PL184121B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, acetamidobenzamidowy związek, aminobenzamidowy związek, sposób wytwarzania benzamidu, sposób wytwarzania nitrobenzamidu i sposób wytwarzania aminobenzamidu - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, acetamidobenzamidowy związek, aminobenzamidowy związek, sposób wytwarzania benzamidu, sposób wytwarzania nitrobenzamidu i sposób wytwarzania aminobenzamidu

Info

Publication number
PL184121B1
PL184121B1 PL96322625A PL32262596A PL184121B1 PL 184121 B1 PL184121 B1 PL 184121B1 PL 96322625 A PL96322625 A PL 96322625A PL 32262596 A PL32262596 A PL 32262596A PL 184121 B1 PL184121 B1 PL 184121B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
butyl
tert
disease
acetamidobenzamide
compound
Prior art date
Application number
PL96322625A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322625A1 (en
Inventor
William D. Flitter
William A. Garland
Allan L. Wilcox
Richard E. Paylor
Original Assignee
Centaur Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/415,694 external-priority patent/US5658953A/en
Priority claimed from US08/415,847 external-priority patent/US5643965A/en
Priority claimed from US08/415,248 external-priority patent/US5659082A/en
Application filed by Centaur Pharmaceuticals Inc filed Critical Centaur Pharmaceuticals Inc
Publication of PL322625A1 publication Critical patent/PL322625A1/xx
Publication of PL184121B1 publication Critical patent/PL184121B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, zwlaszcza choroby Alzheimera, znamienna tym, ze zawiera zwiazek benzamidowy o wzorze w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach wegla, cykloalkil o 3 do 5 ato- mach wegla, kazdy R niezaleznie oznacza grupe -NO2 , -NH2 lub NHCOCH3 , a n oznacza 1 lub 2, pod warunkami, ze: 1) gdy n oznacza 1 i R oznacza -NO2 w pozycji 4 pierscienia, R' nie oznacza tert-butylu, izo-propylu lub propylu; 2) gdy n oznacza 1 i R oznacza -NO2 w pozycji 2 pierscienia, R' nie oznacza izo-butylu lub propylu; i 3) gdy n oznacza 2, R' oznacza tert- butyl i obydwa R oznaczaja -NO2 , grupy R nie sa w pozycji 3 i 5 pierscienia, w farmaceutycz- nie dopuszczalnym nosniku. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również związek aminobenzamidowy, którym jest N-metylocyklopropylo-4-aminobenzamid (CPI 1240).
(Numery „CPI...” następujące po każdej z nazw związku i użyte w opisie są wewnętrznymi numerami identyfikującymi. Są one stosowane tutaj w celu uproszczenia przedstawiania danych w przykładach.)
Kiedy związek benzamidowy zawiera grupę aminową, tak jak jest w przypadku z CPI 1240, funkcyjność grupy aminowej może występować w przypadku samej aminy jak i jej soli. W formie soli grupa aminowa jest protonowana do formy kationowej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym anionem, takim jak chlorek, bromek, jodek, hydroksyl, azotan, sulfonian, metanosulfonian, octan, winian, szczawian, bursztynian lub palmitynian. Należy uwzględnić, że gdy występuje odwołanie się do związków typu ammobenzamidów to wówczas wyżej wymienione sole również się do nich zaliczają.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,472,983, ujawnia kilka benzamidów użytecznych w leczeniu chorób neurozwyrodnieniowych. Leczenie to oparte jest na ochronnym działaniu benzamidów w mysim modelu MPTP choroby Parkinsona. Związek N-tert-butylo-4-acetamidobenzamidu (CPI1189) według niniejszego wynalazkujest produktem biotransformacji in vivo jednego z tych benzamidów (N-terf-butylo-4-nitrobenzamidu (CPI1020)), który znaleziono we krwi szczurów i mysz, którym podawano doustnie CP11020. Związek ten jest prawdopodobnie tworzony w ciele przez redukcję grupy nitro przy pierścieniu w CPI1020. do ugrupowania aminowego (CPI1160), po której następuje acetylowarnie grupy aminowej.
Związki według niniejszego wynalazku, czego przykładem jest CPI1189, są znacznie silniejsze niż CPI1020 (w przybliżeniu 10 krotnie silniejsze) w ochronie mysz przed zmniejszeniem ilości dopaminy w prążkowiu, wywołanym przez poddanie mysz działaniu MPTP (podskórnie). Związki te oparte o strukturalnie podobne cząsteczki takie jak paracetamol, za184 121 wierające funkcyjność acetamidową, powinny być także beepiezenicjsee niż CPI1020, ponieważ nie będą metabolizowane w ciele, co kończyłoby się metabolitami zawierającymi hydroksyloaminy (prawdopodobnie będące Ames dodatnie), ani prawdopodobnymi aminometabolitami, które mogą mieć skutki sercowo-naczyniowe i/lub braku łaknienia.
Związki benzamidowe wymienione powyżej, są wytwarzane w formie kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do doustnego lub innych dróg podawania, takiego jak parenteralne podawanie poprzez wstrzyknięcie lub wlew.
Kompozycje do doustnego podawania mogą mieć postać luźnych płynnych roztworów lub zawiesin bądź też luźnych proszków. Powszechniej jednak kompozycje występują w formie dawki jednostkowej, aby ułatwić dokładne dozowanie.
Typowe formy dawki jednostkowej obejmują uprzednio napełnione, wykalibrowane ampułki lub strzykawki z płynnymi kompozycjami. W przypadku zaś stałych kompozycji są to pigułki, tabletki, kapsułki lub coś zbliżonego do nich. W takich kompozycjach związek benzamidowy jest zwykle składnikiem drugorzędnym (0.1 do około 50% wagowych lub korzystnie od około 1 do 40% wagowych), resztę stanowi podłoże dla leku lub rozpuszczalniki i substancje pomocnicze w wytwarzaniu, dla uzyskania pożądanej postaci dawki. Płynna forma może zawierać odpowiednie wodne lub niewodne podłoża z buforami dla leków, środki utrzymujące zawiesinę i ułatwiające dozowanie, barwniki, substancje smakowe i temu podobne.
Stała forma może zawierać, na przykład, dowolny z poniższych składników lub związków o podobnej naturze: lepiszcze, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; rozczynnik taki jak skrobia lub laktoza, środek rozsadzający taki jak kwas alginowy, Primożel lub skrobia kukurydziana; środek smarujący taki jak stearynian magnezowy; środek poślizgowy taki jak koloidalny dwutlenek krzemu; środek słodzący taki jak sacharoza lub sacharyna; środek smakowo-zapachowy taki jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub substancja o zapachu pomarańczowym.
Kompozycje przewidziane do wstrzyknięć są powszechnie oparte o jałową sól fizjologiczną nadającą się do wstrzyknięć, lub sól fizjologiczną buforowaną fosforanem lub inne rozpuszczalniki nadające się do wstrzyknięć, znane w sztuce. Ponownie, aktywny benzamid jest zwykle składnikiem drugorzędnym, często występującym w ilości od około 0.05 do 10% wagowych, reszta jest rozpuszczalnikiem nadającym się do wstrzyknięć lub podobnym środkiem. Płynne materiały mogą być roztworami lub zawiesinami.
Składniki kompozycji służące do jej podawania doustnie lub w formie wstrzyknięcia nie są bardzo istotne. Inne materiały, jak również technika przetwarzania i tym podobne czynniki są przedłożone w Części 8 Nauk Farmaceutycznych Remington’a (Remington's Pharmazcutical Sciences), 17 edycja, 1985, Mack Publishing Company, Easto, Pennsylvania, która jest tu załączona przez odniesienie.
Można również podawać związki według wynalazku w postaci wolno uwalniającej się lub przy pomocy systemów długotrwałego podawania leków. Opis reprezentatywnych materiałów wolno uwalniających można znaleźć w materiałach załączonych w Nauki Farmaceutyczne Remington'a (Remington^ Pharmaceutical Sciences).
Stany leczone i tryby postępowania w lezzeniu
Stany, które są leczone przy pomocy kompozycji farmaceutycznych zawierających benzamid mogą być sklasyfikowane ogólnie jako stany neurozwyrodnieniowe. Obejmuje to stany charakteryzujące się przewlekłym, słabym naciskiem na centralny układ nerwowy i stopniową, postępującą utratę funkcji centralnego układu nerwowego. Te stany obejmują chorobę Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS, choroba „Lou Gehirg'a”), stwardnienie rozsiane, chorobę Huntingtona, chorobę Alzheimera, retynopatię cukrzycową, wieloogniskowy zawał mózgu, zwyrodnienie plamki i temu podobne. Każdy z tych stanów charakteryzuje się postępującym zanikiem funkcji. Kompozycje farmaceutyczne zawierające benzamid według tego wynalazku, gdy podawane doustnie lub przez wstrzyknięcie takie jak dożylne, mogą spowolnić i powstrzymać oraz możliwie do pewnego stopnia odwrócić proces zaniku funkcji.
