KR100429120B1

KR100429120B1 - 신경퇴행성장해치료용벤즈아미드

Info

Publication number: KR100429120B1
Application number: KR1019970706966A
Authority: KR
Inventors: 윌리암 데이비드 플리터; 윌리암 에이. 갈랜드; 알란 엘. 윌콕스; 리차드 이. 페일러
Original assignee: 레노비스, 인크.
Priority date: 1995-04-03
Filing date: 1996-04-03
Publication date: 2004-08-18
Also published as: CO4700431A1; EE9700235A; DE69613567D1; AU721045B2; JP3479658B2; PL184121B1; TW381073B; YU21096A; CN1073552C; IS1919B; EP0819113B1; EE03437B1; ATE202552T1; GR3036466T3; IL117629A; EA002031B1; DZ2012A1; HUP9801759A2; HRP960156B1; AU5440496A

Abstract

활성 성분으로서 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 기재하고 있다.

상기 식에서, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이며, 각 R은 독립적으로 -NO₂또는 -NH₂또는 -NHCOCH₃이고, n은 1 또는 2이다. 이들 화합물 중의 일부는 신규의 것이다. 또한, 그의 제조 방법 뿐 아니라 파킨슨 증후군 또는 알쯔하이머병과 같은 중추 신경계의 점진적 손실을 특징으로 하는 증상을 치료하는 약품 제조에서의 용도도 기재하고 있다.

Description

신경 퇴행성 장해 치료용 벤즈아미드 {Benzamides for Neurodegenerative Disorder Treatment}

신경 퇴행성 질병은 파킨슨 증후군, 근위축성 축색 경화증 (ALS, "루 게릭병 (Lou Gehrig's disease)"), 다발성 경화증, 헌팅톤병, 알쯔하이머병, 당뇨성 망막증, 다발-경색성 치매, 황반 변성 등을 포함하는 심각하게 쇠약해지는 증상의 범위를 포함한다. 이들 증상은 시간이 지나면서 환자의 상태가 점진적이지만 가혹하게 악화되는 것을 특징으로 한다. 이러한 질병의 메카니즘 및 원인이 점차 밝혀지고 있으며 여러 가지 치료법이 제안되고 있다. 이들 신경 퇴행성 증상 중 하나인 파킨슨 증후군은 뇌의 특정 부위에서의 비정상적인 도파민 감소와 연관이 있다.

최근 파킨슨 증후군을 이해하는 설명의 개요가 말스덴. 씨. 디. (Marsden. C.D.)의 문헌["Review Article - Parkinson's Disease" Lancet (April 21. 1990) 948-952] 및 칼른. 디. 비. (Calne. D. B.)의 문헌["Treatment of Parkinson's Disease" NEJM (Sept. 30, 1993) 329: 1021-1027]에서 제공되고 있다. 이들 개관에서 지적하는 대로, 도파민 부족이 파킨슨 증후군의 주요 특징으로서 확인되었고,도파민 작용성 흑색 선조체 경로의 붕괴도 파킨슨 증후군 환자의 도파민 감소와 유사하다.

캘리포니아주, 산 호스 (Califonia area, San Jose)에서 불법 약물 사용자들 중 소수에게 파킨슨 증후군과 같은 증상이 급격히 발병한 것은 조악하게 합성된 약물 중에 있는 극미량의 독성 불순물과 관련이 있었다. 제이. 더블유. 랑스톤 (J. W. Langston) 등의 문헌["Chronic Parkinsonism in Humans Due to a Product of Meperidine-Analog Synthesis" (February 25, 1983) 219, 979-980]에서 보고된 대로, 원숭이를 비롯한 동물 모델의 계속적인 연구 결과, 1-메틸-4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 (MPTP)이 불법 약물 사용자에게 발병하였던 파킨슨 증후군과 유사한 증상의 원인이었음을 밝혀내었다. 헤이크킬라, 알. 이. (Heikkila, R. E.) 등의 문헌["Dopaminergic Neurotoxicity of 1-Metyl-4-Phenyl-1,2,5,6-Tetrahydropyridine in Mice" Science (June 29, 1984) 224: 1451-1453] ; 번즈, 알. 에스. (Burns, R. S.) 등의 문헌["A Primate Model of Parkinsonism..."(Proc. Natl. Acad. Sci USA (1983) 80: 4546-4550]; 싱거, 티. 피. (Singer, T. P.) 등의 문헌["Biochemical Events in the Development of Parkinsonism..." J. Neurochem. (1987) 1-8]; 및 절라크, 엠. (Gerlach, M.) 등의 문헌["MPTP Mechanisms of Neurotoxicity and the Implications for Parkinson's Disease" European Journal of Pharmacology (1991) 208: 273-286]에 개시된 대로, 이들의 초기 발견들 및 연구자들이 활발히 진행하였던 수많은 연구를 통해 파킨슨 증후군에 대한 믿을 만한 모델이 개발되었다. 이들 참고 문헌 및 기타 문헌들은 MPTP를동물에게 투여하는 것이 어떻게 파킨슨 증후군의 운동 신경 결핍 특성을 일으키는가 하는 메카니즘 설명을 돕는 연구를 기술하고 있다. 이들 문헌은 MPTP가 오염된 불법 약물을 사용했던 사람에게 발병한 파킨슨씨병과 유사한 증후군의 원인이며, 유사한 운동 신경 결핍이 MPTP를 직접 투여한 다른 영장류 및 기타 시험 동물에게 발견되었음을 명백하게 지적하고 있다. 또한, MPTP의 투여는 시험 대상의 도파민 농도의 뚜렷한 감소를 유발한다고 지적한다.

이 발견은 파킨슨 증후군과 같은 도파민-관련 신경 퇴행성 장해를 치료하는데 효과적인 약물 분석법의 발전을 가져왔다. 이 분석에서, 시험 동물들에게 그들의 도파민 농도를 크게 낮추기에 적당한 MPTP의 양을 주입한다. 시험 화합물을 투여하여 그들이 시험 동물의 도파민 손실을 방지할 수 있는지를 결정한다. 도파민 농도가 계속 유지된다면, 그 화합물은 파킨슨 증후군과 같은 신경 퇴행성 질병의 진행을 느리게 하거나 지체시키는 데에 효과적인 약물이라고 생각할 수 있다.

도파민-관련 신경 퇴행성 장해를 치료하는데 효과적인 약물을 위한 또다른 분석법이 개발되었다. 이 분석에서는 시험 동물의 선조체에 신경독성물질인 6-히드록시도파민을 주사한다. 6-히드록시도파민은 도파민-감소 작용을 가지며, 이러한 증상용 모델로서 널리 사용된다. 시험 화합물을 투여하고 그들이 시험 동물에 있어서 도파민의 손실을 방지하거나 감소시킬 수 있는지를 결정한다. 또한, 도파민 농도가 유지된다면, 그 화합물은 효과적인 약물로 생각할 수 있다.

미토콘드리아의 기능은 많은 ALS, 헌팅톤병, 알쯔하이머병, 소뇌 퇴행 및 노화 그 자체와 같은 많은 신경 퇴행성 질병과 관련이 있다 (빌, 엠. 에프. (Beal,M. F.)의 문헌[Mitochondria Dvsfunction and Oxidative Damage in Neurodegrenerative Diseases, R. G. Landes Publications Austin, TX, 1995 at pages 53-61 and 73 -99]). 미토콘드리아의 손상은 MPTP에 의해 선조체의 도파민 농도가 감소된다는 메카니즘이다 (미즈노, 와이. (Mizuno, Y.), 모리, 에이치. (Mori, H.), 콘도, 티. (Kondo, T.)의 문헌["Potential of Neoroprotective Therapy in Parkinson's Disease" CNC Drugs (1994) 1: 45-46)]). 따라서, MPTP에 의해서 유발되는 미토콘드리아 기능 장해를 방지하는 물질은 미토콘드리아의 기능 장해가 주요 원인인 중추 신경계 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.

