WO2000064430A1 - Apoptosis inhibitors - Google Patents

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WO2000064430A1
WO2000064430A1 PCT/JP2000/002471 JP0002471W WO0064430A1 WO 2000064430 A1 WO2000064430 A1 WO 2000064430A1 JP 0002471 W JP0002471 W JP 0002471W WO 0064430 A1 WO0064430 A1 WO 0064430A1
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dimethylethyl
butyl
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difluorobenzamide
chloro
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PCT/JP2000/002471
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Japanese (ja)
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Kazuhito Ikeda
Tohru Tatsuno
Chikao Nakayama
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an apoptosis inhibitor useful as a therapeutic agent for a disease associated with enhanced apoptosis.
  • Landscape technology
  • N-t-butyl-benzamide, N-t-butyl-4-bromobenzamide, N-t-butyl-4-nitrobenzamide, etc. are neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, multiple sclerosis, and Alzheimer's disease It is known that it is useful as a therapeutic agent for the disease (WO 95/28153, WO 96/31462).
  • N-t-butyl-3-chloro-2-oxopyridinecarboxamide and N_ (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -16-chloro-2-pyridinecarboxamide are useful as herbicides. It is known that there are (JP-A-48-26918, JP-A-60-72803, JP-A-61-151174).
  • Apoptosis is a cell that exhibits morphological characteristics such as a decrease in cell volume due to cytoplasmic condensation, a collapse of the nucleus due to nuclear chromatin condensation fragmentation, and the formation of cell body fragments (apoptotic bodies) covered by cell membranes. It is a form of death that plays an essential role in many life phenomena, including morphogenesis during ontogeny, maintaining normal tissue structure, and removing unwanted cells.
  • apoptosis is also involved in the pathological cell death of many diseases.
  • Various pathological conditions or diseases can be caused by abnormally increasing or suppressing apoptosis. It is known that apoptosis is associated with the following diseases (Science, 261, 1456-1462 (1995), Biotherapy, 11, 836-844 (1997), History of Medicine 187.463 -538 (1998)).
  • apoptosis is enhanced by viral infection, and the typical type of disease is AIDS (acquired immunodeficiency syndrome). HIV infection induces apoptosis of CD4 + T cells.
  • autoimmune diseases such as multiple sclerosis
  • CTLs cytotoxic T lymphocytes
  • Apoptosis of cardiomyocytes is thought to be involved in the pathogenesis of ischemic diseases such as post-ischemia reperfusion injury, myocardial infarction, and cardiomyopathy, as well as cardiovascular diseases.
  • liver diseases such as colic hepatitis, hepatocellular death due to typical apoptosis is observed, and hepatic dysfunction occurs.
  • diabetes is caused by apoptosis of Teng / 3 cells.
  • vascular endothelial damage occurs, often leading to microvascular disorders such as nephropathy and complications such as obstructive atherosclerosis, but vascular endothelial cell death due to hyperglycemia is due to apoptosis I know that.
  • Apoptosis is thought to be involved in the development and progression of renal diseases such as mesangial proliferative nephritis. It has been suggested that apoptosis of bronchial and alveolar epithelial cells is involved in the pathogenesis of lung diseases such as pulmonary fibrosis.
  • Atherosclerosis is a complex lesion in which cell migration, proliferation, and death coexist.
  • arteriosclerosis lesions associated with hyperlipidemia apoptosis of macrophage-derived foam cells is observed.
  • Oxidative stress such as hyperlipidemia and smoking is known as a risk factor for arteriosclerosis, but oxidized denatured lipoprotein produced under such conditions induces apoptosis in macrophage-derived foam cells.
  • the present invention seeks to provide an apoptosis inhibitor.
  • the present invention provides a therapeutic agent for a disease associated with enhanced apoptosis.
  • the present invention relates to the following inventions [1] to [5].
  • Ar represents a phenyl group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • n represents an integer 0, 1 or 2.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, Represents alkynyl, alkoxycarbonyl, alkamoyl, alkanoyl or cyano which may be exchanged.
  • R 2 and R 3 each independently represent an alkyl group which may have a substituent. Or, R 2 combines with R ] or R 3 to form a cycloalkane ring with the carbon atom to which they are attached. The cycloalken ring may have a substituent.
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group.
  • an apoptosis inhibitor comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents a hydrogen atom or a modifying group
  • R 1 Q represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
  • Ar, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and n are as described above
  • an apoptosis inhibitor comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • N-t-butyl-l-fluoro-l-methanesulfonylaminobenzamide N-tert-butyl-2-fluoro-4-phenylbenzamide
  • 2,4-difluorobenzamide ⁇ - (2- (3-carboxypropanoyloxy) — 1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide • N— (2-glycyloxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
  • Diseases associated with enhanced apoptosis are viral infections, myelodysplastic syndromes, blood diseases, autoimmune diseases, ischemic diseases, cardiovascular diseases, liver diseases, kidney diseases, lung diseases or arteriosclerosis
  • the substituent in the substituted phenyl or substituted aromatic heterocyclic group is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, an alkoxy group, a halogen-substituted alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkanoylamino Group, amino group, phenyl group, alkylaminocarbonylamino group, alkoxycarbonylamino group, alkylsulfonylamino group, rubamoyl group or alkyl-substituting rubamoyl group, substituted alkyl group, and substituted cycloalkane ring
  • the substituent in the above is a cycloalkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxyalkoxy group, an alkanoyloxy group, an amino group, an alky
  • Ar is a phenyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, virazinyl group, 3-pyridazinyl group, 4-pyridazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group or 5 —Pyrimidinyl group (however, these groups Ar may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and the nitrogen atom of 2-pyridyl group, 3-pyridyl group and 4-pyridyl group may be oxidized)
  • the inhibitor according to any one of [1] to [6].
  • Ar is 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-fluoro-4-chlorophenyl group, 2-fluoro-4 —Bromophenyl group, 2-fluoro-4-phenyl-phenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group, 5-chloro-2-pyridyl group, 5-fluoro-2-pyridyl group, 3-fluoro-2-pyridyl group , 2-Chloro-5-pyridyl group, 1-Oxido 2-pyridyl group, 1-Oxid 5-5-Chloro-2-pyridyl group, 1-Oxido 5-fluoro-2-pyridyl group, 1-Oxido 3-fluoro-
  • R 6 is a hydrogen atom [1] inhibitor according to any one of - [1 0].
  • the apoptosis inhibitor of the present invention includes, for example, viral infections such as AIDS, blood diseases such as myelodysplastic syndrome, aplastic anemia, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, reperfusion injury after ischemia, and myocardial infarction. , Cardiomyopathy and other ischemic and cardiovascular diseases, fulminant hepatitis, liver diseases such as alcoholic hepatitis, diabetes and its complications, mesangial proliferation It is useful as a therapeutic agent for renal diseases such as inflammatory nephritis, pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, and arteriosclerosis.
  • the “modifying group” means a group that is eliminated in vivo to give a free hydroxyl group.
  • Representative examples of the “modifying group” include an acyl group, a phosphono group which may have a substituent, and an alkanoyloxymethyl group which may have a substituent.
  • acyl group examples include an alkanoyl group optionally having a substituent, an arylo group optionally having a substituent, an alkoxycarbonyl group optionally having a substituent, and a substituent. And an aminocarbonyl group which may be present.
  • alkanoyl group examples include straight-chain or branched-chain alkanoyl groups having 20 or less carbon atoms, and specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, and 2-— Methylbutyryl, hexanoyl, lauroyl, myristoyl, nosolemitoyl, stearoyl and the like.
  • Examples of the “aroyl group” include groups having 10 or less carbon atoms, such as benzoyl, toluoyl, and naphthoyl.
  • Examples of the “substituent” of the substituted alkanoyl group and the substituted aryloyl group include an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkanoylamino group, an aryloamino group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, and an aryloxycarbonyl group.
  • substituted alkoxycarbonyl group examples include an alkyl group, an arylalkyl group, and an aryl group.
  • the “substituent” of the substituted aminocarbonyl group includes an alkyl group, an arylalkyl group and an aryl group.
  • a dialkylamino group two alkyls which substitute for an amino group are bonded to each other or via an oxygen atom, and are combined with an amino amino atom to form, for example, pentayl or pyrrolidyl or morpholyl.
  • a 6-membered saturated heterocyclic ring may be formed.
  • Preferred alkyl groups include alkanoyl groups, substituted alkanoyl groups (for example, aminoalkanoyl groups, carboxyalkanoyl groups), aroyl groups, optionally substituted alkoxycarbonyl groups, optionally substituted aminocarbonyl groups, and the like.
  • Specific examples of the acetyl group include formyl, acetyl, propionyl, butyrinole, isobutyryl, norrelyl, isovaleryl, vivaloyl, 2-methylbutyryl, hexanoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, and 3-alpha.
  • Minopropionyl 3-dimethylaminopropionyl, 2-dimethylaminobutyryl, 3-dimethylaminobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-dimethylaminovaleryl, ethylaminoacetyl, getylaminoacetyl, Pyraminoacetyl, (1-pyrrolidyl) acetyl, (1-piperidyl) acetyl, morpholinoacetyl, ⁇ -amino acid acyl group (for example, glycyl, aranil, fenylalanil, arginyl, lysyl, ⁇ -aspartyl, / 3 —Aspal Tyl, ⁇ -glutamyl, ⁇ -glutamyl, methylaminoacetyl, dimethylaminoacetyl, 2-dimethylaminopropionyl, 2-dimethylamino-2-methylpropion
  • the substituted phosphono group an alkyl group, an arylalkyl group, an aryl group and the like can be mentioned.