Poziomy dawek do wstrzyknięć przy lezzeniu tych stanów wahają się od około 0.1 mg/kg/godzinę do co najmniej 10 mg/kg/godzinę, przy czym całość jest podana w ciągu od około 1 do około 120 godzin, a szczególnie od 24 do 96 godzin. Wstępny bolus od około
184 121
0.1 mg/kg do około 10 mg/kg lub więcej może być także podany, aby osiągnąć odpowiednie poziomy stanu ustalonego. Maksymalna, całkowita dawka nie powinna przekroczyć około 2 g/dzień dla pacjenta o wadze 40 do 80 kg.
W tych stanach neurozwyrodnieniowych tryb postępowania w leczeniu rozciąga się na wiele miesięcy lub lat. Dlatego doustne dozowanie jest korzystne ze względu na wygodę i tolerancję leku przez pacjenta. Przy doustnym dozowaniu jedna do pięciu, a szczególnie dwie do czterech, a typowo trzy dawki na dzień są reprezentatywnym trybem postępowania. Przy stosowaniu tego modelu dozowania każda dawka dostarcza od około 1 do około 20 mg/kg benzamidu, korzystnie zaś każda dawka powinna dostarczać od około 1 do około 10 mg/kg, a szczególnie około 1 do około 5 mg/kg.
Oczywiście można podawać sam związek benzamidowy jako czynnik aktywny lub można go podać w połączeniu z innymi czynnikami, włączając w to inne aktywne związki benzamidowe.
Związki benzamidowe według tego wynalazku mogą być przygotowane stosując powszechnie dostępne materiały wyjściowe i reakcje łatwe do przeprowadzenia.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania benzamidu o wzorze
w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla, a n oznacza 1 lub 2, który polega na tym, że nasyconą alkiloaminę o 3 do 5 atomach węgla kondensuje się z halogenkiem nitrobenzoilu o wzorze (NO2)n w którym n oznacza 1 lub 2, a X oznacza fluorowiec taki jak J, Br, F lub Cl, po czym w wytworzonym związku o wzorze (NO2)n (( ))—CONHR’ redukuje się grupy NO2 do grup NH2; a następnie acyluje się grupy NH2 do grup NHCOCH3. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nitrobenzamidu o wzorze (NO2)n <( 1 ))—CONHR' w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla a n oznacza 1 lub 2, który polega na tym, że nasyconą alkiloaminę o 3 do 5 atomach węgla kondensuje się z halogenkiem nitrobenzoilu o wzorze (NO2)n
COX
184 121 w którym n oznacza 1 lub 2 a X oznacza fluorowiec taki jak J, Br, F lub Cl.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania aminobenzamidu o wzorze (NH2)n —CONHR* w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla, a n oznacza 1 lub 2, który polega na tym, że nasyconą alkiloaminę o 3 do 5 atomach węgla kondensuje się z halogenkiem nitrobenzoilu o wzorze _ , (NO2)n w którym n oznacza 1 lub 2, a X oznacza fluorowiec taki jak J, Br, F lub Cl, i w wytworzonym związku o wzorze (NO2)n
CONHR' redukuje się grupy NO2 do grup NH2.
Poniżej przedstawiono sposób wytwarzania przy pomocy aminy tert-butylowej, ale który może być użyty dla dowolnej alkiloaminy, obejmujący następujące reakcje:
(A) (N°2)n (NO2)n <( ))—COX + NH2C(CH3)3-*
CONHC(CH3 )3 gdzie X jest fluorowcem takim jak I, Br, F lub Cl.
(B) H2 (NH2)n Hl <^^-CONHC(CH3 )3
IV (C)
IV
COCICH3 (NHCOCH3)n
CONHC(CH3 )3
184 121
W etapie (A) są tworzone N-tert-butylo nitrobenzamidy (III). Ta reakcja powinna być przeprowadzona w temperaturze poniżej 10°C.
Etap (A) daje jako benzamidy III, związki według tego wynalazku, gdzie R jest grupą -NO2.
W etapie (B) grupy nitrowe w mono- i di-nitro benzamidzie III są poddawane redukcji. Przeprowadza się ją zwykle przy pomocy środka redukującego, takiego jak hydrazyna i odpowiedniego katalizatora, takiego jak heterogenny katalizator z platyną, wodorotlenkiem żelaza, palladem lub niklem, zwykle na nośniku, lub przy pomocy wodoru i katalizatora.
Etap (B) daje jako benzamidy IV, związki według tego wynalazku, gdzie Rjest grupą -NH2.
W etapie (C) amino-benzamidy IV są konwertowane do acetamidobenzamidów V w wyniku reakcji z halogenkiem acetylu, takiego jak chlorek acetylu. Ta reakcja jest przeprowadzana w obecności zasady o średniej mocy i w niskiej temperaturze otoczenia, takiej jak -20°C do +20°C. Daje to związki według tego wynalazku, gdzie Rjest grupąacetamidową.
Alternatywne schematy syntezy mogą być również stosowane do przygotowania związków według niniejszego wynalazku. Przykłady alternatywnych dróg są przedłożone poniżej używając CPI1189 jako reprezentatywnego związku. Inne związki mogą być przygotowane stosując te alternatywne sposoby wykorzystując odpowiednie materiały wyjściowe, takie Jak 2- lub 3-amino lub nitro-benzonitryl iub 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-diamino lub dinitrobenzonitryl i odpowiedni alkohol (Alternatywna Droga 1) lub podobnie podstawione związki toluenu i odpowiednią alkiloaminę (Alternatywna Droga 3).
Alternatywna Droga 1
Ta droga rozpoczyna się acetylowaniem, na przykład 4-aminobenzonitrylu (A) do związku (B) stosując standardowe metody. Kwaśna hydroliza tert-butanolu w obecności 4-acetamidobenzonitrylu (B) dostarcza realnego przejścia do CPI1189.
O
Alternatywna Droga 2
Acetylowanie, wykorzystując standardowe metody, niedrogiego materiału wyjściowego PABA (kwasu paraaminobenzoesowego) (C) dostarcza taniej metody uzyskiwania kwasu 4acetamidobenzoesowego (D). Przemiana (D) w chlorek kwasowy (E), stosując standardowe metody (np. SOCX), i dalsze amidowanie, stosując standardowe metody takie, jak te opisane poprzednio, wytwarza CPI1189 z niedrogich surowców.
H H cD e
Alternatywna Droga 3
Inny sposób przygotowania związków według niniejszego wynalazku zaczyna się od acetylowania, stosując standardowe metody, na przykład paratoluidyny (F) do 4-acetamidotoluenu (G). Związek przejściowy (G) może być konwertowany do kwasu 4-acetamidobenzoesowego (D), przv pomocy zwyczajnego środka utleniającego (np. KMnO.,) i następnie przekształcony w CPI1189, jak to przedstawiono w Alternatywnej Drodze 3.
184 121
Przykłady
W dalszej części wynalazek będzie opisany przez następujące przykłady. Są one podane, po to, aby zilustrować szereg korzystnych zastosowań wynalazku. Lecz nie mogą one być interpretowane jako ograniczenie jego zakresu, który jest zdefiniowany w dołączonych zastrzeżeniach. Przykłady od 1 do 19 przedstawiają otrzymywanie acetamidobenzamidów, jak również nitro- i aminobenzamidów, które są reprezentatywne dla związków benzamidowych stosowanych w kompozycjach i sposobach według niniejszego wynalazku. Przykłady od 1 do 19 przedstawiają otrzymywanie kompozycji farmaceutycznych opartych o powyższe związki. Następnie podane są wyniki testów biologicznych ilustrujących aktywność kompozycji według wynalazku.
Przy kład 1
Otrzymywanie N-tert-butylo-4-aminobenzamidu (CPI160) ter-Butylo amina (14.6 g, 0.200 g) była mieszana w oceanie etylu (150 ml, oczyszczonego przez przemywanie 5% roztworem węglanu sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszenie znad bezwodnego siarczanu magnezu i przefiltrowanie przez sączek karbowany) i schłodzona do 5°C przy użyciu łaźni z lodem. Chlorek 4-nitrobenzoilu (18.6 g, 0.100 mola) w oczyszczonym octanie etylu (75 ml) był dodawany kroplami z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 10°C. Łaźnię z lodem usunięto po całkowitym dodaniu roztworu chlorku benzoilu i mieszanina reakcyjna była mieszana przez 4 godziny. Następnie mieszanina reakcyjna była filtrowana na lejku Buchnera, filtrat przemyto trzy razy 5% HCl, raz nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przefiltrowano przez sączek karbowany i odpędzono rozpuszczalnik pozostawiając biały krystaliczny produkt - Produkt był suszony w suszarce próżniowej przy 24 mm i w 45°C przez 14 godzin. Procedura ta dawała 17.13 g kryształów N-tert-butylo-1-nitrobenzammidu (CPI1020) (wydajność 77%), temperatura topnienia 162-163°C. Protonowy jądrowy rezonans magnetyczny (89.55 MHz w CDCl-,) wykazuje absorbancję przy 8.257 ppm (d, 8.8 Hz, 2H;
3.5 aryl H); 7.878 ppm (d, 8.8 Hz, 2H; 2,6-aryl H); 6.097 ppm (bs, 1H; N-H); 1.500 ppm (s, 9H; tert-butylo H).
