală sau injectabilă 0,1... 10 mg/Kg/h compoziție farmaceutică conform invenției.
Invenția prezintă următoarele avantaje:
-derivații benzamidici pot fi utilizați în tratamentul unor boli neurodegenerative asociate cu o pierdere progresivă a funcției sistemului nervos central, cum sunt boala Parkinson și boala Alzheimer;
-procedeu de obținere este simplu și ușor de realizat datorită modului de lucru și parametrilor acestuia;
-compoziția farmaceutică este ușor de administrat.
Se dau, în continuare, mai multe exemple de realizare a invenției, care nu sunt limitative. Exemplele de la 1...19 se referă la prepararea acetamidobenzamidelor, precum și a nitro- și aminobenzamidelor, care sunt reprezentative pentru derivații benzamidici utilizați în compozia și metoda din prezenta invenție. Exemplele de la 20 la 24 se referă la prepararea compoziției farmaceutice pe baza acestor derivați. De asemenea, sunt prezentate rezultatelor testelor biologice care ilustrează activitatea compoziției din invenție.
Exemplul 1. Prepararea n-terț-butil-4-aminobenzamidei
14,6 g (0,200 moli) terț-butil-amină este agitată în 150 ml acetat de etil (purificat prin spălare cu soluție de carbonat de sodiu 5 %, soluție de clorură de sodiu saturată, uscare pe sulfat de magneziu anhidru și filtrare pe filtru cutat) și apoi răcită la 5°C pe baie de gheață. Se adaugă 18,6 g (0,100 moli) 4-nitro-benzoil în 75 ml acetat de etil
230
235
240
245
250
255
260
265
270
RO 116190 Bl purificat prin picurare, astfel încât temperatura să se mențină sub 1O°C. După completa dăugare a soluției de clorură de benzoil, baia de gheață este îndepărtată și masa de reacție este agitată timp de 4 h. Amestecul de reacție este apoi filtrat printr-o pâlnie Biichner, filtratul este spălat de trei ori cu HCI 5%, o dată cu soluție saturată de clorură de sodiu, uscată pe sulfat de magneziu anhidru, filtrată pe un filtru cutat și solventul este îndepărtat prin stripare rezultând un produs cristalin alb. Produsul este uscat într-o etuvă la vid la 24 mm și 45°C timp de 14 h. Rezultă 17,13 g cristale de n-terț-butil-4nitrobenzamidă (randament 77 %), p.t.=162...163°C. Rezonanța magnetică nucleară de proton (89,55 MHz în CDCI3) demonstrează absorbții la 8,257 ppm (d, 8,8 Hz, 2H,
3,5-arilH); 7,878 ppm (d, 8,8 Hz, 2H, 2,6-aril H); 6,097 ppm (bs, 1H, n+d), 1,500 ppm (s, 9H, terț-butil H).
Se adaugă 75 mg paladiu pe cărbune (5%) la 5 g (22,5 moli) n-terț-butil-4nitrobenzamidă în etanol 95 % la 55 °C. O soluție de hidrazină (1,2 ml) în etanol 95 % (10 ml) este adaugată prin picurare timp de 30 min. și se mai adaugă Pd/C(75 mg). Reacția este refluxată timp de 3 h, se adaugă 0,5 g hidrazină în 5 ml etanol 95 % și apoi reacția este refluxată timp de încă o oră. Masa de reacție este refluxată pe o pâlnie Biichner, volumul de solvent este redus sub vid și extras cu diclormetan. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu și solventul este stripat, rezultând 3,90 g n-tert-butil-4-aminobenzamidă (randament 90%), p.t.= 125...127°C. RMn-ul de proton la 90 MHz (în CDCI3) demonstrează absorbții la 7,290 ppm (2H, d, 8,8 Hz, 2,6-aril H), 6,368 ppm (2H, d, 8,8 Hz, 3,5-aril H), 5,45 ppm (1H, bs, NHC=0), 3,727 ppm (2H, bs, aril-NH2), 1,186 ppm (9H, s, t-butil H).
Exemplul 2. Prepararea n-terț-butil-4-acetamidobenzamidei
0,45 g (5,7 mmoli) clorură de acetil în 25 ml acetat de etil sunt adăugate prin picurare peste 1,0 g (5,2 mmoli) n-terț-butil-4-aminobenzamidă și 0,58 g (5,7 mmoli) trietilamină în acetat de etil la 3°C astfel încât temperatura să se mențină sub 1O°C. Masa de reacție este lăsată să se încălzească la temperatura camerei, apoi este agitată timp de 1 h și spălată cu HCI 5 %. Soluția este recristalizată din acetonă rezultând 1,08 g n-terț-butil-4-acetamidobenzamidă (randament 89 %), p.t.=119...121 °C. RMn-ul de proton la 90 MHz (în DMS0-d6) demonstrează absorbții la 9,726 ppm (1H, bs,n-H), 7,715 ppm (4H, dd, 4,4 Hz, arii H), 7,295 ppm (1H, bs, NH), 2,844 ppm (3H, s, CH3C0), 1,448 ppm (9, s, t-butil H).