  • Specific examples of the phosphono group which may have a substituent include phosphono, dimethylphosphono, getylphosphono and the like.
  • the ⁇ substituent '' of the alkanoyloxymethyl group which may have a substituent is present on the alkanol group, examples of the substituent and the substituted alkanoyl group are the same as those described above. Can be.
  • the “methyl” part of the alkanoyloxymethyl group may have a substituent such as an alkyl group.
  • aryl group examples include groups having 10 or less carbon atoms, such as phenyl, tolyl, and naphthoyl.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected independently from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom And the like.
  • the nitrogen atom or sulfur atom constituting the ring may be oxidized.
  • the five-membered aromatic heterocyclic group is arbitrarily selected independently from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, such as pyrrolyl, phenyl, phenyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiazolifre and oxazolyl. And a five-membered aromatic heterocyclic group containing one or two hetero atoms.
  • Examples of the six-membered aromatic heterocyclic group include a six-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms.
  • pyridyl 1-oxydopyridyl
  • pyrazinyl pyrimidinyl
  • Pyridazinyl triazinyl and the like.
  • Examples of the “substituent” in the substituted phenyl group, the substituted aromatic heterocyclic group, the substituted 5-membered aromatic heterocyclic group and the substituted 6-membered aromatic heterocyclic group include, for example, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, Halogen-substituted alkyl group, alkoxy group, halogen-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl group, alkanoylamino group, amino group, phenyl group, alkylaminocarbonylamino group, alkoxycarbonylamino group, alkylsulfonylamino group, carbamoyl And an alkyl-substituting rubamoyl group, which may be independently substituted by one or more.
  • Preferred substituents in the substituted phenyl group include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a halogen-substituted alkyl group, a halogen-substituted alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkanoylamino group, an amino group, a phenyl group, and an alkylaminocarbonylamino group.
  • substituents include electron-withdrawing substituents such as a halogen atom, a cyano group, a nitro group, and trifluoromethyl, and more preferably a halogen atom. Particularly preferred is a fluorine atom.
  • Preferred substituents in the substituted aromatic heterocyclic group, the substituted 5-membered aromatic heterocyclic group and the substituted 6-membered aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, and an alkoxy group.
  • the number of the substituents is, for example, 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, and more preferably 2.
  • a preferred substitution position of the substituent is 4-position, and when it has a plurality of substituents, 2- and 4-positions are mentioned.
  • the substituted aromatic heterocyclic group the substituted 5-membered aromatic heterocyclic group and the substituted 6-membered aromatic heterocyclic group, the number of the substituents is, for example, 1, 2 or 3, and preferably 1 or 2. And more preferably 1.
  • alkyl group examples include straight-chain or branched-chain alkyl groups having 6 or less carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, pentyl, Examples include 1,2-dimethylpropyl, hexyl, and 3-methylpentyl.
  • alkyl group is a part of another group, that is, for example, as an alkyl moiety in a halogen-substituted alkyl group, an alkylaminocarbonyl group, an alkylsulfonylamino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, etc. Can be exemplified.
  • alkoxy group examples include straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 6 or less carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 2-methylpropoxy, and pentyloxy. , 1,2-dimethylpropoxy, hexyloxy, 3-methylpentoxy and the like.
  • Alkoxyalkoxy group means an alkoxy group substituted with alkoxy.
  • Alkoxycarbonyl group means a carbonyl group substituted with alkoxy.
  • Halogen-substituted alkyl group and “halogen-substituted alkoxy group” mean an alkyl and an alkoxy, respectively, substituted by one or more halogen atoms. Preferred examples thereof include, for example, trifluoromethyl and trifluoromethyl, respectively. Tokishi etc. are mentioned.
  • alkyl-substituted rubamoyl group includes a monoalkyl-substituted rubamoyl group and a dialkylcarbamoyl group, and examples of the alkyl portion thereof include the above-mentioned alkyl groups.
  • halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like can be mentioned.
  • a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom Preferred are a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and particularly preferred is a fluorine atom.
  • cycloalkane ring examples include a cycloalkane ring having 3 to 8 carbon atoms. Specifically, a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane And the like.
  • substituted alkyl and substituted cycloalkane rings examples include, for example, cycloalkyl, alkoxy, hydroxyl, halogen atom, alkoxyalkoxy, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino and the like.
  • aryl groups such as phenyl and tolyl, and complex ring groups such as pyrrolidino, piperidino, piperazino, 4-alkylpiperazino, and morpholino.One or more of these substituents are independently present. It may be.
  • cycloalkyl group examples include cycloalkyl groups having 8 or less carbon atoms, such as cyclopentyl and cyclohexyl.
  • R 2 and R 3 in the above formula preferably include an alkyl group which may be substituted, more preferably an alkyl group, particularly preferably methyl and ethyl.
  • R 1 and R 6 in the above formula preferably include a hydrogen atom.
  • n is preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
  • the compound represented by the formula 1 has a basic group or an acidic group, it can be converted into a salt with an acid or a base according to a conventional method.
  • Salts with pharmaceutically acceptable acids include addition salts with inorganic or organic acids.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and the like.
  • the organic acid include acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid and the like.
  • Salts with pharmaceutically acceptable bases include addition salts with inorganic or organic bases.
  • Inorganic bases include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, water Calcium oxide and the like.
  • examples of the organic base include basic amino acids such as arginine and lysine.
  • the compound represented by the formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate such as a hydrate, and when a tautomer, a geometric isomer or a stereoisomer exists, May be a mixture of these isomers or an isolated one.
  • the compound represented by the formula 1 can be produced as follows according to the method described in International Application PCT / JP98 / 04782 (WO 99/21543).
  • RG represents a hydrogen atom or a leaving group.
  • R 16 has the same meaning as R 6 described above, or represents a protected hydroxyl group.
  • a r, n, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
  • the leaving group in R Q means the “protecting group” in the above reaction or the same “modifying group” as in R above. That is, the compound of formula 1A can be produced by protecting the amino group with a protecting group, if necessary, and condensing it with the compound of formula 3.
  • the compound in which RG in Formula 1A is a hydrogen atom or a “modifying group” corresponds to the compound of Formula 1 described above.
  • R 16 is a protected hydroxyl group and R G is a ⁇ protecting group ''
  • a conventional protecting group used in the field of organic synthetic chemistry can be used, and the introduction and removal of the protecting group can be performed according to a conventional method (for example, “Protective Groups in Organic Synthesis”). TW Greene, PM Wuts, dohn Wiley and Sons, 1991, pp. 10-142).
  • Examples of the protecting group for the hydroxyl group in R 16 include protecting groups usually used in the field of synthetic organic chemistry (eg, “Protective Groups in Organic Synthesis” TW Greene, PM Wuts, John Wiley and Sons, 1991, 10-). See page 142).
  • substituted silyl groups such as trimethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, getylisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, diphenylmethylsilyl, tbutyldiphenylsilyl, and t—
  • substituted silyl groups such as trimethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, getylisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, diphenylmethylsilyl, tbutyldiphenylsilyl, and t—
  • examples thereof include an optionally substituted methyl group such as butyl, benzyl, trityl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl, and tetrahydroviranyl.
  • Preferable examples include t-butyl, benzyl, trityl, methoxymethyl, tetrahydroviranyl, benzyloxymethyl, methoxetoxymethyl and the like.
  • the condensation reaction between the compound of the formula 2 and the compound of the formula 3 can be carried out according to a known method in peptide chemistry (for example, see “Basic and Experimental Peptide Synthesis” by Nobuo Izumiya et al., Maruzen).
  • C-terminal activation method (acid halide method, acid azide method, mixed anhydride method, active ester method, symmetric acid anhydride, etc.), method using coupling reagent (N, N'-dicyclohexylcal) A method using a posiimide, etc.), N-terminal activation method (isocyanate method, phosphazo method, phosphite method, etc.).
  • acid halide method for example, a compound of the formula 2 is converted into an acid halide according to a conventional method, and then, in an inert solvent such as dichloromethane at 0 ° C. It can be carried out at room temperature by condensation with the compound of formula 5.
  • the base examples include an organic base such as triethylamine.
  • a coupling reagent for example, a compound of the formula 2 and a compound of the formula 3 are mixed with an N— (3-— compound in an inert solvent such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide (DMF). Dimethylaminopropyl)-N'-Ethylcarbodiimid hydrochloride (WSC hydrochloride), etc., in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOB t) if necessary in the presence of a coupling reagent Then, condensation can be performed at 0 ° C. to room temperature.
  • an inert solvent such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide (DMF).
  • DMF dimethylaminopropyl)-N'-Ethylcarbodiimid hydrochloride
  • HOB t 1-hydroxybenzotriazole
  • an N-oxide compound can be produced by condensing the compound of the formula 4 and the compound of the formula 5 and then oxidizing the compound with an appropriate oxidizing agent.
  • oxidation can be performed at room temperature to reflux temperature using an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide.
  • R 16 is a protected hydroxyl group
  • the protecting group for the hydroxyl group can be deprotected according to a conventional method.
  • the protecting group is t-butyl, benzyl, trityl, methoxymethyl, tetrahydroviranyl, benzyloxymethyl, methoxetoxymethyl, etc.