Pallad na węglu (5%, 75 mg) został dodany do CPI-1020 (5 g, 22.5 mmola) w 95% etanolu w 55°C. Roztwór hydrazyny (1.2 ml) w 95% etanolu (10 ml) był dodany kroplami w ciągu 30 min i dodano dodatkową ilość Pd/C (75 mg). Reakcję prowadzono pod refluksem przez 3 godziny, dodano hydrazynę (0.5 g) w 95% etanolu (5 ml) i prowadzono reakcję pod refuksem przez jeszcze jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną poddano filtrowaniu na lejku Buchnera, ilość rozpuszczalnika zmniejszono pod próżnią, a następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty były suszone znad siarczanu magnezowego i po odpędzeniu rozpuszczalnika uzyskiwano 3.9 g N-tert-butylo-4aminobenzamidu (CPI160) (wydajność 90%), temperatura topnienia 125-127°C. Protonowy NMR przy 90 MHz (w CDCy wykazuje absorbancję przy 7.290 ppm (2H, d, 8.8 Hz;
2.6 aryl H); 6.368 ppm (2H, d, 8.8 Hz; 3,5-aryl H); 5.45 ppm (1H, bs; NHC=O); 3.727 ppm (2H, bs,; aryl-NH2); 1.186 ppm (9H, s; t-butyl H).
Przykład 2
Otrzymywanie N-tert-butylo-4 -acetamidobenzamidu (CPI1189)
Chlorek acetylu (0.45 g, 5.7 mmola) w octanie etylu (25 ml) dodano kroplami do CPI-1160 (1.0 g, 5.2 mmola) i trietyloaminy (0.58 g, 5.7 mmola) w octanie etylu w 3°C z taką
184 121 szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 1 godzinę i przemyto 5% HCl. Rekrystalizacja z acetonu dała 1.08 g N-tert-butylo-4-acetamidobenzamidu (CPI1189) (wydajność 89%), temperatura topnienia 119-121° C. Protonowy NMR przy 90 MHz (w DMSO-dO wykazuje absorbancję przy 9.726 ppm (1H, bs, N-H); 7.715 ppm (4 H, dd, 4.4 Hz; aryl H); 7.295 ppm (1 H, bs; NH) ; 2.844 ppm (3H, s; CH3CO); 1.448 ppm (9H, s; t-butyl H).
Przy kład 3
Otrzymywanie N-tert-butylo-3-nitrobenzamidu (CPI1034)
N-tert-butylo-3-amino-benzamidu (CPI1248) i
N-tert-butylo-3-acetamidobenzamidu (CPI1234)
Procedury amidowania z przykładu 1 były zastosowane używając chlorku 3-nitrobenzoilu zamiast chlorku 4-nitrobenzoilu. To pozwalało uzyskać N-tert-butylo-3-nitrobenzamid (CPI1034) z wydajnością 92%, temperatura topnienia 123-125°C. Protonowy NMR (w CDCl3) wykazuje absorbancję przy 8.517 ppm (2-aryl H, s, 1H); 8.337 ppm (4-aryl K, H, 8.8 Hz, 1H); 8.121 ppm (6-aryl, d, 6.4 Hz, 1H); 7.618 ppm (5-aryl H, m,lH); 6.032 ppm (N-H, bs, 1H); 1.484 ppm (t-butyl H, s, 9H).
Redukcja hydrazyny katalizowana wodorotlenkiem żelaza (III) dawała N-tert-butylo-3-aminobenzamid (CPI1248) z wydajnością 53%. temperaluira topnienia 118-120°C. Protonowy NMR (w CDO3) wykazuje absorbancję przy 7.088 ppm (4-6-aryl H, m, 3H); 6.794 ppm (2-aryl H, s, 1H); 5.902 ppm(N-H, bs, 1H)); 3.145 ppm (aryl N-H, bs, 2H); 1.458 ppm (b-butyl H, s, 9H).
Acetylowanie CPI1248. jik to opisanio w przykładzie 2!. dawało N-Ze/t-butylo^-acetamidobenzamid (CPI1234) z wydajnością 75%, temperatura topnienia 194-195°C. Protonowy NMR (w CDCj) wykazuje absorbancję przy 7.778 ppm (4-6-aryl H, m, 3H); 7.392 ppm (2-aryl H, s, 1H); 6.08 ppm (N-H, bs, 1 H)); 2.174 ppm (acetyl CH3, s, 9h); 1.500 ppm (t-butyl H, s, 9H).
Przy kład 4
Otrzymywanie N-tert-butylo-2-nitrobenzamidu (CPI1035) i N-fórt-butylo-2-acetami dobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 2-nitrobenzoilu w etapie amidowania. Daje to N-tert-butylo-2-nitrobenzamid (CPI1035).
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-tert-butylo-2-aminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-tert-butylo-2-acetamidobenzamid.
Przykład 5
Otrzymywanie N-izo-propylo-4-nitrobenzamidu (CPI1026) i N-izo-propylo-4-aceta-mido- benzamidu (CPI1232)
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 4-nitrobenzoilu i izopropyloaminę w etapie amidowania. Daje to N-izo-propylo-4-nitrobenzamid (CPI1026).
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-izo-propylo-4-aminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-izo-propylo-4-acetamidobenzamid (CPI1232).
Przykład 6
Otrzymywanie N-tert-amylo-4-nitrobenzamidu (CPI1033) i ZerZ-amylo-4-acetamido-benzamidu (CPI1233 )
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 4-nitrobenzoilu i tertamyloaminę w etapie amidowania. Daje to N-iert-amylo-4-nitrobenzamid (CPI1033).
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-terZ-amylo-4-aminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-terf-amylo-4-acetamidobenzamid (CPI1233).
Przykład 7
Otrzymywanie N-izo-butylo-4-acetamidobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 4-nitrobenzoilu i izo-butyloaminę w etapie amidowania. Daje to N-izo-butylo-4-nitrobenzamid (CPI1044).
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-izo-butylo -4-aminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-izo-butylo-4-acetamidobenzamid.
184 121
Przykład 8
Otrzymywanie N-n-butylo-4-nitrobenzamidu (CPI1045) i N-n-butylo-4-acetamidobenz-amidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 4-nitrobenzoilu i n-butyloaminę w etapie amidowania. Daje to N-n-butylo-4-nitrobenzamid (CPI1045).
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-n-butylo-4-aminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-n-butylo-4-acetamidobenzamid.
Przykład 9
Otrzymywanie N-n-propylo-4-nitrobenzamidu (CPI1047) i N-n-propylo-4-acetamido-benzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 4-nitrobenzoilu i n-propyloaminę w etapie amidowania. Daje to N-n-propylo-4-nitrobenzamid (CPI1047) .
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-n-propylo-4-aminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-n-propylo-4-acetamidobenzamid.
Przykład 10
Otrzymywanie N-1,2-dimetylopropylo-4-nitrobenzamidu (CPI1085) i N-1,2-dimetylopropylo-4-acetamidobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 4-nitrobenzoilu i 1,2dimetylopropyloaminę w etapie amidowania. Daje to N-1,2-dimetylopropylo-4-nitrobenzamid (CPI1085).
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-1,2-dimetylopropylo-4-aminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-1,2-dimetylopropylo-4-acetamidobenzamid.
Przy kład 11
Otrzymywanie N-n-pentylo-4-nitrobenzamidu (CPI1140) i N-n-pentylo-4-acetamidobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 4-nitrobenzoilu i n-pentyloaminę w etapie amidowania. Daje to N-n-pentylo-4-nitrobenzamid (CPU 140) .
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-n-pentylo-4-aminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-n-pentylo-4-acetamidobenzamid.
Przy kład 12
Otrzymywanie N-2-metylobutylo-4-nitrobenzamidu (CPI1146) i N-2-metylobutylo-4acetamidobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 4-nitrobenzoilu i 2-metylobutyloaminę w etapie amidowania. Daje to N-2-metylobutylo-4-nitrobenzamid (CPI 1146).
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-2-metylobutylo-4-aminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-2-metylobutylo-4-acetamidobenzamid.
Przykład 13
Otrzymywanie N-n-pentylo-2-nitrobenzamidu (CPI1174) i N-n-pentylo-2-acetamidobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 2-nitrobenzoilu i n-pentyloaminę w etapie amidowania. Daje to N-n-pentylo-2-nitrobenzamid (CPI1174).
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-n-pentylo-2-aminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-n-pentylo-2-acetamidobenzamid.
Przykład 14
Otrzymywanie N-tert-butylo-2,3-diacetamidobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 2,3-dinitrobenzoilu w etapie amidowania. Daje to N-tert-butylo-2,3-dinitrobenzamid.
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-tert-butylo-2,3-diaminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-tert-butylo-2,3-diacetamidobenzamid.
Przy kład 15
Otrzymywanie N-tert-amylo-2,4-diacetamidobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 2,4-nitrobenzoilu i tertamyloaminę w etapie amidowania. Daje to N-tert-amylo-2,4-dinitrobenzamid.
