CN1182416A - 用于神经变性疾病治疗的苯甲酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了含式Ⅰ化合物作为活性成分的药物组合物,其中R’为饱和的3—5个碳原子的烷基,每个R独立为－NO2或－NH2或－NHCOCH3,且n为1或2。这些化合物中的一些是新的。本发明还披露了它们的制备方法及它们用于制备治疗以进行性丧失中枢神经系统功能为特征的症状(如帕金森氏症或阿尔茨海默病)的药物。

Description

用于神经变性疾病治疗的苯甲酰胺类化合物
本发明的范围
本发明涉及苯甲酰胺类化合物、含有这些化合物的药物组合物、它们的制备方法以及用来治疗或预防神经变性疾病。
背景资料
神经变性疾病包括一系列严重衰弱疾病，如帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS，“Lou Gehrig氏病”)，多发性硬化，亨廷顿氏病，阿尔茨海默病，糖尿病型视网膜病，多重梗塞性痴呆，黄斑变性等等。这些疾病的特点是，随着患病时间的推移，病情逐渐且无情地恶化。人们对于这类疾病的机理和病因已逐步所有了解，并且提出了各种各样的治疗方法。这类神经变性疾病之一，帕金森氏病就是与脑中选择性区域内非正常的多巴胺耗尽有关。
Marsden C.D.，在综述文章“Review Article-Parkinson’s Disease”Lancet(April 21，1990)948-952以及Calne.D.B.，在“Treatment ofParkinson’s Disease”NEJM(Sept.30，1993)329：1021-1027中，均对帕金森氏病的认识水平作了新的概括。正如这些综述所指出的，多巴胺缺乏是帕金森氏病的关键特征，并且对于帕金森氏患者来说，多巴胺能的黑色纹状体通道的破坏与多巴胺耗尽现象是并行的。
在美国加州地区的San Jose，少数服用违禁药品人群中出现的帕金森氏样症状的迅速发展，与家庭合成药物中痕量的毒性杂质有关。在随后的动物模型(包括猴子)研究中发现，1-甲基-4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶(MPTP)是引起帕金森氏样症状的原因，该物已被违禁药物使用者发展利用，正如J.W.Langston等人在“Chronic Parkinsonism inHumans Due to a Product of Meperidine-Analog Synthesis”Science (Feb.25，1983)219，979-980一文中所报道的。这些早期的发现及许多由此引发的研究促进了可靠的帕金森氏病模型的发展，见于如下报道：Heikkila，R.E.等“Dopaminergic Neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1，2，5，6-Tetrabydropyridine in Mice”Science(June 29，1984)224：1451-1453；Burns，R.S.等，“A Primate Model of Parkinsonism...”Proc.Natl.Acad.Sci USA(1983)80：4546-4550；Singer，T.P.等，“Biochemical Events inthe Development of Parkinsonism…”J.Neurochem.(1987)1-8以及Gerlach，M.等，“MPTP Mechanisms of Neurotoxicity and theImplications for Parkinson’s Disease”European Journal ofPharmacology(1991)208：273-286.这些参考文献及其它所描述的研究有助于解释动物被给予MPTP后，是如何引起帕金森氏病的运动原缺乏特征的。这些资料清楚地表明MPTP是帕金森氏样症状的主要原因，这些症状在一些服用违禁药品的人群中有所发展，并且在其它直接给予MPTP的灵长类动物和受试动物中，也发现了相似的运动原缺乏症状。这些资料进一步指出在受试对象中给予MPTP引起多巴胺浓度显著降低。
这些发现导致了人们去探索开发能有效治疗多巴胺有关的神经变性疾病(例如帕金森氏病)的药物。在这些尝试中，受试动物被给予一定量的MPTP，足以使之产生严重的多巴胺水平降低。然后再给予受试化合物，观察其能否阻止受试动物体内多巴胺的丧失。如果在一定程度上多巴胺水平保持住了，即可认为该化合物可以有效地减缓或延迟神经变性疾病，如帕金森氏病的进程。
另一个寻找能有效治疗多巴胺相关的神经变性疾病药物的尝试也已展开。在这项研究中，给受试动物的纹状体注射神经毒物6-羟基多巴胺。6-羟基多巴胺具有多巴胺耗尽作用，作为此类疾病的模型被广泛接受。然后给予受试化合物，观察它们能否阻止或降低受试动物体内多巴胺的丧失。同样，如果在一定程度上多巴胺水平保持住了，该化合物即可被认为是一个有效药剂。
线粒体功能与许多神经变性疾病如ALS，亨廷顿氏病，阿尔茨海墨病，小脑变性以及衰老本身有关(Beal，M.F.Mitochondrial Dystfunction andQxidative Damage in Neurodegenerative Disease，R.G.LandesPublications Austin，TX，1995，Page 53-61，73-99)。线粒体的损失机制是MPTP消耗了纹状体内多巴胺的浓度(Mizuno，Y.，Mori，H.，Kondo，T.“Potential of Neuroprotective Therapy in Parkinson’s Disease”CNSDrugs(1994)1：45-46)。因此能够阻止由MPTP引起的线粒体功能障碍的药物，也可以用来治疗中枢神经系统的疾病，在这类疾病中线粒体功能障碍是根本原因。
用于测定药物治疗其它神经变性疾病效果的模型也可以获得。例如，抗阿尔茨海默病化合物的效果可通过细胞培养实验获得。在两个这样的实验中，化合物的作用效果是通过其对大鼠体内胚胎期的海马神经元/星形细胞培养过程中由淀粉状蛋白β(25-35)或谷氨酸诱导的神经细胞损失的阻碍程度来评价的。在另一个实验中，化合物的作用效果是通过其对淀粉状蛋白β(1-40)β褶纸形成的干扰效果来评价的。具有这些作用的化合物可考虑作为治疗阿尔茨海默病的候选物。
其它已知的苯甲酰胺化合物主要是作为化学合成中间体，或在与本发明无关的领域中被使用。结构稍加改变会带来疗效和毒性的很大变化。在我们的筛选中，绝大多数苯甲酰胺化合物是无活性的。然而，其它结构上不同的苯甲酰胺类的生物活性有些报告，这些报告包括：
El Tayar等人，“神经安定药与大鼠纹状体D-1和D-2多巴胺受体的相互作用：定量结构-亲和性关系研究”Eur.J.Med.Chem.(1988)23：173-182；
Monkovic等人“在许多取代的苯甲酰胺中潜在的非多巴胺能胃肠道激酶药物”Eur.J.Med.Chem.(1989) 24；233-240；
Banasik等人“聚(ADP-核糖)合成酶和单(ADP-核糖基)转移酶的专一抑制剂”J.Biol.Chem.(1992) 267：1569-1575；
Bishop等人“2，3-二甲氧基-5-(氟烷基)-取代的苯甲酰胺的合成及其作为CNS多巴胺D2受体的高亲合配体的体外评估”，J.Med.Chem(1991) 34：1612-1624；
Hógberg等人“潜在的抗神经药物9-类取代的(R)-N-〔苄基-2-吡咯烷基)甲基〕苯甲酰胺的合成和立体选择多巴胺D-2受体阻断。与其它侧链协同物的关系”J.Med.Chem(1991)34：948-955；
Katopodis等人“肽基甘氨酸α-胺化单氧酶的衬底物和抑制剂”Biochemistry(1990)29：4541-4548；和
Rainnie等“内桥胆碱能神经元的腺苷抑制：对ECG唤醒的影响”Science(1994)263：689-690。
其它含苯甲酰胺的药物组合物及它们在治疗或防止神经变性疾病的用途披露在美国专利US 5,472,983中。
发明陈述
现已发现苯甲酰胺类药物组合物具有对抗神经变性疾病的活性。这些组合物包括一或多个作为活性成分的，具有式I的乙酰氨基苯甲酰胺，氨基苯甲酰胺或硝基苯甲酰胺化合物和药物学可接受的载体。
Figure A9619300000131
在通式I中，R’为饱和的3-5个碳原子的烷基，每个R为独立的-NH-CO-CH3，-NO2或NH2，且n为1或2，条件是：1)当n为1，且R为环上4-位-NO2时，R’不是叔丁基，异丁基，或丙基；2)当n为1，且R为环上2-位-NO2时，R’不是异丁基或丙基；且3)当n为2，且R’为叔丁基，两个R为-NO2时，R基团不能位于环上的3和5位；载体较可取的是口服型载体，但也可以是注射型载体。这些药物组合物可以呈散装状态，但一般是呈单位剂型状态。
在优选实施方案中，药物组合物包括一或多个作为活性剂的具式II的乙酰氨基苯甲酰胺化合物。该组合物所表现出的对抗帕金森氏病的活性以它们阻止由MPTP诱导和6-羟基多巴胺诱导的多巴胺水平下降能力来衡量。在通式II中，R’为直链，支链或环状的3-5个碳原子的饱和烷基，且n为1或2。