  • deprotection is achieved by hydrogenolysis or hydrolysis using an acid catalyst. can do.
  • the compound represented by the formula (1) in which the length is ⁇ modifying group '' can be produced by modifying the compound represented by the formula (1) wherein R is a hydrogen atom, according to a usual method in the field of synthetic organic chemistry. .
  • a compound in which R is an acyl group can be produced by protecting a compound in which R is a hydrogen atom, if necessary, by protecting the active functional group with a suitable protecting group, and then acylating it according to a conventional method.
  • R is a phosphono group which may have a substituent or an alkanoyl group which may have a substituent
  • the compounds that are 'groups' can also be Can be manufactured. Further, the raw material of compound R G is "modifying group" in the formula 3 is also, similarly, can be produced by modifying the compound R Q is a hydrogen atom.
  • the compound obtained as described above can be purified by a usual method. For example, it can be purified by column chromatography, recrystallization and the like. Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as dimethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; aromatic solvents such as toluene; ketone solvents such as acetone; and hexane.
  • the apoptosis inhibitor of the present invention can be administered orally or parenterally (intramuscular or intravenous injection, rectal administration in the form of a suppository, application to the skin as an external preparation, eye drops, etc.).
  • parenterally intramuscular or intravenous injection, rectal administration in the form of a suppository, application to the skin as an external preparation, eye drops, etc.
  • it when administered orally, it can be in the form of tablets, capsules, syrups, suspensions, etc., and when administered as injections, solutions such as solutions, emulsions, suspensions, etc.
  • Such a dosage form can be produced according to a general method by mixing the active ingredient with a usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like.
  • a buffer When used in the form of an injection, a buffer, a solubilizing agent, an isotonic agent and the like can be added.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but for oral administration, the dose is usually in the range of 1 to 1000 mg, preferably 10 to 500 mg per day for adults. It can be administered once or in several divided doses. When administered as an injection, it can be administered in the range of 0.1 to 500 mg, preferably in the range of 3 to 100 mg, once or several times.
  • Wistar male rats (Charles Riva Japan) were purchased at the age of 6 weeks and bred for 1 week in a light-dark cycle (8: 00-20: 00 light period). Bred for a while.
  • the white light continuous irradiation obstruction device is a breeding box with a lid made of an acrylic plate with an inner surface of 1020 mm in length and 425 mm in width and 520 mm in height, all mirrored. Irradiation was performed continuously for 24 hours with a white fluorescent lamp from the top of the device. At this time, the average illuminance in the device is 174.2 foot candle. After breeding for 2 days, the rats were placed in a dark room and allowed to dark adapt for at least 4 hours.
  • Rats are fixed on a brain fixation device under ketamine-xylazine anesthesia, mydriatics are administered by instillation, electrodes are attached to the cornea, the forehead, and the lower part of the ear lobe, and ERG (electroretinogram) for light stimulation with constant intensity was measured.
  • ERG electroretinogram
  • the degree of retinal damage was evaluated based on the amplitude of a-wave of ERG derived from extraretinal granule cells (photoreceptor cells).
  • the test substance was administered by instillation immediately before being placed in the injured device (10:00) and at 13:00, 16:00, 19:00, and the same time the following day, and the protective effect was evaluated.
  • the compound of the present invention was dissolved in a 0.5% methylcellulose (MC) solution containing 0 to 5% Tween 80 using 5 rats, and 50 ⁇ l of the solution was instilled into both eyes at a time.
  • MC methylcellulose
  • MC administration group 0.5% MC solution was administered by instillation, and As a control group, rats raised on a normal 12-hour light-dark cycle were used.
  • the percentage of protection against retinal damage I was expressed as% protection and the results are shown in Table 1.
  • Test Example 2 Inhibition of extraretinal granule cell apoptosis by continuous white light irradiation
  • Test Example 27 The same test as in Test Example 2 was performed on the compound of Production Example 27. Oral administration (administered immediately before placing in the disordered device (10:00) and at the same time the following day) was examined. The number of TUNNEL-positive cells was counted at four sites of the retina per eye, and the average value of the number of positive cells per unit area was calculated.
  • Table 4 shows the results.
  • the administration of the compound of Production Example 27 reduced the number of apoptosis-positive cells in a dose-dependent manner.
  • Production example 2 7 ⁇ 0 mg / kg 2 5 5 1 Sat 3 2 0 5
  • Production example 2 7 0 mg / kg 8 3 8 Sat 1 9 0 5
  • the title compound (0.3996 g; 93) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.3555 g, 2.01 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. %).
  • the title compound (0.4130 g; 97) was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 1 using 2,6-difluorobenzoyl chloride (0.3547 g, 2.01 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. %).
  • the title compound (0.4794 g; 95) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using 4-bromobenzoyl chloride (0.4301 g, 1.97 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. %).
  • the title compound (0.3611 g; 93) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using 4-methylbenzoyl chloride (0.3153 g, 2.04 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. %).
  • the title compound (0.5017 g) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using 2,4-dichlorobenzoyl chloride (0.4169 g, 1.99 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. ;> 99%).
  • the title compound (0.4204 g; 0.4204 g;) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 except that 4,1-difluorobenzoyl chloride was used instead of 2,4-dibenzobenzoyl chloride. 99%).
  • 2,4-difluorobenzoyl chloride (0.3532 g, 2.00 mmol) was replaced with t-butylamine, isopropylamine (0.26 ml, 3.05 mmol).
  • the title compound (0.3804 g; 95%) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using the above compound.
  • the title compound (0.4278 g; was obtained by performing the same reaction as in Production Example 14 using 2-chloro-4 monofluorobenzoic acid (0.3492 g, 2.00 mmol) in place of 4 monochloro-2-fluorobenzoic acid. 93%).
  • the title compound (0.2966) was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 1 using nicotinoyl lauride chloride hydrochloride (0.3569 g, 2.00 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl lauride. g; 83%).
  • the title compound (0.3109 g) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using picolinoyl chloride and hydrochloride (0.3624 g, 2.04 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. ; 86%).
  • the title compound (0.4869 g; 95%) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 14 using 4 monophenylbenzoic acid (0.3982 g, 2.01 mmol) in place of 4 monochloro-2-benzoic acid. Obtained.
  • the reaction mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate.
  • the title compound was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 26 using 2-amino-2 monomethylpropanamide hydrochloride instead of 2-fluoro-1,1-dimethylethylamine hydrochloride.
  • the title compound was obtained by performing the same reaction as in Production Example 26 using 2-amino-2-methylpropionic acid methyl ester hydrochloride instead of 2-fluoro-1,1-dimethylethylamine hydrochloride. .
  • the extract layer was washed with a saturated saline solution and dried with magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 10/1) to obtain the title compound (0.38 g; 60%).
  • N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1,2,4-difluorobenzamide (6.2 g, 27 mmol) obtained in Production Example 27, triethylamine (8.2 g, 81 mmol) and dimethyl sulfoxide (A solution of a pyridine.sulfur trioxide complex (12.9 g, 81 mmol) and DMSO (60 ml) was added dropwise to a solution of DMSO) (60 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract layer was washed sequentially with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized from hexane monoethyl acetate to obtain the title compound (5.05 g; 82%).
  • the extract layer was washed successively with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (0.24 g; 81%).
  • N— (1-Carboxy-1-methylethyl) -1,2,4-difluorobenzamide N_ (1—Methoxycarbonyl 1-methylethyl) obtained in Production Example 30
  • methanol 10 ml
  • methanol 10 ml
  • methanol 10 ml
  • the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • methanol was distilled off
  • the mixture was acidified with 4 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the extracted layer was dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.42 g; 99%).
  • the title compound was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 27 using 1,1-dimethylpropargylamine in place of 2-amino-1-methyl-1-propanol.
  • AD-mix- ⁇ (Aldrich: 1.39 g) to a mixture of butanol and water (1: 1, 10 ml), cool with ice, and add 6-chloro-3-vinylpyridazine (0.14 g, l.Ommol ), And the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred overnight.
  • 6-Chloro-3-pyridazinecarboxylic acid (0.12 g, 0.76 mmol) and dichloromethane (15 ml) in a solution of t-butylamine (0.21 ml, 2.0 mmol) and N, N-bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) ) Phosphinic chloride (0.24 g, 0.93 mmol) was added and stirred overnight.
  • the mixture was extracted three times, and the collected organic layer was washed with saturated saline and dried with sodium sulfate.
  • Potassium carbonate (0.29 g, 2.1 mmol) was gradually added to a solution of sodium periodate (2.13 g, 9.98 mmol), potassium permanganate (0.065 g, 0.41 mmol) and water (10 ml).
  • butanol 5 ml
  • the 5-chloro-2- obtained above Vinyl pyridine (0.34 g, about 2 mmol) was gradually added, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Ethylene glycol (1 ml) was added thereto, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the reaction mixture was added to a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, extracted three times with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain 0.31 g of the title compound.
  • the title compound was obtained by performing the same reaction as in Production Example 27 using 5-chloro-2-pyridinecarboxylic acid and t-butylamine instead of 2,4-difluorobenzoic acid and 2-amino-2-methyl-1-propanol. Obtained.
  • the extract layer was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a mixture of regioisomers of fluorocyanoviridine (0.9 g).