Exemplul 3. Prepararea n-terț-butil-3-nitrobenzamidei, n-terț-butil-3aminobenzamidei și n-terț-butil·3-acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 1, cu deosebirea că se utilizează clorură de
3-nitrobenzoil în locul clorurii de 4-nitrobenzoil. Rezultă n-terț-butil-3-nitrobenzamidă cu un randament de 92 %, p.t.= 123...125°C. RMn-ul de proton (în CDCI3) demonstrează absorbții la 8,517 ppm (2-aril H, s, 1H), 8,337 ppm (4-aril H, d, 8,8 Hz, 1H), 8,121 ppm (6-aril H, d, 6,4 Hz, 1H), 7,618 ppm (5-aril H, m, 1H), 6,032 ppm (NH, bs, 1H), 1,484 ppm (t-butil H, s, 9H).
Prin reducere cu hidrazină catalizată de hidroxid oxidul de fier (III) rezultă n-terțbutil-3-aminobenzamidă cu un randament de 53 %, p.t.=118...120°C. RMn-ul de proton (în CDCI3) demonstrează absorbții la 7,088 ppm (4-6-aril H, m, 3H), 6,794 ppm (2-aril
H, s, 1H), 5,902 ppm (n-H, bs, 1H), 3,145 ppm (arii n-H, bs, 2H), 1,458 ppm (t-butil
RO 116190 Bl
325
H, s, 9H). Acetilarea n-terț-butil-3-aminobenzamidei conform descrierii din exemplul 2 conduce la n-tert-butil-3-acetamidobenzamidă cu randament de 75 %, p.t.=194... 195°C. RM/T-ul de proton (în CDCI3) demonstrează absorbții la 7,778 ppm (4-6-aril H, m, 3H), 7,392 ppm (2-aril H, s, 1H), 6,08 ppm (/τΉ, bs, 1H), 2,174 ppm (acetil CH3, s, 9H),
I, 500 ppm (t-butil H, s, 9H).
Exemplul 4. Prepararea n-terț-butil-2-nitrobenzamidei și a n-terț-butil-2acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 2-nitrobenzoil, în etapa de amidare. Rezultă astfel n-terț-butil-2-nitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-terț-butil-2-aminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-terț-butil-2-acetamidobenzamidă.
Exemplul 5. Prepararea n-izo-propilA-nitrobenzamidei și a n-izo-propil-4acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 4-nitrobenzoil și izopropilamina în etapa de amidare. Rezultă astfel n-izo-propil-4-nitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-izo-propil-4-aminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-izo-propil-4-acetamidobenzamidă.
Exemplul 6. Prepararea n-terț-amil-4-nitrobenzamidei și a n-terț-amil-4acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 4-nitrobenzoil și terțamiiamina în etapa de amidare. Rezultă astfel n-terț-amil-4-nitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă /T-tertamil-4-aminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-tertamil-4-acetamidobenzamidă.
Exemplul 7. Prepararea n-izo-butil-4-acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 4-nitrobenzoil și izobutilamina în etapa de amidare. Rezultă astfel n-izo-butil-4-nitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-izo-butil-4-aminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-izo-butil-4-acetamidobenzamidă.
Exemplul 8. Prepararea n-n-butil-4-nitrobenzamidei și a n-n-butil-4acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 4-nitrobenzoil și nbutilamina în etapa de amidare. Rezultă astfel n-n-butil-4-nitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-n-butil-4-aminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-n-butiM-acetamidobenzamidă.
Exemplul 9. Prepararea n-n-propil-4-nitrobenzamidei și a n-n-propil-4acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 4-nitrobenzoil și npropilamina în etapa de amidare. Rezultă astfel n-n-propil-4-nitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-n-propil-4-aminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-n-propiM-acetamidobenzamidă.
330
335
340
345
350
355
360
365
RO 116190 Bl
Exemplul 10. Prepararea n-1,2-dimetilpropil-4-nitrobenzamidei și a n-1,2dimetilpropil-4-acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 4-nitrobenzoil și 1,2dimetilpropilamina în etapa de amidare. Rezultă astfel n-1,2-dimetipropil-4nitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-1,2-dimetilpropil-4aminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-1,2-dimetilpropil-4-acetamidobenzamidă.
Exemplul 11. Prepararea n-n-pentil-4-nitrobenzamidei și a n-n-pentil-4acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 4-nitrobenzoil și npentilamina în etapa de amidare. Rezultă astfel n-n-pentil-4-nitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-n-pentil-4-aminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-n-pentil-4-acetamidobenzamidă.
Exemplul 12. Prepararea n-2-metilbutil-4-nitrobenzamidei și a n-2-metilbutil-4acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 4-nitrobenzoil și 2metilbutilamina în etapa de amidare. Rezultă astfel n-2-metilbutil-4-nitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-2-metilbutil-4-aminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-2-metilbutil-4-acetamidobenzamidă.
Exemplul 13. Prepararea n-n-pentil-2-nitrobenzamidei și a n-n-pentil-2acetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 2-nitrobenzoil și npentilamina în etapa de amidare. Rezultă astfel n-n-pentil-2-nitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-n-pentil-2-aminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-n-pentil-2-acetamidobenzamidă.
Exemplul 14. Prepararea n-terț-butil-2,3-diacetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 2,3-dinitrobenzoil în etapa de amidare. Rezultă astfel n-tertbutil-2,3-dinitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-tert-butil-2,3-diaminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la rbterț-butil-2,3-diacetamidobenzamidă.
Exemplul 15. Prepararea n-terț-amil-2,4-diacetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 2,4-dinitrobenzoil și terț-amil-amina în etapa de amidare. Rezultă astfel n-terț-amil-2,4-dinitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-tert-amil-2,4-diaminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-terț-amil-2,4-diacetamidobenzamidă.