在该组合物中所采用的某些苯甲酰胺化合物为已知化合物，而其它的为新化合物。作为中间体的这些新化合物以及其它新的硝基苯甲酰胺和氨基苯甲酰胺用于制备活性物质构成了本发明的另一方面。
通式II的那些乙酰氨基苯甲酰胺，其中R’为直链，支链或环状的饱和的3-5个碳原子的烷基，且n为1或2，但条件为，当n为1，且R’为正丁基或正丙基时，乙酰氨基不能在环的2位；当n为1时，乙酰氨基不能在环的3位；当n为2时，乙酰氨基不能在环的3和5位上，作为化合物构成了本发明的另一方面。
下列硝基-和氨基苯甲酰胺作为化合物，为本发明的一个方面：N-叔戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1033)，N-1，2-二甲丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1085)，N-正丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI1135)，N-正戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1140)，N-2-甲基丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1146)，N-正丁基-3，5-二硝基苯甲酰胺(CPI 1147)，N-甲基环丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI1164)，N-正丁基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1173)，N-正戊基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1174)，及N-甲基环丙基-4-氨基苯甲酰胺(CPI 1240)。
(本文通篇使用的“CPI…”数为内部鉴别数码，为简化数据的表达，在本发明说明书的实施例中，采用了该内部鉴别数码。)
本发明的另一方面是提供了治疗患有神经变性疾病，特别是与多巴胺有联系的神经变性疾病的方法。该方法包括给予病人对神经变性疾病有效剂量的一或多个所述的药物组合物。
本发明的另一方面是提供了治疗患有进行性中枢神经系统功能丧失症状病人的方法。该方法包括给患有中枢神经功能丧失症状病人服用有效剂量的一或多个所述药物组合物。
本发明最重要的部分是提供了一种治疗患有与帕金森氏病有关的进行性中枢神经系统功能丧失症状病人的方法。该方法包括给患有进行性中枢神经系统功能丧失症状的病人服用(较可取的是口服)有效剂量的一或多种所述药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗患有因线粒体功能失调而引起的进行性中枢神经系统功能丧失症状病人的方法。该方法包括给患有进行性中枢神经系统功能丧失病症的病人服用有效剂量的一或多种所述的药物组合物。
进一步地，本发明还提供了制备式I和II化合物的方法。该方法一般包括将3-5个碳原子的烷基胺与单或二硝基苯甲酰进行缩合，该硝基构型相应于最终化合物中的硝基，胺或乙酰胺取代构型，任意地还原硝基，并任意地与乙酰卤反应，将氨基苯甲酰胺转变为乙酰氨基苯甲酰胺。本发明的详细描述苯甲酰胺类化合物
本发明采用了一些乙酰氨基苯甲酰胺类、氨基苯甲酰胺类以及硝基苯甲酰胺类化合物作为活性药剂。乙酰氨基苯甲酰胺的结构由式I(当R为乙酰氨基基团时)和式II表示。在这些式子中，R为含3-5个碳原子的饱和烷基，n为1或2。
乙酰氨基基团(或数个基团)可存在于环的任何部位。优选的例子是当n为1时，乙酰氨基基团位于环的2，3，4位上，当n为2时，乙酰氨基基团位于环的2和3，2和4，2和5，2和6，3和4，或3和5位上。
关于烷基取代物R’，其中R’为α-碳(即与环上氮原子相连的碳)上没有氢原子的烷基的化合物是较可取的。较好的R’的例子有叔丁基及叔戊基。
特别引人注意的式I乙酰氨基苯甲酰胺化合物有：
N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)
N-异丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1232)
N-叔戊基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1233)
N-叔丁基-3-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1234)以及
N-甲基环丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1241)。
N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)是最可取的乙酰氨基苯甲酰胺。
在乙酰苯甲酰胺化合物家族中有许多新的化合物。特别值得提及的是式I(当R为乙酰氨基时)及式II的乙酰氨基苯甲酰胺，其中n为1或2且R’为含3-5碳的饱和烷基，条件是当n为1时，R’为正丁基或正丙基，乙酰氨基基团不在环的2位上；当n为1时，乙酰氨基基团不在环的3位上；当n为2时，乙酰氨基基团不在环的3和5位上。再一次说明，上述作为活性剂列出的5个乙酰氨基苯甲酰胺化合物是较好的新化合物，其中CPI 1189最好。
用作为活性剂的氨基苯甲酰胺及硝基苯甲酰胺通过式I作了描述，其中R为氨基或硝基。在这些式子中，R’为含3-5碳原子的饱和烷基，n为1或2，其取代基及它们的位置与乙酰氨基苯甲酰氨的优选原则相同，此外进一步的条件是1)当n为1，R为处于环上4位的-NO2，R’不是叔丁基，异丁基或丙基；2)当n为1时，R为处于环上2位的-NO2，R’不是异丁基或丙基；且3)当n为2，且R’为叔丁基，且两个R为-NO2时，R基团不在环的3和5位上。特别引人注意的，作为活性剂的氨基苯甲酰胺和硝基苯甲酰基化合物有：
N-异丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1026)，
N-叔丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI 1034)，
N-叔丁基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1035)，
N-正丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1045)，
N-正丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1047)，
N-叔丁基-3，5-二硝基苯甲酰胺(CPI 1049)，
N-1-甲基丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1084)，
N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺(CPI 1160)，及
N-叔丁基-3-氨基苯甲酰胺(CPI 1248)。
这些是氨基苯甲酰胺及硝基苯甲酰胺化合物家族中的新化合物，另外还有一些新颖化合物可作为这些物质及上述乙酰氨基苯甲酰胺化合物的中间体。更加独特的新的氨基苯甲酰胺及硝基苯甲酰胺化合物有：
N-叔戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1033)，
N-1，2-二甲基丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1085)，
N-正丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI 1135)，
N-正戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1140)，
N-2-甲基丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1146)，
N-正丁基-3，5-二硝基苯甲酰胺(CPI 1147)，
N-甲基环丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1164)，
N-正丁基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1173)，
N-正戊基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1174)，及
N-甲基环丙基-4-氨基苯甲酰胺(CPI 1240)。
当苯甲酰胺化合物含有氨基基团时，例如CPI 1240，胺的功能作用可以其本身或盐的形式存在。在这类盐中，氨基被质子化为阳离子形式，与药学上可接受的阴离子，如Cl-、Br-，I-，OH-，NO3 -，磺酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐或棕榈酸盐相结合。当涉及这些氨基苯甲酰胺化合物时，应理解为这些盐类也包括在其中。