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-tert-amylo-2,4-diaminobenzamid.
184 121
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-tert-amylo-2,4-diacetamidobenzamid.
Przykład 16
Otrzymywanie N-tert-butylo-2,5-diacetamidobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 2,5-dinitrobenzoilu w etapie amidowania. Daje to N-tert-butylo-2,5-dinitrobenzamid.
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-tert-butylo-2,5-diaminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-tert-butylo-2,5-diacetamidobenzamid.
Przykład 17
Otrzymywanie N-tert-1 -butylo-2,6-diacetamidobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 2,6-dinitrobenzoilu w etapie amidowania. Daje to N-tert-butylo-2,6-dinitrobenzamid.
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-tert-butylo-2,6-diaminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-iert-butylo-2,6-diacetamidobenzamid.
Przykład 18
Otrzymywanie N-tert-butylo-3,4-diacetamidobenzamidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 3,4-dinitrobenzoilu w etapie amidowania. Daje to N-tert-butylo-3,4-dinitrobenzamid.
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-tert-butylo-3,4-diaminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-tert-butylo-3,4 -diacetamidobenzamid.
Przykład 19
Otrzymywanie N-tert-butylo- 3,5 -diacetmndobenzimiidu
Sposób według przykładu 3 jest powtórzony, stosując chlorek 3,5-dinitrobenzoilu w etapie amidowania. Daje to N-tert-butylo-3,5-dinitrobenzamid.
Redukcja nitrobenzamidu hydrazyną daje N-tert-butylo-3,5-diaminobenzamid.
Acetylowanie aminobenzamidu daje N-tert-butylo-3,5-diacetamidobenzamid.
Przykład 20
Związek z przykładu 1 w postaci suchego proszku jest wymieszany z suchym lepiszczem żelatynowym, w przybliżonym stosunku wagowym 1:2. Nieduża ilość stearynianu magnezowego jest dodawana jako środek smarujący. Mieszanina jest formowana w tabletkarce na tabletki o masie 240-270 mg (80-90 mg aktywnego benzamidu). Jeśli tabletki te są podawane pacjentowi, cierpiącemu na stan neurozwyrodnieniowy związany z dopaminą, raz, dwa lub trzy razy dziennie to spowolnią one postęp choroby u pacjenta.
Przykład 21
Związek z przykładu 2 w postaci suchego proszku jest wymieszany z rozcieńczalnikiem skrobiowym, w przybliżonym stosunku wagowym 1:1. Mieszania jest napełniana do 250 mg kapsułek (125 mg aktywnego benzamidu). Jeśli tabletki te są podawane pacjentowi, cierpiącemu na stan neurozwyrodnieniowy związany z dopaminą. raz, dwa lub trzy razy dzienie to spowolnią one postęp choroby u pacjenta.
Przykład 22
Związek z przykładu 3 jest przygotowywany w formie zawiesiny w wodnym medium, o słodkim smaku, tak aby jego stężenie wynosiło około 50 mg/ml. Jeśli 5 ml tego płyrrnego materiału zostanie podane pacjentowi, cierpiącemu na stan neurozwyrodnieniowy związany z dopaminaą raz, dwa lub trzy razy dziennie to spowolni on postęp choroby u pacjenta.
Przykład 23
Związek z przykładu 4 w postaci suchego proszku jest wymieszany z suchym lepiszczem żelatynowym, w przybliżonym stosunku wagowym 1:2. Nieduża ilość stearynianu magnezowego jest dodawana jako środek smarujący. Mieszanina jest formowana w tabletkarce na tabletki o masie 450-900 mg (150-300 mg aktywnego benzamidu). Jeśli tabletki te są podawane pacjentowi, cierpiącemu na stan neurozwyrodnieniowy związany z dopaminą, raz, dwa lub trzy razy dziennie to spowolnią one postęp choroby u pacjenta.
Przykład 24
Związek z przykładu 24 jest rozpuszczany w buforowanym, jałowym, wodnym roztworze soli, nadającym się do wstrzyknięć, do uzyskania stężenia około 5 mg/ml. Jeśli 50 ml tego płynne184 121 go materiału zostanie podane pacjentowi, cierpiącemu na stan neurozwyrodnieniowy związany z dopaminą, raz, dwa lub trzy razy dziennie to spowolni on postęp choroby u pacjenta.
Należy zauważyć, że każdy ze związków o wzorze I może być zastosowany w każdym z tych reprezentatywnych preparatów, a także, że każdy z tych preparatów może być podawany w każdym z tych sposobów tak, aby leczyć stany neurozwyrodnieniowe opisane w tej specyfikacji.
Metody testowe w chorobie Parkinsona
Badania nadmiernej utraty dopaminy (Model MPTP)
Myszy C57BL/6J były wstępnie poddane działaniu podłoża leku (1% metyloceluloza) lub leku (doustnie) na 30 min przed podaniem MPTP. MPTP rozpuszczono w roztworze izotonicznym soli kuchennej (0.9%) i podano podskórnie w postaci pojedynczej 15 mg dawki, w przeliczeniu na wolny związek/kg wagi ciała, aby uzyskać redukcję w stężeniu dopaminy w prążkowiu do około 0.5 nanomola/mg białka. Grupa mysz (n=8-10 na grupę) otrzymała podłoże leku plus sól fizjologiczną albo podłoże leku plus MPTP lub lek plus MPTP. Po siedemdziesięciu dwu godzinach od otrzymania MPTP myszy były uśmiercane przez przemieszczenie kręgów szyjnych, po czym prążkowia zostały wycięte. Tkanka była homogenizowana w 0.4 N kwasie nadchlorowym, odwirowana i ciecz sklarowana znad osadu zanalizowana przy pomocy wysokosprawnej chromatografii cieczowej/ z elektrochemiczną detekcją (HPLC/ED) na zawartość dopaminy. Ciecz sklarowana znad osadu była przechowywana w zamrażalniku w -90°C w czasie pomiędzy jej zebraniem a analizą.
Leki były łączone z metylocelulozą i homogenizowane w wodzie w celu ich przygotowania do dozowania. Dozowana ilość była w zakresie od 10 do 50 mg/kg w przypadku CPI1160, CPI1189 i CPI1234 oraz od 50 do 100 mg/kg dla CPI1020.
Wyniki reprezentatywnych eksperymentów są ujęte w tabelach 1 i 2. Wyniki w tabeli 1 ukazują, że kompozycje według wynalazku, jak zademonstrowano przy pomocy CPI1160, CPI1189 i CPI1234, były skuteczne w zapobieganiu nadmiernej utracie dopaminy spowodowanej podaniem MPTP.
Tabela 1
Efektywność CPI1160, CPI1189 i CP11234 przy dawce 30 mg/kg dla Modelu z 15 mg/kg MPTP
Związek Dopamina/mg białka ± S.B.P. % Kontroli bez MPT
metyloceluloza 0.72 ± 0.05 54.1
CPI1160 1:25 ± 0.05 93.9
CPI1234 1.02 ±0.05 76.7
metyloceluloza 0.56 ± 0.07 36.4
CPI1189 1.37 ±0.14 89.7
Dla celów porównawczych te same testy były przeprowadzone dla kompozycji opartych na CPI1020, związku benzamidowym będącym bliskim odpowiednikiem. Wyniki są przedstawione w tabeli 2. Przy 50 mg/kg CPI1189 umożliwiał pełną ochronę przed neurotoksycznym działaniem MPTP (105% kontroli), podczas gdy CPI1020 nie był tak skuteczny (56% kontroli).
Tabela 2
Porównanie efektywności CPU 189 i CPI1020 przy dawce 50 mg/kg dla Modelu z 15 mg/kg MPTP
Związek Dopamina nM/MG ± S.B.P. Ochrona, %
Związek testowany Standard*
CPI1020 0.58 + 0.14 1.035 ±0.099 56
CPI1189 1.57 ± 0.14 1.536 ±0.178 105
’kontrola z metylocelulolozą
Ta procedura badania była powtórzona dla szeregu innych substancji według tego wynalazku. Wyniki są ujęte w tabeli 3 i ukazują, że inne benzamidy według wynalazku wykazują ochronne własności:
184 121
Tabela 3
Ochronny efekt benzamidów w teście nadmiernej utraty dopaminy po podaniu MPTP
Związek testowany Stopień ochrony, %
1160 94
1232 70
1233 40
1234 77
1241 40
Testy Długotrwałego Efektu Ochronnego
Dla określenia długotrwałego wpływu związków według wynalazku na nadmierną utratę dopaminy były przeprowadzone dodatkowe badania. Stosując ogólną metodę badania opisaną powyżej myszy C57BL/6J były wstępnie poddane działaniu podłoża leku lub testowanego związku i MpTp, a następnie uśmiercane po 3 lub 14 dniach od dozowania. Wyniki są podane w tabeli 4.
Tabela 4
Skuteczność CPI-1189 w Modelu MPTP Wpływ czasu od dozowania do uśmiercenia na stężenie dopaminy w prążkowiu
Leczenie Procent kontroli z metylocelulozą/sól fizjol.