  • 10 ml of a 4N aqueous sodium hydroxide solution was added 10 ml of a 4N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. After allowing to cool, the mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid, and then concentrated to dryness under reduced pressure. This residue was suspended in DMF (10 ml), t-butylamine (1.46 g, 20 mmol), WSC hydrochloride (3.1 g, 16 mmol) and HOBt (2.2 g, 16 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight.
  • reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the extracted layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate 2 5/1) to give the title compound (0.19 g; 12%).
  • WSC was added to a mixture of 2-pyrazinecarboxylic acid (0.99 g, 8 mmol), 2-amino-2-methyl-1-propanol (0.80 g, 9 mmol), HOBt (1.36 g, lOmmol) and dichloromethane (30 ml). Hydrochloride (1.94 g, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, and then successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. After washing, it was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off.
  • the title compound was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 14 using 4-bromo-2-fluorobenzoic acid instead of 4-chloro-2-fluorobenzoic acid.
  • the title compound was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 14 using 2-bromo-4-fluorobenzoic acid instead of 4-chloro-2-fluorobenzoic acid.
  • the dichloromethane was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate.

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Abstract

Apoptosis inhibitors containing compounds represented by general formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof: wherein Ar represents phenyl, an aromatic heterocycle, etc.; n is an integer of 0, 1 or 2; R represents hydrogen or a modifier; R1 represents hydrogen, alkyl, etc., and R?2 and R3¿ represent each alkyl, etc., or R2 may be bonded to R1 or R3 to form an optionally substituted cycloalkane ring together with the carbon atom(s) to which they are bonded; R?4 and R5¿ represent each hydrogen, alkyl, etc.; and R6 represents hydrogen, hydroxy or alkyl.

Description

明細  Statement
アポ ト ーシス阻害剤  Apoptosis inhibitor
技術分野 Technical field
本発明は、 アポトーシスの亢進が関係する疾患の治療剤として有用なアポト シス阻害剤に関する。 景技術  The present invention relates to an apoptosis inhibitor useful as a therapeutic agent for a disease associated with enhanced apoptosis. Landscape technology
N - t -ブチル—ベンズァミ ド、 N— t —ブチル— 4 -ブロモベンズァミ ド、 N— t —ブチル—4—ニトロべンズアミ ド等が、 パーキンソン病、 多発性硬化症、 アルツハイマー病等の神経変性疾患の治療剤として有用であることが知られてい る （WO 95/28153、 WO 96/31462) 。  N-t-butyl-benzamide, N-t-butyl-4-bromobenzamide, N-t-butyl-4-nitrobenzamide, etc. are neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, multiple sclerosis, and Alzheimer's disease It is known that it is useful as a therapeutic agent for the disease (WO 95/28153, WO 96/31462).
N - t—ブチルー 3—クロ口— 2—ピリジンカルボキサミ ドおよび N _ ( 2— ヒドロキシー 1， 1—ジメチルェチル） 一 6 —クロ口— 2—ピリジンカルボキサ ミ ド等が、 除草剤として有用であることが知られている （特開昭 48-26918、 特開 昭 60-72803、 特開昭 61-151174) 。  N-t-butyl-3-chloro-2-oxopyridinecarboxamide and N_ (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -16-chloro-2-pyridinecarboxamide are useful as herbicides. It is known that there are (JP-A-48-26918, JP-A-60-72803, JP-A-61-151174).
N— tーブチル— 4一フルォロベンズアミ ド、 N— tーブチル— 2一フルォロ ベンズアミ ド、 N— （2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4 , 5 —トリフルォロベンズアミ ド、 N— ( 2—ヒドロキシー 1， 1 一ジメチルェチ ル） 一 2， 5—ジフルォ口べンズアミ ド、 N— ( 2—ヒドロキシー 1， 1ージメ チルェチル） 一 2—フルォロベンズアミ ド、 N— ( 2—ヒドロキシー 1， 1—ジ メチルェチル） 一 5—クロ口一 2—フルォロベンズアミ ド、 N— ( 2—ヒドロキ シー 1， 1—ジメチルェチル） — 2—フルオロー 6 —ョードベンズアミ ド、 N— ( 2—ヒドロキシー 1， 1 —ジメチルェチル） 一 2 , 6—ジフルォ口べンズアミ ド、 N— （2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2—クロロー 4—フルォロ ベンズアミ ド等の化合物が、 合成中間体等として製造されたことが知られている (EP 511073、 WO 89/06649、 J. Org. Chem., 52, 713(1987), J. Org. Chem., 53, 345(1988)、 EP 538231、 US 3985889等） c N-t-butyl-41-fluorobenzamide, N-t-butyl-21-fluorobenzamide, N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1,2,4,5-trifluorobenzamide , N— (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1-2,5-Difluorobenzamide, N— (2-Hydroxy-1,1 dimethylethyl) 1-2-Fluorobenzamide, N— ( 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1-5-chloro-2-benzofuramide, N— (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) —2-fluoro-6—odobenzamide, N— ( 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,6-diflurobenzamide, N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1,2-chloro-4-fluoro It is known that compounds such as benzamide have been produced as synthetic intermediates and the like (EP 511073, WO 89/06649, J. Org.Chem., 52, 713 (1987), J. Org.Chem. , 53, 345 (1988), EP 538231, US 3985889, etc.) c
アポト一シス阻害作用を有する物質としては、 例えばカルパイン阻害剤、 シス ティンプロテア一ゼ阻害剤、 抗酸化剤、 成長因子、 神経栄養因子などが知られて いる (Science, 267, 1456- 1462 (1995)、 Biotherapy, 11, 836-844 (1997)) 。 アポト一シスは、 細胞質の凝縮による細胞容積の減少、 核クロマチンの凝縮断 片化による核の崩壊、 細胞膜に被われた細胞体断片 （アポトーシス小体） の形成 などの形態学的特徴を示す細胞死の一形態であり、 個体発生時の形態形成、 正常 な組織の構造維持、 不要な細胞の除去などの多くの生命現象に不可欠な役割を果 たしている。 従って、 アポト一シスに異常がおこれば疾患が惹起されるのは必然 であり、 実際、 多くの疾患の病理学的細胞死にもアポトーシスが関与しているこ とが明らかになリつつある。 アポ卜一シスの異常な亢進または抑制によって、 種々の病態や疾患が発症しうる。 次のような疾患にはアポト一シスの亢進が関係することが知られている ( Science, 261, 1456-1462 (1995)、 Biotherapy, 11, 836-844 (1997)、 医学のあゆみ 187. 463-538 (1998)) 。 例えば、 ウィルス感染によりアポトーシスが亢進して発症 する典型ィ列として AIDS (エイス、 acquired immunodeficiency syndrome ) 力あ リ、 HIV感染により CD4+T細胞のアポトーシスが誘発される。 また、 骨髄異形成 症候群、 再生不良性貧血等の血液疾患においては、 アポトーシス亢進により血球 細胞が減少している可能性が考えられてる。 多発性硬化症等の自己免疫疾患では、 細胞傷害性 Tリンパ球 （CTL) によるアポトーシスの誘発が病態に関与している。 虚血後再灌流障害、 心筋梗塞、 心筋症等の虚血性疾患および循環器疾患でも心筋 細胞のアポトーシスが病態に関与していると考えられている。 劇症肝炎、 アル コ一ル性肝炎等の肝疾患においては典型的なアポトーシスによる肝細胞死が見ら れ、 肝機能障害が起こる。 また、 滕 /3細胞のアポトーシスにより糖尿病が発症す ることが知られている。 糖尿病患者では、 血管内皮の傷害が起こり、 腎症などの 微小血管障害や閉塞性動脈硬化症などの合併症を招くことが多いが、 高血糖によ る血管内皮細胞死がアポトーシスによるものであることがわかっている。 メサン ギゥム増殖性腎炎等の腎疾患の発症や進行にアポトーシスの関与が考えられてい る。 肺線維症等の肺疾患の病態形成には気管支および肺胞の上皮細胞のアポトー シスが関与していることが示唆されている。 動脈硬化症は細胞の移動 ·増殖 ·死 が混在する複合病変であるが、 高脂血症に伴う動脈硬化病変においては、 マクロ ファージ由来泡沫化細胞のアポトーシスが見られる。 動脈硬化の危険因子として 高脂血症や喫煙などの酸化ストレスが知られているが、 このような状態で産生さ れる酸化変性リポ蛋白がマクロファージ由来泡沫化細胞のァポト一シスを誘導す ることがわかっており、 病変との関連が考えられる。 発明の開示 As substances having an apoptotic inhibitory activity, for example, calpain inhibitors, cystin protease inhibitors, antioxidants, growth factors, neurotrophic factors and the like are known (Science, 267, 1456-1462 (1995 ), Biotherapy, 11, 836-844 (1997)). Apoptosis is a cell that exhibits morphological characteristics such as a decrease in cell volume due to cytoplasmic condensation, a collapse of the nucleus due to nuclear chromatin condensation fragmentation, and the formation of cell body fragments (apoptotic bodies) covered by cell membranes. It is a form of death that plays an essential role in many life phenomena, including morphogenesis during ontogeny, maintaining normal tissue structure, and removing unwanted cells. Thus, abnormalities in apoptosis inevitably lead to disease, and in fact, it is becoming clear that apoptosis is also involved in the pathological cell death of many diseases. Various pathological conditions or diseases can be caused by abnormally increasing or suppressing apoptosis. It is known that apoptosis is associated with the following diseases (Science, 261, 1456-1462 (1995), Biotherapy, 11, 836-844 (1997), History of Medicine 187.463 -538 (1998)). For example, apoptosis is enhanced by viral infection, and the typical type of disease is AIDS (acquired immunodeficiency syndrome). HIV infection induces apoptosis of CD4 + T cells. Also, in blood diseases such as myelodysplastic syndrome and aplastic anemia, it is thought that blood cells may decrease due to enhanced apoptosis. In autoimmune diseases such as multiple sclerosis, induction of apoptosis by cytotoxic T lymphocytes (CTLs) is involved in the pathology. Apoptosis of cardiomyocytes is thought to be involved in the pathogenesis of ischemic diseases such as post-ischemia reperfusion injury, myocardial infarction, and cardiomyopathy, as well as cardiovascular diseases. Fulminant hepatitis, Al In liver diseases such as colic hepatitis, hepatocellular death due to typical apoptosis is observed, and hepatic dysfunction occurs. It is also known that diabetes is caused by apoptosis of Teng / 3 cells. In diabetics, vascular endothelial damage occurs, often leading to microvascular disorders such as nephropathy and complications such as obstructive atherosclerosis, but vascular endothelial cell death due to hyperglycemia is due to apoptosis I know that. Apoptosis is thought to be involved in the development and progression of renal diseases such as mesangial proliferative nephritis. It has been suggested that apoptosis of bronchial and alveolar epithelial cells is involved in the pathogenesis of lung diseases such as pulmonary fibrosis. Atherosclerosis is a complex lesion in which cell migration, proliferation, and death coexist. In arteriosclerosis lesions associated with hyperlipidemia, apoptosis of macrophage-derived foam cells is observed. Oxidative stress such as hyperlipidemia and smoking is known as a risk factor for arteriosclerosis, but oxidized denatured lipoprotein produced under such conditions induces apoptosis in macrophage-derived foam cells. Is known and may be related to the lesion. Disclosure of the invention
本発明は、 アポトーシス阻害剤を提供しょうとするものである。 特にアポトー シスの亢進が関係する疾患の治療剤を提供するものである。 本発明は以下の [ 1 ] 〜 [ 5 ] の発明に関する。  The present invention seeks to provide an apoptosis inhibitor. Particularly, the present invention provides a therapeutic agent for a disease associated with enhanced apoptosis. The present invention relates to the following inventions [1] to [5].
