SA96160739B1 - مركبات بنزاميد benzamide لعلاج ضمور الاعصاب - Google Patents
مركبات بنزاميد benzamide لعلاج ضمور الاعصاب Download PDFInfo
- Publication number
- SA96160739B1 SA96160739B1 SA96160739A SA96160739A SA96160739B1 SA 96160739 B1 SA96160739 B1 SA 96160739B1 SA 96160739 A SA96160739 A SA 96160739A SA 96160739 A SA96160739 A SA 96160739A SA 96160739 B1 SA96160739 B1 SA 96160739B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- butyl
- nitrobenzamide
- group
- compound
- tert
- Prior art date
Links
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 33
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 tert-amyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 17
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 17
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 16
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 16
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- AGOBSEMYQBQCAL-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 AGOBSEMYQBQCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 2
- XEAGRGOSCHTCEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutan-2-yl)-4-nitrobenzamide Chemical compound CC(C(C)C)C1=C(C(=O)N)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] XEAGRGOSCHTCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPJMRFZTVQPTQW-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1 YPJMRFZTVQPTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBSCJDKXUQIEPQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(tert-butyl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IBSCJDKXUQIEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- PLKPLRMLCSBJKV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PLKPLRMLCSBJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPYLRHGQFFDNOH-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZPYLRHGQFFDNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWRIIGJCKWITQT-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWRIIGJCKWITQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 23
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 21
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 17
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WFKPHYKFAOXUTI-UHFFFAOYSA-N NP-101A Chemical class CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(N)=O WFKPHYKFAOXUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 13
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RBKKUUZGVQNUQE-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C)(C)C RBKKUUZGVQNUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJADVMLGLTXPGB-UHFFFAOYSA-N OC1(CCN)CC(O)=C(O)C=C1 Chemical compound OC1(CCN)CC(O)=C(O)C=C1 FJADVMLGLTXPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MWBPRDONLNQCFV-UHFFFAOYSA-N Tri-allate Chemical group CC(C)N(C(C)C)C(=O)SCC(Cl)=C(Cl)Cl MWBPRDONLNQCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- CBNFYOGASNCTFP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetamidobenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(N)=O)=C1NC(C)=O CBNFYOGASNCTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 2
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTPCWMIADOGYIF-UHFFFAOYSA-N 1-nitrocyclohexa-2,4-diene-1-carbonyl chloride Chemical compound [N+](=O)([O-])C1(C(=O)Cl)CC=CC=C1 XTPCWMIADOGYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYDGHQSJZAFMLU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dinitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N ZYDGHQSJZAFMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAJHGGHYYPVTM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 DHAJHGGHYYPVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical group CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVYSVVBPMJRAB-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 XVVYSVVBPMJRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009062 ADP Ribose Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010049290 ADP Ribose Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 101100438752 Arabidopsis thaliana CPI1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 101100221834 Caenorhabditis elegans cpl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTUSRFLCMQMJEA-UHFFFAOYSA-N N-methyl-4-nitro-2-propylbenzamide Chemical compound CNC(C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])CCC)=O MTUSRFLCMQMJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000001724 microfibril Anatomy 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- UFKRTEWFEYWIHD-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 UFKRTEWFEYWIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000011859 neuroprotective therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 229920001192 peptidylglycine Polymers 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية محتوية على مكون نشط للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (I) التالية:مثل علاج حالة الإصابة بمرض باركينسون ''Parkinson&" أو الزهايمر &"Alzheimer&".حيث تكون فيها:R1 عبارة عن مجموعة alkyl مشبعة وذات عدد منذرات الكربون يتراوح من (3) إلى (5)، وتكون كلمجموعة R بصورة مستقلة عبارة عن NO2-، أو NH2-، أو NHCOCH3-، وتكون n مساوية ١ أو ٢. وبعض هذه المركبات جديدة. كما تم أيضا الإفصاح عن عملية لتحضيرها، وكذلك أيضا استخدامها في تصنيع أدوية لعلاج الحالات التي تتميز بقصور متزايد في كفاءة الجهاز العصبي المركزي
Description
Y —_— _ مركبات بنزاميد benzamide لعلاج ضمور الأعصاب الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات بنزاميد؛ وبالتركيبات الصيدلانية المحتوية على هذه المركبات وكذلك أيضاً بطرق تحضيرها واستخدامها في علاج أو الوقاية من حالات ضمور الأعصاب. يشتمل مرض ضمور الأعصاب على مدى واسع من حالات الضعف الشديدة بدرجة خطيرة oo والمتضمنة لمرض "باركينسون"؛ والتصلب الجانبي الضموري "العضلي” "Lou Ua ALS) ":68)؛ والتصلب الشرياني cai) ومرض "هنتنجتون"» ومرض الزهايمر؛ واعتلال شبكية العين الناتج عن مرض السكرء والعتة الناتج عن الاحتشاء المتعدد؛ والضمور العضلئً؛ وما شابه ذلك. وتتميز هذه الحالات Lesh 505( إلى سوء الحالة المرضية للمريض بالتدريج ولكن بقسوة مع مرور الوقت. لقد أصبحت آليات وأسباب هذه الأمراض أفضل فهماً حيث تم إقتراح ٠ الكثير من طرق العلاج المتنوعة. تكون إحدى الحالات المرضية لضمور أعصاب المتمثلة في ٠ مرض "باركينسون" مصحوبة بالنقص غير العادي في مستوى مركب "دوبامين" في المناطق المختارة أو المنتقاه في المخ. لقد تم توفير ملخصسات حديشثشة عن حالات فهم مرض بباركينسون " بمعرفة "Marsden, C.D." في الدورية : ["Review Article-Parkinson's Disease" Lancet (April 21, 1990) 948-952] \o وبمعرفة Calne, D.B. في الدورية :
[[in "Treatment of Parkinson's Disease" NEJM (Sept. 30, 1993) 329.1021-1027 وحسبما تشير إليه هذه المقالات في هذه الدوريات؛ فقد تم اعتبار النقص في مستوى مركب ال "دوبامين" بمثابة المفتاح المميّز لمرض "باركينسون"؛ والمميز لحدوث إتلاف وتدمير للمسار الدوباميني المحزز بخطوط سوداء "dopaminergic nigrostriatal pathway" التي توازي وتتوافق 0 مع النقص في مستوى مركب ال "دوبامين" في المرضى المصابين بمرض "باركينسون". ail تم إحراز تقدم سريع في الكشف عن أعراض شبيهة بأعراض مرض "باركينسون 'لدى عدد قليل من الأفراد المستخدمين أو المتعاطين لمخدرات محظورة ومحرمة وذلك في مقاطعة San Jose بولاية كاليفورنيا تم خلطها بكميات ضئيلة من شوائب سامة لمخدرات مصنوعة محلياً. لقد Casa الدراسات التي تلت ذلك على الحيوانات؛ شاملة القردة أن مركب ١ - ميثيل - ؛- ٠ فينيل - ١ء oY 0 +- تتراهيدروبيريدين (MPTP) كان هو السبب فشي ظهور الألعراض الشبيهة بأعراض مرض "باركينسون" الذي تطور ونما في متعاطي المخدرات المحرمة؛ كما تم ذكر ذلك بمعرفة et al.) 8100ع1.17.120) في الدورية التالية وتحت عنوان : ["Chronic Parkinsonism in Humans Due to a Product of Meperidine- Analog Synthesis", Science, (February 25, 1983), 219: (979-980)]. ve لقد أدت هذه النتائج المبكرة التي تم الحصول عليها مع الكثير من الدراسات التي أجريت وتم حفزها إلى تطوير نماذج يعول عليها فيما يتعلق بمرض "باركينسون"؛ حسبما ورد ذلك عن وتم ذكره بمعرفة (Heikkila, RE. et al.) في الدورية التالية وتحت عنوان : ["Dopaminergic Neurotoxicity of 1- methyl-4- phenyl-1, 2, 5, 6- Tetrahydropyridine in Mice", Science (June 29, 1984), 224: (1451-1453)]. tet
_— $ _— وبمعرفة (Burns, R.S. et al.) في الدورية التالية وتحت عنوان : ["A Primate Model of Parkinsonism..." Proc., Natl.
Acad.
Sci USA (1983), 80: )4546- .])4550 وبمعرفة (Singer, TP, etal.) في الدورية التالية وتحت عنوان : ["Biochemical Events in the Development of Parkinsonism..." J.
Neurochem. (1987), ° ])1-8(« وبمعرفة (Gerlach, 14. etal.) في الدورية التالية وتحت عنوان : ["MPTP Mechanisms of Neurotoxicity and the Implications for Parkinson's Disease", European Journal of Pharmacology (1991), 208: (273-286)] ys تصف هذه المراجع ومراجع أخرى الدراسات العديدة التي تساعد في شرح ميكانيكية أو آلية كيفية إعطاء المركب (MPTP) إلى الحيوانات والذي يكون باعثاً لحدوث قصور في الحركية المميزة لمرض "باركينسون". إنها تشير بوضوح إلى أن المركب (MPTP) كان هو السبب في الأعراض المشابهة لمرض "باركينسون" التي تطورت في البشر الذين تعاطوا المخدرات المحظورة الملوثة؛ كما وجد أيضاً أن هناك قصوراً مماثلاً للحركية في الحيوانات الوحيدة الخلية ve (الأوليات) الأخرى وحيوانات الاختبار الأخرى التي أعطيت جرعات بصورة مباشرة من مركب (MPTP) كما اشارت هذه الدراسات إلى أن تناول (MPTP) يؤدي إلى حث انخفاض ملحوظ في تركيز مستوى مركب ال "دوبامين" في الأفراد الخاضعين للاختبار. tee
ده
لقد أدت النتائج التي تم الحصول عليها إلى تطور في إجراء اختبار العوامل الفعالة في علاج
اضطرابات ضمور الأعصاب المرتبط بالنقص غير العادي في مستوى مركب ال "دوبامين"؛
مثل علاج مرض "باركينسون". في إجراء هذا LEAVY أعطيت حيوانات التجارب كمية من
(MPTP) كافية لتخفيض مستويات ال "دوبامين" لهم بدرجة شديدة. لقد تم إعطاء مركبات
oo الاختبار لتحديد ما إذا كانوا قادرين على منع الفقد أو مقدار التقص في مستوى ال 'دوبامين"
في حيوانات الاختبار أم لا. وإلى الحد الذي أمكن عنده الاحتفاظ بمستويات ال "دوبامين"؛ يمكن
أن يؤخذ المركب في الاعتبار على أنه عامل فعال في إبطاء أو في تأخير تقدم سير مرض
ضمور الأعصاب؛ على سبيل (JB مرض "باركينسون".
لقد تم تطوير اختبار آخر أجرى على Jd gall الفعالة في علاج إضطرابات ضمور الأعصساب ٠ المرتبطة بالنقص غير العادي في مستوى مركب ال "دوبامين". في هذا الاختبارء تم حقن
المخطط من حيوانات الاختبار بمادة سامة عصبية؛ وهى عبارة عن مركب 6 - هيدروكسى
دوبامين. لقد كان لمركب 6+ - هيدروكسى دوبامين تأثير استتفادي لل "دوبامين" وقد لاقى قبولا
على نطاق واسع كنموذج لمثل هذه الحالات. لقد تم إعطاء هذه المركبات لتحديد ما إذا كانت
هذه المركبات قادرة على منع أو تخفيض مقدار الفقد في ال "دوبامين" في حيوانات الاختبار أم ve لا. ومرة أخرى أيضاء فإلى الحد الذي يمكن عنده الاحتفاظ بمستويات ال 'دوبامين» يمكن أن
يؤخذ المركب في الاعتبار على أنه عامل فعال.
تكون وظيفة الحبيبات الخيطية في الخلية (السيتوبلازم الخيطي) مصحوبة بالكثير من Ua pd
ضمور الأعصاب مثل CALS" ومرض "هنتنجتون"؛ ومرض الزهايمر؛ والتلف المخيخي؛ وتقدم
العمر ذاته :
[Beal, M.F, in Metochondrial Dysfunction and Oxidative Damage in «Neurodegenerative Diseases, R.G. Landes Publications Austin, TX, (1995)] على سبيل المثال من ص )¥ © ( إلى ص ) ١ 7( 6 من ص )¥ (v إلى ua ) 4 ( . إن al) الحبيبات الخيطية في الخلية يعتبر الميكانيكية أو الآلية التي يقوم بها مركب (MPTP) بتخفيض تركيزات ال "دوبامين" في المخطط : [Mizuno, Y., Mori, H., Kondo, 1. in "Potential of Neuroprotective Therapy in
Parkinson's Disease" CNS Drugs (1994) 1: (45-46)]. فإن العامل الذي تتم حمايته من الاختلال الوظيفي للحبيبات الخيطية الناتج عن مركب cli يمكن أن يكون مفيدا في علاج أمراض الجهاز العصبي المركزي التي يكون سببها (MPTP) ٠ الأساسي متمثلا في الاختلال الوظيفي للحبيبات الخيطية. هناك أيضا نماذج متوفرة لتعيين كفاءة المواد في علاج حالات ضمور الأعصاب الأخرى. على سبيل المثال؛ يمكن أن يتم تعيين كفاءة المركبات تجاه علاج مرض الزهايمر في اختبارات أوساط إستنبات الخلية. في مثل هذين الاختبارين؛ يتم تقييم المركبات من حيث قدرتها على الوقاية من حدوث الفقد أو النقص في الخلايات العصبية المستحثة بأشباه النشا B25-35) أو ١ بالجلوتامات في أوساط استتبات الخلايا النجمية / العصبية المتعلقة بقرن آمون الجيني. وفي اختبار آخرء يتم تقييم المركبات من حيث قدرتها في التخلل في تكوين طبقة رقيقة مطوية من أشباه النشا (8)1-40. يمكن أن تؤخذ المركبات التي يكون لها Jie هذا التأثير على ted مركبات مرشحة لأن يتم استخدامها في علاج مرض الزهايمر.