Metyloceluloza/MPTP (po 3 dniach od podania uśmiercano) 67.5
CP1-U89/MPTP (po 3 dniach od podania uśmiercano) 100
Metyloceluloza/MPTP (po 14 dniach od podania uśmiercano) 75.8
CPI-1189/MPTP (po 14 dniach od podania uśmiercano) 96.7
Wyniki tych eksperymentów ukazują, że CPI-1189 jest w sianie ochronić przed nadmierną utratą dopaminy wywołanej przez MPTP u zwierząt uśmierconych zarówno po trzech jak i czternastu dniach od podania MPTP. Sugeruje to, że efekt ochronny jest wynikiem raczej neuroochrony niż przejściowym wpływem na metabolizm dopaminy.
Badania nadmiernej utraty dopaminy (Model 6-Hydroksydopaminy)
Były przeprowadzone testy dla oceny zdolności CPI-1189 do ochrony przed uszkodzeniami wywołanymi przez 6-hydroksydopaminę. Jest to szeroko uznawany model dla choroby Parkinsona, w którym uważa się, że 6-hydroksydopamina powoduje toksyczne skutki poprzez wywołanie oksydatywnego stresu. 6-Hydroksydopaminę stosowano intensywnie od lat 1960 jako substancję neurotoksyczną. Ponieważ 6-hydroksydopamina wpływa przede wszystkim na katecholaminergiczne neurony jest ona z tego powodu używana głównie w badaniach doświadczalnych choroby Perkinsona. Związek ten ma szerokie zastosowanie jako środek kierujący jednostronnymi uszkodzeniami w układzie nigrostriatalnym. Zwierzęta, którym podawano tę toksynę, wykazują zmiany biochemiczne i zmiany w zachowaniu. Zmiany te mogą być mierzone i badane farmakologicznie, zarówno w odniesieniu do stopnia uszkodzenia jak i określenia potencjalnego efektu interwencji terapeutycznej.
Ochronna dawka CPI-1189 została określona, będąca odpowiedzią na uszkodzenia wywołane przez 6-hydroksydopaminę w układzie nigrostriatalnym. Uszkodzenia w układzie nigrostriatalnym były mierzone w przeliczeniu na poziom dopaminy w prążkowiu.
Przystosowane szczury, samce Sprague Dawley, w wieku 55 do 125 dni były wykorzystane. 6-Hydroksydopamina (z Research Bichemiclas Incorporated) była przygotowana w 0,9% roztworze NaCl zawierającym 0.1 mg/ml kwasu askorbinowego rano w dniu eksperymentu.
Rozdrobniony CPI-1189 (wielkość ziaren < 106 μ) był przygotowany jako 1% zawiesina w metylocelulozie rano w dniu eksperymentu. CPI-1189 podano doustnie przy pomocy
184 121 igły do intubacji o rozmiarze 3.0” x 18, a dozowana objętość wynosiła 0.0005 ml/g. Zwierzęta znieczulano i chirurgicznie otrzymywały wewnątrzprążkowiowy (tylko prawa strona) zastrzyk 6-hyroksydopaminy lub soli aleror^glic^znej. Zwierzęta uśmiercano w tydzień po poddaniu ich działaniu 6-hydroksy dopaminy.
Tuż po uśmierceniu wypreparowana tkanka prążkowia była pobierana i analizowana przy pomocy HPLC/EC na zawartość białka, używając oznaczenia na kwas bicinchoninowy, a wyniki są przedstawione w tabeli 5.
Tabela 5
Testowana strona jako procent strony kontroli, tylko prawe prążkowie było poddane wstrzyknięciu 6-Hydroksydopaminy
Poddane działaniu Procent Strony Kontroli
Metyloceluloza/6-hydroksydopamma 69.67 ± 7.65
100 mg/kg CPI- 1189/6-hydroksydopamina 77.61 ± 13.5
50mg/kg CP-- 1189/6-yddroksddppamina 72.82 ± 8.32
Wyniki tych eksperymentów ukazują, że CPI-1189 jest w stanie chronić przed nadmierną utratą dopaminy wywołaną przez 6-hydroksy dopaminę.
Badanie Aktywności w Chorobie Alzheimera
Wpływ Benzamidów na Tworzenie β-Harmonijek przez Aβ(1-40) : Detekcja Agregacji Amyloidu w Roztworze Przy Pomocy Widm Fluorescencyjnych Tioflawiny T.
Opracowano szereg testów do oceny aktywności związków będących środkami w leczeniu choroby Alzheimera. Jeden z takich testów zwraca uwagę na spostrzeżenie, że pacjenci cierpiący na chorobę Alzheimera wykazują niezwykły poziom agregacji amyloidu.
Tioflawin T (ThT) szybko asocjuje się z β-harmonijkami, szczególnie z zagregowanymi włókienkami syntetycznego Ae(1-40), powodując nowe maksimum wzbudzenia przy 440 nm i zwiększoną emisję przy 490 nm. Zgodnie z tą zasadą środki, które mogą opóźnić lub odwrócić tworzenie się takich asocjatów mogą stanowić terapeutyczną korzyść.
Przeprowadzono eksperymenty na płytkach mikrotitracyjnych z 96 zagłębieniami i zmiany fluorescencyjne były oszacowane przy pomocy czytnika· płytek Fluorescencyjnych CytoFluor II. Krótko opisując do każdego zagłębienia rozdzielano jednakową objętość 95 μΐ ThT (3 μΜ) przygotowanego w PBS (pH 6.0), 2 μl NRT (10 μΜ) przygotowanego w 0.05% metylocelulozie w PBS (pH 6.0) i 3 μl A β(1-40) (3 μg) przygotowanego w dH2O. Pomiary aluorcsccnzji rozpoczęto, gdy dodano Aβ(1-40) i kontynuowano przez 4 godziny, kiedy to agregacja osiągała placeau. % Ochrony przed tworzeniem się β-harmrnijek był obliczony na podstawie względnej jednostkowej różnicy we aluorcszenzji pomiędzy agregacją w obecności i pod nieobecność testowanych związków. Wyniki są podane w tabeli 6.
Tabela 6
Test aktywności benzamidu w chorobie Alzheimera
Związek % Ochrony
1189 48.3 ± 10.1
1033 31.7 ± 3.5
1026 14.4 ± 14.4
Wpływ benzamidów na ochronę przed wywoływaną przez amyloid β(25-35) lub glutaminian utratę komórek neuronowych w kulturach neuronowych w hipokampie embrionu szczura/astrozytów.
Przeprowadzono inny test aktywności w chorobie Alzheimera. Hipokamp z embrionów 18-dniowe j ciąży szczura Sprague Dawley został wycięty, a następnie rozdzielony przez rozcieranie na proszek, głównie w celu przygotowania kultur neuronowych/astrocytowych. Komórki (3x103) były posiane na 35 mm płytkach pokrytych poli-D-llzyną, zawierających minimalną, niezbędną ilość medium Eagle'a uzupełnione 10% surowicą krwi płodu wołowego.
Po 3-5 godzinach początkowe medium było usunięte i zastąpione 1 ml świeżego medium. Kultury były przetrzymywane w temperaturze 37°C w inkubatorze z nawilżonym powietrzem o składzie 5% CO2/95% powietrza.
Do eksperymentów z neuronową toksycznością wywoływaną przez Αβ (25-35) : 30 pM Αβ (25-35) rozpuszczonego w dH2O było dodawane na 96 godzin do komórek (7DIV) w obecności lub pod nieobecność 100 pM benzamidu przygotowanego w 1% metylocelulozie.
Do eksperymentów z neuronową toksycznością wywoływaną przez glutaminian: 30 pM glutaminianu było dodawane na 48 godzin do komórek (9DIV) w obecności lub pod nieobecność benzamidu.
Neuronowa żywotność jest wyrażona jako procent morfologicznie żywotnych neuronów po 48 lub 96 godzinach leczenia do liczby neuronów przed leczeniem, w tych samych częściach, uprzednio zaznaczonych, kultur (trzy części/kulturę, n=6). Wyniki są podane w tabeli 7, z danymi wyrażonymi jako średnia ±SBP i porównane z wartościami dla kontroli (po 3 dniach od podania uśmiercano).
Tabela 7
Test aktywności benzamidu na zanik komórek neuronowych
Związek % Ochrony A B (25-35) % Ochrony Glutaminian
1233 23
1234 9
1241 10
1135 16
1140 8 17
1146 50
1173 36
1240 23
1026 8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (27)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, zwłaszcza choroby Alzheimera, znamienna tym, że zawiera związek benzamidowy o wzorze (R)n (( ))—CONHR' w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla, cykloalkil o 3 do 5 atomach węgla, każdy R niezależnie oznacza grupę -NO2, -NH2 lub NHCOCH3, a n oznacza 1 lub 2, pod warunkami, że: 1) gdy n oznacza 1 i R oznacza -NO2 w pozycji 4 pierścienia, R' nie oznacza tert-butylu, izo-propylu lub propylu; 2) gdy n oznacza 1 i R oznacza -NO2 w pozycji 2 pierścienia, R' nie oznacza izo-butylu lub propylu; i 3) gdy n oznacza 2, R' oznacza tertbutyl i obydwa R oznaczają -NO2, grupy R nie są w pozycji 3 i 5 pierścienia, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek benzamidowy zawiera acetamidobenzamid o wzorze (NHCOCH3)n
    CONHR' w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla, alkilocykloalkil alkil o 3 do 5 atomach węgla, a n oznacza 1 lub 2.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że n oznacza 1.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że R' oznacza tert-butyl.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że R' oznacza tert-amyl.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako związek benzamidowy zawiera N-tert-butylo-4-acetamidobenzamid (CPI1189).