美国专利US 5,472,983上公开了几种有用的治疗神经变性疾病的苯甲酰胺化合物，它们的作用机制是对帕金森氏病的MPTP小鼠模型具有保护作用。本发明中的化合物N-叔丁基-4-乙酰氨基(CPI 1189)是这些苯甲酰胺化合物之一(N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1020))的体内生物转化产物，后者在口服给予CPI 1020的小鼠和大鼠血中可以被发现。该化合物看来是通过将环上的硝基(CPI 1020)还原成氨基基团(CPI1160)后，再通过对氨基的乙酰化作用形成的。
本发明化合物，如CPI 1189在保护由MPTP进行皮下处理后诱发小鼠纹状体多巴胺的降低方面比CPI 1020更强(大约10倍左右)。基于它们分子结构上的相似物，如含乙酰氨基功能团的乙酰氨基酚，它们应比CPI1020更为安全，因为它们不会在体内代谢产生含羟胺(很可能是Ames阳性)的代谢性，也不可能引起具有影响心血管和/或厌食作用的氨基代谢产物。药物组合物
上述式I和II苯甲酰胺化合物可以配成适合口服或其它合适给药途径(如经注射非肠道给药或静脉给药)的药物组合物。
采用化合物N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)，N-叔丁基-3-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1234)，N-叔戊基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1233)，N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺(CPI1160)，N-叔丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI 1034)以及N-叔丁基-3-氨基苯甲酰胺(CPI 1248)的药物组合物是较可取的，其中基于CPI 1189的组合物是迄今为止最可取的。
用于口服给药的组合物可取自散装液体溶液或悬浮液或散装粉末。通常，为了获得准确的剂量，提供单位剂量形式的组合物。典型的单位剂型包括有预填充的，预测定的安瓿或液体组合物注射针剂或丸剂，片剂，胶囊或类似的固体组合物。在这些组合物中，苯甲酰胺化合物通常为一个小组分(0.1～50％重量比或较好的是约1-40％重量比)，其余为各种赋形剂或载体，形成所需剂型。液体剂型可包括带有缓冲剂悬浮及分散剂，着色剂，香味剂等的合适的水或非水载体。
固体剂型可以包括下列任意具有相似特性的组分或化合物：粘合剂，如微晶纤维素，黄著胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸，淀粉羟乙酸钠(Primojel)或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；增滑剂，如胶体二氧化硅，甜味剂，如蔗糖或糖精；或香味剂，如薄荷，水杨酸甲酯或橙香剂。
对于注射用组合物，通常是基于本领域中熟知的可注射的无菌生理盐水或磷酸盐缓冲的生理盐水或其它可注射用载体。在此，苯甲酰胺仍为典型的小组份，通常约为0.05～10％(重量比)，其余是可注射的载体等等。液体物质可以是溶液或悬浮液。
上述用于口服或注射给药的组合物仅仅是代表性的，其它物质以及加工过程等在专著Remington’s pharmaceutical sciences，17th edition 1985，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分上有所阐述，该书被列入参考文献。
本发明化合物还可以缓释剂型或缓释药物供给系统的形式给药。具有代表性的缓释物质可在Remington’s pharmaceutical sciences专著的编入材料中找到。处理症状及治疗方案
用含有苯甲酰胺的药物组合物治疗的病症，可以归类为神经变性疾病。这些疾病是以对中枢神经系统的长期低度应答和中枢神经系统功能逐步丧失为特征的。这些疾病包括帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS，“Lou Gehrig疾病)，多重硬化，亨廷顿氏病，阿尔茨海默病，糖尿病型视网膜病，多重梗塞性痴呆，肌肉变性等等。其中的每种疾病均是以功能逐步丧失为特征的。当口服或静脉内注射给予含苯甲酰胺的本发明药物组合物时，即可以延缓并甚至在某种程度上有可能逆转这种功能的丧失。
治疗这些疾病的注射剂量水平为约0.1mg/kg/小时-至少10mg/kg/小时，通常为1-120小时，较好的是24-96小时。也可以大丸药的形式给药以获得足够稳定的剂量水平，通常为0.1mg/kg-10mg/kg或更多。对于40-80kg的患者(人类)来说，最大的总剂量不应超过2g/天。
对于这类神经变性疾病来说，治疗方案通常要持续数月或数年，因此口服给药对于患者来说较为方便和容易接受。对于口服给药，一般每天1-5次，特别是每天2-4次，典型的是每日3次是具有代表性的治疗方案。采用这些给药方式，每次给药提供1-20mg/kg苯甲酰胺，优选每次提供1-10mg/kg苯甲酰胺，更优选每次提供1-5mg/kg苯甲酰胺。
当然，苯甲酰胺化合物可作为唯一的活性药剂单独给药，也可以与其它药剂包括其它活性苯甲酰胺化合物联合给药。化合物的制备方法
本发明中的苯甲酰胺化合物可采用通常可获得的起始原料及容易进行的反应来制备。
一条具有代表性的制备反应路线(其用叔丁基胺来说明，也可以采用任何烷基胺)包括下列反应：
Figure A9619300000201
其中X为卤素，如I，Br，F或Cl。
在步骤(A)中，形成了N-叔丁基硝基苯甲酰胺(III)。此反应应在10℃以下进行。
步骤(A)产生了苯甲酰胺III，即本发明化合物，其中R为-NO2。
在步骤(B)中，单或双硝基苯甲酰胺III中的硝基被还原。这里一般采用还原剂(如水合肼)及合适的催化剂(如多相的铂，氢氧化氧化铁，存在于载体上的Pd/Ni催化剂，或者氢气加上催化剂)。
步骤(B)产生了苯甲酰胺IV，即本发明化合物，其中R为NH2。
在步骤(C)中，通过与酰卤如乙酰氯进行反应，氨基苯甲酰胺IV转化成乙酰氨基苯甲酰胺V。此反应在有弱碱存在下，并低于室温，如-20℃至+20℃条件下进行。由此产生本发明化合物，其中R为乙酰氨基。
也可以采用其它合成路线来制备本发明化合物。以CPI 1189作为代表性化合物，下文中给出了可变更的合成路线的例子。采用这些合成方法可使用合适的起始原料，如2-或3-氨基或硝基苄腈，或2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氨基或二硝基苄腈，以及合适的醇(变更路线1)或相似取代的甲苯化合物及合适的烷基胺(变更路线3)可以制备其它化合物。变更路线1
此路线从4-氨基苄腈(A)酰化至(B)开始，采用的是标准方法。在4-乙酰氨基苄腈(B)的存在下对叔丁醇进行酸水解，为CPI 1189提供了一个可行的合成途径。
Figure A9619300000211
变更路线2
采用标准的方法，对廉价的起始物PABA(C)进行酰化，提供了一个廉价的制备4-乙酰氨基苯甲酸(D)的方法。用标准方法将(D)转化成酰氯(E)(例如SOCl2)，随后用已经有所描述的标准方法进行酰氨化，从而从廉价的原料中得到CPI 1189。
Figure A9619300000212
变更路线3
另一个制备本发明化合物的方法是采用标准方法，使对甲苯胺(F)进行酰化反应生成4-乙酰氨基甲苯(G)。用常规的氧化剂(如KMnO4)可使合成中间体(G)转化为4-乙酰氨基苯甲酸(D)，随后用变更路线2所述方法转化为CPI 1189。
Figure A9619300000221
实施例
下列实施例将进一步说明本发明。它们将提供几个较好的具体实施例，但不能把它认作为限制本发明的范围，所附的权利要求部分将加以阐明。实施例1-19说明了乙酰氨基苯甲酰胺以及硝基-及氨基苯甲酰胺的制备，它们是本发明组合物中所采用的苯甲酰胺化合物以及所用方法的代表。实施例20-24说明以这些化合物为基础的药物组合物的制备。然后，给出了说明本发明组合物活性的生物试验结果。
                 实施例1N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的制备(CPI 1160)