— “ا
وبالرغم من أن مركبات ال "بنزاميد" معروفة معرفة جيدة؛ إلا أن فائدتها هنا تتحصر بصفة عامة في كونها كمركبات وسيطة في عملية التصنيع الكيميائي أو في المجالات التي لا تتعلق بالاختراع الحالي. لقد أدت التغيرات البنائية الطفيفة إلى إحداث فروق كبيرة في الكفاءة ودرجة السمية. إن الغالبية العظمى من مركبات ال "بنزاميد" ذات نشاط ضئيل أو عديمة النشاط Lad نعرضه. وعلى أية (Ja فهناك عدة تقارير عن النشاط البيولوجي لمركبات "بنزاميد" أخرى
ذات بنيات مختلفة. تشتمل هذه التقارير على: El Tayar et al., "Interaction of neuroleptic drugs with rat striatal D- 1 and 10-2 dopamine receptors: a quantitative structure - affinity relationship study" Eur.
J.
Med.
Chem. ;23:173-182 )1988( Monkovic et al., "Potential non-dopaminergic gastrointestinal prokinetic agents in the ٠١ series of substituted benzamides" Eur.
J.
Med.Chem. (1989) 24:233-240; Banasik et al., "Specific inhibitors of poly(ADP-Ribose) synthetase and mono(ADP- ribosyl)transferase" J.
Biol.
Chem. (1992) 267:1569-1575; Bishop et al., "Synthesis and in vitro evaluation of 2.3-dimethoxy-5 (fluoroalkyl)- substituted benzamides: high-affinity ligands for CNS dopamine D, receptors” J.
Med. \o Chem. (1991) 34:1612-1624; Hogberg et al., "Potential antipsychotic agents. 9. Synthesis and stereoselective dopamine D-2 receptor blockade of a potent class of substituted (R)-N-[benzyl-2- pyrrolidinyl)methyl]benzamides.
Relations to other side chain congeners" J.
Med. Chem. (1991) 34:948-955; Y. Katopodis et al., "Novel substrates and inhibitors of peptidylglycine aamidating tet
_ A pa monooxygenase" Biochemistrv (1990) 29:4541-4548; and
Rainnie et al., "Adenosine inhibition of mesopontine cholinergic neurons: implications for EEG arousal" Science (1994) 263:689-690. لقد تم الإفصاح عن تركيبات صيدلانية أخرى محتوية على ال "بتزاميد" واستخدامها في
WO-A-) العلاج أو الوقاية من حالات ضمور الأعصاب وذلك في طلب البراءة الدولية رقم ٠ .)م١946 االمملوك لنفس مالك الطلب الحالي (وقد تم النشر عنه في 776 أكتوبر 3 وصف عام للاختراع لقد تم الآن اكتشاف أن للتركيبات الصيدلانية المكونة بصفة أساسية من ال "بنزاميد" نشاطا ضد أمراض ضمور الأعصاب. تشتمل هذه التركيبات على مركب واحد أو أكثر من مركبات ال "أسيتاميدوبنزاميد"؛ أو ال "أمينوبنزاميد"؛ أو ال "نيتروبنزاميد" ذات الصيغة العامة ٠ رقم (1) التالية كعامل نشط وفعال في المادة الحاملة المقبولة صيدلانيا. وب © 1 عبارة عن مجموعة ألكيل مشبعة وبها عدد من ذرات RY تكون oI) في الصيغة العامة رقم بصورة مستقلة عبارة عن R الكربون يتراوح بين (؟) و (*)»؛ وتكون كل مجموعة وذلك وفقا للشروط oY) أو )١( وتكون « مساوية "NH, أو ر0لات أو NH-CO-CH; مد ( ¢ ) في الموضع —NO; عبارة عن مجموعة R وتكون ٠ ١ ) تكون « مساوية Lexie ١ ) التالية: (Y) من الحلقة؛ لا تكون 1 عبارة عن مجموعة (بيوتيل ثلاثي)؛ أو أيزوبيوتيل» أو بروبيل؛ ca sla من ( Y ) في الموضع —NO, ic sana عبارة عن R مساوية ) \ ( ¢ وتكون n عندما تكون ع
و -
لا تكون © عبارة عن مجموعة أيزوبيوتيل؛ أو بروبيل؛ (©) Lovie تكون « مساية (7)؛ 8
عبارة عن مجموعة (بيوتيل ثلاثي) وكلتا المجموعتين عبارة عن NO; فإن المجموعات R ض
لا تكون عند الموضعين oT) )0( من الحلقة. ومن المفضل أن تكون المادة الحاملة عبارة عن
مادة فمية 'تؤخذ عن طريق الفم"؛ ولكن يمكن أن تكون المادة الحاملة قابلة Lad للإعطاء عن طريق الحقن. يمكن أن تكون هذه التركيبات الصيدلانية في صورة عبوة ولكن بصسورة أكثر
نموذجية؛ أن تكون موجودة في صورة وحدة جرعة.
في نموذج مفضل من نماذج الاختراع؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية على مركب واحد أو أكثر
من مركبات ال "أسيتاميدوبنزاميد" التي لها الصيغة العامة رقم (I) التالية كعوامل نشطة
وفعالة. تظهر هذه التركيبات نشاطا وفعالية ضد مرض "باركينسون" حسبما تمت دراسة وتقديو 20 2200 ٠ ذلك بواسطة قدرتها على منع تخفيض مستويات ال "دوبامين" المستحثة بواسطة «MPTP-
وبواسطة مركب ١ - هيدروكسى دوبامين.
م 1200-08 wn تثب
في الصيغة السابقة رقم oI) تكون RY عبارة عن مجموعة ألكيل مشبعة بسلسلة مستقيمة أو
متفرعة؛ أو تكون حلقية وبها عدد من ذرات الكربون يتراوح من ve (©) و (*)؛ وتكون « مساوية )١( أو (7).
هناك بعض مركبات ال "بنزاميد" المستخدمة في هذه التركيبات من المركبات المعروفة
معرفة جيدة في مثل هذه المجال في حين أن هناك مركبات أخرى تعتبر مركبات جديدة في مثل
هذا المجال. إن هذه المركبات الجديدة وكذلك Lad بعض مركبات ال 'نيتروبنزاميد" وال
-١.- "أمينوبنزاميد" الجديدة الإضافية التي تكون مفيدة كمركبات كيميائية وسيطة في تحضير المواد النشطة الفعالة؛ فإنها تكون بذلك سمات إضافية لهذا الاختراع.
R كما أن تلك المركبات لل "أسيتاميدوبنزاميد" ذات الصيغة العامة رقم (1)؛ حيث تكون فيها عبارة عن مجموعة ألكيل مشبعة بسلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ أو تكون حلقية وبها عدد من أو )١( ذرات الكربون يتراوح من (©) ذرات كربون إلى )0( ذرات كربون؛ وتكون « مساوية ٠ لكنها تكون عرضة للشرط المتمثل في؛ أنه عندما تكون « مساوية (١)؛ فإن 18 أما تكون oY) (Y) بيوتيل أو « - بروبيل (عادي)؛ وتكون مجموعة ال "أسيتاميدو" ليست عند الموضع - « من الحلقة؛ وعندما تكون « مساوية (١)؛ فإن مجموعة ال "أسيتاميدو" لا تكون عند الموضع من الحلقة؛ وعندما تكون « مساوية (١)؛ فإن مجموعات ال أسيتاميدو" لا تكون عند )©( من الحلقة؛ تكون تلك المركبات حينئذ مركبات تكون سمة أخرى من (0) oT) الموضعين ٠ سمات الاختراع. إن مركبات ال "نيترو-" وال "أمينو بنزاميدات" التالية كمركبات؛ تعتبر سمة أخرى من - YO) = N سمات الاختراع الحالي: 17 - ثلاثي- أميل - ؛ - نيترو بنزاميد (0011033)؛ نيترو - Y= داى ميثيل بروبيل - ؛ - نيترو بنزاميد )1085 001)؛ 11 - « - بيوتيل ميثيل - ١ - N )6011140( بنتيل = 4 - نيترو بنزاميد - « - N )©011135( بنزاميد ٠ بيوتيل -؟؛ © - داى نيترو بنزاميد - « = N )6011146( بيوتيل - ؛ - نيترو بنزاميد - بيوتيل =n = N )6011164( ميثيل سيكلو بروبيل = § - نيتروبنزاميد - N ¢(CP1 1147) - N (CPI 1174) بنتيل - ¥ = نيتروبنزاميد - « - 17 ¢(CP1 1173) نيتروبنزاميد —Y التي لي (CPL..) سيكلو بروبيل - ؛ - أمينو بنزاميد (6011240). (إن الأرقام ال Jina
- ١١
كل إسم من أسماء هذه المركبات والمستخدمة عبر مواصفات الاختراع إنما هى أرقام تعريسف
داخلية. لقد تم استخدامها هنا لكى يتم تبسيط تقديم البيانات في الأمثلة).
يمكن أن يتم استخدام مركبات وتركيبات هذا الاختراع لعلاج المريض الذي يعاني من حالة
ضمور أعصاب وبصفة خاصة Alls ضمور الأعصاب المرتبطة بال "دوبامين". تشتمل هذه
٠ الطريقة على إعطاء المريض كمية كافية وفعالة لعلاج Alla ضمور الأعصاب من تركيبة واحدة
أو أكثر من التركيبات الصيدلانية التي تم وصفها توا.
في سمة أخرى من سمات الاختراع؛ يمكن أن يتم استخدام مركبات وتركيبات هذا الاختراع
لعلاج مريض يعاني من Alls مرضية تتميز بقصور متزايد في وظيفة الجهاز العصبي
المركزي. تشتمل هذه الطريقة على إعطاء المريض الذي يعاني من قصور في وظيفة الجهاز ٠ العصبي المركزي كمية كافية وفعالة من تركيبة واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلانية التي تم
وصفها توا.
والأكثر أهمية؛ مما سبق؛ أنه يمكن استخدام مركبات وتركيبات هذا الاختراع لعلاج مريض
يعاني من حالة قصور متزايد في وظيفة الجبهاز العصبي المركزي المرتبطة بمرض
"باركينسون". يشتمل هذا العلاج على أن يتم إعطاء المريض الذي يعاني من Ala قصور متزايد vo في وظيفة الجهاز العصبي المركزي (ومن المفضل عن طريق الفم) كمية كافية وفعالة من
تركيبة واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلانية التي تم وصفها توا.
وفي سمة أخرى من سمات الاختراع؛ يمكن أن يتم استخدام مركبات وتركيبات هذا الاختراع
لعلاج مريض يعاني من حالة مرضية تتميز بقصور متزايد في وظيفة الجهاز العصبي
المركزي بسبب الاختلال الوظيفي للحبيبات الخيطية (للسيتوبلازم الخيطي) في Jad Adal
_- 3 Y _
هذا العلاج على أن يتم إعطاء المريض الذي يعاني من حالة قصور متزايد في وظيفة الجهاز
العصبي المركزي كمية كافية وفعالة من تركيبة واحدة أو أكثر من التركيبات الصيدلانية التي تم
وصفها توا.
وفي سمة إضافية أخرى للاختراع؛ يقوم هذا الاختراع بتوفير طرق لتحضير المركبات التي لها
م الصيغتين العاميتين رقمى oI) (17). وبصفة عامة؛ تشتمل هذه الطرق على تكثيف ألكيل oad
له عدد يتراوح من (©) إلى )0( ذرات من ذرات الكربون وذلك مع مونو أو داى نيترو
بنزويل هاليد له شكل مجموعة ال "نيترو" المتوافقة مع استبدال ال "نيترو"؛ أو ال "أمين"؛
أو ال "أسيتاميد" المطلوب في المركب النهائي؛ واختيارياء اختزال مجموعات النيترو؛
واختيارياء تحويل مركبات ال "أمينو بنزاميدات" إلى "أسيتاميدوبنزاميدات" بواسطة التفاعل ٠١ مع Jin J هاليد .
الوصف التفصيلي
ال بتزاميدات (مركبات ال "بنزاميد"):
يقوم هذا الاختراع باستخدام مركبات "أسيتاميدوبنزاميدات" معينة؛ و"أمينوبنزاميدات" معينة؛
و"تيترو بنزاميدات" معينة وذلك كعوامل صيد لانية نشطة وفعال ٠ A لقد تم وصف ال ١ "أسيتاميدوبنزاميدات" بواسطة الصيغة العامة رقم )1( عندما كانت R عبارة عن مجموعة
"أسيتاميدو " كما ثم وصفها بواسطة الصيغة رقم (In) . في هاتين الصيغتين العامتين رقصمسى 0
(IT) تكون © عبارة عن مجموعة ألكيل مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من )¥( إلى
)0( ذرات كربون؛ وتكون « مساوية )١( أو (Y)
AY - - قد توجد مجموعة (مجموعات) ال "أسيتاميدو" في أى مكان أو موضع من مواضع الحلقة. تشتمل النماذج المفضلة على الحالات التي عندما تكون « مساوية )١( وتكون مجموعة ال "أسيتاميدو" عند الموضع )7١( أو (©)؛ أو (؛) من Alla) وعندما تكون « مساوية (7) وتكون مجموعات ال "أسيتاميدو" عند الموضعين oY) (7)؛ والموضعين (7)؛ (؛)؛ والموضعين (7)؛ ° )°(« والموضعين (7)؛ )1( والموضعين (7) 3 ( أو )7( )°( من الحلقة.
Lad يتعلق بمستبدلات مجموعة ال "ألكيل" (RY) فإن المركبات التي تكون فيها R' عبارة عن مجموعة ألكيل ليست ذات هيدروجين على ال "ألفاكربون" (كربون الموضع "ألفا')؛ أأى على الكربون الذي يرتبط بنيتروجين الحلقة؛ فإنها تكون هى المركبات المفضلة. ومن A Bal هذه المجموعات ال (RY) المفضلة (بيوتيل ثلاثي)؛ (أميل ثلاثي).