또한, 다른 신경 퇴행성 증상의 치료에 있어서 물질의 효능을 결정하는 모델들도 있다. 예를 들어, 알쯔하이머병 억제 화합물의 효능은 세포 배양 시험으로 결정할 수 있다. 2 개의 그러한 시험에서, 화합물은 래트 태아의 해마 신경 세포/성상 세포 배양액 중에서 아밀로이드 β(25-35) 또는 글루타메이트 유도 신경 세포 손실을 방지하는 능력을 통해 평가된다. 또다른 시험에서, 화합물은 아밀로이드 β(1-40)β 플리티드 쉬트(pleated sheets) 형성을 방해하는 능력을 통해 평가된다. 이러한 효과를 갖는 화합물은 알쯔하이머병을 치료하기 위한 후보 물질로 생각될 수 있다.

다른 벤즈아미드 화합물이 공지되어 있지만, 지금까지의 그들의 용도는 통상, 화학적 합성에서 또는 본 발명과 관계없는 분야에서의 중간체로서 였다. 약간의 구조 변화는 효능 및 독성에 있어서 큰 차이를 초래한다. 벤즈아미드 화합물의 대부분이 본 발명의 선별 시험에서는 거의 활성이 없거나 전혀 활성이 없다. 그러나, 여타 구조적으로 다른 벤즈아미드에 대한 생물 활성의 보고들이 있다. 이들 보고는 다음과 같다:

엘 테이알 (El Tayer) 등의 문헌 ["Interaction of neuroleptic drugs with rat striatal D-1 and D-2 dopamine receptors: a quantitative structure affinity relationship study" Eur. J. Med. Chem. (1988) 23: 173-182];

몬코빅 (Monkovic) 등의 문헌 ["Potential non-dopaminergic gastrointestinal prokinetic agents in the series of substituted banzamides" Eur. J. Med. Chem. (1989) 24: 233-240];

바나식 (Banasik) 등의 문헌 ["Specific inhibitors of poly(ADP-Ribose) synthetase and mono(ADP-ribosyl)transferase" J. Biol. Chem. (1992) 267: 1569-1575];

비숍 (Bishop) 등의 문헌 ["Synthesis and in vitro evaluation of 2,3-dimethoxy-5-(fluoroalkyl)-substituted benzamides: high-affinity ligands for CNS dopamine D₂receptors" J. Med. Chem. (1991) 34: 1612-1624]

회그베르크 (Hoegbberg) 등의 문헌 ["Potential antipsychotic agents. 9. Synthesis and stereoselective dopamine D-2 receptor blockade of a potent class of substituted (R)-N-[benzyl-2-pyrrolidinylmethyl]benzamides. Relations to other side chain congeners" J. Med. Chem. (1991) 34: 984-955];

카토포디스 (Katopodis) 등의 문헌 ["Novel substrates and inhibitors ofpeptidylglycine α-amidating monooxygenase" Biochemistry (1990) 29: 4541-4548] 및

레인니 (Rainnie) 등의 문헌 ["Adenosine inhibition of mesopontine cholinergic neurons: implications for EEG arousal" Science (1994) 263: 689-690].

신경 퇴행성 증상을 치료하거나 방지하는 다른 벤즈아미드-함유 제약 조성물 및 그들의 용도가 본 발명자들의 미국 특허 제5,472,983호에 기재되어 있었다.

<발명의 서술>

신경 퇴행성 질병을 억제하는 활성을 갖는 벤즈아미드 기재 제약 조성물이 이제야 발명되었다. 이들 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체 중에 활성제로서 1 종 이상의 화학식 Ⅰ의 아세트아미도벤즈아미드, 아미노벤즈아미드 또는 니트로벤즈아미드 화합물을 포함한다.

상기 화학식 Ⅰ에서, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이며, 각 R은 독립적으로 -NH-CO-CH₃, -NO₂또는 -NH₂이고 n은 1 또는 2이며, 단, 1) n이 1이고 R이 환의 4번 위치에 있는 -NO₂일 경우, R'는 tert-부틸, 이소-부틸 또는 프로필이 아니며; 2) n이 1이고 R이 환의 2번 위치에 있는 -NO₂일 경우, R'는 이소-부틸 또는 프로필이 아니며; 3) n이 2이고 R'가 tert-부틸이며, 두 개의 R기 모두가 -NO₂일 경우, R기는 환의 3번 및 5번 위치에 있지 않는다. 담체는 바람직하게는 경구 담체이지만, 그외에 주사용 담체일 수도 있다. 이 제약 조성물은 벌크 상태일 수 있으나, 보다 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 제약 조성물은 활성제로서 화학식 Ⅱ와 같은 1 종 이상의 아세트아미도벤즈아미드 화합물을 포함한다. MPTP-유도 및 6-히드록시도파민-유도 도파민 농도의 감소를 방지하는 그들의 능력에 의해 추정되는 것 처럼, 이들 조성물은 파킨슨 증후군 억제 활성을 나타낸다.

(상기 화학식 Ⅱ에서, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 포화 알킬이며, n은 1 또는 2이다)

이들 조성물에서 사용되는 일부 벤즈아미드 화합물은 공지된 화합물인 반면, 다른 것들은 새로운 것들이다. 이들 활성 물질 제조에서 화학적 중간체로서 유용한 일부 추가의 신규 니트로벤즈아미드 및 아미노벤즈아미드 뿐 아니라 이 신규 화합물도 본 발명의 부가적 측면을 이룬다.

화학식 Ⅱ의 아세트아미도벤즈아미드 (식 중, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 포화 알킬이고, n은 1 또는 2이며 단, n이 1이고 R'가 n-부틸이거나 n-프로필일 경우, 아세트아미도기는 환의 2번 위치에 있지 않으며, n이 1일 경우에 아세트아미도기는 환의 3번 위치에 있지 않으며, n이 2일 경우에 아세트아미도기는 환의 3번 및 5번 위치에 있지 않는다)는 화합물로서 본 발명의 한 측면을 이룬다.

하기 니트로- 및 아미노벤즈아미드는 화합물로서 본 발명의 또다른 측면이 있다: N-tert-아밀-4-니트로벤즈아미드 (CPI1033), N-1,2-디메틸프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1085), N-n-부틸-3-니트로벤즈아미드 (CPI1135), N-n-펜틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1140), N-2-메틸부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1146), N-n-부틸-3,5-디니트로벤즈아미드 (CPI1147), N-메틸시클로프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1164), N-n-부틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1173), N-n-펜틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1174) 및 N-메틸시클로프로필-4-아미노벤즈아미드 (CPI1240). (이들 각 화합물 이름 뒤에 이어지는, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 "CPI...." 수는 내부적 확인 숫자이다. 실시예에서 데이터 표시를 간단하게 하기 위해서 본 명세서에 사용된다)

또다른 측면에서, 본 발명은 신경 퇴행성 증상 및 특히, 도파민-관련 신경 퇴행성 증상이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 서술한 1 종 이상의 제약 조성물을 신경 퇴행성 증상을 치료하는 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 중추 신경계 기능의 점진적 손실을 특징으로 하는 증상이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 서술한 1 종이상의 제약 조성물의 유효량을 중추 신경계 기능이 점진적으로 손실되는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

가장 중요한 측면에서의 본 발명은 파킨슨 증후군과 관련된 중추 신경계 기능의 점진적 손실 증상이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 서술한 1 종 이상의 제약 조성물의 유효량을 중추 신경계 기능이 점진적인 손실하는 환자에게 투여하는 것 (바람직하게는, 구강 투여)을 포함한다.

또다른 측면에서의 본 발명은 미토콘드리아의 기능 장해로 인한 신경계 기능의 점진적 손실을 특징으로 하는 증상으로부터 고생하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 서술한 1 종 이상의 제약 조성물의 유효량을 중추 신경계 기능이 손실된 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

추가적 측면으로, 본 발명은 화학식Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 일반적으로, 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 아민을, 최종 화합물에서 목적하는 니트로, 아민 또는 아세트아미드 치환체에 상응하는 니트로 구조를 갖는 모노 또는 디니트로 벤조일 할라이드와 축합하고 임의로, 니트로기를 환원하며 또한 임의로, 아미노 벤즈아미드를 아세틸 할라이드와의 반응에 의해 아세트아미도벤즈아미드로 전환하는 것을 포함한다.