Exemplul 16. Prepararea n-terț-butil-2,5-diacetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 2,5-dinitrobenzoil în etapa de amidare. Rezultă astfel n-terț-butil-2,5-dinitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-terț-butil-2,5-diaminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-terț-butil-2,5-diacetamidobenzamidă.
RO 116190 Bl
Exemplul 17. Prepararea n-terț-butil-2,6-diacetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 2,6-dinitrobenzoil în etapa de amidare. Rezultă astfel rhtertbutil-2,6-dinitrobenzamidă. Din reducerea 415 nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-tertbutil-2,6-diaminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-te/ț-butil-2,6-diacetamidobenzamidă.
Exemplul 18. Prepararea n-terț-butil-3,4-diacetamidobenzamidei
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 3,4-dinitrobenzoil în 420 etapa de amidare. Rezultă astfel n-tert-butil-3,4-dinitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-terț-butil-3,4-diaminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-tertbutil-3,4-diacetamidobenzamidă.
Exemplul 19. Prepararea n-terț-butil-3,5-diacetamidobenzamidei 425
Modul de lucru este cel din exemplul 3, utilizând clorură de 3,5-dinitrobenzoil în etapa de amidare. Rezultă astfel n-te/ț-butil-3,5-dinitrobenzamidă. Din reducerea nitrobenzamidei cu hidrazină rezultă n-terț-butil-3,5-diaminobenzamidă. Acetilarea aminobenzamidei duce la n-terț-butil-3,5-diacetamidobenzamidă.
430
Prepararea compozițiilor farmaceutice.
Exemplul 20. Derivatul din exemplul 1 este amestecat ca o pulbere uscată cu un liant cum este gelatina uscată într-un raport în greutate de 1:2. Se adaugă o cantitate mică de stearat de magneziu drept lubrifiant. Amestecul este format în tablete de 435
240...270 mg (80...90 mg derivat benzamidic activ) într-o presă de tablete. Aceste tablete administrate unui pacient suferind de o boală neurodegenerativă asociată cu dopamina, zilnic, de două sau de trei ori pe zi, pot împiedica progresul acestei boli.
Exemplul 21. Derivatul din exemplul 2 este amestecat ca o pulbere uscată cu un 440 diluant într-un raport în greutate de 1:1. Amestecul este introdus în capsule de 250 mg (125 mg derivat benzamidic activ). Aceste capsule administrate unui pacient suferind de o boală neurodegenerativă asociată cu dopamina, zilnic, de două sau de trei ori pe zi, pot împiedica progresul acestei boli.
445
Exemplul 22. Derivatul din exemplul 3 este suspendat într-un mediu apos îndulcit și aromatizat la o concentrație de 50 mg/ml. Acest medicament administrat în cantitate de 5 ml, zilnic, de două sau de trei ori pe zi, poate împiedica progresul acestei boli.
Exemplul 23. Derivatul din exemplul 4 este amestecat ca o pulbere uscată cu un 450 liant cum este gelatina uscată într-un raport în greutate de 1:2. Se adaugă stearat de magneziu drept lubrifiant. Amestecul este format în tablele de 450...900 mg (150...300 mg derivat benzamidic activ] într-o presă de tablete. Aceste tablete administrate unui pacient suferind de o boală neurodegenerativă asociată cu dopamina, zilnic, de două sau de trei ori pe zi, pot împiedica progresul acestei boli. 455
RO 116190 Bl
Exemplul 24. Derivatul din exemplul 14 este dizolvat într-un mediu apos injectabil soluție salină sterilă tamponată la o concentrație de 5 mg/ml. Acest medicament lichid administrat în cantitate de 50 ml unui pacient suferind de o boală neurodegenerativă asociată cu dopamina, cum este boala Parkinson, zilnic, de două sau de trei ori pe zi, pot împiedica progresul acestei boli.
Se apreciază că oricare dintre derivații cu formula I pot fi utilizați în oricare dintre aceste formulări reprezentative și oricare dintre aceste formulări pot fi administrate în oricare dintre aceste moduri astfel încât să trateze oricare dintre bolile descrise mai sus.
Proceduri de testare pentru boala Parkinson
Teste pentru reducerea nivelului dopaminei (modelul MPTP).
Șoareci C57BL/6J sunt pretratați fie cu un purtător (1 % metil-celuloză) fie cu un medicament (p.o.) cu 30 min. înainte de administrarea de MPTP. MPTP-ul este dizolvat în soluție salină izotonică (0,9%) și administrat subcutanat ca o doză unică de 15 mg bază liberă/kg corp pentru a produce o reducere a dopaminei striatale de aproximativ 0,5 nanomoli/mg proteină. La grupuri de șoareci (n=8...1O per grup) li se administrează fie purtător și soluție salină, fie purtător și MPTP, fie medicament și MPTP. După 72 h, de la administrarea MPTP-ului, șoarecii sunt sacrificați prin dislocare cervicală și striatele sunt excizate. Țesutul este omogenizat în acid percloric 0,4 N, centrifugat și supernatantul este analizat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță/detecție electrochimică (HPLC/ED) pentru nivelele de dopamină. Supernatanții se păstrează la -9O°C într-un congelator de la momentul colectării până la analiză. Medicamentele sunt combinate cu metilceluloza și sunt omogenizate în apă pentru dozare. Cantitatea dozajului variază între 10 și 50 mg/kg pentru n-terț-butil-4aminobenzamidă, n-te/Ț-butil-4-acetamidobenzamidă și n-terț-butil-3-acetamidobenzamidă și între 50 și 100 mg/kg pentru n-terț-butil-4-nitrobenzamidă.