将叔丁胺(14.6g，0.200mol)置于乙酸乙酯中(150ml，其纯化过程如下：5％Na2CO3溶液洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，经槽纹滤纸过滤)，用冰浴冷却至5℃。将溶于纯乙酸乙酯(75ml)的4-硝基苯甲酰氯(18.6g，0.100mol)滴加入其中，加入速度以保持其温度低于10℃为宜。苯甲酰氯溶液加入完毕后移去冰浴，溶液搅拌4小时。混合物经Buchner(布氏)漏斗过滤，滤液用5％HCl洗三次，饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，槽纹滤纸过滤，蒸除溶剂留下白色结晶产品。产品于45℃下24mm汞柱的真空炉中干燥14小时。此过程得到17.13gN-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1020)(77％的产率)，mp162-163℃。质子核磁共振(89.55MHz，CDCl3)的吸收显示如下：8.257ppm(d，8.8Hz，2H；3，5-芳基H)；7.878ppm(d，8.8Hz，2H；2，6-芳基H)；6.097ppm(bs，1H；N-H)；1.500ppm(s，9H；叔丁基H)。
55℃下，将Pd/C(5％，75mg)加入CPI-1020(5g，22.5mmol)的95％乙醇溶液中。在30分钟内滴加水合肼(1.2ml)的95％乙醇溶液(10ml)，然后再加入Pd/C(75mg)。混合物回流3小时，加入水合肼(0.5g)的95％乙醇(5ml)溶液，混合物再回流1小时。布氏漏斗过滤，减压蒸除部分溶剂，用CH2Cl2提取。合并的提取物用MgSO4干燥，蒸除溶剂，得3.90gN-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺(CPI 1160)(90％产率)，熔点125-127℃，90MHz质子NMR(CDCl3)的吸收显示如下：7.290(2H，d，8.8Hz；2.6芳基H)；6.368ppm(2H，d，8.8Hz；3.5芳基H)；5.45ppm(1H，bs；NHC＝0)；3.727ppm(2H，bs；芳基NH2)；1.186ppm(9H，S；叔丁基H)。
                  实施例2N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)
3℃下，将乙酰氨(0.45g，5.7mmol)的乙酸乙酯(25ml)溶液滴加到CPI-1160(1.0g，5.2mmol)及三乙胺(0.58g，5.7mmol)的乙酸乙酯溶液中，加入速度以保持其温度低于10℃为宜。使反应物的温度升至室温，搅拌1小时，5％HCl洗涤。用丙酮重结晶得1.08gN-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)(89％产率)，熔点119-121℃。90MHz质子NMR(DMSO-d6)吸收显示如下：9..726ppm(1H，bs，N-H)；7.715ppm(4H，dd，4.4Hz；芳H)；7.295ppm(1H，bs；NH)；2.844ppm(3H，s；CH3CO)；1.448ppm(9H，s；叔丁基H)。
                   实施例3N-叔丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI 1034)，N-叔丁基-3-氨基苯甲酰胺(CPI 1248)及N-叔丁基-3-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1234)的制备
用3-硝基苯甲酰氯代替4-硝基苯甲酰氯，按照实施例1中的酰胺化过程进行反应，得N-叔丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI 1034)，产率92％，m.p.123～125℃。质子NMR(CDCl3)吸收显示如下：8.517ppm(2-芳基H，S，1H)；8.337ppm(4-芳基H，d，8.8Hz，1H)；8.121ppm(6-芳基H，d，6.4Hz，1H)；7.618ppm(5-芳基H，m，1H)；6.032ppm(N-H，bs，1H)；1.484ppm(叔丁基H，S，9H)。
氧化铁(III)氢氧化物催化的水合肼还原反应生成了N-叔丁基-3氨基苯甲酰胺(CPI 1248)，产率为53％，m.p 118-120℃。质子NMR(CDCl3)吸收显示如下：7.088ppm(4-6芳H，m，3H)；6.794ppm(2-芳H，S，1H)；5.902ppm(N-H，bs，1H)；3.145ppm(芳基N-H，bs，2H)；1.458ppm(叔丁基H，S，9H)
按照实施例2对CPI1248进行乙酰化反应，得N-叔丁基-3-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1234)，产率75％，m.p.194-195℃。质子NMR(CDCl3)吸收显示如下：7.778ppm(4-6-芳H，m.3H)；7.392ppm(2-芳H，S，1H)；6.08ppm(N-H，bs，1H)；2.174ppm(乙酰基CH3，S，9H)；1.500ppm(叔丁基H，S，9H)。
                    实施例4
制备N-叔丁基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1035)和N叔-丁基-2-乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用2-硝基苯甲酰氯，得到N-叔丁基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1035)。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-2-氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-2-乙酰氨基苯甲酰胺。
                    实施例5
制备N-异丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1026)和N-异丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1232)
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用4-硝基苯甲酰氯和异丙胺，得到N-异丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1026)。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-异-丙基4-氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-异丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI1232)。
                 实施例6
制备N-叔戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1033)和N-叔戊基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1233)
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用4-硝基苯甲酰氯和叔戊胺，得到N-叔戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1033)。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-叔戊基-4-氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-叔戊基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI1233)  。
                   实施例7
制备N-异丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用4-硝基苯甲酰氯和异丁胺，得到N-异丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1044)。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-异-丁基-4-氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-异丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺。
                   实施例8
制备N-正丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1045)和N-正丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用4-硝基苯甲酰氯和正丁胺，得到N-正丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1045)。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-正丁基-4-氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-正丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺。