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako związek benzamidowy zawiera N-izo-propylo-4-acetamidobenzamid (CPI1232).
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako związek benzamidowy zawiera N-tert-amylo-3-acetamidobenzamid (CPI12333.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że związek benzamidowy zawiera N-tert-butylo-3 -acetamidobenzamid (CPI12341).
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że związek benzamidowy zawiera N-metylocyklopropylo-4-acetamidobenzamid (CPI 1241).
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza -NH2.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako związek benzamidowy zawiera N-tert-butylo-4-aminobenzamid (CPU 160).
    184 121
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako związek benzamidowy zawiera N-metylocyklopropylo-4-aminobenzamid (CPI1240).
  14. 14. Kompozycja wedłUg zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza -NO2.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że jako związek benzamidowy zawiera N-izo-propylo-4-nitrobenzamid (CPI1026).
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że jako związek benzamidowy zawiera N-tert-butylo-3-nitrobenzamid (CPI103^).
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że jako związek benzamidowy zawiera N-tert-butylo-2-nitrobenzamid (CPI1035).
  18. 18. Acetamidobenzamidowy związek o wzorze (NHCOCH3)n
    CONHR' w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla, cykloalkil o 3 do 5 atomach węgla, a n oznacza 1 lub 2, pod następującymi warunkami, że gdy n oznacza 1 i R' oznaczają n-butyl lub n-propyl, grupa acetamidowa nie znajduje się w pozycji 2 pierścienia, gdy n oznacza 1 grupy acetamidowe nie znajdują się w pozycji 3 pierścienia i, gdy n oznacza 2 grupy acetamidowe nie znajdują się w pozycji 3 i 5 pierścienia.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, który stanowi N-tert-butylo-4-acetamidobenzamid (CPI1189).
  20. 20. Związek według zastrz. 18, który stanowi N-izo-propylo-4-acetamidobenzamid (CPI1232).
  21. 21. Związek według zastrz. 18, który stanowi N-tert-amylo-4-acetamidobenzamid (CPI1233).
  22. 22. Związek według zastrz. 18, który stanowi N-terZ-butylo-3-acetamidobenzamid (CPI1234).
  23. 23. Związek według zastrz. 18, który stanowi N-metylocyklopropylo-4-acetamidobenzamid (CPI1241).
  24. 24. Związek aminobenzamidowy, którym jest N-metylocyklopropylo-4-aminobenzamid (CPI1240).
  25. 25. Sposób wytwarzania benzamidu o wzorze (NHCOCH3)n /(©)—CONHR' w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla, a n oznacza 1 lub 2, znamienny tym, że nasyconą alkiloaminę o 3 do 5 atomach węgla kondensuje się z halogenkiem nitrobenzoilu o wzorze (NO2)n w którym n oznacza 1 lub 2, a X oznacza fluorowiec taki jak J, Br, F lub Cl, po czym w wytworzonym związku o wzorze
    184 121 (ΝΟ2)η <( ))—CONHR’
    ΠΙ redukuje się grupy NO2 do grup NH2; a następnie acyluje się grupy NH2 do grup NHCOCH3.
  26. 26. Sposób wytwarzania nitrobenzamidu o wzorze (NO2)n <( )>-CONHR' w którym R7 oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla a n oznacza 1 lub 2, znamienny tym, że nasyconą alkiloaminę o 3 do 5 atomach węgla kondensuje się z halogenkiem nitrobenzoilu o wzorze (NO2)n w którym n oznacza 1 lub 2 a X oznacza fluorowiec taki jak J, Br, F lub Cl.
  27. 27. Sposób wytwarzania aminobenzamidu o wzorze (NH2)n <( ))-CONHR' w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla, a n oznacza 1 lub 2, znamienny tym, że nasyconą alkiloaminę o 3 do 5 atomach węgla kondensuje się z halogenkiem nitrobenzoilu o wzorze (NO2)n <Ą2^C0X w którym n oznacza 1 lub 2, a X oznacza fluorowiec taki jak J, Br, F lub Cl, i w wytworzonym związku o wzorze
    CONHR' * * *
    Wynaliaek dc^tt^(^2qz kompozycji faamaccutycznej do leczenia chorób neuroózwrodmeniowych, zwłaszcza choroby Alzheimera, azetamidrbcneamidowego związku, aminobenza184 121 midowego związku, sposobu wytwarzania benzamidu, sposobu wytwarzania nitrobenzamidu i sposobu wytwarzania aminobenzamidu.
    Choroby neurozwyrodnieniowe obejmują zakres poważnie wyniszczających stanów włączając w to chorobę Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS, choroba „Lou Gehirg'a”), stwardnienie rozsiane, chorobę Huntington'a, chorobę Alzheimera, retynopatię cukrzycową, wieloogniskowy zawał mózgu, zwyrodnienie plamki i im podobne. Stany te charakteryzują się stopniowym, ale nieubłaganym pogarszaniem się stanu pacjenta na przestrzeni czasu. Mechanizmy i przyczyny tych chorób stają się lepiej zrozumiałe oraz są proponowane wielorakie sposoby ich leczenia. Jeden z tych stanów neurozwyrodnieniowych, choroba Parkinsona, jest związany z nienormalną utratą dopaminy w określonych obszarach mózgu.
    Ostatnie oceny stanu zrozumienia choroby Parkinsona są przedstawione przez Marsden'a, C.D. w „Artykuł Przeglądowy - Choroba Parkinsona” („Review Article Parkinson's Disease”), Lancet (April 21,1990) 948-952) i Calne'a D.B. w „Leczenie choroby Parkinsona” („Treatment of Parkinson's Disease”), NEJM (Sept. 30, 1993) 329:1021-1027. Jak dowodzi się w tych artykułach przeglądowych deficyt dopaminy został uznany jako kluczowy element, charakterystyczny dla choroby Parkinsona. Zniszczenie dopaminergicznego szlaku nigrostriatalnego prowadziło równolegle do nadmiernej utraty dopaminy u pacjentów chorujących na chorobę Parkinsona.
    Szybki rozwój symptomów schorzenia, podobnych jak w przypadku choroby Parkinsona, u małej populacji osób zażywających niedozwolonych leków w San Jose, miejscowości w Kalifornii, był powiązany ze śladowymi ilościami toksycznego zanieczyszczenia w lekach wytwarzanych sposobem domowym. Późniejsze badania na modelach zwierzęcych, włączając w to małpy, wykazały, że 1-metylo-4-fenylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyna (MPTP) była przyczyną symptomów, podobnych jak w przypadku choroby Parkinsona, które powstawały u osób zażywających niedozwolone leki, jak donosił o tym J.W. Langston et al. w „Chroniczny Parkinsonizm u ludzi spowodowany produktem syntezy analogu meperidiny” (Chronić Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis Science (February 25, 1983) 219, 979-980. Te wczesne odkrycia i szereg badań, przez nie zastymulowanych, doprowadziło do rozwoju wiarygodnych modeli dla charakterystyki choroby Parkinsona, takich jak opisany przez Heikkila, R.E., et al., w „Dopaminergiczna neurotoksyczność 1metylo-4-fenylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyny u myszy” („Dopaminergic neurotoxicity of 1metylo-4-fenylo-1,2,5,6-tetrahydtopiridine in mice”) „Science” (June 29, 1984) 224, 14511453; Bums, R.S., et al., w „Model Parkinsonizmu u naczelnych..” („A Primate model of Parkinsonism...”) Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1983) 80:4546-4550; Singer, T.P., et al., „Biochemiczne wydarzenia w rozwoju Parkinsonizmu...” („Biochemical events in development of Parkinsonism...”) J. Neurochem. (1987) 1-8; i Gerlach, M. et al., „Mechanizm MPTP neurotoksyczności i jego implikacje w chorobie Parkinsona” („MPTP mechanism of neurotoxicity and the implications for Parkinson's disease”) European Journal of Pharmacology (1991) 208:273-28 6. Te i inne odnośniki opisują badania, które mają pomóc w wytłumaczeniu mechanizmu w jaki sposób podawanie MPTP zwierzętom powoduje defekty motoryczne, charakterystyczne dla choroby Parkinsona. Wskazują one wyraźnie, że MPTP było przyczyną symptomów podobnych do tych w chorobie Parkinsona, które rozwijały się u ludzi zażywających zepsute, niedozwolone leki i że podobne braki motoryczne zostały stwierdzone u innych naczelnych oraz u innych badanych zwierząt, którym podawano bezpośrednio MPTP. Odnośniki te wskazują ponadto, że podawanie MPTP wywołuje znaczną redukcję w stężeniu dopaminy u badanych osobników.