٠ من أمثلة مركبات ال "أسيتاميدوبنزاميدات" التي لها الصيغة العامة رقم )1( وذات الأهمية الخاصة ما يلي: 7 - (بيوتيل ثلاثي) - ؛ - أسيتاميدوبنزاميد )1189 601)؛ 7 - أيزو - بروبيل - ؛ - أسيتاميدوبنزاميد o(CP11232) 7 - (أميل ثلاثي) - ؛ - أسيتاميدوبنزاميد (0011233)؛
«(CPI 1234( ل - (بيوتيل ثلاثي) - © - أسيتاميدوبنزاميد ١ -_ميثيل سيكلوبروبيل = 4 - أسيتاميدوبنزاميد (1241 001)؛ N
Cys
إن مركب 17 - (بيوتيل ثلاثي) - ؛ — أسيتاميدوبنزاميد )1189 (CPI هو مركب ال "أسيتاميدوبنزاميد" الأكثر تفضيلا من كل مركبات ال "أسيتاميدوبنزاميدات" السابق طرحها إن هناك الكثير من المركبات الجديدة العديدة من بين عائلة مركبات ال "أسيتاميدوبنزاميدات". ٠ وبصفة خاصة أكثر تحديداء فإن مركبات ال "أسيتاميدوبنزاميدات" التي لها الصيغة العامة رقم Lexie) (I) تكون R عبارة عن "أسيتاميدو") ولها الصيغة العامة رقم (11) حيث تكون «ه مساوية )١( أو(7) وتكون © عبارة عن مجموعة ألكيل مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من (©) ذرات إلى )0( ذرات كربون شريطة أنه؛ عندما تكون « مساوية (١)؛ وتكون WR « - بيوتيل أو «- بروبيل (عادي)؛ فإن مجموعة ال "أسيتاميدو" لا تكون عند الموضع )١( ٠ من الحلقة؛ وعندما تكون « مساوية (١)؛ لا تكون مجموعة ال "أسيتاميدو' عند الموضع (V) من الحلقة؛ وعندما تكون « مساوية (7)؛ لا تكون مجموعة ال "أسيتاميدو" عند الموضعين «(Y) )0( من الحلقة. ومرة أخرىء فإن المركبات الخمس لل "أسيتاميدوبنزاميدات" التي قم
تسجيلها بصفة ذات نوعية خاصة كعوامل نشطة وفعالة مفضلة فإنها تكون عبارة عن المركبات الجديدة المفضلة في هذا clad حيث يكون فيها المركب الذي يحمل رقم
١٠ (0011189) هو الأكثر تفضيلا من بينها جميعا. لقد تم وصف مركبات ال "أمينو بنزاميدات"؛ وال "نيتروبنزاميدات" المستخدمة كعوامل نشطة وفعالة وذلك بالصيغة العامة رقم (I) عندما تكون R عبارة عن مجموعة "أمينو" أو مجموعة "نيترو". في هاتين الصيغتين؛ تكون R عبارة عن مجموعة ألكيل مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من (©) إلى )0( ذرات كربون وتكون « مساوية )١( أو (7) شريطة Y تطبيق نفس الأفضليات بالنسبة للمستبدلات ومواضعها والسابق ذكرها بالرجوع إلى فقرة ال
Vo — — "أسيتاميدوبنزاميدات" السابقة والاستعانة بهاء بالإضافة إلى توفير الشروط التالية: )١( عندما تكون « مساوية (١)؛ وتكون R عبارة عن مجموعة نيترو (:170-) عند الموضع (؛) من الحلقة؛ فإن © لا تكون عبارة عن مجموعة (بيوتيل ثلاثي)؛ أو أيزو - بيوتيل؛ أو بروبيل؛ (Y) عندما تكون n مساوية (١)؛ وتكون R عبارة عن مجموعة نيترو (-NOy) عند الموضع )١( مه من الحلقة؛ فإن 8 لا تكون عبارة عن مجموعة أيزو - بيوتيل أو بروبيل؛ عندما تكون « مساوية (7)؛ وتكون RT عبارة عن مجموعة (بيوتيل ثلاثي)» وتكون كلتى المجموعتين R عبارة عن مجموعة نيترو (,110-)؛ فإن المجموعات لا تكون عند الموضعين (7)» )©( من الحلقة. من AB مركبات ال "أمينو بنزاميدات"؛ وال "نيتروبنزاميدات" ذات الصيغة العامة رقم )1( والتي لها الأهمية الخاصة ما يلي: Nv. - أيزو - بروبيل - ؛ = نيتروبتنزاميد «(CPL1026) 7 - (بيوتيل ثلاثي) - ؟ = نيتروبنزاميد «(CP11034) 1 - (بيوتيل ثلاثي) - ؟ = نيتروبنزاميد (1035 «(CP 17 - « - بيوتيل - 4 - نيتروبنزاميد «(CP11045) 1 - « - بروبيل (عادي) - € - نيتروبنزاميد ¢(CP11047) ١ 1 - (بيوتيل ثلاثي) = 3 0 - داى نيتروبنزاميد (0011049)؛ ٍ ١ - N - ميثيل بروبيل - 4 - نيتروبنزاميد (1084 «(CPI 7 - (بيوتيل ثلاثي) - ؛ - أمينوبنزاميد )1160 ¢(CP1 7 - (بيوتيل ثلاثي) - © - أمينوبنزاميد )1248 601)؛
١ — \ _ إن هناك مركبات جديدة من بين عائلة مركبات ال أمينو بنزاميدات" وال "نيترو بنزاميدات"؛ كما أن هناك مركبات جديدة إضافية تعمل كمركبات وسيطة لهذه المواد ولمركبات ال "أسيتاميدوبنزاميدات" السابق وصفها. وبصفة خاصة أكثر تحديداء فإن هذه المركبات الجديدة لل "أمينو بنزاميدات" ولل "نيترو بنزاميدات" تكون عبارة عن: م dud) -N ثلاثي) - ؛ - نيتروبنزاميد ((CP11033) ل - ١7 ١ - داى ميثيل بروبيل بنزاميد )1085 «(CPI N - « - بيوتيل - ¥ - نيتروبنزاميد «(CP11035) N - « - بنتيل - ¢ - نيتروبنزاميد ¢(CP11140) 7 - 7 - ميثيل بيوتيل — 4 - نيتروبنزاميد ¢(CP11146)
¢(CP11147) بيوتيل - ¥« 0— داى نيتروبنزاميد - «- 137 ٠ «(CPL 1164) -_ميثيل سيكلوبروبيل - ؛ = نيتروبتزاميد N
7 - « - بيوتيل = ¥ - نيتروبنزاميد ¢(CP11173) N - « - بنتيل - 7 - نيتروبنزاميد ¢(CP11174) N -_ميثيل سيكلو بروبيل = ؛ - أمينو بتزاميد )1240 «(CPI
10 عندما يحتوي مركب ال "بنزاميد" على مجموعة أمينو؛ كما هو الحال في المركب رقم CPI) 1240( يمكن أن يكون الأمين موجودا بصورة وظيفية على ما هو عليه أو أن يكون موجودا في صورة ملح. في حالة ما إذا كان في صورة الملح؛ تتم معالجة الأمينو (الأمين) بالبروتونلت
١ - - لكى يتحول إلى صورة الكاتيون ويكون في حالة إتحاد مع أنيون مقبول صيدلانيا مثل الكلوريد؛ أو البروميد؛ أو اليوديد؛ أو الهيدروكسيل؛ أو النترات؛ أو السلفونات؛ أوسلفونات الميثان؛ أو الاسيتات؛ أو الطرطرات؛ أو الأوكسالات؛ أو السكسينات؛ أو البالموات. وعندما يشار إلى هذه ال "أمينو بنزاميدات" ويتم الرجوع إليها ليتم فهمها فإنه يتم تضمين هذه الأملاح أيضا.
0 تكشف البراءة الأمريكية رقم )983 ,5,472 (U.S.
Patent No. المملوكة لنفس مقدم طلب هذه البراءة والمشار إليها من قبل فيما سبق؛ النقاب عن 'بنزاميدات" عديدة مفيدة في علاج أمراض ضمور الأعصاب على أساس تأثير فعلها الواقي في نموذج ال (MPTP) الفأري لمرض 'باركينسون". إن المركب N - (بيوتيل ثلاثي) - 4 - أسيتاميدوبنزاميد )1189 (CPI للاختراع الحالي يعتبر منتج تحول حيوي في جسم الكائن al لأحد مركبات ال "بنتزاميد" (17-
٠ (بيوتيل ثلاثي) - ؛ - نيترو بنزاميد ((CP11020) الذي وجد في دم of Jl والجرذان التي أعطيت المركب (0011020) عن طريق الفم. من المحتمل؛ أن يتم تكوين هذا Spall في الجسم بواسطة اختزال مجموعة ال "نيترو" لحلقة المركب (CP11020) إلى حيث شق "أمينو" المركب (1160 (CPL ثم يستتبع ذلك بإجراء "أستيللة" لوظيفة ال "أمينو". إن مركبات الاختراع الحالي؛ حسبما تم توضيحها بواسطة المركب (0011189) تكون أكتر
١ فعالية بدرجة كبيرة fan عن المركب (0011020) (تكون أكثر فعالية منها بمقدار )٠١( مرات تقريبا) وذلك في حماية الفثران من تخفيض مستوى ال "دوبامين" في المخطط والمستحث بواسطة العلاج تحت الجلد بال (MPTP) وعلى أساس جزيئات متماثلة بصورة بنائية Jie جزئيات ال "أسيتامينوفين" التي تحتوي على "أسيتاميدو" بصورة وظيفية؛ فيجب أن تكون Lad أكثر أمانا من المركب (CP11020) نظرا لأنه لن يتم أيضها في الجسم لتؤدي إلى أيضات
© محتوية على "هيدروكسيل أمينات" (من المحتمل أن تكون "0088م" إيجابية) وليس من المحتمل
_ ١ A —_
أن تؤدي إلى أيضات أمينو التي قد تكون ذات تأثيرات على الأوعية القلبية و/أو على درجة
الشهية للطعام.
التركيبات الصيدلانية:
يتم تشكيل مركبات ال "بنزاميد" ذات الصيغتين العاميتين (TI) oI) السابق ذكرهما في صورة
٠ تركيبات مناسبة تؤخذ عن طريق الفم أو عن طريق مسارات أخرى مناسبة للتناول مثل التتلول
عن غير طريق ts yall والأمعاء (أى غير طريق القناة الهضمية) أو بواسطة الحقن أو
بالتوصيل بالحقن في الوريد.
إن التركيبات الصيدلانية المستخدمة للمركبات N - (بيوتيل ثلاثي) - 4 - أسيتاميدوبنزاميد
(0011189)؛ 17 - ثلاثي - © - أسيتاميدوبنزاميد (0011234)؛ Judd) - N ثلاثي) - ؛ - ٠ أسيتاميدوبنزاميد (0011233)؛ 17 - (بيوتيل ثلاثي) - ؛ - أمينو بنزاميد )1160 N «(CPI
- (بيوتيل ثلاثي) - © - نيترو بنزاميد (6011034)؛ N - (بيوتيل ثلاتي) - ؟ = أمينو
بنزاميد (0011248) هى المركبات المفضل استخدامها مع التركيبات على أساس أن الأكثر
تفضيلا منها في هذا الوقت هو المركب رقم (1189 (CPI
يمكن أن تأخذ التركيبات "الصيدلانية" التي يمكن تناولها عن طريق الفم شكل محاليل سائلة في \o صورة عبوة أو يمكن أن تأخذ شكل معلقات في صورة عبوة أو مساحيق في صورة عبوة.
وعلى Ja Af فبصورة شائعة ومألوفة؛ يتم تقديم التركيبات في صورة جرعة الوحدة لتسهيل
عمل جرعة دقيقة. تشتمل صور جرعة الوحدة النموذجية على أمبولات أو محاقن" سرنجات"
معبئة مسبقا ومعايرة ومقاسة مسبقا من التركيبات السابقة أو بالحبوب أو بالأقراص أو
بالكبسولات أو ما شابه ذلك في Alla التركيبات الصلبة. في مثل هذه التركيبات؛ فمن المعتاد أن
١ - - يكون مركب ال 'بنزاميد" هو المركب الثانوي (كأن يكون موجودا في التركيبة بنسبة تتراوح من )100( إلى )100( بالوزن أو من المفضل من حوالي )1( إلى )160( بالوزن تقريبا) مع بقية المكونات الموجودة مثل مواد الاستساغة أو المواد الحاملة ومواد المعالجة الأخرى المساعدة التي تساعد في تكوين صورة الجرعة المطلوبة والمرغوب فيها. قد تشتمل الصورة © السائلة للتركيبة على sale إستساغة أو مادة حاملة مائية أو غير مائية مناسبة مع محاليل (مواد) منظمة؛ وعوامل مكونة للمعلقات وعوامل مشتتة؛ ومواد أو عوامل ملونة؛ ومواد مكسبة للتكهمة وما شابه ذلك. ض قد تشتمل الصورة الصلبة (للتركيبة) على سبيل المثال على أى مكون من المكونات التالية أو ض على أى مركب من المركبات التالية ذات الطبيعة المتماثلة: مادة رابطة تساعد على التماسك ٠ والإلتحام Jie السليلوز المتبلر تبلرا دقيقاء أو صمغ الكثيراء؛ أو الجيلاتين» وعلى مادة مكبة للاستساغة Jie النشا أو اللاكتوزء وعلى عامل مجزئ أو مفتت Jie حمض الجينيك؛ أو ال بريموجل "720881؛ أو نشا الذرة» وعلى مادة تزييت Jie إستيارات الماغنيسيوم؛ وعلى مادة تزليق مثل ثاني أكسيد السليكون الغروي؛ وعامل تحلية مكسب للمذاق الحلو Je السكروز أو السكارين؛ أو عامل مكسب للنكهة؛ مثل النعناع البستاني؛ أو سليسلات الميثيل؛ أو مكسب نكهة vo البرتقال. في Alls التركيبات القابلة للحقن؛ قد يتم تكوينها على أساس محلول ملحي معقم قابل للحقن أو محلول ملحي منظم من الفوسفات أو مواد حاملة أخرى قابلة للحقن ومعروفة في مثل هذا المجال من هذا الفن. ومرة أخرى؛ فإن ال "بنزاميد" النشط الفعال يكون بصورة نموذجية هو المركب الثانوي؛ وفي الغالب يكون موجودا بنسبة تتراوح من حوالي )10000( إلى )+ )1(
بالوزن تقريبا من الوزن الإجمالي للتركيبة؛ ويكون الباقي من التركيبة عبارة عن المادة الحاملة القابلة للحقن أو ما شابه ذلك. يمكن أن تكون المواد السائلة عبارة عن محاليل أو معلقات. هذه المكونات الخاصة بالتركيبات التي يمكن تناولها عن طريق الفم أو قابلة للحقن تكون ممثلة لها بصورة نموذجية ليس غير. لقد تم ذكر مواد أخرى وكذلك أيضا تقنيات معالجة أخرى وما oo شابه ذلك تم توضيحها في الجزء AN من : Remington's Pharmaceutical Sciences, 178 edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania والتي تم دمجها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بها. يمكن أن يتم أيضا تناول مركبات الاختراع في صور لأشكال تنطلق منها المادة الفعالة ببطء أو ٠ لأنظمة توصيل للعقار الدوائي المحتوى على المادة الفعالة التي تنطلق ببطء. يمكن الحصول على وصف للمواد المنطلقة shay الطويلة المفعول والممثلة بصورة نموذجية وذلك في المواد المدمجة في -(Remington's Pharmaceutical Sciences) الحالات المطلوبة علاجها وأنظمة العلاج : بصفة عامة؛ يمكن تصنيف الحالات المراد Ladle بالتركيبات الصيدلانية المحتوية على — vo "بنزاميد" وذلك وفقا لحالات ضمور الأعصاب الموجودة. تتضمن هذه الحالات؛ الحالات التي تتميز بإجهاد بدرجة منخفضة مطول يستغرق فترة طويلة من الزمن يقع على الجهاز العصبي المركزي وقصور تدريجي متزايد في وظيفة الجهاز العصبي المركزي . تشتمل هذه الحالات على مرض "باركينسون”؛ والتصلب الجانبي الضموري العضلي 'ALS") مرض «(Lou Gehrig والتصلب الشرياني المتعدد + ومرض هنتنجتون» ومرض الزهايمر ‘ واعتلال شبكة العين all
"١ - عن مرض السكرء والعتة الناتج عن التمزق المتعدد غير الكامل» والضمور العضلي ؛ وما شابه ذلك. تتميز مثل هذه الحالات بقصور متزايد في وظيفة الجهاز العصبي المركزي . يمكن أن تؤدي التركيبات الصيدلانية لهذا الاختراع والمحتوية على مركب ال "بتنزاميد" عند تتاول ها عن طريق الفم أو بواسطة الحقن كالحقن في الوريد إلى إبطاء أو تأخير أو حتى إلى حدما ٠ العمل على إبطال القصور في وظيفة الجهاز العصبي المركزي.