[ 1 ] 式 1 ：  [1] Equation 1:
R2 R 2
Ar— (CR4=CR5)— CO-N-C-R1 1 Ar— (CR 4 = CR 5 ) —CO-NCR 1 1
R6 R3 R 6 R 3
[式中、 A rは置換基を有していてもよいフエニル基又は置換基を有していてもよい 芳香族複素環基を表す。 nは整数 0、 1又は 2を表す。 [In the formula, Ar represents a phenyl group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent. n represents an integer 0, 1 or 2.
R 1は水素原子、 置換されてもよいアルキル、 置換されてもよいアルケニル、 置 換されてもよいアルキニル、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルカノィルま たはシァノを表す。 R2および R3は、 それぞれ独立して、 置換基を有していてもよ いアルキル基を表す。 又は、 R2は R ]もしくは R3と互いに結合して、 それらが結 合している炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する。 該シクロアル力ン環は置換 基を有していてもよレ、。 R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, Represents alkynyl, alkoxycarbonyl, alkamoyl, alkanoyl or cyano which may be exchanged. R 2 and R 3 each independently represent an alkyl group which may have a substituent. Or, R 2 combines with R ] or R 3 to form a cycloalkane ring with the carbon atom to which they are attached. The cycloalken ring may have a substituent.
R4および R5は、 それぞれ独立して、 水素原子又は置換基を有していてもよいァ ルキル基を表す。 R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
R6は、 水素原子、 水酸基又はアルキル基を表す。 ] R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group. ]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有するアポトーシス阻害剤。 Or an apoptosis inhibitor comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[2] 式
Figure imgf000006_0001
[2] expression
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rは水素原子又は修飾基を表し、 R 1 Qは水素原子又は置換基を有していても よいアルキル基を表す。 A r、 R2、 R3、 R4、 R5、 R 6および nは前記のとおり である） (Wherein, R represents a hydrogen atom or a modifying group, R 1 Q represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent. Ar, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and n are as described above)
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有するアポトーシス阻害剤。 Or an apoptosis inhibitor comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[3] 下記いずれかの化合物又はその薬学上許容される塩を含有するアポト一シ ス阻害剤。 [3] An apoptosis inhibitor containing any of the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- N— tーブチルー 2—フルオロー 4一ブロモベンズアミ ド  -N-t-butyl-2-fluoro-4-bromobenzamide
• N- tーブチルー 2—フルオロー 4一トリフルォロメチルベンズアミ ド  • N-tert-butyl-2-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide
• N— t—ブチルー 2—フルオロー 4—シァノベンズアミ ド  • N-t-butyl-2-fluoro-4-cyanobenzamide
• N- tーブチルー 2—フルオロー 4一二ト口べンズアミ ド  • N-t-butyl-2-fluoro-412 mouth vent
• N— t—ブチル一 2—フルオロー 4一メタンスルフォニルアミノベンズアミ ド • N— tーブチル— 2—フルオロー 4一フエニルベンズアミ ド • N-t-butyl-l-fluoro-l-methanesulfonylaminobenzamide • N-tert-butyl-2-fluoro-4-phenylbenzamide
• N— tーブチルー 2—フルオロー 4一トリフルォロメトキシベンズアミド • N-tert-butyl-2-fluoro-4-trifluoromethoxybenzamide
• N— tーブチルー 3—フルオロー 4一クロ口べンズアミ ド • N-t-butyl-3-fluoro-4 mono-benzamide
• N— tーブチル— 3—フルオロー 4—ブロモベンズアミド  • N-tert-butyl-3-fluoro-4-bromobenzamide
- N - tーブチルー 3—フルオロー 4一トリフルォロメチルベンズアミ ド  -N-t-butyl-3-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide
• N— tーブチルー 3—フルオロー 4一シァノベンズアミ ド • N-t-butyl-3-fluoro-4-cyanobenzamide
• N— tーブチルー 3—フルオロー 4一二ト口べンズァミ ド  • N-t-Butyl-3-fluoro-122 mouth vent
• N— t—ブチル— 6—クロローニコチンアミ ド  • N-t-butyl-6-chloronicotinamide
. N— t 一ブチル—5—クロロー 2—チォフェンカルボキサミ ド  N-t Monobutyl-5-chloro-2-thiophenecarboxamide
- N— tーブチルー 4一クロロー 2—チォフェンカルボキサミ ド  -N-t-butyl-4-chloro-2-thiophencarboxamide
- N - tーブチルー 3—フルオロー 4—クロ口べンズアミド  -N-t-Butyl-3-fluoro-4-cyclobenzamide
- N— tーブチルー 2， 4—ジフルォロベンズアミ ド  -N-t-butyl 2, 4-difluorobenzamide
• N— ( 2—ヒドロキシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズァ ミド  • N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— ( 2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2 , 4， 5—トリフルォ口べ ンズアミ ド  • N— (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1-2,4,5—Trifluobenzoamide
• N— （ 2—ヒドロキシ一 1， 1 —ジメチルェチル） 一 6—クロ口一 3—ピリダジン カルボキサミ ド  • N— (2-Hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) -1-6-chloro-1-3-pyridazinecarboxamide
• N— t 一プチルー 5—クロロー 2—ピリジンカルボキサミ ド • N—t monobutyl-5-chloro-2-pyridinecarboxamide
• N— ( 2—ヒドロキシ一 1， 1—ジメチルェチル） 一 5—クロ口一 2—ピリジン力 ルポキサミ ド  • N— (2-Hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) -1,5-chloro-1,2-pyridine Power Lupoxamide
• N— t—ブチルー 1 一ォキシドー 5—クロロー 2—ピリジンカルボキサミ ド - N - t 一プチルー 1 一ォキシドー 2—ピリジンカルボキサミ ド  • N-t-butyl-l-oxide-5-chloro-2-pyridinecarboxamide-N-t-l-butyl-1-oxide-2-pyridinecarboxamide
• N— ( 2—ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル） 一 1ーォキシド一 5—クロ ロー 2—ピリジン力ルボキサミ ド • N— (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1-hydroxyl-5-chloro R2-pyridinepyridine ruboxamide
• N— （2 —ヒドロキシー 1， 1 - 一 6—クロロー 3—ピリダジン カルボキサミ ド  • N— (2-hydroxy-1,1--1-6-chloro-3-pyridazinecarboxamide
• N— （2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 3—フルオロー 2 —ピリジン カルボキサミド  • N— (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1,3-fluoro-2-pyridinecarboxamide
• N— ( 2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 5 —フルオロー 2 —ピリジン カルボキサミ ド  • N— (2-Hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) -1-5-fluoro-2-pyridinepyridinecarboxamide
• N— ( 2 —ヒドロキシー 1， 1 一 ' 6—クロ口ニコチンアミ ド • N— (2-Hydroxy-1, 1'6'-N-nicotinamide
• N— t 一プチルーピラジンカルボキサミ ド • N-t-butyl-pyrazinecarboxamide
- N— ( 2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） 一ピラジンカルボキサミド-N— (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) monopyrazinecarboxamide
• N— t 一プチル— 4—ピリダジンカルボキサミ ド • N—t monobutyl—4-pyridazinecarboxamide