    Te odkrycia prowadzą do rozwoju sposobu testowania środków skutecznych w leczeniu zaburzeń neurozwyrodnieniowych związanych z dopaminą, takich jak choroba Perkinsona. W testach tych badanym zwierzętom podawano odpowiednią ilość MPTP, tak aby drastycznie obniżyć w ich organizmie poziom dopaminy. Badane związki były podawane zwierzętom, po to, aby określić czy są zdolne zapobiegać ubytkowi dopaminy. Do momentu przy którym poziomy dopaminy są zachowane związek może być uważany jako skuteczny środek w spowolnieniu lub powstrzymaniu przebiegu choroby neurozwyrodnieniowej, np. choroby Parkinsona.
    Opracowano także inny test dla środków skutecznych w leczeniu zaburzeń neurozwyrodnieniowych związanych z dopaminą. W teście tym do prążkowia badanych zwierząt wstrzykiwano substancję neurotoksyczną, 6-hydroksydopaminę. 6-Hydroksydopamina działa zubożająco na poziom dopaminy i jest szeroko uznawana jako model w tych okolicznościach. Badane związki były podawane, po to, aby określić czy są zdolne zapobiegać lub zmniejszyć ubytek dopaminy u badanych zwierząt. Ponownie, do takiego momentu przy którym poziomy dopaminy są zachowane związek może być uważany jako skuteczny środek.
    Działanie mitochondriów jest powiązane z wieloma chorobami neurozwyrodnieniowymi takimi jak ALS, choroba Huntington'a, chroba Alzheimera, zwyrodnienie móżdżkowe, i samym procesem starzenia się. (Beal, M.F., w Dysfunkcje mitochondrialne i oksydatywne uszkodzenie w chorobach neurozwyrodnieniowych (Mitochondrial dysfunction and oxidative damage in neurodegenrative diseases) R.G. Landes Publications Austin, TX, 1995 na przykład na stronach 53-61 i 73-99). Uszkodzenie mitochondrialne jest mechanizmem przez który MPTP zubaża stężenie dopaminy w prążkowiu (Mizuno, Y., Mori, H., Kondo, T. w Potencjalna terapia neuroochronna w chorobie Parkinsona (Potential of neuroprotective therapy in Parkinson's disease) CNS Drugs (1994) 1:45-46). Tak więc środek, który chroni przed dysfunkcją mitochondrialną powodowaną przez MPTP, mógłby być użyteczny w leczeniu chorób centralnego układu nerwowego, w których podstawową przyczyną jest dysfunkacja mitochondrialna.
    Dostępne są także modele do określenia skuteczności tych substancji w leczeniu stanów neurozwyrodnieniowych. Na przykład skuteczność związków przeciw chorobie Alzheimera może być określona w badaniach kultur komórkowych. W dwóch takich badaniach związki są oceniane pod względem ich zdolności do ochrony przed wywoływaną przez amyloid ((25-35) lub glutaminian utratą komórek neuronowych w kulturach neuronowych w hipokomapie embrionu szczura/astrocytów. W innym badaniu związki są oceniane pod względem ich zdolności interweniowania w tworzenie beta harmonijek przez amyloid β(1-40). Związki, które mają taki wpływ mogą być uważane za kandydatów skutecznych w leczeniu choroby Alzheimera.
    Mimo, że inne związki benzamidowe są znane, ich dotychczasowa użyteczność była generalnie umiarkowana w syntezie chemicznej lub w dziedzinach niezwiązanych z niniejszym wynalazkiem. Nieznaczne strukturalne zmiany powodowały duże różnice w skuteczności i toksyczności. Duża większość związków benzamidowych wykazuje małą lub brak aktywności w naszych testach. Jakkolwiek są doniesienia o biologicznej aktywności dla innych, strukturalnie różnych benzamidów. Doniesienia te obejmują:
    El Taylor et al., „Oddziaływanie leków neuroleptycznych z receptorami D1 i D2 dopaminy z prążkowią szczura: jakościowa struktura - badania zależności powinowactwa” („Interaction of neuroleptic drugs with rat striatal D-1 and D-2 dopamine receptors: a quantitative structure - affinity relationship study”) Eur. J. Med. Chem. (1988) 23:173-182;
    Monković et al., „Potencjalne niedopaminergiczne żołądkowe-jelitowe prokinetyczne środki z serii podstawionych benzamidów” („Potential non-dopaminergic gastrointestinal prokinetic agents in the series of substituted benzamides”) Eur. J. Med. Chem. (1989) 24:233-240;
    Banasik et al., „Specyficzne inhibitory poli(ADP-Rybozo) syntetazy i mono(ADPrybozylo)transferazy” („Specific inhibitors of poly(ADP-Ribose)synthetase and mono(ADPribosyl)transferase”) J. Biol. Chem. (1992) 267:1569-1575;
    Bishop et al., „Synteza i in vitro ocena 2,3-dimetoksy-5-(fluoroalkilo)-podstawionych benzamidów: ligandów o wysokim powinowactwie do receptorów D2 CNS dopaminy” („Synthesis and in vitro evaluation of 2,3-dimethoxy-5-(fluoroalkyl)-substituted benzamides: high-affinity ligands for CNS dopamine D2 receptors”) J. Med. Chem. (1991) 34:1612-1624;
    Hogberg et al.,”Potencjalne środki przeciwpsychotyczne. 9. Synteza i stereoselektywna blokada receptora D-2 dopaminy potencjalnej klasy podstawionych (R) -N-[benzylo-2pirolidynylo)metylo]benzamidów. Relacje do innych pokrewnych związków” („Potential antipsychotic agents. 9. Synthesis and stereoselective dopamine D-2 receptor blockade of a potent class of substituted (R)-N-[benzyl-2-pyrrolidinyl)methyl]benzamides. Relations to other side chain congeners”) J. Med. Chem. (1991) 34:948-955;
    Katopidos et al., „Nowe substraty i inhibitory peptydoglicyny α-amidującej monooksygenazy” (Novel substrates and inhibitors of peptidylglycine α-amidating monooxygenase”) Biochemistry (1990) 29:4541-4548; i
    Rainnie et al., „Inhibicja śródmostkowych cholinergicznych neuronów przez adenozynę: implikacje dla EEG -desynchronizacja w zapisie po przebudzeniu”) Science (1994) 263: 689-690.
    Inne kompozycje farmaceutyczne zawierające benzamid i ich zastosowanie w leczeniu lub ochronie przed stanami neurozwyrodnieniowymi były ujawnione w Patencie Stanów Zjednoczonych numer 5,472,983.
    Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, zwłaszcza choroby Alzheimera, zawiera związek benzamidowy o wzorze (R)n —CONHR' w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla, cykloalkil o 3 do 5 atomach węgla, każdy R niezależnie oznacza grupę -NO2, -NH2 lub NHCOCH3, a n oznacza 1 lub 2, pod warunkami, że: 1) gdy n oznacza 1 i R oznacza -NO2 w pozycji 4 pierścienia, R' nie oznacza tert-butylu, /zo-propylu lub propylu; 2) gdy n oznacza 1 i R oznacza -NO2 w pozycji 2 pierścienia, R' nie oznacza źzo-butylu lub propylu; i 3) gdy n oznacza 2, R' oznacza tert-butyl i obydwa R oznaczają -NO2, grupy R nie są w pozycji 3 i 5 pierścienia, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Nośnikiem jest korzystnie nośnik do podawania doustnego, ale może to być również nośnik do wstrzyknięć. Te kompozycje farmaceutyczne mogą być w luźnej postaci, ale zwykle występują w postaci dawki jednostkowej. Kompozycja może zawierać więcej niż jeden związek benzamidowy.
    W korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera acetamidobenzamid o wzorze (NHCOCH3)n w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla, a n oznacza 1 lub 2.
    Kompozycje te wykazują aktywność w odniesieniu do choroby Parkinsona, mierzoną ich zdolnością do zapobiegania obniżaniu się poziomów dopaminy, wywoływanych przez MPTP i 6-hydroksydopaminę.
    Do korzystnych kompozycji należą te, które zawierają związki, w których n oznacza 1, a wśród nich zwłaszcza te, w których R' oznacza tert-butyl lub tert-amyl. Do szczególnie korzystnych należą kompozycje zawierające:
    N-tert-butylo-4-acetamidobenzamid (CPI1189)
    N-izo-propylo-4-acetamidobenzamid (CPU 232)
    N-tert-amylo-3-acetamidobenzamid (CPI1233)
    N-tert-butylo-3-acetamidobenzamid (CPI1234) i
    N-metylocyklopropylo-4-acetamidobenzamid (CPI 1241).
    Obecnie, najkorzystniejszą kompozycją jest kompozycja zawierająca N-tert-butylo-4acetamidobenzamid (CPl1189).
    Do korzystnych kompozycji należą również te, które zawierają związek benzamidowy, w którym R oznacza -NH2, a zwłaszcza
    N-tert-butylo-4-aminobenzamid (CPI1160). i
    N-metylocyklopropylo-4-aminobenzamid (CPI 1240).