Rezultatele experimentelor reprezentative sunt prezentate în tabelele 1 și 2. Rezultatele din tabelul 1 demostrează că, după cum este exemplificat pentru n-te/Ț-butil-
4-aminobenzamidă, n-terț-butil-4-acetamidobenzamidă și n-terț-butil-3-acetamidobenzamidă, compoziția din prezenta invenție este eficientă pentru prevenirea nivelului de dopamină care urmează tratării cu MPTP.
Tabelul 1
Eficacitatea n-terț-butil-4-acetamidobenzamidei, n-terț-butil-4-aminobenzamidei, și nterț-butil-3-acetamidobenzamidei la 30 mg/kg ΐη modelul MPTP de 15 mg/kg
Derivat Dopamină/mg proteină ±S.E.M. % martor non-MPTP
Metilceluloză 0,72±0,05 54,1
n-tert-butil-4-aminobenzamidă 1,25+0,05 93,9
n-terț-butil-3-acetamidobenzamidă 1,02±O,O5 76,7
Metilceluloză O,56±O,O7 36,4
n-tert-butil-4-acetamidobenzamidă 1,37±0,14 89,7
RO 116190 Bl în scopuri comparative, sunt efectuate aceleași teste pentru compoziția pe bază de n-terț-butil-4-nitrobenzamidă. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 2. La 50 mg/kg, n-terț-butiL4-acetamidobenzamida oferă protecție completă față de acțiunea neurotoxică a MPTP (105 % față de martor), în timp ce n-terț-butil-4-nitrobenzamida nu este tot atât de eficientă (56 %).
500
Tabelul 2
505
Compararea eficacităților n-terț-butil-4-acetamidobenzamidei și n-terț-butil-4nitrobenzamidei la 50 mg/kg în modelul MPTP de 15 mg/kg
Derivat Dopamină, nM/MG±S.E.M. Protecție, %
Derivat test Standard*
n-terț-butil-4-nitrobenzamidă 0,58+0,14 1,O35±O,O99 56
n-terțbutil-4-acetamidobenzamidă 1,57+0,11 1,536+0,178 105
* martor metilceluloză
510
Această procedură de testare este repetată pe alți derivați din prezenta invenție.
Rezultatele sunt prezentate în tabelul 3 și demonstrează faptul că și alți derivați benzamidici prezintă activitate protectivă.
Tabelul 3
515
Efecte protectoare ale derivaților benzamidici în testul MPTP de reducere a nivelului de dopamină
Derivat test Grad de protecție, %
n-terț-butil-4-aminobenzamidă 94
n-izo-propiM-acetamidobenzamidă 70
n-terț-amil-4-acetamidobenzamidă 40
n-tertbutil-3-acetamidobenzamidă 77
n-metilciclopropil-4-acetamidobenzamidă 40
520
525
530
535
Teste pentru efectul pe termen lung
Se efectuează teste suplimentare pentru a determina efectul derivaților conform invenției pe termen lung asupra scăderii nivelului dopaminei. Prin procedura de testare descrisă mai sus șoareci C57BL/6J sunt pretratați fie cu un purtător sau derivat test și MPTP și apoi sunt sacrificați fie la 3, fie la 14 zile după dozare. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 4.
RO 116190 Bl
Tabelul 4
Eficacitatea timpului de sacrificare după administrarea dozei [sacr.) asupra concentrațiilor striatale de dopamină
Tratament Procent față de martor metilceluloză/soluție salină celuloză
Metilceluloză/MPTP (3 zile sacr.] 67,5
n-terț-butil-4-acetamidobenzamidă/MPTP (3 zile sacr.] 100
Metilceluloză/MPTP (14 zile sacr.] 75,8
n-terț-butil-4-acetamidobenzamidă/MPTP (14 zile sacr.] 96,7
Rezultatele acestui test demostrează faptul că n-tert-butil-4-acetamidobenzamida poate proteja împotriva scăderii nivelului de dopamină indus de MPTP la animale sacrificate atât la 3 zile post MPTP cât și la 14 zile post MPTP. Acest lucru sugerează faptul că efectul protector al n-terțbutiM-acetamidobenzamidei se datorează mai degrabă neuroprotecției decât efectului trecător al metabolismului dopaminei.
Teste de scădere a nivelului dopaminei (Modelul 6-hidroxidopaminei)
Se efectuează teste de confirmare a capacității n-terț4)util-4-acetamidobenzamidei de a proteja împotriva efectului negativ indus de 6-hidroxidopamină. Acesta este un model larg acceptat pentru boala Parkinson în care se presupune că efectul toxic al 6hidroxidopaminei se datorează stresului oxidativ. 6-hidroxidopamina a fost utilizată pe scară largă ca agent neurotoxic din anii ‘60. Datorită faptului că 6-hidroxidopamina afectează în primul rând neuronii catecholaminergici, aceasta a fost utilizată în principal pentru studiul experimental al bolii Parkinson. Compusul a avut o utilizare largă ca mijloc de a administra leziuni unilaterale sistemului nigrastriatal. Animalele tratate cu această toxină prezintă afecțiuni biochimice și comportamentale care pot fi măsurate și verificate din punctul de vedere farmacologic pentru a testa atât severitatea afecțiunii cât și pentru a determina efectul intervențiilor terapeutice potențiale.