تتراوح مستويات جرعة الحقن لعلاج مثل هذه الحالات فيما بين من حوالي )11( ملليجرام / كجم / ساعة إلى حوالي )٠١( مليجرام / كجم / ساعة على الأقل؛ وكلها لفترة زمنية تتراوح من حوالي )١( ساعة إلى )١"7١( ساعة تقريبا وبصفة خاصة من (؟٠) ساعة إلى )37( ساعة. ويمكن أن يتم أيضا تناول الأقراص التي في صورة المضغات المعبئة ٠ مسبقا في صورة جرعات تتراوح من حوالي )+( ملليجرام /كجم إلى حوالي )٠١( ملليجوام/ كجم أو أكثر من ذلك لتحقيق مستويات ثابتة مستديمة بصورة كافية. وليس من المتوقع أن تتجاوز الجرعة الإجمالية القصوى حوالي (7) جرام/ يوم لمريض بشرى يتراوح وزنه من
)5( كجم إلى (80) كجم. ض ومع هذه الحالات المرضية بضمور الأعصاب؛ فمن المعتاد أن يمتد نظام العلاج على مدى عدة ١ شهور أو سنوات؛ لذلك فمن المفضل أن تكون الجرعات التي تعطى للمريض عن طريق الفم مناسبة ويمكن احتمالها. وبتناول الجرعات عن طريق الفم؛ فإنه من المفضل أن تكون الجرعات التي تعطي من جرعة واحدة إلى خمس جرعات يوميا ومن المفضل بصفة خاصة من جرعتين إلى أربع جرعات يومياء ومن المفضل أكثر بصورة نموذجية أن تكون الجرعات التي تؤخذ عن طريق الفم ثلاث جرعات Lass وهى الجرعات المشكلة للأنظمة الممثلة لأنظمة العلاج بصورة © نموذجية. وباستخدام هذه الأنماط من الجرعات؛ فإن كل جرعة ستوفر ما يتراوح من حوالي
ال )١( إلى حوالي (Yo) ملليجرام/ كجم من ال "بنزاميد"؛ وتكون الجرعات المفضلة هى تلك الجرعات التي توفر كل منها ما يتراوح من حوالي )١( إلى حوالي )٠١( ملليجرام/ كجم؛ والأكثر تفضيلا بصفة خاصة تلك التي توفر ما يتراوح من حوالي )١( إلى حوالي )0( ملليجرام/كجم. © وبالطبع؛ يمكن لشخص ما أن يتناول مركب ال "بتنزاميد" بصفته العامل النشط الفعال الوحيد؛ أو يمكن لشخص آخر أن يتناوله متحدا مع عوامل أخرى شاملة مركبات "بنزاميد" نشطة وفعالة أخرى. طرق تحضير المركبات : ض يمكن تحضير مركبات ال "بتنزاميد” لهذا الاختراع باستخدام مواد بدء التفاعل المتوفرة .1 بصورة مألوفة وبإجراء التفاعلات التي يمكن تحقيقها بالفعل. يتضمن أحد مسارات طرق التحضير التمثيلية؛ التي يتم توضيحها ب (بيوتيل ثلاثي) أمين؛ ولكن التي قد تستخدم مع ألكيل أمين؛ التفاعلات التالية: Hey. (Noy), NH,C(CH,); =~ (B)—come en, + مرح IIx حيث تكون X عبارة عن مجموعة هالو مثل يود؛ أو as فلورء أو كلور.
م Y y — )8( (NH, ) 5B © * و IIx - OO —CONHC (CH;) Iv {cl (NHCOCH,), (CH), مسر 00168 - 7 في الخطوة (A) تكون المركب TN (بيوتيل ثلاثي) نيترو بنزيميدات الذي له الصيغة العامة رقم (II) يجب أن يتم إجراء هذا التفاعل عند درجة حرارة أقل من (١٠م). يؤدي إجراء هذه الخطوة (A) إلى الحصول على مركبات في صورة بنزيميدات لها الصيغة ٠ العامة رقم (IIT) وهى المركبات الخاصة بهذا الاختراع» حيث تكون فيها R عبارة عن مجموعة نيترو (NO) في الخطوة (5)؛ تتعرض مجموعات النيترو الموجودة في ال "مونو-" أو ال "داى -نيترو بنزاميد" للاختزال. يتم تنفيذ هذا بصورة عادية ومألوفة باستخدام عامل مختزل مثل هيدرازين ومحفز مناسب Jie بلاتين غير alate أو هيدروكسيد أكسيد cand أو بلاديوم؛ أو محفز من ٠ النيكل؛ يوضع بصورة نموذجية على دعامة؛ أو أن يتم الاختزال باستخدام الهيدروجين ومحفز. تؤدي هذه الخطوة (B) إلى الحصول على مركبات في صورة بنزيميدات لها الصيغة العامة رقم (IV) وهى المركبات الخاصة بالاختراع؛» حيث تكون فيها R عبارة عن مجموعة sid (ونت1). ¢¢¢
Cvs تتحول ال "أمينو — بنزيميدات" إلى "أسيتاميدوبنزيميدات" لها الصيغة o(C) في الخطوة أسيتيل كلوريد. يتم تنفيذ هذا التفاعل في Jie بواسطة التفاعل مع أسيتيل هاليد (V) العامة رقم وجود قاعدة متوسطة أو معتدلة وفي درجات حرارة تتراوح من المنخفضة إلى درجة حرارة "م). يؤدي هذا إلى 7١ +( الوسط المحيط كأن تتراوح على سبيل المثال من (- 0 7م) إلى عبارة عن مجموعة أسيتاميدو. R تكون فيها Cun الحصول على مركبات الاختراع؛ قد تستخدم أيضا مخططات لمسارات تصنيع بديلة لتحضير مركبات الاختراع الحالي. سيتم ذكر بعد باستخدام المرككب Lad أمثلة على مثل المسارات للطرق البديلة لتحضير مركبات الاختراع رقم (0011189) ليكون بمثابة المركب التمثيلي أو التوضيحي. قد يتم تحضير مركبات أخرى - 3 باستخدام هذه الطرق البديلة وذلك بالبدء باستخدام مواد بدء تفاعل مناسبة؛ مثل ؟ -- أو
Er مأو ١7 اه تم أو Jem JV أمينو- أو نيترو - بنزونيترايل أو ٠ داى أمينو-» أو داى نيترو - بنزونيترايل مع الكحول المناسب (مسار الطريقة - 0 oF أو »- أو بصورة مماتلة مركبات التولوين المستبدلة "أى التي بها استبدال" مع ال )"٠" البديلة رقم
CY "ألكيل أمين" المناسب (مسار الطريقة البديلة رقم :)١( مسار الطريقة البديلة رقم (A) لمركب 4 - أمينو بنزونيترايل (Jad) يبدا مسار هذه الطريقة بإجراء أستيللة. على سبيل ve باستخدام طرق قياسية لعملية الأستيللة. يؤدي التحلل المائي الحمضي ل (B) إلى المركب إلى الحصول على مسار تصنيعي (B) ثلاثي - بيوتانول في وجود 4 - أسيتاميدوبنزونيترايل .)0011189( عملي وملائم إلى حيث المركب رقم
— Y م —
CN oon MPs OH % CHa — | we” omg NPL it , chy
A We = ? "8 or h
HO” He” ب H A B مسار الطريقة البديلة رقم :(Y) يقوم إجراء عملية الأستيللة؛ باستخدام الطرق القياسية لمادة بدء التفاعل رخيصة ol ( 6) PABA بتقديم طريقة رخيصة التكاليف لإنتاج حمض ؛ = أسيتاميدوبنزويك (0). وبتحويل o الحمض (0) إلى كلوريد الحمض باستخدام الطرق القياسية المستخدمة في هذا الغرض (مثل اسخدام كلوريد ثيونيل "2ل50©0") مع إجراء معالجة تالية بالأميد "0110808" باستخدام الطرق القياسية؛ كتلك الطرق السابق وصفهاء يتم الحصول على المركب رقم (0711189) من مواد خام رخيصة الثمن. re CoH o COM LOT
JO ب جيم .> لني اس Sw TTT وق دج 0 #8 0 D E HY) مسار الطريقة البديلة رقم _- ٠ fag طريقة أخرى لتحضير مركبات الاختراع الحالي بإجراء عملية أستيللة؛ باستخدام الطرق القياسية على سبيل المثال؛ لأستيللة بارا - تولوين (F) إلى ؛ - أسيتاميدوتولوين (6). قد يتم تحويل المركب الوسيط التصنيعي (0) إلى pa ea - أسيتاميدوبنزويك (D) باستخدام
Y ht —_ _ عوامل الأكسدة العادية المألوفة (على سبيل المثال؛ برمنجنات البوتاسيوم ("KMnOy" مع إجواء تحول تال إلى المركب رقم (CPL1189) كما هو موضح في مسار الطريقة البديلة رقم (Y) Jo 9 CH, a CoH HN a 0 we, 0 J 4 " F G D
أمثلة: :
٠ سيتم وصف الاختراع الحالي بمزيد من التفصيل بطرح الأمثلة التالية. لقد تم طرح هذه الأمثلة لتوضيح العديد من النماذج الموضحة للاختراع؛ ولكن يجب أن يفهم أنها لا تكون تقييدا لمجاله؛ والذي يتم تحديده بواسطة عناصر الحماية الملحقة. توضح الأمثلة من رقم )١( إلى رقم (V4) تحضير مركبات ال "أسيتاميدوبنزاميدات" وكذلك Loaf ال نيترو -؛ وال أمينو بنزاميدات وهى المركبات التي تكون ممثلة لمركبات ال "بنزاميد" المستخدمة في تركيبات وطرق هذا
٠ الاختراع. وتوضح الأمثلة من رقم )٠١( إلى رقم (؛7) تحضير التركيبات الصيدلانية المكونة بصفة أساسية من هذه المركبات. وفيما بعد ذلك فإن نتائج الاختبار البيولوجي تكون موضحة لنشاط وفعالية مركبات الاختراع التي تم توفيرها والامداد بها. مثال رقم ) ١ ( : تحضير N - (بيوتيل ثلاثي) - ؛ - أمينو بنزاميد (0011180):
١ تم تقليب (Y 00) cpa (VET) مول] من (بيوتيل ثلاثي) أمين في أسيتات إيثيل [بمقدار Ja ( You ) ثم تمت التنقية بواسطة الغسيل بمحلول ) © 0( كربونات صديوم؛ ثم بمحلول مشبع
£¢¢
VS
من كلوريد الصديوم؛ ثم تم التجفيف فوق كبريتات الماغنيسيوم اللامائية؛ ثم تم الترشضيح من خلال ورق ترشيح]؛ ثم أجرى التبريد إلى درجة حرارة (*"م) في حمام تلجي. ثم تمت ببطء جم؛ )00 )40( مول] من ؛ - نيترو بنزويل كلوريد منقاه في (VAT) وبالتدريج إضافة dd وذلك بالمعدل الذي تتم فيه المحافظة على أن تظل درجة الحرارة Ji مل أسيتات (VO) من (١٠م). بعدهاء تم رفع الحمام التلجي بعد استكمال إضافة كلوريد البنزويل مع تقليب ٠ التفاعل لمدة )£( ساعات. بعد ذلك؛ تم ترشيح خليط التفاعل فوق قمع مرشح بوخنر" 5%) ثم تم غسل الرشيح الناتج ثلاث مرات بمحلول (75/) حمض هيدروكلوريك «(Bichner) ثم تم التجفيف فوق كبريتات ماغنيسيوم لا (NaCl) ومرة واحدة بمحلول كلوريد صديوم «(HCI
Lilie ثم تم الترشيح من خلال ورق ترشيح؛ وتم فصل المذيب canhydrous (MgS04) Ale بذلك ناتج متبلر أبيض اللون. بعدهاء تم تجفيف الناتج في فرن تحت ضغط تفريغي منخفض ٠ ساعة. لقد أدى هذا الإجراء إلى الحصول على )١؟( sad ملم وفي درجة حرارة (©4أم) (YE) (بيوتيل ثلاثي) - ؛ - نيترو بنزاميد (0011020) (بحصيلة “Null جم من (VV) لقد أظهر التحليل (TV TY) وبنقطة إنصهار تتراوح من (7١٠”م) إلى oY" بنسبة ils 89.55 1/117 18 للبروتون بتردد "84,85". ميجاهرتز في (NMR) بالرنين النووي المغناطيسي (CDCl; ١ إمتصاصات عند (AYO) جزء في المليون (d, 8.8 Hz, 2H; 3,5-aryl H); 7.878 ppm (d, 8.8 Hz, 2H; 2,6-aryl H); 6.097 ppm (bs, 1H; N-H); 1.500 ppm (s, 9H; tert-butyl H). تمت إضافة ])70(¢ (VO) ملليجرام] من البلاديوم على كربون إلى (O)] جم؛ (YY,0) مللي مول] من المركب رقم (CP11020) مذاب في )£90( إيثانول في درجة حرارة )200( تمت Yo ببطء وبالتدريج إضافة )٠١7( مل من محلول ال "هيدرازين" مذاب في )٠١( مل من )190( ¢¢¢
إيثانول وذلك على مدى (V0) دقيقة؛ ثم تمت إضافة (VO) ملليجرام زيادة من البلاديوم على كربون (©/00). بعدهاء تم تسخين التفاعل لمدة () ساعات إلى درجة حرارة التكثتيف تحت مكثف رادء ثم أضيف )1,0( جم من ال "هيدرازين" المذاب في )0( مل من )£30( إيثانول؛ ثم تم تسخين خليط التفاعل الناتج مرة أخرى إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد لمدة ساعة 0 إضافية أخرى. بعد ذلك؛ تم ترشيح خليط التفاعل فوق قمع مرشح "بوخنر"؛ حيث تم تخفيض aaa المذيب تحت ضغط تفريغي منخفض» ثم أستخلص باستخدام داى كلورو ميثان. بعدهاء تم تجفيف المستخلصات المتحدة فوق كبريتات ماغنيسيوم؛ ثم تم فصل المذيب مخلفا بذلك (3,50) جم من N - (بيوتيل ثلاثي) م أمينو بنزاميد (CPL1160) (بحصيلة ناتج بنسبة 09 9/")؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من (7©5٠7م) إلى (77٠7م). لقد أظطهر التحليل بالرنين النووي ٠ المغناطيسي (NMR) للبورتون (تبردد "90" ميجاهرتز في ل00©) امتصاصات عند (7,790) جزء في المليون (2H, d, 8.8 Hz; 2,6 aryl H); 6.368 ppm (2H, d, 8.8 Hz; 3,5 aryl H); 5.45 ppm (1 H, bs; NHC=0); 3.727 ppm (2H, bs; aryl-NH2); 1.186 ppm (9 H, s; t-butyl H). vo مثال رقم :)١( تحضير N - (بيوتيل ثلاثي) - ؛ - أسيتاميدوبنزاميد )1189 :(CP1 تمت ببطء وبالتدريج إضافة ])£0 +( جم؛ (2,7) مول] من أسيتيل كلوريد مذاب في (Y0) مل أسيتات إيثيل وذلك إلى con )٠١([ (7,*) مللي مول] من المركب )٠,54([ ¢(CPI1160) جم؛ )01( مللي مول] من تراى إيثيل أمين مذاب في أسيتات إيثيل في درجة حرارة (7م) وبالمعدل © _ الذي تتم فيه المحافظة على أن تظل درجة الحرارة أقل من (١٠7م). ثم ترك خليط التفاعل الناتج ليدفئ إلى أن تصل درجة حرارته إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم التقليب لمدة )١(
Y q — سم
dela ثم ثم إجراء الغسيل بمحلول )70( حمض هيدروكلوريك ٠ (5% HCI) لقد أدى إجراء sale) التبلر من الأسيتون إلى الحصول على )1,04( جم من N - (بيوتيل ثلاثي) - ؛ - أسيتاميدوبنزاميد )1189 (CPI (بحصيلة ناتج بنسبة "89/")؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من )25119( إلى ٠”١( م). لقد أظهر التحليل بالرنين النووي المغناطيسي (NMR) للبروتون (في
(DMSO- dé ° إمتصاصات عند ) YY 4( جزء في المليون (1H, bs, N-H); 7.715 ppm (4H, dd, 4.4 Hz; aryl H); 7.295 ppm (1 H, bs; NH); 2.844 ppm (3H, s; CH3CO); 1.448 ppm (9 H, s; t-butyl H).