본 발명은 벤즈아미드 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 그들의 제조 및 신경 퇴행성 증상을 치료하거나 방지하는 용도에 관한 것이다.

<벤즈아미드>

본 발명은 활성제로서 특정 아세트아미도벤즈아미드, 아미노벤즈아미드 및 니트로벤즈아미드를 사용한다. 아세트아미도벤즈아미드는 화학식 Ⅰ(식 중, R은아세토아미도기이다) 및 화학식 Ⅱ에 의해서 기재되어 있다. 이들 화학식에서 R'은 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이고, n은 1 또는 2이다.

아세트아미도기 (또는, 기들)을 환의 어느 곳에서든 있을 수 있다. 바람직한 실시태양은 n이 1일 경우, 아세트아미도기가 2, 3 또는 4 번위치에 있고, n이 2일 경우, 아세트아미도기가 환의 2 및 3, 2 및 4, 2 및 5, 2 및 6, 3 및 4 또는 3 및 5번 위치에 있다.

알킬 치환체 R'는, R'가 α-탄소 상에, 즉 환의 질소에 결합하는 탄소 상에 수소를 갖지 않는 알킬인 화합물이 바람직하다. 이들 바람직한 R'기의 예는 tert-부틸 및 tert-아밀이다.

특별히 관심있는 화학식 Ⅰ의 아세트아미도벤즈아미드는 다음과 같다:

N-tert-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1189),

N-이소-프로필-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1232),

N-tert-아밀-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1233),

N-tert-부틸-3-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1234) 및

N-메틸시클로프로필-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1241).

N-tert-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1189)가 가장 바람직한 아세트아미도벤즈아미드이다.

이들 아세트아미도벤즈아미드의 이러한 계통 중에 수많은 신규 화합물이 있다. 보다 구체적으로는, 화학식 Ⅰ (식 중, R은 아세트아미도이다) 및 화학식 Ⅱ(식 중, n은 1 또는 2이며 R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이며,단, n이 1이고 R'가 n-부틸 또는 n-프로필일 경우, 아세트아미도기는 환의 2번 위치에 있지 않고, n이 1일 경우, 아세트아미도기는 환의 3번 위치에 있지 않으며, n이 2일 경우, 아세트아미도기는 환의 3번 및 5번 위치에 있지 않는다)의 아세트아미도벤즈아미드이다. 또한, 바람직한 활성제로서 기재된 특정한 5 개의 아세트아미도벤즈아미드가 바람직한 신규의 화합물이며, 그 중 CPI1189가 가장 바람직하다.

활성제로서 사용되는 아세트아미도벤즈아미드 및 니트로벤즈아미드는 화학식 Ⅰ(식 중, R은 아미노기 또는 니트로기이다)에 의해서 서술된다. 이들 식에서, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이고, n은 1 또는 2이며, 단, 바람직한 치환체와 그들의 위치는 아세트아미도벤즈아미드에서와 동일하며, 또한 1) n이 1이고 R이 환의 4번 위치에 있는 -NO₂일 경우, R'는 tert-부틸, 이소-부틸 또는 프로필이 아니며; 2) n이 1이고 R이 환의 2번 위치에 있는 -NO₂일 경우, R'는 이소-부틸 또는 프로필이 아니며; 3) n이 2이고 R'가 tert-부틸이며, 두 개의 R기 모두가 -NO₂일 경우, R기는 환의 3번 및 5번 위치에 있지 않는다.

활성제로서 특별히 관심있는 화학식 Ⅰ의 아미노벤즈아미드 및 니트로벤즈아미드는 다음과 같다:

N-이소-프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1026),

N-tert-부틸-3-니트로벤즈아미드 (CPI1034),

N-tert-부틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1035),

N-n-부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1045),

N-n-프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1047)

N-tert-부틸-3,5-디니트로벤즈아미드 (CPI1049),

N-1-메틸프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1084),

N-tert-부틸-4-아미노벤즈아미드 (CPI1160) 및

N-tert-부틸-3-아미노벤즈아미드 (CPI1248).

이들 아미도벤즈아미드 및 니트로벤즈아미드 계통 중에는 신규 화합물들이 있으며, 이들 물질 및 상기 기술한 아세트아미도벤즈아미드의 중간체로서 유익한 추가의 신규 화합물이다. 보다 구체적으로, 이들 신규 아미도벤즈아미드 및 니트로벤즈아미드는 다음과 같다:

N-tert-아밀-4-니트로벤즈아미드 (CPI1033),

N-1,2-디메틸프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1085),

N-n-부틸-3-니트로벤즈아미드 (CPI1135),

N-n-펜틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1140),

N-2-메틸부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1146),

N-n-부틸-3,5-디니트로벤즈아미드 (CPI1147),

N-메틸시클로프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1164),

N-n-부틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1173),

N-n-펜틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1174), 및

N-메틸시클로프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1240).

벤즈아미드 화합물이 CPI 1240의 경우와 같이 아미노기를 포함할 경우, 아민관능기가 그대로 또는 염으로 존재할 수 있다. 염 형태의 아민은 제약학적으로 허용가능한 음이온 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 히드록실, 니트레이트, 술포네이트, 메탄 술포네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 팔모에이트와 결합하여 양이온의 형태로 수소화된다. 이들 아미도벤즈아미드가 언급될 경우, 이들 염도 또한 포함됨은 물론이다.

상기 언급된 본 발명자들의 미국 특허 제5,472,983호는 파킨슨 증후군의 MPTP 마우스 모델에서 그들의 방지 작용에 근거한 신경 퇴행성 질병 치료에 유용한 몇몇 벤즈아미드를 기재하고 있다. 본 발명의 화합물 N-tert-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1189)는 CPI1020를 경구 투여한 래트 및 마우스 혈액에서 발견된 이들 벤즈아미드 중 하나 (N-tert-부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1020))의 생체 내 변환 생성물이다. 이 화합물은 CPI1020에 있어서 환 니트로의 아미노 잔기 (CPI1160)로의 환원, 이어서 아미노기의 아세틸화에 의해 체내에서 생성된다.

본 발명의 화합물은 CPI1189의 예와 같이, MPTP와 함께 피하 처치에 의해 유도되는 선조체의 도파민 감소로부터 마우스를 보호하는 데 있어서 CPI1020보다 훨씬 강력 (약 10 배 정도 효능)하다. 아세트아미도 관능기를 갖는 아세트아미노펜과 같은 구조적으로 유사한 분자이므로, 또한 그들은 히드록실아민을 포함하는 대사 산물 (거의 아메스 (Ames) 포지티브임)을 생성하는 체내 대사를 하지 않기 때문에, 또한 그들은 심장 혈관 효과 및(또는) 식욕 불량 효과를 나타낼 수 있는 아미노 대사 산물을 거의 생성하지 않기 때문에, 그들은 CPI1020 보다 훨씬 안전하다.

<제약 조성물>

상기 기재한 화학식Ⅰ 및 Ⅱ의 벤즈아미드 화합물은 경구 또는 주사 또는 정맥 투여에 의한 비경구 투여와 같은 기타 적당한 경로에 적합한 제약 조성물로 제제화된다.

화합물 N-tert-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1189), N-tert-부틸-3-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1234), N-tert-아밀-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1233), N-tert-부틸-4-아미노벤즈아미드 (CPI1160), N-tert-부틸-3-니트로벤즈아미드 (CPI1034) 및 N-tert-부틸-3-아미노벤즈아미드 (CPI1248) 화합물을 사용하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기에서 CPI1189를 기재로 한 조성물이 가장 바람직하다.