                  实施例9
制备N-正丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1047)和N-正-丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用4-硝基苯甲酰氯和正丙胺，得到N-正丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1047)。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-正丙基-4-氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-正丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺。
                  实施例10
制备N-1，2-二甲基丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1085)和N-1，2-二甲基丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用4-硝基苯甲酰氯和1，2-二甲基丙基胺，得到N-1，2-二甲基丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI1085)。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-1，2-二甲基丙基-氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-1，2-二甲基丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺。
                  实施例11
制备N-正戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1140)和N-正-戊基-4-乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用4-硝基苯甲酰氯和正戊胺，得到N-正戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1140)。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-正戊基-4-氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-正戊基-4-乙酰氨基苯甲酰胺。
                 实施例12
制备N-2-甲基丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1146)和N-2-甲基丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用4-硝基苯甲酰氯和2-甲丁基胺，得到N-2-甲基丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1146)。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-2-甲基丁基-4-氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-2-甲基丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺。
                   实施例13
制备N-正戊基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1174)和N-正-戊基-2-乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用2-硝基苯甲酰氯和正戊胺，得到N-正戊基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1174)。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-正戊基-2-氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-正戊基-2-乙酰氨基苯甲酰胺。
                  实施例14
制备N-叔丁基-2，3-二乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用2，3-二硝基苯甲酰氯，得到N-叔-丁基-2，3-二硝基苯甲酰胺。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-2，3-二氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-2，3-二乙酰氨基苯甲酰胺。
                 实施例15
制备N-叔戊基-2，4-二乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用2，4-二硝基苯甲酰氯和叔戊胺，得到N-叔戊基-2，4-二硝基苯甲酰胺。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-叔戊基-2，4-二氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-叔戊基-2，4-二乙酰氨基苯甲酰胺。
                实施例16
制备N-叔丁基-2，5-二乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用2，5-二硝基苯甲酰氯，得到N-叔丁基-2，5-二硝基苯甲酰胺。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-2，5-二氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-2，5-二乙酰氨基苯甲酰胺。
                 实施例17
制备N-叔丁基-2，6-二乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时，采用2，6-二硝基苯甲酰氯，得到N-叔丁基-2，6-二硝基苯甲酰胺。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-2，6-二氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-2，6-二乙酰氨基苯甲酰胺。
                 实施例18
制备N-叔丁基-3，4-二乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用3，4-二硝基苯甲酰氯，得到N-叔丁基-3，4-二硝基苯甲酰胺。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-3，4-二氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-3，4-二乙酰氨基苯甲酰胺。
                 实施例19
制备N-叔丁基-3，5-二乙酰氨基苯甲酰胺
重复实施例3的方法，在酰胺化步骤时采用3，5-二硝基苯甲酰氯，得到N-叔丁基-3，5-二硝基苯甲酰胺。
采用肼还原硝基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-3，5-二氨基苯甲酰胺。
酰化氨基苯甲酰胺，得到N-叔丁基-3，5-二乙酰氨基苯甲酰胺。
                药物组合物的制备
                    实施例20
将实施例1化合物以干粉末状与干燥的明胶粘合剂以大约1∶2(重量比)的比例混合。加入少量的硬脂酸镁作润滑剂。此混合物用压片机制成240～270mg的片子(含80-90mg活性苯甲酰胺)。如果以每日一次，每日二次或每日三次的治疗方案给予与多巴胺有关的神经变性患者此种药片，将减缓疾病的发展。
实施例21
将实施例2化合物以干粉末状与淀粉稀释剂以大约1∶1(重量比)的比例混合。将混合物填充入250mg胶囊(含125mg活性苯甲酰胺)中。如果以每日一次，每日二次或每日三次的治疗方案给予与多巴胺有关的神经变性患者此种胶囊，将减缓疾病的发展。