مثال رقم 9( . تحضير N - (بيوتيل ثلاثي) - ¥ - نيترو بنزاميد (6011034)؛ 17 - (بيوتيل ثلاثي) = ¥ - ٠ أمينوبنزاميد )1248 N (CPL - (بيوتيل (DE - ؟ - أسيتاميدوبنزاميد (0011234): لقد تم إتباع إجراءات المعالجة بال (amidation) "ss التي أتخذت في مثال رقم )١( السابق وذلك باستخدام ¥ - نيترو بنزويل كلوريد بدلا من ؛ - نيترو بنزويل كلوريد. لقد أدى هذا إلى الحصول على 7<- (بيوتيل ثلاثي) - © - نيترو بنزاميد (0011034) (بحصيلة ناتج ١ _ بنسبة "AY" وبنقطة إنصهار تتراوح من ("٠”م) إلى L(V Ye) لقد أظهر التحليل بالرنين النووي المغناطيسي (NMR) للبروتون (في (CDCl امتصاصات عند (MOY) جزء في المليون ee
©. — (2-aryl H, s, 1H); 8.337 ppm (4-aryl H, d, 8.8 Hz, 1H); 8.121 ppm (6-aryl H, d, 6.4 Hz, 1H); 7.618 ppm (5-aryl H, m, 1H); 6.032 ppm (N-H, bs, 1H); 1.484 ppm (t-butyl
H, s, 9 H). (بيوتيل ثلاثي) - N لقد أدى تفاعل ال "هيدرازين" المحفز بهيدروكسيد أكسيد حديديك إلى إنتاج م - © - أمينو بنزاميد (0011248) (بحصيلة ناتج بنسبة "57/")؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من للبروتون في (NMR) م). لقد أظهر التحليل بالرنين النووي المغناطيسي ٠"7١( م) إلى ٠٠ جزء في المليون (VY, + AA) امتصاصات عند (CDCL) 4-6 -aryl H, m, 3 H); 6.794 ppm (2-aryl H, s, 1H); 5.902 ppm (N-H, bs, 1H); 3.145 ppm (aryl N-H, bs, 2H); 1.458 ppm (t-butyl H, s, 9 H). إلى (Y) حسبما تم وصفها في مثال رقم (CPL 1248) أدى إجراء الأستيللة للمركب رقم ail. (بحصيلة ناتج بنسبة (cpl 1 234) أسيتاميدوبنزاميد ١ - الحصول على 17 - (بيوتيل ثلاثي) '0ا/")؛ وبنقطة انصهار تتراوح من )8 )47( إلى )90 )27( أظهر التحليل بالرنين النووي امتصاصات عند (7,79748) جزء في المليون. (CDCl للبروتون (في (NMR) المغناطيسي 4-6 -aryl H, m, 3H); 7.392 ppm (2-aryl H, s, 1H); 6.08 ppm (N-H, bs, 1H); 2.174 ppm (acetylCH3, s, 9 H); 1.500 ppm (t-butyl H, s, 9 H). Vo :)4( مثال رقم - ١ = (بيوتيل ثلاثي) = ؟ - نيترو بنزاميد (0011035)؛ 18 - (بيوتيل ثلاثي) = N تحضير أسيتاميدوبنزاميد. 1ض
— Y \ — يتم تكرار طريقة مثال رقم (7) باستخدام ؟ - نيترو بنزويل كلوريد في خطوة المعالجة بالل
CPI) نيترو بنزاميد - ١ - (بيوتيل ثلاثي) - N يؤدي هذا إلى إنتاج -(amidation) "xl (1035 يؤدي إختزال ال "نيترو بنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على N - (بيوتيل 2 ثلاثي) - -Y أمينو بنزاميد. يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على N - (بيوتيل ثلاثي) - ؟ - أسيتاميدوبنزاميد. مثال رقم )2( تحضير N - أيزو - بروبيل - £ - نيترو بنزاميد (0011026)؛ N - أيزو - بروبيل - ؛ ٠ — أسيتاميدوبنزاميد (1232 001): يتم تكرار طريقة مثال رقم (YF) باستخدام ؛ - نيترو بنزويل كلوريد؛ وأيزو- بروبيل أمين في خطوة المعالجة بال "أميد" .(amidation) يؤدي هذا إلى إنتاج 17 - أيزو - بروبيل - 4 - نيترو بنزاميد .(CP11026) يؤدي اختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على N - أيزو - oe بروبيل - 4 - أمينو بنزاميد. يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على 17 - أيزو - بروبيل - ؛ - أسيتاميدوبنزاميد (1232 001).
vy — _ مثال رقم )1( تحضير 17 - (أميل ثلاثي) - ؛ - نيترو بنزاميد )1033 N ¢(CPI1 = (أميل ثلاتي) -؛- أسيتاميدونيتروبنزاميد (1233 601): يتم تكرار طريقة مثال رقم (©) باستخدام ؛ - نيترو بنزويل كلوريد؛ و(أميل ثلاثي) أمين في م خطوة المعالجة بال "أميد" .(amidation) يؤدي هذا إلى إنتاج 17 - (أميل ثلاثي) f= - نيترو
بنزاميد .(CP11033) يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على N - (أميل ثلاثي) -؛ - أمينو بنزاميد. يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على 17 - (أميل ثلاشي) -؛ -
.)001 1233( أسيتاميدوبنزاميد ٠ : (1 مثال رقم أيزو = بيوتيل -؛ - أسيتاميدوبنزاميد. - N تحضير Cod يتم تكرار طريقة مثال رقم (©) باستخدام ؛ - نيترو بنزويل كلوريد؛ وأيزو - بيوتيل - هذا إلى إنتاج 17 - أيزو - بيوتيل -؛ a5. (amidation) في خطوة المعالجة بال "أميد"
(CPL 1044) نيترو بنزاميد ٠ - يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على 17 = أيزو - | بيوتيل -؛ - أمينو بنزاميد.
tee
— vy سم
يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على N - أيزو - بيوتيل - ؛ -
أسيتاميدوبنزاميد.
مثال رقم (4):
تحضير 17 - « - بيوتيل - 4 - نيترو أميد )1045 001)؛ ل1- « - بيوتيل - ؛ - أسيتاميدوبنزاميد.
يتم تكرار طريقة مثال رقم (©) باستخدام ؛ - نيترو بنزويل كلوريد؛ و« - بيوتيل أمين في
خطوة المعالجة بال "أميد" .(amidation) يؤدي هذا إلى إنتاج 17 - « - بيوتيل f= - نيترو
بنزاميد (0011045).
يؤدي اختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على 0-17 - ٠ بيوتيل -؛ - أمينو بتزاميد.
يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على 1 - « - بيوتيل -؛ -
أسيتاميدوبتزاميد.
مثال رقم )3(
تحضير 17 - « - بروبيل (عادي) -؛ - نيترو بنزاميد )1047 N (CPL - « - بروبيل (gale) ٠ - 4 - أسيتاميدوبنزاميد.
يتم تكرار طريقة مثال رقم (©) باستخدام ؛ - نيترو بنزويل كلوريد؛ و« - بروبيل (عادي)
أمين في خطوة المعالجة بال "أميد" .(amidation) يؤدي هذا إلى إنتاج 17 - « - بروبيل
.)0011047( ؛ - نيترو بنزاميد - (gale)
يؤدي اختزال ال "نيتروبتنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على 0-1 - بروبيل (عادي) -؛ - أمينو بنزاميد. يؤدي إجرا « أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على 17 - « - بروبيل (عادي) -؛ - أسيتاميدوبنزاميد. مثال رقم ) ٠ )(: تحضير 17 - ١ »١ - داى ميثيل بروبيل - ؛ - نيترو بنزاميد (085 1 (CPI أ - Yo) - داى ميثيل بروبيل = ؛ - أسيتاميدوبنزاميد. يتم تكرار طريقة مثال رقم (©) باستخدام ؛ - نيترو بنزويل كلوريد؛ و١ ؟ - داى ميثيل بروبيل أمين في خطوة المعالجة بال "أميد" («110ة0نة). يؤدي هذا إلى إنتاج 17 - ١ ١ - ٠ داى ميثيل بروبيل - § - نيترو بنزاميد (1085 (CPL يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على YO =N = داى ميثيل بروبيل - 4 - أمينو بنزاميد. يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على YO) = N - داى ميثيل بروبيل - ؛ - أسيتاميدوبنزاميد. Vo مثال رقم ) ١١ ): تحضير 11 - 0 - بنتيل - ؛ - نيترو بتزاميد )1140 001) 17 - « - بنتيل - 4 - أسيتاميدوبنزاميد. ee
—_ Yo —_
يتم تكرار طريقة مثال رقم (©) باستخدام ؛ - نيترو بنزويل كلوريد؛ و« - بنتيل أمين في
خطوة المعالجة بال (amidation) "wd يؤدي هذا إلى إنتاج 11 - « - بنتيل - ؛ - نيترو
.(CP11140) بنزاميد
يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على 17 - « - بنتيل م -؟ - sud بنزاميد.
يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنتزاميد" إلى الحصول على 11 - « - بنتيل -؛ -
أسيتاميدوبنزاميد.
مثال رقم ) ١" ):
تحضير 17 - ؟ - ميثيل بيوتيل - ؛ - نيترو بنزاميد )1146 N (CPL - ؟ - ميثيل بيوتيل “٠ - ؟ - أسيتاميدوبتزاميد.
يتم تكرار طريقة مثال رقم )١( باستخدام ؛ - نيترو بتزويل كلوريد؛ و = ميثيل بيوتيل
أمين في خطوة المعالجة بال (amidation) "asl" + يؤدي هذا إلى إنتاج N - ؟ - ميثيل بيوتيلى
— 4 - نيترو بنزاميد )1146 -(CP1
يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على 17 = ؟ - ميثيل eo بيوتيل -؛ - أمينو بنزاميد.
يؤدي إجراء أستيللة ال gud" بنزاميد" إلى الحصول على N - ؟ - ميثيل بيوتيل -؛ -
أسيتاميدوبنزاميد.