경구 투여용 조성물은 벌크액 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 산제의 형태를 가질 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로 조성물은 정확한 투여를 돕는 단위 투여량 형태로 제공된다. 전형적인 단위 투여량 형태로는 액체 조성물을 미리 칭량하여 채운 앰플형 또는 시린지형, 또는 고체 조성물의 경우에 환약, 정제, 캡슐 등이 있다. 그러한 조성물에서 벤즈아미드 화합물은 미량 성분 (0.1 내지 50 중량% 바람직하게는, 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 통상 가공 과정에서 바람직한 투여 형태를 형성하는 데에 유익하도록 돕는 여러 가지 비히클 또는 담체이다. 액형은 완충액, 침전 방지액 및 분산제, 착색제, 향료 등과 함께 적당한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다.

고체 형태는 예를 들어, 하기 구성분 중 임의의 것, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함한다: 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가간쓰 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 유당과 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔 (Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드상 실리콘 디옥시드와 같은 활주제; 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향료.

주사용 조성물의 경우, 그들은 통상 당업계에 공지된, 주사용 무균 염수 또는 인산염-완충 염수 또는 기타 주사용 담체이다. 또한, 활성 벤즈아미드는 통상적으로 미량 성분으로, 흔히 약 0.05 내지 10 중량%이며, 나머지는 주사용 담체이다. 액체 물질은 용액 또는 현탁액일 수 있다.

경구 투여용 또는 주사용 조성물에서 상기 성분들은 단지 대표적인 예일뿐이다. 가공 기술 뿐 아니라 기타 물질 등이 본 명세서에서 참고로 인용된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Part 8, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 제시되어 있다.

또한, 본 발명의 화합물을 지속적인 방출 형태로 또는 지속적인 방출 약물 전달계로 투여할 수 있다. 대표적인 지속적 방출 물질에 대한 설명은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재된 논문에서 찾을 수 있다.

<시험 조건 및 치료 계획>

벤즈아미드 함유 제약 조성물로 치료되는 증상은 일반적으로 신경 퇴행성 증상으로서 분류될 수 있다. 이들은 장기간의 중추 신경계에 대한 낮은 스트레스 및 중추 신경계 기능의 점진적 손실을 특징으로 하는 증상이다. 이들 증상은 파킨슨 증후군, 축색 경화증 (ALS, "루 게릭병"), 다발성 경화증, 헌팅톤병, 알쯔하이머병, 당뇨성 망막증, 다발-경색성 치매, 황반 변성 등을 포함한다. 이들 각 증상들은 기능의 점진적 손실을 특징으로 한다. 본 발명의 벤즈아미드 함유 제약 조성물은 경구 투여 또는 정맥 내와 같은 주사에 의해서 투여될 경우, 기능의 손실을 지연시켜 지체하게 하며 가능하게는 어느 정도까지 역전시킬 수 있다.

이러한 증상을 치료하기 위한 주사 투여 농도는 약 0.1 mg/kg/시 내지 10 mg/kg/시 이상의 범위이고, 모두 약 1 내지 약 120 시간 및 특별히 24 내지 96 시간이다. 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 이상의 미리 준비된 볼러스 (bolus)를 투여함으로써 적당히 안정된 상태의 농도를 이룰 수 있다. 최대 총 투여량은 40 내지 80 kg 사람 환자에 대해서 약 2 g/일을 초과하지 않는다고 생각된다.

이들 신경 퇴행성 증상 치료용 계획은 수개월 또는 수년에 걸쳐 진행되므로 경구 투여하는 것이 환자의 편리함과 내성을 위해서 바람직하다. 경구 투여의 경우, 1 일 1 회 내지 5 회 및 특히, 2 회 내지 5 회, 및 전형적으로는 3 회 경구 투여가 대표적인 방법이다. 이들 투여 패턴을 사용한 각 투여는 약 1 내지 약 20 mg/kg의 벤즈아미드를 제공하며, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mg/kg 및 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.

물론, 벤즈아미드 화합물을 단독 활성제로서 투여하거나 다른 활성 벤즈아미드 화합물을 비롯한 다른 물질과 함께 투여할 수 있다.

<화합물의 제조 방법>

본 발명의 벤즈아미드 화합물은 통상적으로 이용가능한 출발 물질 및 쉽게 수행할 수 있는 반응을 이용하여 제조할 수 있다.

tert-부틸 아민을 들어 설명한(임의의 알킬 아민을 사용할 수도 있음) 하나의 대표적인 제조 경로에는 하기 반응들이 포함된다:

(A)

III

(식 중, X는 I, Br, F 또는 Cl과 같은 할로겐 원소이다)

(B)

IV

(C)

V

단계 (A)에서 N-tert-부틸 니트로벤즈아미드 (Ⅲ)가 생성된다. 이 반응은 10 ℃ 미만의 온도에서 수행되어야 한다.

이 단계 (A)는 본 발명의 화합물인 벤즈아미드 Ⅲ (식 중, R은 -NO₂이다)를 생산한다.

단계 (B)에서 모노- 또는 디-니트로 벤즈아미드 Ⅲ에서 니트로기는 환원된다. 이 반응은 통상 히드라진과 같은 환원제 및 통상 지지체 상의 불균일계 백금 촉매, 수산화 산화철, 팔라듐 또는 니켈 촉매과 같은 적당한 촉매를 이용하여, 또는 수소 기체 및 촉매를 이용하여 수행된다.

이 단계 (B)는 본 발명의 화합물인 벤즈아미드 Ⅳ (식 중, R은 -NH₂이다)를 생산한다.

단계 (C)에서 아미도-벤즈아미드벤즈아미드 Ⅳ는 아세틸 클로라이드와 같은 아세틸 할라이드와의 반응에 의해서 아세트아미도벤즈아미드 Ⅴ로 전환된다. 이 반응은 순한 염기 존재 및 - 20 ℃ 내지 + 20 ℃와 같은 상온보다 낮은 온도에서 수행된다. 이는 본 발명의 화합물 (식 중, R은 아세트아미도기이다)을 생산한다.

또한, 대체 합성식이 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이들 대체 합성 경로의 예로는 하기에 대표적 화합물로서 CPI1189를 사용하여 제시되어 있다. 기타 화합물은 이들 대체 방법을 사용하여 적당한 출발 물질 예를 들어, 2- 또는 3-아미노- 또는 니트로-벤조니트릴, 또는 2,3-, 3,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디아미노 또는 디니트로-벤조니트릴 및 적당한 알코올 (대체 경로 1) 또는 유사하게 치환된 톨루엔 화합물 및 적당한 알킬 아민 (대체 경로 3)로 시작함으로써 제조할 수 있다.

<대체 경로 1>

이 대체 경로는 예를 들어, 표준 방법을 사용한 화합물 (B)로의 4-아미노벤조니트릴 (A)의 아세틸화로 시작한다. 4-아세트아미도벤조니트릴 (B) 존재 하에tert-부탄올의 산 가수 분해는 CPI1189로의 합성 경로를 제공한다.

A B

<대체 경로 2>

표준 방법을 사용하는 비싸지 않은 출발 물질 PABA (C)의 아세틸화는 값싼 방법으로 4-아세트아미도벤조산 (D)를 생산할 수 있게 한다. 표준 방법 (예를 들어, SOCl₂)을 사용한 산 클로라이드 (E)로의 (D)의 전환 및 표준 방법을 사용한 후속 아미드화는 이전에 기술한 것과 같이, 비싸지 않은 원료로부터 CPI1189를 생산한다.

C D E

<대체 경로 3>

본 발명의 화합물 제조를 위한 다른 방법은 표준 방법을 사용하여 예를 들어, 4-아세트아미도톨루엔 (G)로의 파라톨루이딘 (F)의 아세틸화로 시작한다. 합성 중간체 (G)는 통상적인 산화제 (예를 들어, KMnO₄)에 의해 4-아세트아미도벤조산 (D)로 전환될 수 있으며, 후속적으로 대체 경로 2에서 서술한 대로 CPI 1189로 전환될 수 있다.