                  实施例22
将实施例3化合物悬浮于甜味芳香水合介质中至浓度大约为50mg/ml。如果以每日一次，每日两次，每日三次，每次5ml的剂量给予与多巴胺有关的神经变性患者此种药物，将减缓病程的发展。
                  实施例23
将实施例4化合物以干粉末状与干燥的明胶粘合剂以大约1∶2(重量比)的比例混合，加入少量硬脂酸镁作润滑剂。用压片机将混合物制成450-900mg的药片(含150-300mg活性苯甲酰胺)。如果以每日一次，每日二次或每日三次的治疗方案给予与多巴胺有关的神经变性患者此种药片，将减缓病程的发展。
                  实施例24
将实施例14化合物溶于一个缓冲的无菌生理盐水可注射的水性介质中至浓度约5mg/ml。如果以每日一次，每日二次或每日三次，每次50ml的剂量给予与多巴胺有关的神经变性如帕金森氏病患者此种药物，将减缓病程的发展。
值得说明的是，任何式I化合物可被用来制作任意上述配方，并且任意上述配方可以任意上述方式给药用来治疗这里所描述的任意的神经变性疾病。帕金森氏病筛选方法
多巴胺耗尽研究(MPTP模型)
在MPTP之前30分钟，用载体(1％甲基纤维素)或药物(P.O.)对C57BL/6J小鼠进行预处理。将MPTP溶于等渗生理盐水(0.9％)，并经皮下给予动物，其剂量为15mg游离碱/kg体重，以产生纹状体多巴胺的降低至约0.5毫微摩尔/mg蛋白。小鼠组(每组n＝8-10)分别接受载体加生理盐水，载体加MPTP或药物加MPTP处理。接受MPTP 72小时后，通过斩首处死小鼠并切除纹状体。将此组织于0.4N高氯酸中均浆、离心，上清液用高压液相色谱/电化学检测(HPLC/ED)分析多巴胺水平。在收集和分析这段时间中，上清液贮存于-90℃的冰箱中。
将药物与甲基纤维素混合并在水中均化以用于给药。对于CPI 1160，CPI 1189及CPI 1234，剂量范围为10～50mg/kg，对于CPI 1020而言剂量范围为50～100mg/kg。
具有代表性的实验结果列于表1和表2。表1中的结果表明本发明中的组份，如所举CPI 1160，CPI 1189及CPI 1234加入MPTP后，可以有效地防止多巴胺耗尽。
表1：在15mg/kg MPTP模型下，30mg/kg CPI 1189，1160及1234的效果
    化合物     多巴胺/MG蛋白±S.E.M.   非MPTP控制百分比
    甲基纤维素     0.72±.05     54.1
    CPI 1160     1.25±.05     93.9
    CPI 1234     1.02±.05     76.7
    甲基纤维素     0.56±.07     36.4
    CPI 1189     1.37±.14     89.7
基于比较的目的，对一个十分相近的苯甲酰胺化合物CPI 1020进行了同样的实验。结果列于表2。在50mg/kg剂量下，对由MPTP引起的神经中毒作用，CPI 1189显示出完全的保护作用(105％控制)而CPI 1020不如此有效(56％控制)。表2：在15mg/kg MPTP模型下、50mg/kg CPI 1189和CPI 1020效果的比较
    化合物     多巴胺，nM/MG±S.E.M.     保护％
  试验化合物     标准*
    CPI 1020     0.58±.14     1.035±.099     56
    CPI 1189     1.57±.11     1.536±.178     105
*甲基纤维素控制
对本发明中的其它物质重复此试验过程，结果列于表3，其显示其它苯甲酰胺化合物亦显示保护性质：
表3：苯甲酰胺化合物在MPTP多巴胺耗尽试验中的保护效果
    受试化合物     保护程度％
    1160     94
    1232     70
    1233     40
    1234     77
    1241     40
长期保护效果试验
为了测定本发明化合物对多巴胺耗尽的长期效果还进行了基它试验。使用上述的常规实验方法，用载体或受试化合物及MPTP对C57BL/6J小鼠进行预处理，给药后，3或14天斩首处死。结果列于表4。
       表4：CPI-1189在MPTP模型中的效果
  在给药斩首处死后一定时间内对纹状体多巴胺浓度的作用
    处理   甲基纤维素/生理盐水对照百分比
    甲基纤维素/MPTP(3天处死)     67.5
    CPI-1189/MPTP(3天处死)     100
    甲基纤维素/MPTP(14天处死)     75.8
    CPI-1189/MPTP(14天处死)     96.7
此结果显示：无论对给予MPTP并被于3天后或14天后处死的动物体内由MPTP诱导的多巴胺耗尽现象，CPI-1189均有保护作用。此结果提示CPI-1189的保护作用是由于其神经保护作用，而不是基于多巴胺代谢的转移作用。
        多巴胺耗尽研究(6-羟基多巴胺模型)
试验的目的是为了评价CPI-1189对由于6-羟基多巴胺诱发损害的保护作用。在帕金森氏病研究中这是一个被广泛接受的模型，其中的6-羟基多巴胺被认为可通过诱导氧化作用增强，从而产生其毒性作用。自1960年起，6-羟基多巴胺就已被作为神经毒物而广泛应用。由于6-羟基多巴胺最初对儿茶酚胺神经元的作用，它主要被用于帕金森氏病的实验研究中。由于该化合物仅给予黑色纹状体系统单方面的损害，故其被广泛应用。用此毒物处理过的动物所显示出来的生化和行为改变，可从药理学的角度进行测定和研究，从而评价损害的严重程度并测定潜在的治疗干预效果。
测定了CPI-1189对由6-羟基多巴胺诱导的黑色纹状体系统损害的保护作用的剂量反应。黑色纹状体系统损害程度以纹状体多巴胺水平来表示。
使用驯化的、55-120天大的雄性的Sprague dawley大鼠进行实验。
在实验当日的早晨，将6-羟基多巴胺(研究生化药品公司)溶于0.9％NaCl溶液中，其含有0.1mg/ml抗坏血酸。
在处理的当日早晨，将磨碎的CPI-1189(粒径≤106μ)于1％的甲基纤维素溶液中制成悬浮液。用3.0”×18容量插管针头，经口服给予动物CPI-1189，剂量体积为0.0005ml/g。使动物麻醉，并经外科手段将6-羟基多巴胺或生理盐水往内纹状体(仅右侧)注射。给予6-羟基多巴胺一周后将动物处死。
处死后立即取出纹状体组织，并用双辛可宁酸分析，借助HPLC/EC分析蛋白含量，结果列于表5。表5.受试一侧占对照一侧的百分比，仅右侧纹状体被注射了6-羟基多巴胺
    处理     对照一侧百分比
    甲基纤维素/6-羟基多巴胺     69.67±7.65
  100mg/kg CPI-1189/6-羟基多巴胺     77.61±13.5
  50mg/kg CPI-1189/6-羟基多巴胺     72.82±8.32
以上结果显示，CPI-1189可以保护由6-羟基多巴胺诱导的多巴胺耗尽。阿尔茨海默病活性实验
苯甲酰胺对于Aβ(1-40)β褶纸形成的作用
通过硫代核黄素T荧光光谱测定溶液中淀粉样蛋白的聚集。
现已有若干种方法用来评价作为阿尔茨海默病治疗药物的化合物的活性。其中的一种方法是基于这样一种观察结果，即阿尔茨海默病患者具有不同寻常水平的淀粉样蛋白聚集作用。
硫代核黄素T(ThT)迅速地与β褶纸特别是合成Aβ(1-40)的聚集纤丝偶联，并在440nm处产生一个新的最大激发，同时增强了490nm处的发射。根据这一原理，凡是能够延缓或逆转上述偶联形成的化合物均具有治疗作用。
实验于96孔平皿中进行，荧光改变用荧光平皿读数器-CytoFluor II来测定评价。简单说来，在每个孔中等分95μl溶于PBS(pH6.0)的ThT(3μM)，2μl溶于0.05％甲基纤维素的PBS(pH6.0)溶液中的NRT(10μM)以及3μl溶于dH2O的Aβ(1-40)(3μg)。当加入Aβ(1-40)时开始荧光测定并持续4小时，此时聚集作用达到了一个平台。β-褶纸形成的保护百分比可由存在受试化合物和缺乏受试化合物条件下聚集所产生的相应的荧光单位差异计算而得。结果列于表6
表6.阿尔茨海默氏筛选中苯甲酰胺活性
    化合物     保护百分比
    1189     48.3±10.1
    1033     31.7±3.5
    1026     14.4±14.4
苯甲酰胺对淀粉样蛋白β(25-35)或谷氨酸诱导的大鼠体内胚胎期的海马神经元/星形细胞培养中神经元细胞损失的保护作用
另一个阿尔茨海默活性实验被实施。怀孕18天的胚胎期SpragueDawley大鼠的海马被切除并通过研磨分离以备初级的神经元/星形细胞培养。细胞(3×105)被植于35mm聚-D-赖氨酸覆盖的平皿上，其含有靠10％乳牛血清供给的Eagle最少量必需介质。3-5小时后，除去原有的介质，用1ml新鲜介质代替。培养条件保持在37℃，5％CO2/95％空气湿度。
对于Aβ(25-35)诱导的神经元毒性实验，将溶于dH2O中的30μMAβ(25-35)加到细胞(7DIV)中，条件是有或者无100μM溶于1％甲基纤维素中的苯甲酰胺存在下，保持96小时。