Este determinată doza protectoare de n-terț-butil-4-acetamidobenzamidă care prezintă activitate asupra efectelor negative induse de 6-hidroxidopamină sistemului nigrastriatal. Efectele negative ale sistemului negrastriatal sunt măsurate ca nivele de dopamină striatale.
Sunt utilizați șobolani Sprague Dawley masculi aclimatizați în vârstă de 55 până la 120 zile. în dimineața experimentului se prepară 6-hidroxidopamina (Research Biochemicals Incorporated) într-o soluție 0,9 % NaCI conținând 0,1 mg/ml acid ascorbic.
n-terț-butil-4-acetamidobenzamidă mărunțită (dimensiunea particulei<106 μ] este formulată într-o suspensie 1 % de metilceluloză în dimineața tratamentului. n-terț-butiMacetamidobenzamida este administrată oral la un volum de dozaj de 0,0005 ml/g utilizând un ac de intubaj de calibru 3,0x18. Animalele sunt anesteziate și li se efectuează chirurgical o injecție intrastriatală (numai pe partea dreaptă] fie cu 6hidroxidopamină fie cu soluție salină.
RO 116190 Bl
Animalele sunt sacrificate la o săptămână după tratamentul cu 6-hidroxidopamină. Imediat după sacrificare țesutul striatal disecat este colectat și analizat prin HPLC/EC pentru determinarea conținutului de proteine utilizând un test cu acid bicinchonic ale cărui rezultate sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5
580
585
Partea testată ca procent din partea de control, doar striatumul drept fiind injectat cu 6-hidroxidopamină
Tratament Procent din partea martor
Metilceluloză/6-hidroxidopamină 69,97±7,65
100 mg/kg n-terț-butil-4-acetamidobenzamidă/6hidroxidopamină 77,61±13,5
50 mg/kg n-tertbutil-4-acetamidobenzamidă/6hidroxidopamină 72,82+8,32
590
595
Rezultatele acestor experimente demostrează că n-terț-butil-4-acetamidobenzamida este în măsură să protejeze împotriva scăderii nivelului de dopamină indus de 6-hidroxidopamină.
Proceduri de testare pentru boala Alzheimer
Efectul benzamidelor asupra formării structurilor de tip Αβ (1-40)β sub formă de foi pliate
Detectarea agregării amiloide în soluție prin spectre de fluorescență de tioflavină T
Sunt puse la punct mai multe teste pentru determinarea activității derivaților ca agenți pentru tratarea bolii Alzheimer. Una dintre aceste determinări a condus la observația că pacienții bolnavi de boala Alzheimer prezintă nivele neobișniute de agregare amiloidă. Tioflavina T (ThT) se asociază rapid cu structurile β sub formă de foi pliate, în special fibrilele agregate de Αβ(1-40] sintetic, conducând la un nou maxim de excitare la 440 nm și emisie mărită la 490 nm. Conform acestui principiu, agenții care ar putea să întârzie sau să facă reversibilă formarea unor astfel de asociații ar putea fi benefice din punctul de vedere farmaceutic.
Experimentele sunt efectuate în 96 sonde multiple și modificările de fluorescență sunt determinate cu ajutorul analizorului de fluorescență pentru plăci CytoFluor II. Pe scurt, în fiecare sondă sunt introduse porțiuni aliquote de 95 μΙ ThT (3 μΜ) preparat în PBS (pH 6,0], 2 μΙ NRT (10 μΜ) preparat în 0,05 % metilceluloză în PBS (pH 6,0] și 3μΙ de Αβ(1-40] (3 μρ) preparate în dH20. Determinareade fluorescență începe la adăugarea de Αβ(1-40) și este continuată apoi timp de 4 h, durată la care agregarea atinge un palier. Procentul de protecție împotriva formării structurilor β de tipul foilor pliate este calculat din diferența unitară de fluorescență relativă între agregarea în prezența și în absența derivațilot testați. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.
600
605
610
615
620
RO 116190 Bl
Tabelul 6
Activitatea derivaților benzamidici În testarea bolii Alzheimer
Derivat % protecție
n-terț-butil-4-acetamidobenzamidă 48,3 ±10,1
n-terț-amil-4-nitrobenzamidă 31,7 ±3,5
n-izo-propil-4-nitrobenzamidă 14,4±14,4
Efectul derivaților benzamidici de protejare împotriva pierderii celulelor neuronale induse de amiloid β(25-35) sau glutamat în culturile de celule neuronale/astrocite din hipocamp de șobolani
Este efectuat un alt test al activității derivaților benzamidici asupra bolii Alzheimer. Hipocampusul de la embrioni de șobolani Sprague Dawley în a 18-a zi de gestație este excizat și apoi disociat prin triturare pentru a prepara culturi neuronale primare/astrocite. Celulele (3x1ο5) sunt depuse în plăci acoperite cu un strat de 35 mm de poli-O-lizină conținând mediul esențial Eagle minim suplimentat cu 10 % ser bovin fetal. După 3...5 h, mediul original este îndepărtat și înlocuit cu 1 ml mediu proaspăt. Culturile sunt menținute la 37 °C, într-un incubator cu 5 % C02/95 % aer umidificat.