F G D

본 발명은 하기 실시예로 추가 설명할 것이다. 이들은 본 발명의 몇몇 바람직한 실시태양을 설명하기 위해서 제공된 것이지 그의 범위를 제한하는 것은 아니며 대신에, 첨부된 청구항에 의해 한정된다. 실시예 1 내지 19는 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 대표적인 벤즈아미드 화합물인 니트로- 및 아미노벤즈아미드 뿐 아니라 아세트아미도벤즈아미드의 제조를 설명한다. 실시예 20 내지 24는 그 화합물을 기재로 하는 제약 조성물의 제조를 설명한다. 이후에, 본 발명 조성물의 활성을 밝히는 생물학 시험 결과를 제공한다.

<실시예 1>

N-tert-부틸-4-아미노벤즈아미드 (CPI1160)의 제조

tert-부틸 아민 (14.6 g, 0.200 mole)을 에틸 아세테이트 (150 mL, 5 % 탄산 나트륨 용액, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하여, 주름을 잡은 여과지로 여과시킴으로써 정제한다) 중에서 교반하고 빙욕에서 5 ℃까지 냉각시켰다. 정제된 에틸 아세테이트 (75 mL) 중의 4-니트로벤조일 클로라이드 (18.6 g, 0.100 mole)를 10 ℃ 미만의 온도를 유지하는 그러한 속도로적가하였다. 빙욕은 벤조일 클로라이드 용액을 완전히 첨가했을 때 제거하였고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 부흐너 (Buechner) 깔때기로 여과하였고, 여과물은 5 % HCl로 3 회, 포화 염화 나트륨으로 1 회 세척하였고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하여 주름을 잡은 여과지를 통해 여과하였으며, 용매는 제거하고 백색 결정질 생성물을 수득하였다. 생성물은 24 mm 및 45 ℃의 진공 오븐에서 14 시간 동안 건조하였다. 이 과정으로 융점 162 내지 163 ℃의 N-tert-부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1020) 결정 17.13 g을 얻었다 (수율 77 %). 수소 핵자기 공명 (CDCl₃에서 89.55 MHz)은 8.257 ppm (d, 8.8 Hz, 2H; 3.5-아릴 H); 7.878 ppm (d, 8.8 Hz, 2H; 2.6-아릴 H); 6.097 ppm (bs, 1H; N-H); 1.500 ppm (s, 9H; tert-부틸 H)에서 흡수를 나타내었다.

탄소 상의 팔라듐 (5 %, 75 mg)을 55 ℃의 95 % 에탄올 중의 CPI-1020 (5 g, 22.5 mmole)에 첨가하였다. 95 % 에탄올 (10 mL) 중의 히드라진 용액 (1.2 mL)을 30 분에 걸쳐 적가하고 Pd/C (75mg)를 추가로 첨가하였다. 그 반응물을 3 시간 동안 환류시키고, 95 % 에탄올 (5 mL) 중의 히드라진 (0.5 g)을 첨가하여, 반응물을 한 시간 더 환류하였다. 반응물을 부흐너 깔대기로 여과하고, 용매의 부피를 진공하에서 감소시키고 나서, 디클로로메탄으로 추출하였다. 모은 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 제거하였으며, 융점 125 내지 127 ℃의 N-tert-부틸-4-아미노벤즈아미드 (CPI1160) 3.90 g을 수득하였다 (수율 90 %). 90 MHz 수소 NMR (CDCl₃에서)은 7.290 ppm (2H, d, 8.8 Hz; 2.6-아릴 H); 6.368 ppm (2H, d, 8.8Hz; 3.5-아릴 H); 5.45 ppm (1H, bs; NHC=O); 3.727 ppm (2H, bs; 아릴-NH₂); 1.186 ppm (9H, s; tert-부틸 H);에서 흡수를 나타내었다.

<실시예 2>

N-tert-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1189)의 제조

에틸 아세테이트 (25 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (0.45 g, 5.7 mmole)를 3 ℃의 에틸 아세테이트 중의 CPI-1160 (1.0 g, 5.2 mmole) 및 트리에틸 아민 (0.58 g, 5.7 mmole)에 10 ℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 적가하였다. 반응물을 실온까지 가열하고 1 시간 교반하였으며, 5 % HCl로 세척하였다. 아세톤으로부터 재결정 결과, 융점 119 내지 121 ℃의 N-tert-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1189)를 수득하였다 (수율 89 %). 90 MHz 수소 NMR (DMSO-d6에서)은 9.726 ppm (1H, bs, N-H); 7.715 ppm (4H, dd, 4.4 Hz; 아릴 H); 7.295 ppm (1H, bs; NH); 2.884 ppm (3H, s; CH₂CO); 1.448 ppm (9H, s; t-부틸 H)에서 흡수를 나타내었다.

<실시예 3>

N-tert-부틸-3-니트로벤즈아미드 (CPI1034), N-tert-부틸-3-아미노벤즈아미드 (CPI1248) 및 N-tert-부틸-3-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1234)의 제조

4-니트로벤조일 클로라이드 대신에 3-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 아미드화 과정을 실시하였다. 이 결과, 융점 123 내지 125 ℃의 N-tert-부틸-3-니트로벤즈아미드 (CPI1034)를 92 % 수율로 수득하였다. 수소 NMR(CDCl₃에서)은 8.517 ppm (2-아릴 H, s, 1H); 8.337 ppm (4-아릴 H, d, 8.8 Hz, 1H); 8.121 ppm (6-아릴 H, d, 6.4 Hz, 1H); 7.618 ppm (5-아릴 H, m, 1H); 1.484 ppm (H, s, 9H)에서 흡수를 나타내었다:

수산화 산화철 (Ⅲ) 촉매로 한 히드라진 환원 결과, 융점 118 내지 120 ℃의N-tert-부틸-3-아미노벤즈아미드 (CPI1248)를 53 % 수율로 생산하였다. 수소 NMR (CDCl₃에서)은 7.088 ppm (4-6-아릴 H, m, 3H); 6.794 ppm (2-아릴 H, s, 1H); 5.902 ppm (N-H, bs, 1H); 3.145 ppm (아릴 N-H, bs, 2H); 1.458 ppm (t-부틸 H, s, 9H)에서 흡수를 나타내었다:

실시예 2에서 설명된 CPI1248의 아세틸화 결과, 융점 194 내지 195 ℃의N-tert-부틸-3-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1234)를 75 % 수율로 생산하였다. 수소 NMR (CDCl₃에서)은 7.778 ppm (4-6-아릴 H, m, 3H); 7.392 ppm (2-아릴 H, s, 1H); 6.08 ppm (N-H, bs, 1H); 2.174 ppm (아세틸-CH₃, s, 9H); 1.500 ppm (t-부틸 H, s, 9H)에서 흡수를 나타내었다:

<실시예 4>

N-tert-부틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1035) 및 N-tert-부틸-2-아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 2-나트로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-tert-부틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1035)를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-tert-부틸-2-아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-tert-부틸-2-아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 5>

N-이소-프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1026) 및 N-이소-프로필-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1232)의 제조

아미드화 단계에서 4-니트로벤조일 클로라이드 및 이소-프로필 아민을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-이소-프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1026)를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-이소-프로필-4-아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-이소-프로필-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1232)를 수득하였다.

<실시예 6>

N-tert-아밀-4-니트로벤즈아미드 (CPI1033) 및 N-tert-아밀-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1233)의 제조

아미드화 단계에서 4-니트로벤조일 클로라이드 및 tert-아밀 아민을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-tert-아밀-4-니트로벤즈아미드 (CPI1033)를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-tert-아밀-4-아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-tert-아밀-4-아세트아미도벤즈아미드(CPI1233)를 수득하였다.