• N— （ 2 —ヒドロキシ— 1， 1—ジメチルェチル） 一 4 —ピリダジンカルボキサミ ド、  • N— (2-hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) 1-4—pyridazinecarboxamide,
· N— ( 2—ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル） 一 2—ピリミジンカルボキサミ ド、  · N— (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1-2-pyrimidinecarboxamide,
• N— ( 2 —ヒドロキシー 1， 1—ジ， 4ーブロモー 2 —ピリミジン カルボキサミ ド  • N— (2-hydroxy-1,1-di, 4-bromo-2-pyrimidinecarboxamide
' N - ( 2—ァセトキシー 1， 1 一ジメチルェチル） ― 2， 4ージフルォロベンズァ ¾ ド、  'N-(2-acetoxy 1,1-dimethylethyl)-2,4 difluorobenzad,
• N— （ 2 —プロピオニルォキシ一 1， 1 一ジメチルェチル） 一 2， 4—ジフルォロ ベンズアミ ド  • N— (2-propionyloxy-1,1,1-dimethylethyl) -1,2,4-difluorobenzamide
• N— （ 2—ブチリルォキキシー 1 ， 1ージメチルェチル） — 2， 4ージフルォ口べ ンズアミ ド  • N— (2-butyryloxy1,1-dimethylethyl) —2,4-difluorene benzoamide
• N— （2 —イソプチリルォキシ一 1， 1—ジメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロ ベンズアミ ド • N— （2—ノ レリルォキシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベン ズァミ ド • N— (2-isobutyryloxy-1,1,1-dimethylethyl) -1,2,4-difluorobenzamide • N— (2-norreloxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— （2—イソバレリルォキシ一 1， 1ージメチルェチル） — 2， 4ージフルォロ ベンズアミ ド • N— (2-isovaleryloxy-1,1-dimethylethyl) —2,4-difluorobenzamide
• N— （2—ビバロイルォキシ— 1， 1ージジメチルェチル） 一 2， 4ージフルォ口べ ンズアミ ド  • N— (2-Bivaloyloxy-1,1-didimethylethyl) 1,2,4-difluorene benzoamide
• N— (2—ラウロイルォキシ— 1， 1 ジメチルェチル） 一 2, 4—ジフルォ口べ ンズアミ ド  • N— (2-Lauroyloxy-1,1 dimethylethyl) 1,2,4-Difluobenzoamide
· Ν— （ 2—ミリストイルォキシ一 1， 1—ジメチルェチル） —2, 4—ジフルォロ ベンズアミ ド  · Ν— (2-myristoyloxy-1,1,1-dimethylethyl) —2,4-difluorobenzamide
• Ν— （2—パルミ トイルォキシー 1 , 1ージメチルェチル） — 2， 4—ジフルォロ ベンズアミ ド  • Ν— (2-palmitoyloxy 1,1-dimethylethyl) —2,4-difluoro benzamide
• Ν— (2—ステアロイルォキシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロ ベンズアミ ド  • Ν— (2-stearoyloxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• Ν— ( 2—ベンゾィルォキシ一 1， 1ージジ，メチルェチル） 一 2， 4—ジフルォ口べ ンズアミド  • Ν— (2-benzoyloxy-1,1,1-di-, methylethyl) -1,2,4-difluorobenzoamide
• Ν— (2— （2—カルボキシベンゾィルォキシ） 一 1， 1ージメチルェチル） 2 , 4ージフルォロベンズアミ ド  • Ν— (2- (2-carboxybenzoyloxy) -1,1,1-dimethylethyl) 2,4 difluorobenzamide
■ Ν- (2 - ( 2—ァミノべンゾィルォキシ） 一 1， 1 一 2 , 4 ージフルォロベンズアミ ド  ■ Ν- (2--(2-aminobenzoyloxy)) 1,1,1 1,2,4 difluorobenzamide
• Ν— （2— (2—ヒドロキシベンゾィルォキシ） 1 , 1  • Ν— (2- (2-hydroxybenzoyloxy) 1, 1
2， 4ージフルォロベンズアミ ド · Ν- (2 - ( 3—カルボキシプロパノィルォキシ） — 1， 1ージメチルェチル） 一 2 , 4ージフルォロベンズアミ ド • N— （ 2—グリシルォキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベン ズァミ ド 2,4-difluorobenzamide Ν- (2- (3-carboxypropanoyloxy) — 1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide • N— (2-glycyloxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— （ 2— 3—ァラニルォキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロ ベンズアミ ド  • N— (2-3-3-alanyloxy 1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— （2—メトキシカルボニルォキシー 1， 1 - 2， 4—ジフ ルォ口べンズアミド  • N- (2-methoxycarbonyloxy 1,1-2,4-difluorobenzamide
• N— （ 2 — t 一ブトキシカルボニルォキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2 , 4 ジフルォロベンズアミ ド  • N— (2-t-butoxycarbonyloxy 1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— （2—ァミノカルボニルォキシ一 1， 1 ジメチルェチル） 一 2， 4ージフル ォ口べンズアミ ド  • N— (2-aminocarbonyloxy 1,1,1 dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— （2 —ホスホノォキシー 1 , 1 ジメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベン ズァミ ド  • N— (2-phosphonooxy 1, 1 dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N - ( 2—ァセトキシ一 1， 1 ジメチルェチル） — 5 —クロ口一 2 —ピリジン力 ルポキサミ ド  • N- (2-acetoxy-1,1, dimethylethyl) — 5—chloro-2—pyridine power lipoxamide
- N— （2 —プロピオニルォキシー 1， 1 5 —クロ口一 2 —ピ リジンカルボキサミド  -N— (2—propionyloxy 1,15—clo-one 2—pyridincarboxamide
• N— ( 2 —ビバロイルォキシー 1， 1— 5 —クロロー 2 —ピリ ボキサミ ド · N— （ 2—ベンゾィルォキシ一 1， 1 - 一 5 —クロロー 2 —ピリ ジンカルボキサミ ド  • N— (2—Bivaloyloxy 1,1—5—Chloro-2-pyriboxamide N— (2-Benzoyloxy 1,1,1-1-5—Chloro-2-pyridincarboxamide
• N— （ 2—パルミ トイルォキシー 1， 1 一 5 —クロロー 2—ピ リジンカルボキサミ ド  • N— (2-palmitoyloxy 1,115-chloro-2-pyridinecarboxamide
• N— ( 2 - ( 3 —カルボキシプロピオニルォキシ) — 1 , 1ージ  • N— (2- (3-carboxypropionyloxy) —1,1,
5—クロロー 2 —ピリジンカルボキサミ ド 5-Chloro-2-pyridinecarboxamide
• N— （ 2—グリシルォキシー 1 ， 1 ージメ 一 5 —クロロー 2 —ビ リジンカルボキサミ ド • N— (2-glycyloxy-1, 1-dimethyl-5-chloro-2-bi Lysine carboxamide
- N— （2—ァセ卜キシ一 1， 1ージメチルェチル） — 5—クロロー 1—ォキシド 2—ピリジンカルボキサミ ド  -N— (2-acetoxy-1,1-dimethylethyl) — 5-chloro-1-oxide 2-pyridinecarboxamide
- N— ( 2—ビバロイルォキシ一 1， 1 一 1ーォキシド— 2—ピ リジンカルボキサミ ド  -N— (2-Bivaloyloxy 1,1,11-oxide—2-Pyridinecarboxamide
[4] アポトーシスの亢進が関係する疾患の治療剤である上記 [ 1] 、 [2] 又 は [3] 記載のアポトーシス阻害剤。 [4] The apoptosis inhibitor according to the above [1], [2] or [3], which is a therapeutic agent for a disease associated with enhanced apoptosis.
[5] アポトーシスの亢進が関係する疾患がウィルス感染症、 骨髄異形成症候 群、 血液疾患、 自己免疫疾患、 虚血性疾患、 循環器疾患、 肝疾患、 腎疾患、 肺疾患ま たは動脈硬化症である上記 [4] 記載のアポトーシス阻害剤。 さらに、 本発明は以下の [6] 〜 [ 1 1 ] の態様を包含する。 [5] Diseases associated with enhanced apoptosis are viral infections, myelodysplastic syndromes, blood diseases, autoimmune diseases, ischemic diseases, cardiovascular diseases, liver diseases, kidney diseases, lung diseases or arteriosclerosis The apoptosis inhibitor according to the above [4], which is Furthermore, the present invention includes the following embodiments [6] to [11].
[6] nが 0である [ 1 ] 〜 [5] のいずれか記載の阻害剤。  [6] The inhibitor according to any one of [1] to [5], wherein n is 0.