    184 121
    Spośród związków, w których R oznacza -NO2, do korzystnych należą N-izo-propylo-4-nitrobenzamid (CPI 1026)
    N-tert-butylo-3-nitrobenzamid (CPI10 034·) i
    N-tert-butylo-2-nitrobenzamid (CPI 103 5).
    Niektóre związki benzamidowe stosowane w tych kompozycjach są związkami znanymi, podczas gdy inne są związkami nowymi. Te nowe związki są przedmiotem wynalazku.
    I tak, nowym związkiem według wynalazku jest acetamidobenzamidowy związek o wzorze (NHCOCH3)n w którym R' oznacza nasycony alkil o 3 do 5 atomach węgla, cykloalkil o 3 do 5 atomach węgla, a n oznacza 1 lub 2, pod następującymi warunkami, że gdy n oznacza 1 i R' oznaczają n-butyl lub n-propyl, grupa acetamidowa nie znajduje się w pozycji 2 pierścienia, gdy n oznacza 1 grupy acetamidowe nie znajdują się w pozycji 3 pierścienia i, gdy n oznacza 2 grupy acetamidowe nie znajdują się w pozycji 3 i 5 pierścienia.
    Szczególnie korzystnymi związkami są
    N-tert-butylo-4-acetamidobenzamid (CCI1189)
    N-zzo-propylo-4-acetamidobenzamid (CPI 1232))
    N-tert-amylo-4-acetamidobenzamid (CPI 1233)
    N-tert-butylo-3-acetamidobenzamid (CPI 1234)) i
    N-metylocyklopropylo-4-acetamidobenzamid (CPI 1241).
PL96322625A 1995-04-03 1996-04-03 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, acetamidobenzamidowy związek, aminobenzamidowy związek, sposób wytwarzania benzamidu, sposób wytwarzania nitrobenzamidu i sposób wytwarzania aminobenzamidu PL184121B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41567795A 1995-04-03 1995-04-03
US08/415,694 US5658953A (en) 1995-04-03 1995-04-03 Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
US08/415,847 US5643965A (en) 1995-04-03 1995-04-03 Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US08/415,248 US5659082A (en) 1995-04-03 1995-04-03 Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
PCT/US1996/004538 WO1996031462A1 (en) 1995-04-03 1996-04-03 Benzamides for neurodegenerative disorder treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322625A1 PL322625A1 (en) 1998-02-02
PL184121B1 true PL184121B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=27503636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322625A PL184121B1 (pl) 1995-04-03 1996-04-03 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, acetamidobenzamidowy związek, aminobenzamidowy związek, sposób wytwarzania benzamidu, sposób wytwarzania nitrobenzamidu i sposób wytwarzania aminobenzamidu

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0819113B1 (pl)
JP (1) JP3479658B2 (pl)
KR (1) KR100429120B1 (pl)
CN (1) CN1073552C (pl)
AR (1) AR002978A1 (pl)
AT (1) ATE202552T1 (pl)
AU (1) AU721045B2 (pl)
BG (1) BG63384B1 (pl)
CA (1) CA2215166A1 (pl)
CO (1) CO4700431A1 (pl)
CZ (1) CZ295852B6 (pl)
DE (1) DE69613567T2 (pl)
DK (1) DK0819113T3 (pl)
DZ (1) DZ2012A1 (pl)
EA (1) EA002031B1 (pl)
EE (1) EE03437B1 (pl)
ES (1) ES2160240T3 (pl)
GR (1) GR3036466T3 (pl)
HK (1) HK1016964A1 (pl)
HR (1) HRP960156B1 (pl)
HU (1) HUP9801759A3 (pl)
IL (1) IL117629A (pl)
IS (1) IS1919B (pl)
MA (1) MA23837A1 (pl)
MX (1) MX9707596A (pl)
MY (1) MY121206A (pl)
NO (1) NO318441B1 (pl)
NZ (1) NZ306204A (pl)
PL (1) PL184121B1 (pl)
PT (1) PT819113E (pl)
RO (1) RO116190B1 (pl)
SA (1) SA96160739B1 (pl)
SI (1) SI0819113T1 (pl)
SK (1) SK282900B6 (pl)
TN (1) TNSN96051A1 (pl)
TR (1) TR199701114T1 (pl)
TW (1) TW381073B (pl)
WO (1) WO1996031462A1 (pl)
YU (1) YU21096A (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW412421B (en) * 1996-04-17 2000-11-21 Centaur Pharmaceuticals Inc Benzamide treatment of dementia associated with AIDS virus (HIV-1) infection
EP1034783B1 (en) * 1997-10-27 2004-12-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Amide derivatives for the treatment of retinal neurodegenerative disorders
US6271265B1 (en) 1998-05-19 2001-08-07 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease
EP1079820A1 (en) * 1998-05-19 2001-03-07 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2000064430A1 (fr) * 1999-04-23 2000-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Inhibiteurs de l'apoptose
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
US9206125B2 (en) 2010-02-10 2015-12-08 Public University Corporation Yokohama City University Use of compound binding to mSin3B that specifically binds to neuron restrictive silencer factor (NRSF)
WO2014155184A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Rhenovia Pharma Treatment for parkinson's disease
CN115594603A (zh) * 2022-10-09 2023-01-13 湖北师范大学（Cn） 微通道反应器制备n-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1069882B (it) * 1975-12-22 1985-03-25 Mallinckrodt Inc 3 5 bis acilammino benzammidi particolarmente utili come agenti di contrasto per raffi x e procedimento per la loro preparazione
JPS5721320A (en) * 1980-07-11 1982-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level depressing agent
JPS5867657A (ja) * 1981-10-15 1983-04-22 Chugai Pharmaceut Co Ltd ペンズアミド誘導体
US5472983A (en) * 1994-04-14 1995-12-05 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide-containing pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CO4700431A1 (es) 1998-12-29
EE9700235A (et) 1998-04-15
DE69613567D1 (de) 2001-08-02
AU721045B2 (en) 2000-06-22
JP3479658B2 (ja) 2003-12-15
TW381073B (en) 2000-02-01
YU21096A (sh) 1999-03-04
CN1073552C (zh) 2001-10-24
IS1919B (is) 2004-03-15
EP0819113B1 (en) 2001-06-27
EE03437B1 (et) 2001-06-15
ATE202552T1 (de) 2001-07-15
GR3036466T3 (en) 2001-11-30
IL117629A (en) 2000-08-13
EA002031B1 (ru) 2001-12-24
DZ2012A1 (fr) 2002-07-21
HUP9801759A2 (hu) 1998-12-28
KR100429120B1 (ko) 2004-08-18
HRP960156B1 (en) 2002-04-30
AU5440496A (en) 1996-10-23
ES2160240T3 (es) 2001-11-01
MX9707596A (es) 1998-06-30
BG63384B1 (bg) 2001-12-29
WO1996031462A1 (en) 1996-10-10
JPH11501319A (ja) 1999-02-02
HUP9801759A3 (en) 2001-06-28
PL322625A1 (en) 1998-02-02
TR199701114T1 (xx) 1998-02-21
NO318441B1 (no) 2005-03-21
CN1182416A (zh) 1998-05-20
SK132597A3 (en) 1998-09-09
EA199700287A1 (ru) 1998-04-30
SK282900B6 (sk) 2003-01-09
MA23837A1 (fr) 1996-12-31
BG101929A (en) 1998-04-30
KR19980703562A (ko) 1998-11-05
CA2215166A1 (en) 1996-10-10
IS4569A (is) 1997-09-25
NO974569L (no) 1997-11-21
HRP960156A2 (en) 1997-10-31
PT819113E (pt) 2001-10-30
TNSN96051A1 (fr) 2005-03-15
HK1016964A1 (en) 1999-11-12
EP0819113A1 (en) 1998-01-21
AR002978A1 (es) 1998-05-27
NO974569D0 (no) 1997-10-02
SI0819113T1 (en) 2001-10-31
CZ295852B6 (cs) 2005-11-16
DK0819113T3 (da) 2001-10-15
NZ306204A (en) 1999-01-28
SA96160739B1 (ar) 2005-10-15
DE69613567T2 (de) 2002-04-18
CZ309897A3 (cs) 1998-12-16
IL117629A0 (en) 1996-07-23
MY121206A (en) 2006-01-28
RO116190B1 (ro) 2000-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060100461A1 (en) Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
US5659082A (en) Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
US5472983A (en) Benzamide-containing pharmaceutical compositions
PL184121B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, acetamidobenzamidowy związek, aminobenzamidowy związek, sposób wytwarzania benzamidu, sposób wytwarzania nitrobenzamidu i sposób wytwarzania aminobenzamidu
US6077870A (en) Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
US5643965A (en) Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US5955506A (en) Benzamides for neurodegenerative disorder treatment
AU720578B2 (en) Benzamide treatment of dementia associated with AIDS virus (HIV-1) infection
MXPA98008661A (en) Benzamide treatment of associated dementia the infection for the virus of the acquired immunodeficiency syndrome (human immunodeficiency virus)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060403