Pentru experimentele de toxicitate neuronală indusă de Αβ(25-35): 30 μΜ de Αβ(25-35) dizolvați în dH2O sunt adăugați celulelor (7DIV) în prezența sau în absența a 1OO μΜ derivat benzamidic în 1 % metilceluloză timp de 96 h.
Pentru experimentele de toxicitate neuronală indusă de glutamat: 30 μΜ de glutamat sunt adăugați celulelor (7DIV) în prezența sau în absența derivatului benzamidic timp de 48 h.
Viabilitatea neuronală este exprimată ca procentajul neuronilor morfologic viabili după 48 h sau 96 h de tratament raportat la numărul de neuroni dinainte de tratament, în aceleași regiuni de cultură premarcate (trei regiuni/cultură, n=6). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 7 cu datele exprimate ca medie ±SEM și comparate cu martori.
Tabelul 7 Activitatea derivaților benzamidici în testul de pierdere a celulelor neuronale
Derivat % protecție Αβ(25-35] % protecție Glutamat
n-terț-amil-4-acetamidobenzamidă 23
n-terț-butil-3-acetamidobenzamidă 9
n-metilciclopropil-4-acetamidobenzamidă 10
n-n-butil-3-nitrobenzamidă 16
n-n-pentil-4-nitrobenzamidă 8 17
n-2-metilbutil-4-nitrobenzamidă 50
n-n-butil-2-nitrobenzamidă 36
n-metilciclopropil-4-aminobenzamidă 23
n-izo-propil-4-nitrobenzamidă 8
RO 116190 Bl

Claims (30)

1. Derivați benzamidici, caracterizați prin aceea că au formula generală I
CONHR'
665
670 (O în care R' este un radical alchil saturat cu 3 până la 5 atomi de carbon, fiecare R reprezintă independent un radical -N02, -NH2 sau -NHCOCH3 și n este 1 sau 2, cu următoarele condiții 1], când n este 1 și R este un radical -N02 în poziția 4 a inelului, R’ nu este terț-butil, izobutil sau propil; 2) când n este 1 și R este un radical -N02 în poziția 675 2 a inelului, R' nu este izobutil sau propil și 3) când n este 2 și R’ este terț-butil și ambii radicali R sunt -N02, radicalii R nu sunt în pozițiile 3 și 5 ale inelului și sunt utilizați în tratamentul unor boli neurodegenerative asociate cu o pierdere progresivă a funcției sistemului nervos central, cum sunt boala Parkinson și boala Alzheimer.
2. Derivați benzamidici conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că 680 aceștia sunt reprezentați de o acetamidobenzamidă, cu formula în care radicalul R’ este un radical alchil saturat, având între 3 și 5 atomi de carbon și n este 1 sau 2. 690
3. Derivați benzamidici conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că n este 1.
4. Derivați benzamidici, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că radicalul R’ este terț-butil. 695
5. Derivați benzamidici, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că radicalul R’ este terț-amil.
6. Derivat benzamidic, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că este n-terț-butil-4-acetamidobenzamidă.
7. Derivat benzamidic, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că este 700 n-izo-propil-4-acetamidobenzamidă.
8. Derivat benzamidic, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că este n-terț-amil-4-acetamidobenzamidă.
9. Derivat benzamidic, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că este n-terț-butil-3-acetamidobenzamidă. 7 o 5
10. Derivat benzamidic, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că este n-metilciclopropil-4-acetamidobenzamidă.
RO 116190 Bl
11. Derivați benzamidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că radicalul R’ este un radical alchil saturat, cu 3 până la 5 atomi de carbon, fiecare radical R este independent-NO2 sau -NH2 și n este 1 sau 2, cu următoarele condiții 1) când n este 1 și radicalul R este -N02 în poziția 4 a inelului, R’ nu este terț-butil, izobutil sau propil; 2) când n este 1 și radicalul R este -N02 în poziția 2 a inelului, R’ nu este izobutil sau propil; și 3) când π este 2 și radicalului R’ este terț-butil și ambii radicali R sunt -NO2, radicalii R nu sunt în pozițiile 3 și 5 ale inelului.
12. Derivați benzamidici, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că R este -NH2.
13. Derivați benzamidici, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că radicalul R este -N02.
14. Derivat benzamidic, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că este n-izopropil-4-nitrobenzamidă.
15. Derivat benzamidic, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că este n-terț-butil-3-nitrobenzamidă.
16. Derivat benzamidic, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că este n-terț-butil-2-nitrobenzamidă.
17. Derivat benzamidic, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că este n-n-butil-4-nitrobenzamidă.
18. Derivat benzamidic, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că este n-n-propil-4-nitrobenzamidă.
19. Derivat benzamidic conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că este n-terț-butil-3,5-dinitrobenzamidă.
2D. Derivat benzamidic conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că este n-1 -metilpropil-4-nitrobenzamidă.
21. Derivat benzamidic, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că este n-terț-butil-4-aminobenzamidă.
22. Derivat benzamidic, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că este n-terț-butil-3-aminobenzamidă.
23. Derivați benzamidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentări de acetamidobenzamide cu formula în care R’ este un radical alchil saturat cu 3 până la 5 atomi de carbon și n este 1 sau
2 cu condiția ca atunci când n este 1 și R' este n-butil sau n-propil, grupa acetamido nu este în poziția 2 a inelului, când n este 1 grupa acetamido nu este în poziția 3 a inelului și când n este 2 grupele acetamido nu sunt în pozițiile 3 și 5 ale inelului și este utilizat în tratamentul unor boli neurodegenerative asociate cu o pierdere progresivă a funcției sistemului nervos central, cum sunt boala Parkinson și boala Alzheimer.