[7] 置換フエニルまたは置換芳香族複素環基における置換基が、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 ハロゲン置換アルキル基、 アルコキ シ基、 ハロゲン置換アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィルアミ ノ基、 アミノ基、 フエニル基、 アルキルアミノカルボニルァミノ基、 アルコキシ カルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基又はアルキ ル置換力ルバモイル基であリ、 置換アルキル基、 および置換シクロアルカン環に おける置換基が、 シクロアルキル基、 アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ァ ルコキシアルコキシ基、 アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルカノィルァミノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピ ペラジノ基、 4一アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基である [ 1 ] 〜 [6] のいずれか記載の阻害剤。 [ 8 ] A rがフェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジ ル基、 ビラジニル基、 3—ピリダジニル基、 4—ピリダジニル基、 2—ピリミジ ニル基、 4一ピリミジニル基又は 5—ピリミジニル基 （但し、 これらの基 A rは 1から 3個のハロゲン原子で置換されてもよく、 2—ピリジル基、 3—ピリジル 基および 4一ピリジル基の窒素原子は酸化されてもよい） である [ 1 ] 〜 [6] のいずれか記載の阻害剤。 [7] The substituent in the substituted phenyl or substituted aromatic heterocyclic group is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, an alkoxy group, a halogen-substituted alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkanoylamino Group, amino group, phenyl group, alkylaminocarbonylamino group, alkoxycarbonylamino group, alkylsulfonylamino group, rubamoyl group or alkyl-substituting rubamoyl group, substituted alkyl group, and substituted cycloalkane ring The substituent in the above is a cycloalkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxyalkoxy group, an alkanoyloxy group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkanoylamino group, a pyrrolidino group, Piperidino group, pipe Jinomoto, 4 inhibitor according to any one of an alkyl piperazino groups or morpholino group [1] to [6]. [8] Ar is a phenyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, virazinyl group, 3-pyridazinyl group, 4-pyridazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group or 5 —Pyrimidinyl group (however, these groups Ar may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and the nitrogen atom of 2-pyridyl group, 3-pyridyl group and 4-pyridyl group may be oxidized) The inhibitor according to any one of [1] to [6].
[9] A rが 2， 4ージフルオロフェニル基、 2， 4—ジクロロフェニル 基、 4一フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2—フルオロー 4—クロ 口フエニル基、 2—フルオロー 4—ブロモフエニル基、 2—フルオロー 4ーョ一 ドフエ二ル基、 2， 4， 5—トリフルオロフェニル基、 5—クロロー 2—ピリジ ル基、 5—フルオロー 2—ピリジル基、 3—フルオロー 2—ピリジル基、 2—ク ロロ— 5—ピリジル基、 1 —ォキシドー 2—ピリジル基、 1 一ォキシドー 5—ク ロロ— 2—ピリジル基、 1 —ォキシドー 5—フルオロー 2—ピリジル基、 1ーォ キシドー 3—フルオロー 2—ピリジル基、 1—ォキシドー 2—クロ口— 5—ピリ ジル基又は 6—クロロー 3—ピリダジニル基である [ 1 ] 〜 [6] のいずれか記 載の阻害剤。 [ 1 0] R 1が水素原子である [ 1 ] 〜 [9] のいずれか記載の阻害剤。 [9] Ar is 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-fluoro-4-chlorophenyl group, 2-fluoro-4 —Bromophenyl group, 2-fluoro-4-phenyl-phenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group, 5-chloro-2-pyridyl group, 5-fluoro-2-pyridyl group, 3-fluoro-2-pyridyl group , 2-Chloro-5-pyridyl group, 1-Oxido 2-pyridyl group, 1-Oxid 5-5-Chloro-2-pyridyl group, 1-Oxido 5-fluoro-2-pyridyl group, 1-Oxido 3-fluoro- The inhibitor according to any one of [1] to [6], which is a 2-pyridyl group, 1-oxide, 2-chloro-5-pyridyl group or 6-chloro-3-pyridazinyl group. [10] The inhibitor according to any one of [1] to [9], wherein R 1 is a hydrogen atom.
[ 1 1 ] R6が水素原子である [ 1 ] 〜 [ 1 0] のいずれか記載の阻害剤。 本発明のアポトーシス阻害剤は、 例えば、 A I D S等のウィルス感染症、 骨髄 異形成症候群、 再生不良性貧血等の血液疾患、 多発性硬化症等の自己免疫疾患、 虚血後再灌流障害、 心筋梗塞、 心筋症等の虚血性疾患および循環器疾患、 劇症肝 炎、 アルコール性肝炎等の肝疾患、 糖尿病およびその合併症、 メサンギゥム増殖 性腎炎等の腎疾患、 肺線維症等の肺疾患、 動脈硬化症などの治療剤として有用で ある。 本発明において、 「修飾基」 とは生体内で脱離して遊離水酸基を与える基を意 味する。 「修飾基」 の代表的な例としてはァシル基、 置換基を有していてもよい ホスホノ基および置換基を有していてもよいアルカノィルォキシメチル基が挙げ られる。 [1 1] R 6 is a hydrogen atom [1] inhibitor according to any one of - [1 0]. The apoptosis inhibitor of the present invention includes, for example, viral infections such as AIDS, blood diseases such as myelodysplastic syndrome, aplastic anemia, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, reperfusion injury after ischemia, and myocardial infarction. , Cardiomyopathy and other ischemic and cardiovascular diseases, fulminant hepatitis, liver diseases such as alcoholic hepatitis, diabetes and its complications, mesangial proliferation It is useful as a therapeutic agent for renal diseases such as inflammatory nephritis, pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, and arteriosclerosis. In the present invention, the “modifying group” means a group that is eliminated in vivo to give a free hydroxyl group. Representative examples of the “modifying group” include an acyl group, a phosphono group which may have a substituent, and an alkanoyloxymethyl group which may have a substituent.
「ァシル基」 としては、 例えば置換基を有していてもよいアルカノィル基、 置 換基を有していてもよいァロイル基、 置換基を有していてもよいアルコキシカル ボニル基、 置換基を有していてもよいアミノカルボニル基等が挙げられる。 Examples of the “acyl group” include an alkanoyl group optionally having a substituent, an arylo group optionally having a substituent, an alkoxycarbonyl group optionally having a substituent, and a substituent. And an aminocarbonyl group which may be present.
「アルカノィル基」 としては、 例えば直鎖又は分岐鎖の炭素原子数 2 0以下の アルカノィル基が挙げられ、 具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 2—メチルブチ リル、 へキサノィル、 ラウロイル、 ミ リストイル、 ノ ソレミ トイル、 ステアロイル 等が挙げられる。 Examples of the “alkanoyl group” include straight-chain or branched-chain alkanoyl groups having 20 or less carbon atoms, and specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, and 2-— Methylbutyryl, hexanoyl, lauroyl, myristoyl, nosolemitoyl, stearoyl and the like.
「ァロイル基」 としては、 例えばべンゾィル、 トルオイル、 ナフトイル等の炭 素原子数 1 0以下の基が挙げられる。 置換アルカノィル基、 置換ァロイル基の 「置換基」 としては、 例えばアミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルカノィルァミノ基、 ァロイルアミ ノ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ヒドロキシル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキルスルホニルァミノ基、ァリ一ルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル基等が挙げられる。 置換アルコキシカルボニル基の 「置換基」 としてはアルキル基、 ァリールアル キル基、 ァリール基等が挙げられる。 Examples of the “aroyl group” include groups having 10 or less carbon atoms, such as benzoyl, toluoyl, and naphthoyl. Examples of the “substituent” of the substituted alkanoyl group and the substituted aryloyl group include an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkanoylamino group, an aryloamino group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, and an aryloxycarbonyl group. , Hydroxyl, alkoxy, aryloxy, halogen, cyano, nitro, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, carbamo And the like. Examples of the “substituent” of the substituted alkoxycarbonyl group include an alkyl group, an arylalkyl group, and an aryl group.