مثال رقم )¥ ١ ): تحضير N - « - بنتيل - ؟ - نيترو بنزاميد )1174 N¢(CPl - « -_بنتيل - ١ - أسيتاميدوبنزاميد. يتم تكرار طريقة مثال رقم (©) باستخدام ١ - نيترو بنزويل كلوريد؛ و« - بنتيل أمين في © خطوة المعالجة بال "أميد" .(amidation) يؤدي هذا إلى إنتاج 14 - « - بنتيل - ؟ - نيترو بنزاميد (0011174). يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على N - « - بنتيل Y= : - أمينو بنزاميد. يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على 17 - « - بنتيل -؟ - PEER TPO IW ٠ مثال رقم ) ١ ): تحضير N - (بيوتيل ثلاثي) - 7؛ © - داى أسيتاميدوبنزاميد. يتم تكرار طريقة مثال رقم )¥( باستخدام oY ؟ - داى نيترو بنزويل كلوريد؛ و« - بيوتيسل أمين في خطوة المعالجة بال -(amidation) "wd" يؤدي هذا إلى إنتاج N - (بيوتيل ثلاثي) - ١ ٠ ؟ - داى نيترو بنزاميد. يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على N = (بيوتيل ثلاثي) — 7 © - داى أسيتاميدوبنزاميد.
_ ب _— يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على 11 - (بيوتيل ثلاقي) - OY 3 - داى أسيتاميدوبنزاميد. مثال رقم )10( تحضير N - (أميل ثلاثي) - 7 ؛ - داى أسيتاميدوبنزاميد. © يتم تكرار طريقة مثال رقم (©) باستخدام oY - داى نيترو بنزويل كلوريد؛ و(أميل ثلاتي)
أمين في خطوة المعالجة بال "أميد" (00108808). يؤدي هذا إلى إنتاج Jud) - N ثلاثي) = OX 8 - داى نيترو بنزاميد. يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على N = (أميل ثلاثي) - 7 4 - داى أمينو بنزاميد.
٠ يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على 17 - (أميل ثلاثي) - 7ء 4 - داى أسيتاميدوبنزاميد. مثال رقم )1 ١ ): تحضير 17 - (بيوتيل ثلاثي) - ؟؛ © = داى أسيتاميدوبنزاميد. يتم تكرار طريقة مثال رقم )١( باستخدام oY 0 - داى نيترو بنزويل كلوريد؛ في خطوة
١ المعالجة بال "أميد" .(amidation) يؤدي هذا إلى إنتاج ]1 - (بيوتيل ثلاثي) - (YF 0 - داى نيترو بنزاميد. يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على N = (بيوتيل ثلاثي) - 7 © - داى أمينو بنزاميد.
tee
YA —_ _ يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على 17 - (بيوتيل ثلاثي) - of 0 - داى أسيتاميدوبنزاميد. مثال رقم (لا ١ ): تحضير N - (بيوتيل ثلاثي) = 7 6 - داى أسيتاميدوبنزاميد.
٠ يتم تكرار طريقة مثال رقم (©) باستخدام Te - داى نيترو بنزويل كلوريد؛ في خطوة المعالجة بال "أميد" (2:0108800). يؤدي هذا إلى إنتاج 17 = (بيوتيل ثلاثي) - TY - داى نيترو بنزاميد. يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على N - (بيوتيل ثلاثي) - 7 ١ - داى أمينو بنزاميد.
١ 7 - يؤدي إجراء أستيللة اهل "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على - (بيوتيل ثلاثي) ٠٠١ داى أسيتاميدوبنزاميد. :) ١ A) مثال رقم . داى أسيتاميدوبنزاميد - 4 YY - (بيوتيل ثلاثي) = N تحضير باستخدام ؟؛ ؛ - داى نيترو بنزويل كلوريد؛ في خطوة (F) يتم تكرار طريقة مثال رقم (بيوتيل ثلاثي) - ؛ ؛ - داى = N يؤدي هذا إلى إنتاج .(amidation) المعالجة بال "أميد" ١ نيترو بنزاميد. (بيوتيسل = N يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على ثلاثي) - 9 4 - داى أمينو بنزاميد.
يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على 17 - (بيوتيل ثلاتي) - ؛ ؛ - داى أسيتاميدوبنزاميد.
مثال رقم )1 1):
تحضير N - (بيوتيل ثلاثي) - 3 0 - داى أسيتاميدوبنزاميد.
٠ يتم تكرار طريقة مثال رقم (3) باستخدام oF 0 - داى نيترو بنزويل كلوريد؛ في خطوة المعالجة بال "أميد" .(amidation) يؤدي هذا إلى إنتاج 17 - (بيوتيل ثلاثي) - oF 0 -داى نيترو بنزاميد. يؤدي إختزال ال "نيتروبنزاميد" باستخدام ال "هيدرازين" إلى الحصول على N = (بيوتيل ثلاثي) — © - داى أمينو بنزاميد.
- ٠ - (DB (بيوتيل - N يؤدي إجراء أستيللة ال "أمينو بنزاميد" إلى الحصول على ٠ داى أسيتاميدوبتزاميد. تحضير تركيبات صيدلانية: :)" ٠ ) مثال رقم في صورة مسحوق جاف بمادة رابطة من الجيلاتين الجاف )١( تم خلط مركب المثال رقم ثم ثمث إضافة كمية صغيرة ٠ تقريبا ( y : \ ) تساعد على التماسك والإلتحام وذلك بنسبة وزنية yo من إستيارات الماغنيسيوم كمادة تزليق. ثم تم تشكيل الخليط في صورة أقراص يتراوح وزنها ملليجرام من ال "qa — AN يتراوح من La ملليجرام (محتوية على ( YV. ) إلى (Y $a ) من "بنزاميد” النشط الفعال) وذلك في صورة أقراص مضغوطة. إذا أعطيت مثل هذه الأقفراص
و - وتم تناولها بواسطة مريض يعاني من حالة ضمور أعصاب مرتبط بقصور غير عادي في مستوى ال "دوبامين"؛ وذلك بنظام التتاول مرة واحدة يوميا ‘ أو مرتين يوميا ¢ أو ثلاث مرات يومياء فإن هذا سيؤدي إلى إبطاء تقدم وإعاقة تزايد المرض الذي يعاني منه المريض. مثال رقم ) ١ ( : ثم خلط مركب المثال رقم ) ١ ( في صورة مسحوق جاف مع محلول مخفف من التنشضا وذلك بنسبة وزنية )١ :١( تقريبا. ثم تمت تعبئة الخليط الناتج في كبسولات كل منها (Yor) ملليجرام (محتوية على MY YO" ملليجرام من ال "بنزاميد" النشط الفعال). إذا أعطيت Jie هذه الأقراص وتم تناولها بواسطة مريض يعاني من حالة ضمور أعصاب مرتبط بقصور غير عادي في : مستوى ال "دوبامين"؛ وذلك بنظام التناول مرة واحدة يومياء أو مرتين يومياء أو ثلاث مرات ٠ يومياء فإن هذا سيؤدي إلى إبطاء تقدم وإعاقة تزايد المرض الذي يعاني منه المريض. مثال رقم ) Y ): تم عمل معلق من مركب المثال رقم (7) في وسط مائي مكسب نكهة ومذاق حلو إلى حيث أصبح التركيز )04( ملليجرام/ لتر تقريبا. إذا تم إعطاء )0( ملليلترات من هذه المادة السائلة إلى مريض يعاني من حالة ضمور أعصاب مرتبط بقصور غير عادي في مستوى ال vo "دوبامين”» وذلك بنظام التناول مرة واحدة يومياء أو مرتين يومياء أو ثلاث مرات يومياء فإن هذا سيؤدي إلى إبطاء تقدم وإعاقة تزايد المرض الذي يعاني منه المريض. Je رقم (YY) تم خلط مركب المثال رقم (؛) في صورة مسحوق جاف بمادة رابطة من الجيلاتين الجاف تساعد على التماسك والالتحام وذلك بنسبة وزنية ) Yo: ( تقريبا . ثم Cah إضافة كمية صغيرة tee
١ - - من إستيارات الماغنيسيوم كمادة تزليق. ثم تم تشكيل الخليط في صورة أقراص يتراوح وزنها من )£04( إلى )400( ملليجرام (محتوية على ما يتراوح من "٠٠١١" إلى 7٠0 ملليجرام من ال "بنزاميد" النشط الفعال وذلك في صورة أقراص مضغوطة. إذا أعطيت Jie هذه الأقراص وتم تناولها بواسطة مريض يعاني من Alla ضمور أعصاب مرتبط بقصور غير عادي في م مستوى ال "دوبامين"؛ وذلك بنظام التتاول مرة واحدة يومياء أو مرتين يومياء أو ثلاث مرات يومياء فإن هذا سيؤدي إلى إبطاء تقدم وإعاقة تزايد المرض الذي يعاني منه المريض. مثال رقم (4 :)١ تمت إذابة مركب المثال رقم (VE) في وسط مائي لمحلول ملحي منظم معقم قابل للحقن إلى أن . أصبح التركيز )0( ملليجرام / لتر. إذا تم إعطاء )04( ملليلترات من هذه المادة السائلة إلى ٠ مريض يعاني من Alla ضمور أعصاب مرتبط بقصور غير عادي في مستوى ال 'دوبامين”؛ وذلك بنظام التناول مرة واحدة يومياء أو مرتين يومياء أو ثلاث مرات يومياء؛ فإن هذا سيؤدي إلى إبطاء تقدم وإعاقة تزايد المرض الذي يعاني منه المريض. إنه سيتم إدراك أن المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (I) يمكن أن يتم استخدامها في أية تركيبة من هذه التركيبات التوضيحية الممثلة؛ وأنه يمكن أن يتم تناول أية تركيبة من هذه 0 vo التركيبات بأى إسلوب من هذه الأساليب وذلك لكى يتم علاج أية حالة مسن حالات ضمور الأعصاب السابق وصفها في هذه المواصفات.
PIV
طرق فحص مرض "باركينسون": :)1717" الدراسات التي أجريت على نقص مستوى ال "دوبامين" (نموذج تم إجراء معالجة مسبقة لفثران من النوع 1 057 إما باستخدام مادة حاملة )71 ميثيل بعدماء (MPTP) دقيقة قبل ال (V+) وذلك بفترة زمنية (poo) سليلوز)؛ أو باستخدام العقار في محلول ملحي تواتري 'متساوي التناضحية" بتركيز )4,3( حيث تم (MPTP) تمت إذابة ٠ ملليجرام خالية من القاعدة/ كجم من (V0) حقن هذه الفثران تحت الجلد بجرعة واحدة بمقدار (+20) وزن الجسم لتحقيق تخفيض في تركيز ال "دوبامين" الخطي إلى أن يصل إلى حوالي "٠١" ناتومول/ ملليجرام بروتين. لقد أعطيت مجموعات الفئران (وعددها يتراوح من "8" إلى أو (MPTP) حاملة زائد sale فأرا في كل مجموعة) إما مادة حاملة زائد محلول ملحي؛ أو تم ذبح (MPTP) ثم بعد مضي اثنين وسبعين ساعة من بعد تلقي ال (MPTP) عقار زائد ٠ باستخدام نزع الأطراف والكتف من العنق ثم أستئصلت المخططات. ثم تم جعل of yal النسيج متجانسا في حمض )18+( عياري فوق الكلوريك (ال "بيركلوريك")؛ ثم تم إجراء الطرد
J(HPLC) المركزي؛ ثم تم تحليل المادة الطافية بواسطة كروماتوجرافية السائل العالية الأداء فيما يتعلق بمستويات ال "دوبامين". لقد تم تخزين المواد الطافية (ED) الكشف الكهروكيميائي في مجمد عند درجة حرارة (- 40 م) خلال الفترة ما بين توقيت التجميع 'تجميع الناتج" إلى أن Ne يحين إجراء التحليل. اتحاد للعقاقير مع ميثيل سليلوز؛ ثم تم إجراء تجانسية للخليط الناتج في ماء لتكوين of ja) لقد تم إلى )00( ملليجرام / كجم لكل من )٠١( جرعات. لقد كانت الجرعة في حدود مدى يتراوح من )٠٠١( إلى pas / وفيما يتراوح من )04( ملليجرام (CPI 1234) (011189©)؛ «(CPI 1160) ملليجرام/كجم. ٠
$Y -— — لقد تم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها من التجارب التوضيحية الممثلة التي أجريت وذلك في الجدولين رقمى ) ١ 1 ) ¥( . توضح النتائج Ads dll في الجدولين رقمى ) Y ) ‘ ( ١ ( أن تركيبات هذا الاختراع؛ Lars ثم توضيحها في صورة أمثلة بواسطة المركبات أرقام CPI) 0) (011189©)؛ (0011234)؛ فإنها تكون فعالة في منع تخفيض مستوى ال 'دوبامين" © الذي يعقب إعتراض أو إيقاف (MPTP) جدول رقم )١( كفاءة )1189 ¢(CPL1160) «(CPI (6011234) عند تركيز (Yo) ملليجرام/ pal في نموذج (MPTP) بتركيز (VO) ملليجرام/ كجم )7( لمادة عينة مستوى الشاهد Dopamine/MG Protein المركب غير = +S.E.M.