<실시예 7>

N-이소-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 4-니트로벤조일 클로라이드 및 이소-부틸 아민을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-이소-부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1044)를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-이소-부틸-4-아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-이소-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 8>

N-n-부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1045) 및 N-n-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 4-니트로벤조일 클로라이드 및 n-부틸 아민을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-n-부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1045)를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-n-부틸-4-아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-n-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 9>

N-n-프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1047) 및 N-n-프로필-4-아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 4-니트로벤조일 클로라이드 및 n-프로필 아민을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-n-프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1047)를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-n-프로필-4-아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-n-프로필-4-아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 10>

N-1,2-디메틸프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1085) 및 N-1,2-디메틸프로필-4-아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 4-니트로벤조일 클로라이드 및 1,2-디메틸프로필 아민을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-1,2-디메틸프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1085)를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-1,2-디메틸프로필-4-아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-1,2-디메틸프로필-4-아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 11>

N-n-펜틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1140) 및 N-n-펜틸-4-아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 4-니트로벤조일 클로라이드 및 n-펜틸 아민을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-n-펜틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1140)를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-n-펜틸-4-아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-n-펜틸-4-아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 12>

N-2-메틸부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1146) 및 N-2-메틸부틸-4-아세토아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 4-니트로벤조일 클로라이드 및 2-메틸부틸 아민을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-2-메틸부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1146)를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-2-메틸부틸-4-아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-2-메틸부틸-4-아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 13>

N-n-펜틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1174) 및 N-n-펜틸-2-아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 2-니트로벤조일 클로라이드 및 n-펜틸아민을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-n-펜틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1174)를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-n-펜틸-2-아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-n-펜틸-2-아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 14>

N-tert-부틸-2,3-디아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 2,3-디니트로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-tert-부틸-2,3-디니트로벤즈아미드를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-tert-부틸-2,3-디아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-tert-부틸-2,3-디아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 15>

N-tert-아밀-2,4-디아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 2,4-디니트로벤조일 클로라이드 및 tert-아밀 아민을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-tert-아밀-2,4-디니트로벤즈아미드를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-tert-아밀-2,4-디아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-tert-아밀-2,4-디아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 16>

N-tert-부틸-2,5-디아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 2,5-디니트로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-tert-부틸-2,5-디니트로벤즈아미드를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-tert-부틸-2,5-디아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-tert-부틸-2,5-디아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 17>

N-tert-부틸-2,6-디아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 2,6-디니트로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-tert-부틸-2,6-디니트로벤즈아미드를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-tert-부틸-2,6-디아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-tert-부틸-2,6-디아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 18>

N-tert-부틸-3,4-디아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 3,4-디니트로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-tert-부틸-3,4-디니트로벤즈아미드를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-tert-부틸-3,4-디아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-tert-부틸-3,4-디아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<실시예 19>

N-tert-부틸-3,5-디아세트아미도벤즈아미드의 제조

아미드화 단계에서 3,5-디니트로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하였다. 이 결과, N-tert-부틸-3,5-디니트로벤즈아미드를 수득하였다.

히드라진으로 니트로벤즈아미드의 환원 결과, N-tert-부틸-3,5-디아미노벤즈아미드를 수득하였다.

아미노벤즈아미드의 아세틸화 결과, N-tert-부틸-3,5-디아세트아미도벤즈아미드를 수득하였다.

<제약 조성물의 제조>

<실시예 20>

실시예 1의 화합물을 건조 젤라틴 결합제와 함께 약 1:2의 중량비로 건조 분말로서 혼합하였다. 미량의 스테아르산 마그네슘을 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스에서 240 내지 270 mg 정제 (80 내지 90 mg의 활성 벤즈아미드)로 생산하였다. 이들 정제를 도파민-관련 신경 퇴행성 증상이 있는 환자에게 매일 1 회, 또는 매일 2 회 또는 3 회의 계획으로 투여할 경우, 환자 병의 진행 속도를 떨어뜨렸다.

<실시예 21>

실시예 2의 화합물을 전분 희석제와 함께 약 1:1의 중량비로 건조 분말로서 혼합하였다. 혼합물을 250 mg 캡슐 (125 mg의 활성 벤즈아미드)에 충전하였다. 이들 캡슐을 도파민-관련 신경 퇴행성 증상이 있는 환자에게 매일 1 회, 또는 매일 2 회 또는 3 회의 계획으로 투여할 경우, 환자 병의 진행 속도를 떨어뜨렸다.

<실시예 22>

실시예 3의 화합물을 감미 처리된 풍미성의 수성 매질 내에 약 50 mg/ml의 농도로 현탁하였다. 이 액체 물질 5 ml을 도파민-관련 신경 퇴행성 증상이 있는 환자에게 매일 1 회, 또는 매일 2 회 또는 3 회의 계획으로 투여할 경우, 환자 병의 진행 속도를 떨어뜨렸다.

<실시예 23>

실시예 4의 화합물을 건조 젤라틴 결합제와 함께 약 1:2의 중량비로 건조 분말로서 혼합하였다. 미량의 스테아르산 마그네슘을 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스에서 450 내지 900 mg 정제 (150 내지 300 mg의 활성 벤즈아미드)로 생산하였다. 이들 정제는 도파민-관련 신경 퇴행성 증상이 있는 환자에게 매일 1 회, 또는 매일 2 회 또는 3 회의 계획으로 투여할 경우, 환자 병의 진행 속도를 떨어뜨렸다.

<실시예 24>

실시예 14의 화합물을 완충된 살균 염수 주사용 수성 매질 중에 약 5 mg/ml의 농도로 용해시켰다. 이 액체 물질 50 ml을 파킨슨 증후군과 같은 도파민-관련 신경 퇴행성 증상이 있는 환자에게 매일 1 회, 또는 매일 2 회 또는 3 회의 계획으로 투여할 경우, 환자 병의 진행 속도를 떨어뜨렸다.

임의의 화학식 Ⅰ의 화합물이 이들 임의의 대표적 제제에서 사용될 수 있으며, 이들 임의의 제제는 본 명세서에 기술된 모든 신경 퇴행성 증상을 치료하기 위해서 어떠한 방식으로든 투여될 수 있다.

<파킨슨 증후군 스크리닝 방법>

도파민 감소 연구 (MPTP 모델)

C57BL/6J 마우스들을 MPTP 투여 30분 전에, 비히클 (1 % 메틸 셀룰로스) 또는 약물 (p.o)로 미리 처리하였다. MPTP를 등장성 염수 (0.9 %) 중에 용해시키고 15 mg 유리 염기/체중 kg의 1 회 투여량으로서 피하에 투여하여 약 0.5 nanomoles/단백질 mg으로 선조체의 도파민 감소를 유발하였다. 마우스 군 (1 군 당 n=8 내지 10)들은 비히클과 염수, 비히클과 MPTP, 또는 약물과 MPTP로 투여되었다. MPTP 투여 후 72 시간, 마우스들은 경부 탈구를 사용하여 희생시키고 선조체를 잘라내었다. 조직을 0.4 N 과염소산 중에서 균질화시키고 원심 분리하여, 그 상징액을 고성능 액체 크로마토그래피/전기-화학적 검출 (HPLC/ED)에 의해서 도파민 농도를 분석하였다. 상징액은 수집 및 분석 시간 사이에 -90 ℃의 냉동고에 보관하였다.

약물을 메틸 셀룰로스와 함께 수집하였고 투여하기 위해 물에 균질화시켰다. 투여량은 CPI1160, CPI1189 및 CPI1234에 있어서 10 내지 50 mg/kg의 범위이며, CPI1020에 있어서 50 내지 100 mg/kg의 범위이다.

대표적 실험 결과를 표 1 및 2에 나타내었다. 표 1에서의 결과는 CPI1160, CPI1189 및 CPI1234를 예로 든 본 발명의 조성물이 MPTP 투여에 따른 도파민 감소를 방지하는 데 효과적임을 보여준다.