对于谷氨酸诱导的神经元毒性实验，在有或无苯甲酰胺存在下，将30μM谷氨酸加到细胞(9DIV)中，保持48小时。
神经元的生存性用处理48小时或96小时后形态学上存活的神经元细胞数目，与处理前的神经元细胞数目的百分比来表示，上述细胞均位于相同的预标记培养区域内(三个区域/培养，n＝6)。结果列于表7，结果用平均值±SEM来表示，并与对照组进行比较。
表7.神经元细胞损失筛选中苯甲酰胺活性
    化合物     保护百分比Aβ(25-35)     保护百分比谷氨酸
    1233     23
    1234     9
    1241     10
    1135     16
    1140     8     17
    1146     50
    1173     36
    1240     23
    1026     8

Claims (92)

1.含下列通式的苯甲酰胺化合物和药用载体的药物组合物：其中R’是饱和的3至5个碳原子的烷基，每个R是独立的-NO2或-NH2或NHCOCO3，且n是1或2，条件是：1)当n是1且R是在环上4位上的-NO2时，R’不是叔丁基，异丁基，或丙基；2)当n是1且R是在环上2位上的-NO2时，R’不是异丁基，或丙基；3)当n是2且R’是叔丁基及两个R是NO2时，R基团不能位于环上的3和5位。
2.权利要求1中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是具有下列通式的乙酰氨基苯甲酰胺化合物：其中，R’是饱和的3至5个碳原子的烷基，且n是1或2。
3.权利要求2中的药物组合物，其中n是1。
4.权利要求3中的药物组合物，其中R’是叔丁基。
5.权利要求3中的药物组合物，其中R’是叔戊基。
6.权利要求3中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)。
7.权利要求3中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-异丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1232)。
8.权利要求3中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-叔戊基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1233)。
9.权利要求3中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-叔丁基-3-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1234)。
10.权利要求3中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-甲基环丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1241)。
11.权利要求1中的药物组合物，其中R’是饱和的3至5个碳原子的烷基，每个R是独立的-NO2或-NH2，且n是1或2，条件是：1)当n是1且R是在环上4位上的-NO2时，R’不是叔丁基，异丁基，或丙基；2)当n是1且R是在环上2位上的-NO2时，R’不是异丁基，或丙基；3)当n是2且R’是叔丁基及两个R是NO2时，R基团不能位于环上的3和5位。
12.权利要求11中的药物组合物，其中R是-NH2。
13.权利要求11中的药物组合物，其中R是-NO2。
14.权利要求11中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-异丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1026)。
15.权利要求11中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-叔丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI 1034)。
16.权利要求11中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-叔丁基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1035)。
17.权利要求11中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-正丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1045)。
18.权利要求11中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-正丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1047)。
19.权利要求11中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-叔丁基-3，5-二硝基苯甲酰胺(CPI 1049)。
20.权利要求11中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-1-甲基丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1084)。
21.权利要求11中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺(CPI 1160)。
22.权利要求11中的药物组合物，其中的苯甲酰胺化合物是N-叔丁基-3-氨基苯甲酰胺(CPI 1248)。
23.权利要求1中的药物组合物，其中的载体是口服型载体。
24.权利要求1中的药物组合物，其中的载体是注射型载体。
25.具有下列通式的乙酰氨基苯甲酰胺化合物：
Figure A9619300000041
其中R’是饱和的3至5个碳原子的烷基，且n是1或2，条件是：当n是1且R’是正丁基或正丙基时，乙酰氨基不能在环的2位上；当n是1时，乙酰氨基不能在环的3位上；当n是2时，乙酰氨基不能在环的3和5位上。
26.N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)
27.N-异丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1232)
28.N-叔戊基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1233)
29.N-叔丁基-3-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1234)
30.N-甲基环丙基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1241)
31.选自下列化合物的硝基或氨基苯甲酰胺化合物：N-叔戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1033)，N-1，2-二甲基丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1085)，N-正-丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI 1135)，N-正-戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1140)，N-2-甲基丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1146)，N-正-丁基-3，5-二硝基苯甲酰胺(CPI 1147)，N-甲基环丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1164)，N-正-丁基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1173)，N-正-戊基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1174)，及N-甲基环丙基-4-氨基苯甲酰胺(CPI1240)。
32.N-叔戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1033)。
33.N-1，2-二甲基丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1085)。
34.N-正-丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI 1135)。