MPTP 8401 لو ا ميثيل سليلوز RE 59 قن 001160 ارال يح CPI 1234 Pro ا 0%« + اف ميثيل سليلوز A]LY و + ¢ ٠,١ 1189 01 لأغراض المقارنة؛ تم إجراء نفس الاختبارات على تركيبات مكونة بصفة أساسية من المركسب «(CPL 1020) وترتبط ارتباطا وثيقا بمركب ال "بنزاميد". لقد تم توضيح النتائج التي تم
— $ $ — الحصول عليها وذلك في جدول رقم (Y) وعند بلوغ تركيز )04( ملليجرام/ كجم؛ قدم المركحب رقم (1189 (CPI وقاية تامة من التأثير العصبي السمي لل (MPTP) )0+ )7( مادة عينة مستوى الشاهد) في حين كان المركب رقم )020 1 (cpl غير Jad ) 174 من مادة due مستوى الشاهد). ° جدول رقم (Y) مقارنة الكفاءتين للمركبين رقمى )1189 (CP11020) «(CP عند تركيز )+0( ملليجرام / كجم في نموذج (MPTP) بتركيز )10( ملليجرام/ كجم النسبة المثوية للوقاية | SEM. + 0014/0/6 المركب )7( :ّ المركب القياسي * مركب الاختبار ٠,١ ¢ ١ 0 Yo + +,414 oe" + أي 1020 00 ٠,١ YA ١ «0 + 7م ١ ,o0¥ + ٠,١ ١ ١ 1189 01 * عينة - ى الشاهد fl يرا Ll )" لقد تم تكرار الإجراء الخاص بهذا الاختبار على عدد من المواد الأخرى لهذا الاختراع. لقد تم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها في جدول رقم (©) التالي حيث تبين أن هناك "بنزاميدات" أخرى للاختراع تظهر خواصا وقائية.
o — $ — جدول رقم )%( التأثيرات الوقائية لل "Cand Hu في اختبار نقص مستوى ال "دوبامين" الناتج عن (MPTP) لنسبة المئوية للوقاية )1( A 1160 Ve 1232 - 1233 vv 1234 £ 1241 اختبار التأثير الوقائي على مدى فترة زمنية طويلة: لقد تم تنفيذ دراسات إضافية لتعيين التأثير الطويل المدى على انخفاض مستوى ال 'دوبامين" لمركبات الاختراع. وباستخدام طريقة الاختبار العامة السابق وصفها ¢ ثم إجراء علاج مسبق ٠ للفئران التي من النوع 31/6 57 ©" إما باستخدام مادة حاملة أو مركب الاختبار» (MPTP) ثم تم ذبحها بعد أخذ الجرعة بمضي (©) أيام أو (V2) يوما. لقد تم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها في هاتين الحالتين وذلك في جدول رقم )£( التالي:
_— 9 ¢ — جدول رقم )£( كفاءة (0011189) في التأثير على نموذج ال (MPTP) لعينات تم ذبحها بعد مضى فترة زمنية من أخذ جرعة مسبقة وذلك على تركيزات ال "دوبامين" المخططية النسبة المئوية لميثيل المعالجة سليلوز / مادة عينة مستوى الشاهد 6“ ميثيل سليلوز / MPTP (ذبح بعد مضي "© أيام من أخذ الجرعة) ١ MPTP /(CPI 1189) (ذبح بعد مضي "©" أيام من أخذ الجرعة) Yo,A ميثيل سليلوز/ MPTP (ذبح بعد مضى "٠" يوما من أخذ ار : الجرعة) MPTP /)©01 1189( (ذبح بعد مضي "٠" يوما من أخذ الجرعة) توضح النتائج التي تم الحصول عليها من هذه التجربة أن (0011189) قادر على الوقاية من حدوث انخفاض في مستوى ال "دوبامين" المستحث بواسطة (MPTP) في الحيوانات التي تم (MPTP) © مسبق أيضا. إن هذا يفترض أن التأثير الوقائي لل (6011189) يعزى إلى الوقاية tee
العصبية التي يقوم بتوفيرها أكثر من أن يكون ذلك بسبب التأثير العارض على أيض ال "دوبامين". الدراسات التي أجريت على نقص مستوى ال "دوبامين" (نموذج > - هيدروكسى دوبامين): لقد تم تتفيذ الاختبارات لتقييم قدرة المركب رقم (0011189) في الوقاية من الإتلاف mand) ٠ المستحث بمركب + - هيدروكسى دوبامين. إن هذا يعتبر نموذجا مقبولا على نطاق واسع لمرض "باركينسون" الذي يعتقد فيه أن مركب + - هيدروكسى دوبامين ينتج تأثيراته السمية بواسطة إجهاد تأكسدي حاث. لقد أستخدم مركب + - هيدروكسى دوبامين بصورة مفرطة منذ ستينات القرن الماضي في صورة مادة عصبية سامة. ونظرا لأن مركب ١ - هيدروكسى دوبامين يؤثر بالدرجة الأولى على الخلايا العصبية الكاتيكول أمينية؛ فإنه يستخدم بصفة أساسية ٠ لأغراض الدراسة التجريبية لمرض "باركينسون". لقد تم استخدام المركب على نطاق واسع كوسيلة لتناول الآفات أو لإعطاء الإصابات الأحادية الجبانب في نظام المسار المحزز بالمخططات (بالخطوط) السوداء. لقد أظهرت الحيوانات التي علوجت بهذا "التوكسين" تغيرات كيميائية حيوية وتغيرات سلوكية والتي يمكن قياسها وجسها دوائيا لتقييم كل من درجة شدة الإصابة ولتعيين تأثير التدخلات "التغلغلات" العلاجية المحتملة. ١ .لقد تم تعيين استجابة الجرعة الوقائية للمركب )1189 (CPL تجاه إتلاف نظام المسار المحزز بالمخططات (بالخطوط) السوداء المستحث بمركب + - هيدروكسى دوبامين. كما تم قياس نظام المسار المحزز بالمخططات (بالخطوط) السوداء في صورة مستويات دوبامين مخططة أو
— ¢ A —_
لقد تم استخدام جرذان ذكرية مؤقلمة من نوع "Sprague Dawley" بأعمال تتراوح من )00(
يوما إلى ) ١٠١ يوما.
تم تحضير مركب + - هيدروكسى دوبامين (Research Biochemicals Incorporated) في
محلول )74,4( كلوريد صديوم (NaCl) يكون محتويا على حمض أسكوربيك بتركيز )1+( 0 ملليجرام/ مل وذلك في صباح يوم إجراء التجربة.
تم تشكيل المركب رقم )89 11 (Cpl المطحون (في صورة حبيبات بحجم حبيبي 2 ) ٠١ (
ميكرون) وذلك في معلق ))1( من ميثيل سليلوز في صباح يوم إجراء المعالجة. ثم تم إعطاء
المركب رقم (CPI-1189) عن طريق الفم في صورة جرعات بحجم )410020( مل /جم
باستخدام إبرة أنبوبية لعداد )0 ,¥ (VAX ثم تم تخدير الحيوانات وتم حقنها جراحيا بداخل ٠ المخطط (الجانب الأيمن منه فقط) إما ب + - هيدروكسى دوبامين أو بمحلول ملحي. ثم تم ذبح
الحيوانات بعد مضى أسبوع من إجراء المعالجة ب + - هيدروكسى دوبامين.
وفي الحال؛ بعد إجراء الذبح» تم تجميع أنسجة المخطط المتميزة» ثم تم تحليلها بواسطة
Lad "EC/HPLC يتعلق بمحتوى البروتين باستخدام اختبار حمض بأى سينكونينيك بالنتائج
الموضحة في جدول رقم )0( التالي.
_ 9 ¢ __ جدول رقم )°( اختبار جانب في صورة نسبة مئوية لجانب عينة مستوى الشاهد؛ لقد تم فقط حقن الجانب الأيمن للمخطط ب + - هيدروكسى دوبامين النسبة المثوية لجانب عينة المعالجة ١. 7,16 + 597 ميثيل سليلوز / ١ - هيدروكسى دوبامين Yeo ) VV, 0 + 797,1 ( ملليجرام/كجم )39 1 001-1)/ 1 - هيدروكسى دوبامين YY,AY + الاب )04( ملليجرام/كجم /(CPI-1189) > - هيدروكسى دوبامين تبين النتائج التي تم الحصول عليه من هذه التجارب أن المركب (CPI-1189) قادر على توفير الوقاية من النقص في مستوى الدوبامين المستحث بواسطة 1 - هيدروكسى دوبامين . اختبار نشاط Jaa الزهايمر : © تأثير مركبات ال 'بتزاميدات" على تكوين طبقات رقيقة مطوية -8 (8)1-40م: تحديد تجمع وتكتل أشباه النشا في محلول بواسطة تحليل أطياف فلورة ثيوفلافين !(Thioflavin T) T لقد تطورت تجارب اختبار عديدة لتقييم نشاط المركبات كعوامل لعلاج مرض الزهايمر Mw. أحد هذه الاختبارات على مشاهدة أن مرضى "الزهايمر" يظهرون مستويات غير عادية لتجبع ٠ وتكتل أشباه Lal tee
مه - يصطحب على الفور ثيوفلافين 117(1) 1 Thioflavin بطبقات رقيقة مطوية B- وبصفة خاصة الليفيات الصغيرة المتجمعة والمتكتلة من عوامل AB الصناعية ١( - 40)؛ تكون باعثا لإشارة قصوى جديدة عند تردد )£44( نانومتر وتعزز إنبعاثا عند تردد )£94( نانومتر. ووفقا لهذا المبداًء فإن العوامل التي يمكن أن تؤخر أو تعيق تكوين Jie هذا التجميع قد تكون مفيدة علاجيا. ٠ لقد تم daw التجارب في أطباق بكل منها )97( تجويفاء ثم تم تقييم التغير الذي حدث في الفلورة باستخدام جهاز لقراءة طبق الفلورة من النوع .(Fluorescence plate reader -CytoFluor II) وباختصارء فقد تم في كل تجويف من هذه التجاويف وضع مقادير متساوية تامة تبلغ )30( ميكرولتر من (THT) بتركيز )¥ ميكرومول) تم تحضيره في PBS (بأس هيدروجين "11م = 1,0"( (7) ميكرولتر من (NRT) بتركيز ٠١( ميكرومول) تم تحضيره في )100+ 7( من ٠ ميثيل سليلوز في PBS (بأس هيدروجين pH = +"( (©) ميكرولتر من AB(1-40) بمقدار (© ميكروجرام) تم تحضيره ب (011:0). لقد بدا إجراء قياس الفلورة عندما تمت إضافة AB(1-40) ثم إستمر ذلك لمدة (؛) ساعات والتي عندها بلغ التراكم أو وصل التجميع والتكتل . إلى شكل يشبه الهضبة. لقد تم حساب النسبة المثوية )7( للوقاية الخاصة بتكوين الطبقة الرقيقة المطوية - 8 وذلك من خلال فرق وحدة الفلورة النسبية Lad بين التجمع في حالة وجود وفي ١ حالة عدم وجود مركبات الاختبار. لقد تم تسجيل النتائج التي تم الحصول عليها وذلك في جدول رقم (6) التالي:
Ca (7) جدول رقم نشاط ال "بنزاميد" في فحص واختبار مرض الزهايمر () المثوية للوقاية fod 1189 ٠١,١ + EAY 1023 و 5 + ١ VY 1026 VEE + 4 أو النقص في Amyloid 8 (25-35) تأثير مركبات ال "بنزاميدات" في الوقاية من أشباه النشا الخلايا العصبية المستحث بواسطة ال "جليوتامات" في الخلايا العصبية المتعلقة بقرن آمون الجنينية / أوساط إستنبات خلايا نجمية للجرذان. تم تنفيذ اختبار آخر لنشاط الزهايمر. لقد تم استئصال خلال متعلقة بقرن آمون من أجنة alo ثم تم إجراء تحللها بواسطة (Sprague Dawley) يوما من جرذان حبلى من نوع (VA) بأعمار )٠١ XY) لتحضير أوساط استنبات لخلايا عصبية أولية/ خلايا نجمية. لقد تم وضع Lia ملم ومغلفة ببولى -7 = لايسين (Y0) خلية على أطباق بتجاويف باتساع أستكمل بمصل دم أبقار (Eagle) ومحتوية على وسط أساسي أدنى من نوع (poly-D-lysine) وبعد مضي )¥ _ م( ساعات؛ تمت إزالة الوسط الأصلي وأستبدل با ٠ (x ٠٠١ ) دهني بتركيز ٠ مل من وسط جديد محضر حديثا. لقد تمت المحافظة على أن تظل الأوساط عند درجة (") محضن مرطب بالهواء. (7.4 °) /(CO,) م في )7.2( ثاني أكسيد الكربون YY) حرارة
Y —_ م بالنسبة لإجراء تجارب سمية الخلايا العصبية المستحثة ب (828)25-35)» تم إجراء الآتي : تمت إضافة (V+) ميكرومول من (80)25-35 مذابة في (215:0) إلى الخلايا (7DIV) في وجود أو في عدم وجود )٠٠١( ميكرومول من ال بنزاميد المحضر في )11( ميثيل سليلوز لمدة )37( ساعة.
ه بالنسبة لإجراء تجربة سمية الخلايا العصبية المستحثة بال "جليوتامات"؛ ثم إجرا ا لآتي : تمت إضافة (V4) ميكرومول من "جليوتامات" إلى الخلايا (9DIV) في وجود أو عدم وجود ال "بنزاميد" لمدة (€A) ساعة. لقد تم التعبير عن حيوية الخلايا العصبية ومدى قابليتها للحياة واللنمو وذلك بواسطة النسبة المثوية للخلايا العصبية القابلة للحياة والنمو بصورة مورفولوجية بعد مضى فترة علاج إما sad
(8A) ٠ ساعة أو لمدة (17) ساعة لعدد من الخلايا العصبية ثم مقارنة نفس عدد هذه الخلايا العصبية قبل إجراء العلاج وتحديد النسبة المئوية حينئذ؛ وذلك في نفس مناطق أوساط الاستتبات المحددة المشار إليها من قبل (ثلاث مناطق / وسط استنبات؛ « = 6). لقد تم توضيح النتائج التي ثم الحصول عليها في جدول رقم 71( بالبيانات التي تعبر عن المتوسط + SEM مع المقارنة بالنتائج التي تم الحصول عليه من عينات مستوى الشاهد.