15 mg/kg MPTP 모델에서 30 mg/kg의 CPI1189, 1160 및 1234의 효능

화합물	도파민/MG 단백질 ± S.E.M.	MPTP-비투여 대조표준의 %
메틸 셀룰로스	0.72 ± 0.05	54.1
CPI1160	1.25 ± 0.05	93.9
CPI1234	1.02 ± 0.05	76.7
메틸 셀룰로스	0.56 ± 0.07	36.4
CPI1189	1.37 ± 0.14	89.7

비교 목적용으로 동일한 시험을 밀접하게 관련된 벤즈아미드 화합물인 CPI1020을 기재로 하는 조성물에 대해 수행하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.50 mg/kg에서의 CPI1189는 MPTP의 신경 독성 작용을 완전히 방지 (대조표준의 105 %)한 반면, CPI1020은 효과적이지 못하였다 (대조표준의 56 %).

15 mg/kg MPTP 모델에서 50 mg/kg의 CPI1189 및 CPI1020의 효능 비교

화합물	도파민 nM/MG 단백질 ± S.E.M.	방지 %
화합물	시험 화합물	표준^*
CPI1020	0.58 ± 0.14	1.035 ± 0.099	56
CPI1189	1.57 ± 0.11	1.536 ± 0.178	105
^*메틸 셀룰로스 대조표준

이 시험 절차를 본 발명의 많은 다른 물질에 대해 반복하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었으며, 본 발명의 다른 벤즈아미드도 방지 특성을 나타내었다.

MPT 도파민 감소 시험에서 벤즈아미드의 방지 효과

시험 화합물	방지 정도 %
1160	94
1232	70
1233	40
1234	77
1241	40

<장기간 방지 효과 시험>

본 발명 화합물의 도파민 감소에 대한 장기간 효과를 결정하기 위하여 부가적 연구를 수행하였다. 상기 서술한 일반적 시험 방법을 사용하여, C57BL/6J 마우스들을 비히클 또는 시험 화합물 중 하나, 또한 MPTP로 미리 처리하고 투여 후 3 일 또는 14 일째에 희생시켰다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.

MPTP 모델에서 CPI-1189 효능 선조체의 도파민 농도에 대한 투여 후 희생 시간의 영향

처리	메틸 셀룰로스/염수 대조표준의 %
메틸 셀룰로스/MPTP (3일째 희생)	67.5
CPI-1189/MPTP (3일째 희생)	100
메틸 셀룰로스/MPTP (14일째 희생)	75.8
CPI-1189/MPTP (14일째 희생)	96.7

이 실험의 결과, CPI-1189는 MPTP 투여후 3 일째 및 MPTP 투여후 14 일째 모두에서, 희생된 동물의 MPTP 유도 도파민 감소를 방지할 수 있다는 것을 나타내었다. 이는 CPI-1189의 방지 효과가 도파민 대사에 대한 일시적 효과라기 보다 신경 세포의 보호로 인한 것임을 시사한다.

<도파민 감소 연구 (6-히드록시도파민 모델)>

6-히드록시도파민-유도 손상을 방지하는 CPI-1189 능력을 평가하는 시험을 수행하였다. 이는 6-히드록시도파민이 산화 스트레스를 유도함으로써 독성 효과를 나타낸다고 믿어지는 파킨슨 증후군에 있어서 널리 허용되는 모델이다. 6-히드록시도파민은 1960년 대부터 신경 독성물질로서 광범위하게 사용되어 왔다. 6-히드록시도파민은 주로 카테콜아민성 신경 세포에 영향을 주기 때문에, 주로 파킨슨 증후군의 실험 연구용으로 사용되어 왔다. 그 화합물은 흑색 선조체 계에서 단독 병변을 다루는 수단으로서 광범위한 용도를 가져왔다. 이 독소로 처리된 동물은 약물학적으로 측정되고 규명될 수 있는 생화학적 및 행동적 변화를 나타내므로 병변의 심각성을 평가하거나 잠재적 치료 조정의 효과를 결정할 수 있다.

흑색 선조체 계의 6-히드록시도파민 유도 손상에 대한 CPI-1189의 방지적 투약 반응을 측정하였다. 흑색 선조체계에 대한 손상을 선조체의 도파민 농도에 의해서 측정하였다.

55 일 내지 120 일 키운 수컷 스프라그 다울리 (Sprague Dawley) 래트를 사용하였다.

6-히드록시-도파민 (Reserch Biochemical Incorporated)을 실험 초기에 0.1 mg/ml 아스코르브산을 함유하는 0.9 % NaCl 용액 내에서 제조하였다.

분쇄한 CPI-1189 (입자 크기 ≤ 106 μ)를 처리 초기에 1 % 메틸 셀룰로스 현탁액 중에서 제제화하였다. CPI-1189를 3.0" x 18 게이지 삽관 주사 바늘을 사용하여 0.0005 ml/g의 1 회 투여 부피로 경구 투여하였다. 동물을 마취시키고 외과 수술로 6-히드록시도파민 또는 염수의 선조체 내부 (단지 정확한 부분) 주사를 수행하였다. 동물은 6-히드록시도파민 처리 후 1 주일 희생시켰다.

희생 후 곧, 선조체 조직을 이분하여 모으고 이신코닌산 분석을 사용하여 단백질 함량을 HPLC/EC로 분석하여 그 결과를 표 5에 나타내었다.

대조표준 부분 %로서의 시험 부분 (단, 6-히드록시도파민으로 주사된 정확한 선조체)

처리	대조표준 부분 %
메틸 셀룰로스/6-히드록시도파민	69.67 ± 7.65
100 mg/kg CPI-1189/6-히드록시도파민	77.61 ± 13.5
50 mg/kg CPI-1189/6-히드록시도파민	72.82 ± 8.32

이 실험 결과로 CPI-1189가 6-히드록시도파민 유도 도파민 감소를 방지할 수 있다는 것이 입증되었다.

알쯔하이머병 활성 시험

<Aβ(1-40) β-플리티드 쉬트 형성에 대한 벤즈아미드의 효과: 티오플라빈 T 형광 스펙트럼에 의한 용액 중의 아밀로이드 응집 검출>

알쯔하이머병 치료용 제제로서 화합물의 활성을 평가하기 위해서 수 회의 분석을 개시하였다. 하나의 그러한 분석은 알쯔하이머 환자는 아밀로이드 응집 농도가 유달리 나타난다는 관찰을 토대로 유도되었다.

티오플라빈 T (ThT)는 재빨리 β플리티드 쉬트 특히, 응집된 합성 Aβ(1-40) 소섬유와 결합하여, 440 nm에서 새로운 흡광 최대 및 490 nm에서 높은 발광을 일으킨다. 이러한 원리에 따라서, 그러한 결합의 형성을 지체시키거나 또는 역전시킬 수 있는 약물이 치료에 유익할 것이다.

실험은 96 웰 플레이트에서 수행하였고 형광 변화는 형광 플레이트 리더-사이토플루오르 Ⅱ(fluorescence plate reader-CytoFluor Ⅱ)를 사용하여 측정하였다. 간단하게, 각 웰에 PBS (pH 6.0) 내에서 제조된 ThT 95 ㎕ (3 μM), PBS (pH 6.0) 중의 메틸 셀룰로스 0.05 % 내에서 제조된 NRT (10 μM) 2 ㎕ 및 dH₂O와 함께 제조된 Aβ(1-40) (3 ㎍) 3 ㎕를 분취하였다. Aβ(1-40)이 첨가되고 응집이 상승 단계에 이르는 4 시간 동안 계속될 때 형광 측정을 시작하였다. β-플레이트 쉬트 형성 단백질 %를 시험 화합물의 존재 하 및 부재 하에서의 응집 사이의 비교 형광 단위 차이로부터 계산하였다. 그 결과를 표 6에 나타내었다.