35.N-正-戊基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1140)。
36.N-2-甲基丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1146)。
37.N-正-丁基-3，5-二硝基苯甲酰胺(CPI 1147)。
38.N-甲基环丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1164)。
39.N-正-丁基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1173)。
40.N-正-戊基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1174)。
41.N-甲基环丙基-4-氨基苯甲酰胺(CPI 1240)。
42.治疗患有神经变性症状病人的方法，该方法包括给所述病人服用治疗神经变性症状有效量的权利要求1-24中的药物组合物。
43.权利要求42中的方法，其中的神经变性症状与进行性丧失中枢神经系统功能有关。
44.权利要求42中的方法，其中的神经变性症状是与多巴胺相关的神经变性症状。
45.权利要求44中的方法，其中的与多巴胺相关的神经变性症状是帕金森氏病。
46.权利要求42中的方法，其中的神经变性症状是阿尔茨海默病。
47.权利要求42中的方法，其中的神经变性症状与由于线粒体机能失调而引起的进行性丧失中枢神经系统功能有关。
48.权利要求42中的方法，其中所述的服用是指口服。
49.权利要求42中的方法，其中所述的服用是指非肠道给药。
50.权利要求49中的方法，其中所述的服用是指静脉输液。
51.制备具有下列通式的苯甲酰胺的方法。
Figure A9619300000051
其中，R’是饱和的3至5个碳原子的烷基且n是1或2，该方法包括：a)将3至5个碳原子的饱和的烷胺与下列通式的硝基苯甲酰卤进行缩合，
Figure A9619300000052
其中n是1或2，且X是卤素，如碘，溴，氟或氯，得到式III化合物，
Figure A9619300000053
b)将(III)中的NO2还原为NH2；然后c)将NH2酰化为NHCOCH3。
52.制备具有下列通式的硝基苯甲酰胺的方法其中，R’是饱和的3至5个碳原子的烷基且n是1或2，该方法包括：将3至5个碳原子的饱和的烷胺与下列通式的硝基苯甲酰卤进行缩合，其中n是1或2，且X是卤素，如碘，溴，氟或氯，得到下式化合物
53.制备具有下列通式的氨基苯甲酰胺的方法。其中，R’是3至5个碳原子的饱和的烷基且n是1或2该方法包括：a)将3至5个碳原子的饱和的烷胺与下列通式的硝基苯甲酰卤进行缩合，其中n是1或2，且X是卤素，如碘，溴，氟或氯，得到下式化合物；然后
Figure A9619300000066
b)将NO2还原为NH2。
54.用于治疗目的的具有下列通式的苯甲酰胺化合物其中R’是饱和的3至5个碳原子的烷基，每个R是独立的-NO2或-NH2或NHCOCH3，且n是1或2，条件是：1)当n是1且R是在环上4位上的-NO2时，R’不是叔丁基，异丁基，或丙基；2)当n是1且R是在环上2位上的-NO2时，R’不是异丁基，或丙基；3)当n是2且R’是叔丁基及两个R是NO2时，R基团不能位于环上的3和5位。
55.权利要求54中的化合物，其中的治疗是指治疗神经变性症状。
56.权利要求55中的化合物，其中的神经变性症状是帕金森氏病。
57.权利要求55中的化合物，其中的神经变性症状是帕金森氏病。
58.应用具有下列通式的苯甲酰胺化合物来制备具有治疗用途的药剂
Figure A9619300000071
其中R’是饱和的3至5个碳原子的烷基，每个R是独立的-NO2或-NH2或NHCOCH3，且n是1或2，条件是：1)当n是1且R是在环上4位上的-NO2时，R’不是叔丁基，异丁基，或丙基；2)当n是1且R是在环上2位上的-NO2时，R’不是异丁基，或丙基；3)当n是2且R’是叔丁基及两个R是NO2时，R基团不能位于环上的3和5位。
59.权利要求58中的应用，其中的治疗是指治疗神经变性症状。
60.权利要求59中的应用，其中的神经变性症状是帕金森氏病。
61.权利要求59中的应用，其中的神经变性症状是阿尔茨海默病。
62.用于治疗目的的具有下列通式的苯甲酰胺化合物其中R’是饱和的3至5个碳原子的烷基，且n是1或2。
63.权利要求62中的化合物，其中的治疗是指治疗神经变性症状。
64.权利要求63中的化合物，其中的神经变性症状是帕金森氏病。
65.权利要求63中的化合物，其中的神经变性症状是阿尔茨海默病。
66.应用具有下列通式的苯甲酰胺化合物来制备具有治疗用途的药剂，其中R，是饱和的3至5个碳原子的烷基，且n是1或2。
67.权利要求66中的应用，其中的治疗是指治疗神经变性症状。
68.权利要求67中的应用，其中的神经变性症状是帕金森氏病。
69.权利要求67中的应用，其中的神经变性症状是阿尔茨海默病。
70.用于治疗目的的权利要求25中的乙酰氨基苯甲酰胺化合物。
71.权利要求70中的化合物，其中的治疗是指治疗神经变性症状。
72.权利要求71中的化合物，其中的神经变性症状是帕金森氏病。
73.权利要求71中的化合物，其中的神经变性症状是阿尔茨海默病。
74.应用权利要求25中的乙酰氨基苯甲酰胺化合物来制备具有治疗用途的药剂。
75.权利要求74中的应用，其中的治疗是指治疗神经变性症状。
76.权利要求72中的应用，其中的神经变性症状是帕金森氏病。
77.权利要求72中的应用，其中的神经变性症状是阿尔茨海默病。
78.用于治疗目的N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)。
79.用于治疗神经变性症状的N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)。
80.用于治疗帕金森氏病的N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)。
81.用于治疗阿尔茨海默病的N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)。
82.应用N-叔丁基-4-乙酰氨基苯甲酰胺(CPI 1189)来制备具有治疗用途的药剂。
83.权利要求82中的应用，其中的治疗是指治疗神经变性症状。
84.权利要求83中的应用，其中的神经变性症状是帕金森氏病。
85.权利要求83中的应用，其中的神经变性症状是阿尔茨海默病。
86.用于治疗目的的选自下列的化合物：N-异丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1026)，N-叔丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI 1034)，N-叔丁基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1035)，N-正-丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1045)，N-正-丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1047)，N-叔丁基-3，5-二硝基苯甲酰胺(CPI 1049)，N-1-甲基丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1084)，N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺(CPI1160)和N-叔丁基-3-氨基苯甲酰胺(CPI 1248)。
87.权利要求86中的化合物，其中的治疗是指治疗神经变性症状。
88.权利要求86中的化合物，其中的神经变性症状是帕金森氏病。
89.权利要求86中的化合物，其中的神经变性症状是阿尔茨海默病。
90.应用选自下列的化合物来制备具有治疗用途的药剂：N-异丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1026)，N-叔丁基-3-硝基苯甲酰胺(CPI1034)，N-叔丁基-2-硝基苯甲酰胺(CPI 1035)，N-正-丁基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1045)，N-正-丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1047)，N-叔丁基-3，5-二硝基苯甲酰胺(CPI 1049)，N-1-甲基丙基-4-硝基苯甲酰胺(CPI 1084)，N-叔丁基-4氨基苯甲酰胺(CPI 1160)和N-叔丁基-3-氨基苯甲酰胺(CPI1248)。
91.权利要求90中的应用，其中的治疗是指治疗神经变性症状。
92.权利要求91中的应用，其中的神经变性症状是帕金森氏病。
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