RO 116190 Bl
755
24. Derivați benzamidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de nitro- sau amidobenzamide alese din grupul constând din n-terț-amil4-nitrobenzamidă, n-1,2-dimetilpropil-4-nitrobenzamidă, n-n-butil-3-nitrobenzamidă, n-npentil-4-nitrobenzamidă, n-2-metilbutil4-nitrobenzamidă, n-n-butil-3,5-dinitrobenzamidă, n-metilciclopropil-4-nitrobenzamidă, /7-/7-butil-2-nitrobenzamidă, n-n-pentil-2-nitrobenzamidă și n-metilciclopropil-4-aminobenzamidă, n-izopropil-4-nitrobenzamidă, n-tert-butil-3nitrobenzamidă, n-terț-butil-2-nitrobenzamidă, n-n-butil-4-nitrobenzamidă, n-n-propil-4nitrobenzamidă, n-terț-butil-3,5-dinitrobenzamidă, rwpropil-4-nitrobenzamidă, n-tertbutil3,5-dinitrobenzamidă, /7-1-metilpropil-4-nitrobenzamidă, n-terț-butil-4-aminobenzamidă și n-terț-butil-3-aminobenzamidă și sunt utilizați în tratamentul unor boli neurodegenerative asociate cu o pierdere progresivă a funcției sistemului nervos central, cum sunt boala Parkinson și boala Alzheimer.
25. Procedeu de preparare a derivaților benzamidici, definiți în revendicarea 1, în care R’ este alchil saturat cu 3 până la 5 atomi de carbon și n este 1 sau 2, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde etapele:
a) condensarea unei alchil-amine saturate cu 3 până la 5 atomi de carbon cu o halogenură de nitrobenzoil cu formula
760
765
770
775 în care n este 1 sau 2 și X este un halogen, de preferință I, Br, F sau CI, la temperaturi sub 10°C pentru a obține nitrobenzamide cu formula
CONHR'
780
785 în care R’ și n au semnificația de mai sus,
b) reducerea grupelor -NOP la grupe -NH2, cu un agent reducător cum ar fi hidrazina, și în prezența unui catalizator adecvat cum ar fi platină heterogenă, oxid hidroxid de fier, catalizator de paladiu sau nichel, în general pe un suport, sau cu hidrogen gazos și un catalizator, pentru a obține aminobenzamide cu formula 790
CONHR'
795 în care R' și n au semnificația de mai sus,
RO 116190 Bl
c) acetilarea grupelor -NH2 la grupe -NHC0CH3 în prezența unei baze slabe și la temperaturi joase, de preferință la -2O...+2O°C, pentru a obține benzamide cu formula (NHCOCH,)n
CONHR' în care R’ și n au semnificația de mai sus.
26. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,05...50% derivați benzamidici definiți în revendicarea 1 asociați cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, procentele fiind exprimate în greutate.
27. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,1...50%, de preferință 1...40%, derivat benzamidic, procentele fiind exprimate în greutate și este administrată pe cale orală.
28. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,05...10% derivat benzamidic, procentele fiind exprimate în greutate și este administrată pe cale injectabilă.
29. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că purtătorul este un purtător oral.
30. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că purtătorul este un purtător injectabil.
31. Metodă de tratament al unui pacient suferind de o boală neurodegenerativă, asociată cu o pierdere progresivă a funcției sistemului nervos central, cum sunt boala Parkinson și boala Alzheimer, caracterizată prin aceea că se administrează pe cale orală sau injectabilă 0,1... 10 mg/Kg/h, compoziție farmaceutică definită în revendicarea
RO97-01826A 1995-04-03 1996-04-03 Derivati benzamidici, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica pe baza acestor derivati si metoda de tratament RO116190B1 (ro)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41567795A 1995-04-03 1995-04-03
US08/415,694 US5658953A (en) 1995-04-03 1995-04-03 Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
US08/415,248 US5659082A (en) 1995-04-03 1995-04-03 Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
US08/415,847 US5643965A (en) 1995-04-03 1995-04-03 Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
PCT/US1996/004538 WO1996031462A1 (en) 1995-04-03 1996-04-03 Benzamides for neurodegenerative disorder treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116190B1 true RO116190B1 (ro) 2000-11-30

Family

ID=27503636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-01826A RO116190B1 (ro) 1995-04-03 1996-04-03 Derivati benzamidici, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica pe baza acestor derivati si metoda de tratament

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP0819113B1 (ro)
JP (1) JP3479658B2 (ro)
KR (1) KR100429120B1 (ro)
CN (1) CN1073552C (ro)
AR (1) AR002978A1 (ro)
AT (1) ATE202552T1 (ro)
AU (1) AU721045B2 (ro)
BG (1) BG63384B1 (ro)
CA (1) CA2215166A1 (ro)
CO (1) CO4700431A1 (ro)
CZ (1) CZ295852B6 (ro)
DE (1) DE69613567T2 (ro)
DK (1) DK0819113T3 (ro)
DZ (1) DZ2012A1 (ro)
EA (1) EA002031B1 (ro)
EE (1) EE03437B1 (ro)
ES (1) ES2160240T3 (ro)
GR (1) GR3036466T3 (ro)
HR (1) HRP960156B1 (ro)
HU (1) HUP9801759A3 (ro)
IL (1) IL117629A (ro)
IS (1) IS1919B (ro)
MA (1) MA23837A1 (ro)
MX (1) MX9707596A (ro)
MY (1) MY121206A (ro)
NO (1) NO318441B1 (ro)
NZ (1) NZ306204A (ro)
PL (1) PL184121B1 (ro)
PT (1) PT819113E (ro)
RO (1) RO116190B1 (ro)
SA (1) SA96160739B1 (ro)
SI (1) SI0819113T1 (ro)
SK (1) SK282900B6 (ro)
TN (1) TNSN96051A1 (ro)
TR (1) TR199701114T1 (ro)
TW (1) TW381073B (ro)
WO (1) WO1996031462A1 (ro)
YU (1) YU21096A (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9708720A (pt) * 1996-04-17 2000-01-04 Centaur Pharmaceuticals Composição farmacêutica e processo para o tratamento de demência por hiv.