알쯔하이머의 스크린에서 벤즈아미드 활성

화합물	방지 %
1189	48.3 ± 10.1
1033	31.7 ± 3.5
1026	14.4 ± 14.4

<래트 태아의 해마 신경 세포/성상 세포 배양액에서 아밀로이드 β(25-35) 또는 글루타메이트-유도 신경 세포 손실을 방지하는 벤즈아미드 효과>

다른 알쯔하이머 활성 시험을 수행하였다. 스프라그 다울리 래트 해마 18 일 임신 태아를 잘라내고 분쇄하여 1 차 신경 세포/성상 세포 배양액을 제조하였다. 세포 (3 x 10⁵)를 10 % 태아 소혈청으로 보충된 이글 (Eagle)의 최소 필수 배지를 포함하는 35 mm 폴리-D-라이신-코팅된 플레이트 상에 깔았다. 3 내지 5 시간 후, 원래 배지를 제거하고 신선한 배지 1 ml로 교체하였다. 배양액을 37 ℃의 5 % CO₂/95 % 공기 습윤 배양기에서 정치하였다.

Aβ(25-35)-유도 신경 독성 실험: dH₂O 내에 용해된 Aβ(25-35) 30 μM을 1 % 메틸 셀룰로스 내에서 96 시간 동안 제조된 100 μM 벤즈아미드 존재 또는 부재 하에서 세포 (7DIV)에 첨가하였다.

글루타메이트-유도 독성 실험: 글루타메이트 30 μM을 벤즈아미드 존재 또는 부재 하에서 세포(7DIV)에 첨가하였다.

신경 세포 생존력은 미리 표시한 동일 배양 부위 (세 부위/배양, n=6)에서, 처리 전 신경 세포 수에 대한 처리 48 또는 96 시간 후, 형태학상으로 살아있는 신경 세포 %로서 표현되었다. 결과를 대조표준과 비교하여 평균 ±SEM로서 표현된데이터와 함께 표 7에 나타내었다.

신경 세포 손실 스크린에서 벤즈아미드 활성

화합물	방지 %A_B(25-35)	방지 %글루타메이트
1233	23
1234	9
1241	10
1135	16
1140	8	17
1146	50
1173	36
1240	23
1026		8

Claims

제약적으로 허용가능한 담체 중에 하기 화학식의 벤즈아미드 화합물을 포함하는, 파킨슨 증후군, 헌팅톤병, 알쯔하이머병, 당뇨성 망막증, 다발-경색성 치매 및 황반 변성으로부터 선택되는 신경퇴행성 증상 치료용 제약 조성물.

상기 식에서, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이며, 각 R은 독립적으로 -NO₂또는 -NH₂또는 -NHCOCH₃이고, n은 1 또는 2이며, 단, 1) n이 1이고 R이 환의 4번 위치에 있는 -NO₂일 경우, R'는 tert-부틸, 이소-부틸 또는 프로필이 아니며; 2) n이 1이고 R이 환의 2번 위치에 있는 -NO₂일 경우, R'는 이소-부틸 또는 프로필이 아니며; 3) n이 2이고 R'가 tert-부틸이며, 두 개의 R기 모두가 -NO₂일 경우, R기는 환의 3번 및 5번 위치에 있지 않으며; 4) n이 1일 경우, R은 환의 3번 위치에 있는 NHCOCH₃가 아니다.
제1항에 있어서, 벤즈아미드 화합물이 하기 화학식의 아세트아미도벤즈아미드인 제약 조성물.

(식 중, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이며 n은 1 또는 2이다)
제2항에 있어서, n이 1인 제약 조성물.
제3항에 있어서, R'가 tert-부틸인 제약 조성물.
제3항에 있어서, R'가 tert-아밀인 제약 조성물.
제3항에 있어서, 벤즈아미드 화합물이 N-tert-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1189)인 제약 조성물.
제3항에 있어서, 벤즈아미드 화합물이 N-이소-프로필-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1232), N-tert-아밀-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1233), 또는 N-메틸시클로프로필-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1241)인 제약 조성물.
제1항에 있어서, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이며, 각 R은 독립적으로 -NO₂또는 -NH₂이고n은 1 또는 2이며, 단, 1) n이 1이고 R이 환의 4번 위치에 있는 -NO₂일 경우, R'는 tert-부틸, 이소-부틸 또는 프로필이 아니며; 2) n이 1이고 R이 환의 2번 위치에 있는 -NO₂일 경우, R'는 이소-부틸 또는 프로필이 아니며; 3) n이 2이고 R'가 tert-부틸이며, 두 개의 R기 모두가 -NO₂일 경우, R기는 환의 3번 및 5번 위치에 있지 않는 제약 조성물.
제8항에 있어서, R이 -NH₂인 제약 조성물.
제8항에 있어서, R이 -NO₂인 제약 조성물.
제8항에 있어서, 벤즈아미드 화합물이 N-이소-프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1026), N-tert-부틸-3-니트로벤즈아미드 (CPI1034), N-tert-부틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1035), N-n-부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1045), N-n-프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1047), N-tert-부틸-3,5-디니트로벤즈아미드 (CPI1049), N-1-메틸프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1084), N-tert-부틸-4-아미노벤즈아미드 (CPI1160) 또는 N-tert-부틸-3-아미노벤즈아미드 (CPI1248)인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 담체가 경구용 담체인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 담체가 주사용 담체인 제약 조성물.
하기 화학식의 아세트아미도벤즈아미드 화합물.

<화학식 Ⅱ>

상기 식에서, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이며, n은 1 또는 2이고, 단, n이 1이고 R'가 n-부틸이거나 n-프로필일 경우, 아세트아미도기는 환의 2번 위치에 있지 않으며, n이 1일 경우에 아세트아미도기는 환의 3번 위치에 있지 않으며, 또한 n이 2일 경우에 아세트아미도기는 환의 3번 및 5번 위치에 있지 않는다.
N-tert-부틸-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1189).
N-이소-프로필-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1232), N-tert-아밀-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1233) 또는 N-메틸시클로프로필-4-아세트아미도벤즈아미드 (CPI1241).
N-tert-아밀-4-니트로벤즈아미드 (CPI1033), N-1,2-디메틸프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1085), N-n-부틸-3-니트로벤즈아미드 (CPI1135), N-n-펜틸-3-니트로벤즈아미드 (CPI1140), N-2-메틸부틸-4-니트로벤즈아미드 (CPI1146), N-n-부틸-3,5-디니트로벤즈아미드 (CPI1147), N-메틸시클로프로필-4-니트로벤즈아미드 (CPI1164), N-n-부틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1173), N-n-펜틸-2-니트로벤즈아미드 (CPI1174) 및 N-메틸시클로프로필-4-아미노벤즈아미드 (CPI1240)으로 이루어진 군으로부터 선택된 니트로- 또는 아미도벤즈아미드 화합물.
제6항에 있어서, 신경 퇴행성 증상이 파킨슨 증후군인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 신경 퇴행성 증상이 알쯔하이머병인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 경구 투여용인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 비경구 투여용인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 정맥 주입용인 제약 조성물.
a) 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 아민과 하기식의 니트로벤조일 할라이드를 축합하여

하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 생성하고,

III

(식 중, n은 1 또는 2이고, X는 I, Br, F 또는 Cl와 같은 할로겐 원소이다)

b) 화학식 Ⅲ 중의 NO₂기를 NH₂기로 환원시키고;

c) NH₂기를 NHCOCH₃기로 아세틸화하는 단계를 포함하는 하기 화학식의 벤즈아미드의 제조 방법.

(식 중, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이며, n은 1 또는 2이다)
3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 아민과 하기식의 니트로벤조일 할라이드

(식 중, n은 1 또는 2이고, X는 I, Br, F 또는 Cl와 같은 할로겐 원소이다)를 축합하여, 하기 화합물

을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 니트로벤즈아미드의 제조 방법.

(식 중, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이며, n은 1 또는 2이다)
a) 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 아민과 하기식의 니트로벤조일 할라이드

(식 중, n은 1 또는 2이고, X는 I, Br, F 또는 Cl와 같은 할로겐 원소이다)를 축합하여, 하기 화합물

을 생성하고,

b) NO₂기를 NH₂기로 환원하는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 아미노벤즈아미드를 제조하는 방법.

(식 중, R'는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬이며, n은 1 또는 2이다)