yo
¢¢¢
ا سحن - جدول رقم (v)
النسبة Ay shall )7( للوقاية بال ! النسبة المئوية للوقاية AB(25-35)(7) المركب "جليوتامات"
1233 vy
1234 1
1241 Ye
1135 "
1140 A VV
1146 or
1173 1
1240 vy
1026 A
£¢¢
Claims (1)
- Cog عناصر الحماية له الصيغة العامة benzamide تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب بنزاميد - ١ ١ التالية: R),(B)-conx I v مشبعة وبها عدد من ذرات الكربون alkyl حيث تكون فيها 18 عبارة عن مجموعة ؛ عن bole بصورة مستقلة R يتراوح بين (؟) و(*)»؛ وتكون كل مجموعة © أو (7)؛ وذلك وفقاً )١( وتكون « مساوية NH; أو :0ل أو NH-CO-CH; 1 عبارة عن مجموعة R للشروط التالية: )1( عندما تكون « مساوية (١)؛ وتكون Y أو ctert-butyl في الموضع )£( من الحلقة؛ لا تكون 18 عبارة عن مجموعة -NO, A وتكون © عبارة عن »)١( عندما تكون « مساوية )١( ¢propyl أو «isobutyl 9 عبارة عن مجموعة ROSY من الحلقة؛ )١( مجموعة و10<- في الموضع ٠ ic gana عندما تكون « مساوية (7)؛ 18 عبارة عن )©( propyl أو disobutyl ١١ عبارة عن 110-؛ فإن المجموعات 1 لا تكون عند R وكلتا المجموعتين tert-butyl VYVY الموضعين (©)؛ )0( من الحلقة؛ وذلك في مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً. ١ 7 - لتركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون فيها مركب ال "بنزاميد benzamide " عبارة عن "أسيتاميدوبنز اميد acetamidobenzamide " v له الصيغة العامة التالية: (NHCOCE,) ,© حيث تكون فيها 18 عبارة عن مجموعة alkyl مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من (©) إلى )0( وتكون « مساوية )١( أو AY) ١ © - التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (7)؛ Cum تكون فيها « مساوية tert-amyl sf tert-butyl عبارة عن 2 )١( ١ ؟ - لتركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (©)؛ حيث يكون فيها مركب ال.N- tert-butyl-4- acetamidobenzamide عبارة عن " benzamide "بنزاميد ١ > - التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (©)؛ حيث يتم فيها اختيار مركب Y ال "بنتزاميد benzamide " من المجموعسة المكونة من «N- tert-amyl-4- acetamidobenzamide ¢N- iso-propyl -4- acetamidobenzamide ¥ N-methylcyclopropyl-4- «N- tert-butyl-3- acetamidobenzamide ¢.acetamidobenzamide هه ١ ١ - التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تكون فيها كل مجموعة.)-115( أو مجموعة ¢(-NOp) بصورة مستقلة عبارة عن مجموعة RY ١ 7 - التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (1)؛ حيث يكون فيها مركب ال.N- tert-butyl-4- aminobenzamide عبارة عن " benzamide "بنزاميد A) التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم )1( حيث يتم فيها اختيار مركب ¢¢¢اه - Y ال "بنزاميد benzamide " من المجموعة المكونة من -4- N- isopropyl N- tert-butyl-2- «N- tert-butyl-3- nitrobenzamide «nitrobenzamide Y N-n- propyl-4- «N-n- butyl-4- nitrobenzamide ¢nitrobenzamide ¢ tert-butyl-3,5- dinitrobenzamide ¢nitrobenzamide ° حال N- 1-methylpropyl-4- -N- tert-butyl-3- aminobenzamide <nitrobenzamide 1 ١ 4 - التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم of) حيث تكون فيها المادة الحاملة carrier عبارة عن مادة حاملة تؤخذ عن طريق الفم؛ أو عبارة عن مادة حاملة ¥ قابلة للحقن تؤخذ عن طريق الحقن. ٠٠ ١ — مركب acetamidobenzamide له الصيغة العامة التالية: (NECOCH,) , td " - حيث تكون فيها RO عبارة عن مجموعة alkyl مشبعة بها عدد من ذرات الكربون ؛ يتراوح من (©) إلى )0( وتكون « مساوية )١( أو (Y) شريطة أنه Laie تكون « © مساوية )١( وتكون © UW مجموعة n-butyl أو 0-0081 فإن مجموعة ال "acetamido” 1 لا تكون في الموضع (7) من الحلقة؛ وعندما تكون « مساوية (١)؛ فإن "٠ مجموعة "acetamido’ لا تكون في الموضع (©) من الحلقة؛ وعندما تكون n A مساوية ¢(V) فإن مجموعات ال "acetamido” لا تكون في الموضعين (؟)؛ (*) من q الحلقة. tet— 7 م.N- tert-butyl-4- acetamidobenzamide — ١ ١ VY ١ - مركب acetamidobenzamide يتم اختياره من المجموعة المكونة من «N- tert-amyl-4- acetamidobenzamide «N- isopropyl -4- acetamidobenzamide Y.N- methylcyclopropyl-4- aminobenzamide Y —\Y ١ مركب nitro- أو aminobenzamide يتم اختياره من المجموعة Kall 43 من 1,2-dimethylpropyl-4- nitrobenzamide ¢«N- tert-amyl-4- nitrobenzamide Y ككل N-2- «N-n-pentyl-4-nitrobenzamide «(N-n- butyl-3- nitrobenzamide 1 N-n- butyl-3,5- dinitro- «methylbutyl-4- nitrobenzamide ¢ N-n-butyl-2- «N-methylcyclopropyl-4-nitrobenzamide «benzamide 2 N-methylcyclopropyl-4- ~~ «N-n-pentyl-2-nitrobenzamide ¢nitrobenzamide 1ل .aminobenzamide VE - استخدام لتركيبة وفقاً لأى عنصر حماية من عناصر الحماية السابقة من رقم )١( - " إلى رقم )3( أو إستخدام لمركب وفقاً لأى عنصر حماية من عناصر الحماية السابقة من رقم ) ٠١ إلى رقم )9 ١ وذلك لكى يتم تحضير دواء لعلاج مريض ¢ يعاني من حالة ضمور أعصاب .neurodegenerative ١# ١ - الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم )£ 1 حيث تكون فيه حالة ضمور Y الأعصاب neurodegenerative إحدى الحالات المرتبطة بقصور متزايد في الأداء ¥ الوظيفيّ للجهاز العصبيً المركزيً. teeA _ م ١١ ١ - الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم (V2) حيث تكون فيه حالة ضمور Y الأعصاب عبارة عن حالة ضمور الأعصاب المرتبطة بصفة خاصة بالنقص غير 7 العادي في مستوى ال "دوبامين" -dopamine associated ١7 ١ - الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم (؟١) أو رقم (V1) حيث تكون فيه حالة ضمور الأعصاب عبارة عن مرض "باركينسون" Parkinson's disease VA) الاستخدام Gy لعنصر الحماية رقم (؟١)؛ حيث تكون فيه حالة ضمور الأعصاب عبارة عن مرض "الزهايمر" -Alzheimer's disease ١19١ - الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم (VE) حيث تكون فيه حالة ضمور Y الأعصاب neurodegenerative عبارة عن saa) الحالات المرتبطة بقصور متزايد في » - الأداء الوظيفي للجهاز العصبي المركزي بسبب الاختلال الوظيفي للحبيبات الخيطية (للسيتوبلازم الخيطي) mitochondrial dysfuvetion الموجودة / الموجود في الخلية. Yo ١ - الاستخدام وفقاً لأي عنصر حماية من عناصر الحماية السابقة من رقم (V€) Y إلى رقم Cus (V9) يتم فيه تناول الدواء عن طريق الفم جلله:ه» أو عن غير طريق 1 المرئ parenterally والأمعاء أو عن طريق الحقن أو التشريب في الوريد.intravenous infusion ¢
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41567795A | 1995-04-03 | 1995-04-03 | |
| US08/415,694 US5658953A (en) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
| US08/415,847 US5643965A (en) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
| US08/415,248 US5659082A (en) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA96160739B1 true SA96160739B1 (ar) | 2005-10-15 |
Family
ID=27503636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA96160739A SA96160739B1 (ar) | 1995-04-03 | 1996-04-15 | مركبات بنزاميد benzamide لعلاج ضمور الاعصاب |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0819113B1 (ar) |
| JP (1) | JP3479658B2 (ar) |
| KR (1) | KR100429120B1 (ar) |
| CN (1) | CN1073552C (ar) |
| AR (1) | AR002978A1 (ar) |
| AT (1) | ATE202552T1 (ar) |
| AU (1) | AU721045B2 (ar) |
| BG (1) | BG63384B1 (ar) |
| CA (1) | CA2215166A1 (ar) |
| CO (1) | CO4700431A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ295852B6 (ar) |
| DE (1) | DE69613567T2 (ar) |
| DK (1) | DK0819113T3 (ar) |
| DZ (1) | DZ2012A1 (ar) |
| EA (1) | EA002031B1 (ar) |
| EE (1) | EE03437B1 (ar) |
| ES (1) | ES2160240T3 (ar) |
| GR (1) | GR3036466T3 (ar) |
| HK (1) | HK1016964A1 (ar) |
| HR (1) | HRP960156B1 (ar) |
| HU (1) | HUP9801759A3 (ar) |
| IL (1) | IL117629A (ar) |
| IS (1) | IS1919B (ar) |
| MA (1) | MA23837A1 (ar) |
| MX (1) | MX9707596A (ar) |
| MY (1) | MY121206A (ar) |
| NO (1) | NO318441B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ306204A (ar) |
| PL (1) | PL184121B1 (ar) |
| PT (1) | PT819113E (ar) |
| RO (1) | RO116190B1 (ar) |
| SA (1) | SA96160739B1 (ar) |
| SI (1) | SI0819113T1 (ar) |
| SK (1) | SK282900B6 (ar) |
| TN (1) | TNSN96051A1 (ar) |
| TR (1) | TR199701114T1 (ar) |
| TW (1) | TW381073B (ar) |
| WO (1) | WO1996031462A1 (ar) |
| YU (1) | YU21096A (ar) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW412421B (en) * | 1996-04-17 | 2000-11-21 | Centaur Pharmaceuticals Inc | Benzamide treatment of dementia associated with AIDS virus (HIV-1) infection |
| EP1034783B1 (en) * | 1997-10-27 | 2004-12-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Amide derivatives for the treatment of retinal neurodegenerative disorders |
| US6271265B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-08-07 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease |
| EP1079820A1 (en) * | 1998-05-19 | 2001-03-07 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2000064430A1 (fr) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Inhibiteurs de l'apoptose |
| CN101817761B (zh) * | 2010-01-29 | 2014-06-25 | 浙江大学 | 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用 |
| US9206125B2 (en) | 2010-02-10 | 2015-12-08 | Public University Corporation Yokohama City University | Use of compound binding to mSin3B that specifically binds to neuron restrictive silencer factor (NRSF) |
| WO2014155184A1 (en) * | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Rhenovia Pharma | Treatment for parkinson's disease |
| CN115594603A (zh) * | 2022-10-09 | 2023-01-13 | 湖北师范大学（Cn） | 微通道反应器制备n-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1069882B (it) * | 1975-12-22 | 1985-03-25 | Mallinckrodt Inc | 3 5 bis acilammino benzammidi particolarmente utili come agenti di contrasto per raffi x e procedimento per la loro preparazione |
| JPS5721320A (en) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Blood sugar level depressing agent |
| JPS5867657A (ja) * | 1981-10-15 | 1983-04-22 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ペンズアミド誘導体 |
| US5472983A (en) * | 1994-04-14 | 1995-12-05 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide-containing pharmaceutical compositions |
-
1996
- 1996-03-24 IL IL11762996A patent/IL117629A/xx active IP Right Grant
- 1996-03-27 DZ DZ960053A patent/DZ2012A1/fr active
- 1996-03-28 AR AR10196396A patent/AR002978A1/es unknown
- 1996-03-28 TW TW085103754A patent/TW381073B/zh active
- 1996-04-01 MA MA24193A patent/MA23837A1/fr unknown
- 1996-04-02 YU YU21096A patent/YU21096A/sh unknown
- 1996-04-02 CO CO96016205A patent/CO4700431A1/es unknown
- 1996-04-03 PT PT96911550T patent/PT819113E/pt unknown
- 1996-04-03 MY MYPI96001225A patent/MY121206A/en unknown
- 1996-04-03 WO PCT/US1996/004538 patent/WO1996031462A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-03 SK SK1325-97A patent/SK282900B6/sk unknown
- 1996-04-03 EE EE9700235A patent/EE03437B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 DK DK96911550T patent/DK0819113T3/da active
- 1996-04-03 TR TR97/01114T patent/TR199701114T1/xx unknown
- 1996-04-03 HR HR960156A patent/HRP960156B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 SI SI9630313T patent/SI0819113T1/xx unknown
- 1996-04-03 AT AT96911550T patent/ATE202552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 TN TNTNSN96051A patent/TNSN96051A1/fr unknown
- 1996-04-03 EA EA199700287A patent/EA002031B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 AU AU54404/96A patent/AU721045B2/en not_active Ceased
- 1996-04-03 EP EP96911550A patent/EP0819113B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 HU HU9801759A patent/HUP9801759A3/hu unknown
- 1996-04-03 JP JP53043896A patent/JP3479658B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 CN CN96193000A patent/CN1073552C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 PL PL96322625A patent/PL184121B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 ES ES96911550T patent/ES2160240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 NZ NZ306204A patent/NZ306204A/xx unknown
- 1996-04-03 RO RO97-01826A patent/RO116190B1/ro unknown
- 1996-04-03 KR KR1019970706966A patent/KR100429120B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CA CA002215166A patent/CA2215166A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-03 DE DE69613567T patent/DE69613567T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 CZ CZ19973098A patent/CZ295852B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-15 SA SA96160739A patent/SA96160739B1/ar unknown
-
1997
- 1997-09-25 IS IS4569A patent/IS1919B/is unknown
- 1997-09-29 BG BG101929A patent/BG63384B1/bg unknown
- 1997-10-02 NO NO19974569A patent/NO318441B1/no unknown
- 1997-10-02 MX MX9707596A patent/MX9707596A/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-18 HK HK98112098A patent/HK1016964A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-30 GR GR20010401321T patent/GR3036466T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060100461A1 (en) | Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| US5659082A (en) | Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| CN113166060A (zh) | 用丙酮酸激酶激活化合物治疗镰状细胞病 | |
| AU700984B2 (en) | Benzamide-containing pharmaceutical compositions | |
| SA96160739B1 (ar) | مركبات بنزاميد benzamide لعلاج ضمور الاعصاب | |
| US5658953A (en) | Pharmaceutical compositions of acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| US6140369A (en) | Benzamides for neurodegenerative disorder treatment | |
| US5914350A (en) | Pharmaceutical compositions of nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders | |
| JPS62123171A (ja) | 血栓塞栓性疾患に対し薬理学的活性を示す４−メトキシ−イソフタル酸誘導体およびその製法 | |
| NZ758086A (en) | Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio | |
| MODULATORS | 22nd NATIONAL STUDENTS’SCIENTIFIC CONFERENCE OF THE FACULTY OF PHARMACY IN HRADEC KRÁLOVÉ (CZ), CHARLES UNIVERSITY IN PRAGUE (CZ) HRADEC KRÁLOVÉ (CZ), 16 APRIL, 2014 | |
| Bhavsar | Development and evaluation of an Isoleucine ester prodrug of Acetaminophen, Iso-Acetaminophen |