DE69828197T2 (de) 1997-10-27 2005-12-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Amidderivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen der netzhaut
AU4184499A (en) * 1998-05-19 1999-12-06 Renovis, Inc. Benzamide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease
WO1999059582A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease
AU3679800A (en) * 1999-04-23 2000-11-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Apoptosis inhibitors
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
EP2535059A4 (en) 2010-02-10 2014-03-12 Public Univ Corp Yokohama City USE OF A MSIN3B BINDING COMPOUND FOR SPECIFIC BINDING TO THE NEURONIC RESTRICTIVE SILENCER FACTOR (NRSF)
WO2014155184A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Rhenovia Pharma Treatment for parkinson's disease
CN115594603A (zh) * 2022-10-09 2023-01-13 湖北师范大学（Cn） 微通道反应器制备n-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1069882B (it) * 1975-12-22 1985-03-25 Mallinckrodt Inc 3 5 bis acilammino benzammidi particolarmente utili come agenti di contrasto per raffi x e procedimento per la loro preparazione
JPS5721320A (en) * 1980-07-11 1982-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level depressing agent
JPS5867657A (ja) * 1981-10-15 1983-04-22 Chugai Pharmaceut Co Ltd ペンズアミド誘導体
US5472983A (en) * 1994-04-14 1995-12-05 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide-containing pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE69613567D1 (de) 2001-08-02
SI0819113T1 (en) 2001-10-31
EP0819113B1 (en) 2001-06-27
CZ309897A3 (cs) 1998-12-16
IL117629A0 (en) 1996-07-23
TR199701114T1 (xx) 1998-02-21
IL117629A (en) 2000-08-13
IS4569A (is) 1997-09-25
AU5440496A (en) 1996-10-23
CN1182416A (zh) 1998-05-20
HRP960156A2 (en) 1997-10-31
MX9707596A (es) 1998-06-30
BG101929A (en) 1998-04-30
CA2215166A1 (en) 1996-10-10
ATE202552T1 (de) 2001-07-15
PL184121B1 (pl) 2002-09-30
SA96160739B1 (ar) 2005-10-15
JPH11501319A (ja) 1999-02-02
PT819113E (pt) 2001-10-30
EP0819113A1 (en) 1998-01-21
GR3036466T3 (en) 2001-11-30
EA002031B1 (ru) 2001-12-24
DZ2012A1 (fr) 2002-07-21
CO4700431A1 (es) 1998-12-29
IS1919B (is) 2004-03-15
NO318441B1 (no) 2005-03-21
HK1016964A1 (en) 1999-11-12
EE03437B1 (et) 2001-06-15
YU21096A (sh) 1999-03-04
HUP9801759A2 (hu) 1998-12-28
AR002978A1 (es) 1998-05-27
DE69613567T2 (de) 2002-04-18
MA23837A1 (fr) 1996-12-31
MY121206A (en) 2006-01-28
EA199700287A1 (ru) 1998-04-30
SK132597A3 (en) 1998-09-09
HUP9801759A3 (en) 2001-06-28
EE9700235A (et) 1998-04-15
NO974569L (no) 1997-11-21
PL322625A1 (en) 1998-02-02
ES2160240T3 (es) 2001-11-01
KR19980703562A (ko) 1998-11-05
JP3479658B2 (ja) 2003-12-15
WO1996031462A1 (en) 1996-10-10
TNSN96051A1 (fr) 2005-03-15
KR100429120B1 (ko) 2004-08-18
DK0819113T3 (da) 2001-10-15
NZ306204A (en) 1999-01-28
CZ295852B6 (cs) 2005-11-16
AU721045B2 (en) 2000-06-22
SK282900B6 (sk) 2003-01-09
TW381073B (en) 2000-02-01
HRP960156B1 (en) 2002-04-30
NO974569D0 (no) 1997-10-02
CN1073552C (zh) 2001-10-24
BG63384B1 (bg) 2001-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5659082A (en) Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
AU700984B2 (en) Benzamide-containing pharmaceutical compositions
US6759433B2 (en) Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
RO116190B1 (ro) Derivati benzamidici, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica pe baza acestor derivati si metoda de tratament
US5955506A (en) Benzamides for neurodegenerative disorder treatment
US6077870A (en) Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
US5643965A (en) Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
MXPA98008661A (en) Benzamide treatment of associated dementia the infection for the virus of the acquired immunodeficiency syndrome (human immunodeficiency virus)
HK1016964B (en) Benzamides for neurodegenerative disorder treatment