置換アミノカルボニル基の 「置換基」 としてはアルキル基、 ァリールアルキル 基およびァリール基が挙げられる。 ジアルキルァミノ基においては、 ァミノ基に置換する 2個のアルキルが互い に、 又は酸素原子を介して結合して、 ァミノ窒素原子と一緒になつて例えばピぺ リジル、 ピロリジル、 モルホリル等の五または六員飽和複素環を形成してもよ い。 好ましいァシル基としては、 アルカノィル基、 置換アルカノィル基 （例えばァ ミノアルカノィル基、 カルボキシアルカノィル基） 、 ァロイル基、 置換されても よいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよいアミノカルボニル基等が挙げら れる。 ァシル基の具体的な例としては、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリ ノレ、 イソブチリル、 ノ レリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 2—メチルブチリ ル、 へキサノィル、 ラウロイル、 ミ リストイル、 パルミ トイル、 ステアロイル、 3—ァミノプロピオニル、 3—ジメチルァミノプロピオニル、 2—ジメチルアミ ノブチリル、 3—ジメチルァミノプチリル、 4ージメチルァミノブチリル、 5— ジメチルァミノバレリル、 ェチルアミノアセチル、 ジェチルアミノアセチル、 プ 口ピルアミノアセチル、 （ 1 一ピロリジル） ァセチル、 （ 1ーピペリジル） ァセ チル、 モルホリノアセチル、 α—アミノ酸のァシル基 （例えばグリシル、 ァラニ ル、 フエ二ルァラニル、 アルギニル、 リ シル、 α—ァスパルチル、 /3 —ァスパル チル、 α—グルタミル、 γ—グルタミル、 メチルアミノアセチル、 ジメチルアミ ノアセチル、 2—ジメチルァミノプロピオニル、 2—ジメチルアミノー 2—メチ ルプロピオニル等） 、 カルボキシァセチル、 2 —カルボキシプロピオニル、 3— カルボキシプロピオニル、 2—カルボキシプチリル、 3 —カルボキシプチリル、 4一カルボキシブチリル、 2 —カルボキシー 2—メチルプロピオニル、 グリコ口 ィル、 ラクトイル、 ベンゾィル、 1 一ナフトイル、 2—ナフトイル、 2—カルボ キシベンゾィル、 3—カルボキシベンゾィル、 4一カルボキシベンゾィル、 2— ヒドロキシベンゾィル、 2—ァミノベンゾィル、 メ トキシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 プロポキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボニル、 ベンジルォキシ カルボニル、 ァミノカルボニル、 メチルァミノカルボニル、 ジメチルァミノカル ボニル、 ェチルァミノカルボニル、 ジェチルァミノカルボニル、 プロピルァミノ カルボニル、 ブチルァミノカルボニル、 ピロリジノカルボニル、 ピぺリジノカル ボニル、 モルホリノカルボニル等が挙げられる。 置換ホスホノ基の 「置換基」 としてはアルキル基、 ァリールアルキル基、 ァ リ一ル基等が挙げられる。 置換基を有していてもよいホスホノ基の具体的な例と しては、 ホスホノ、 ジメチルホスホノ、 ジェチルホスホノ等が挙げられる。 置換基を有していてもよいアルカノィルォキシメチル基の 「置換基」 がアル力 ノィル基上に存在する場合、 そのような置換基および置換アルカノィル基として は前記と同様の例を挙げることができる。 また、 アルカノィルォキシメチル基の 「メチル」 部分にアルキル基などの置換基を有していてもよい。 The “substituent” of the substituted aminocarbonyl group includes an alkyl group, an arylalkyl group and an aryl group. In a dialkylamino group, two alkyls which substitute for an amino group are bonded to each other or via an oxygen atom, and are combined with an amino amino atom to form, for example, pentayl or pyrrolidyl or morpholyl. A 6-membered saturated heterocyclic ring may be formed. Preferred alkyl groups include alkanoyl groups, substituted alkanoyl groups (for example, aminoalkanoyl groups, carboxyalkanoyl groups), aroyl groups, optionally substituted alkoxycarbonyl groups, optionally substituted aminocarbonyl groups, and the like. . Specific examples of the acetyl group include formyl, acetyl, propionyl, butyrinole, isobutyryl, norrelyl, isovaleryl, vivaloyl, 2-methylbutyryl, hexanoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, and 3-alpha. Minopropionyl, 3-dimethylaminopropionyl, 2-dimethylaminobutyryl, 3-dimethylaminobutyryl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-dimethylaminovaleryl, ethylaminoacetyl, getylaminoacetyl, Pyraminoacetyl, (1-pyrrolidyl) acetyl, (1-piperidyl) acetyl, morpholinoacetyl, α-amino acid acyl group (for example, glycyl, aranil, fenylalanil, arginyl, lysyl, α-aspartyl, / 3 —Aspal Tyl, α-glutamyl, γ-glutamyl, methylaminoacetyl, dimethylaminoacetyl, 2-dimethylaminopropionyl, 2-dimethylamino-2-methylpropionyl, etc.), carboxyacetyl, 2-carboxypropionyl, 3-carboxypropionyl 2-carboxybutyryl, 3-carboxybutyryl, 4-carboxybutyryl, 2-carboxy-2-methylpropionyl, glycopropyl, lactoyl, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, 2-carboxybenzoyl, 3 —Carboxybenzoyl, 4-carboxybenzoyl, 2-hydroxybenzoyl, 2-aminobenzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, Iminocarbonyl, methyl § amino carbonyl, dimethyl § amino Cal Boniru, E chill § amino carbonyl, Jefferies chill § amino carbonyl, Puropiruamino carbonyl, butyl § amino carbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidines Rijinokaru Boniru, morpholinocarbonyl, and the like. As the “substituent” of the substituted phosphono group, an alkyl group, an arylalkyl group, an aryl group and the like can be mentioned. Specific examples of the phosphono group which may have a substituent include phosphono, dimethylphosphono, getylphosphono and the like. When the `` substituent '' of the alkanoyloxymethyl group which may have a substituent is present on the alkanol group, examples of the substituent and the substituted alkanoyl group are the same as those described above. Can be. Further, the “methyl” part of the alkanoyloxymethyl group may have a substituent such as an alkyl group.
「ァリール基」 としては、 例えばフエニル、 トリル、 ナフトイル等の炭素原子 数 1 0以下の基が挙げられる。 「芳香族複素環基」 としては、 例えば窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から なる群から独立して任意に選択される 1 〜 3個の複素原子を含む五員又は六員芳 香族複素環基等が挙げられる。 ここで、 環を構成する窒素原子又は硫黄原子は酸 化されてもよい。 五員芳香族複素環基としては、 例えばピロリル、 チェニル、 フ リル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリ フレ、 ォキサゾリル等の窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から独立し て任意に選択される 1又は 2個の複素原子を含む五員芳香族複素環基が挙げられ る。 六員芳香族複素環基としては、 窒素原子を 1〜 3個を含む六員芳香族複素環 基等が挙げられ、 具体的には、 例えばピリジル、 1 ォキシドーピリジル、 ピラ ジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 トリアジニル等が挙げられる。 置換フエニル基、 置換芳香族複素環基、 置換五員芳香族複素環基および置換六 員芳香族複素環基における 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アルキル基、 ハロゲン置換アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲン 置換アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィルァミノ基、 アミノ基、 フエニル基、 アルキルアミノカルボニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ 基、 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基、 アルキル置換力ルバモイル 基等が挙げられ、 それらが独立して 1又は 2以上置換していてもよい。 置換フエニル基における好ましい置換基としては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン置換アルキル基、 ハロゲン置換アルコキシ基、 アルコキシ力 ルボニル基、 アルカノィルァミノ基、 アミノ基、 フエニル基、 アルキルアミノカ ルボニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ 基、 力ルバモイル基、 アルキル置換力ルバモイル基が挙げられる。 さらに好まし い置換基としては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル等 の電子吸引性の置換基が挙げられ基さらに好ましくは、 ハロゲン原子が挙げられ、 特に好ましくは、 フッ素原子が挙げられる。 置換芳香族複素環基、 置換五員芳香族複素環基および置換六員芳香族複素環基 における好ましい置換基としては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキ ル基、 ハロゲン置換アルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィルァミノ 基、 アミノ基、 フエニル基、 アルキルアミノカルボニルァミノ基、 アルコキシ力 ルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基、 アルキル置 換カルバモイル基が挙げられ、 特に好ましくは、 ハロゲン原子が挙げられる。 置換フエニルにおいて、 その置換基の数は、 例えば 1 、 2又は 3が挙げられ、 好ましくは 1又は 2が挙げられ、 さらに好ましくは 2が挙げられる。 その置換基 の好ましい置換位置としては 4位が挙げられ、 複数の置換基を有する場合には、 2 , 4位が挙げられる。 置換芳香族複素環基、 置換五員芳香族複素環基および置 換六員芳香族複素環基において、 その置換基の数は、 例えば 1 、 2又は 3が挙げ られ、 好ましくは 1又は 2が挙げられ、 さらに好ましくは 1が挙げられる。 Examples of the “aryl group” include groups having 10 or less carbon atoms, such as phenyl, tolyl, and naphthoyl. As the “aromatic heterocyclic group”, for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected independently from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom And the like. Here, the nitrogen atom or sulfur atom constituting the ring may be oxidized. The five-membered aromatic heterocyclic group is arbitrarily selected independently from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, such as pyrrolyl, phenyl, phenyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiazolifre and oxazolyl. And a five-membered aromatic heterocyclic group containing one or two hetero atoms. Examples of the six-membered aromatic heterocyclic group include a six-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms.Specifically, for example, pyridyl, 1-oxydopyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, triazinyl and the like. Examples of the “substituent” in the substituted phenyl group, the substituted aromatic heterocyclic group, the substituted 5-membered aromatic heterocyclic group and the substituted 6-membered aromatic heterocyclic group include, for example, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, Halogen-substituted alkyl group, alkoxy group, halogen-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl group, alkanoylamino group, amino group, phenyl group, alkylaminocarbonylamino group, alkoxycarbonylamino group, alkylsulfonylamino group, carbamoyl And an alkyl-substituting rubamoyl group, which may be independently substituted by one or more. Preferred substituents in the substituted phenyl group include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a halogen-substituted alkyl group, a halogen-substituted alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkanoylamino group, an amino group, a phenyl group, and an alkylaminocarbonylamino group. Group, an alkoxycarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, a rubamoyl group, and an alkyl-substituted rubamoyl group. More preferred substituents include electron-withdrawing substituents such as a halogen atom, a cyano group, a nitro group, and trifluoromethyl, and more preferably a halogen atom. Particularly preferred is a fluorine atom. Preferred substituents in the substituted aromatic heterocyclic group, the substituted 5-membered aromatic heterocyclic group and the substituted 6-membered aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, and an alkoxy group. A carbonyl group, an alkanoylamino group, an amino group, a phenyl group, an alkylaminocarbonylamino group, an alkoxy group, a carbonyl group, an alkylsulfonylamino group, a carbamoyl group, and an alkyl-substituted carbamoyl group. A halogen atom. In the substituted phenyl, the number of the substituents is, for example, 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, and more preferably 2. A preferred substitution position of the substituent is 4-position, and when it has a plurality of substituents, 2- and 4-positions are mentioned. In the substituted aromatic heterocyclic group, the substituted 5-membered aromatic heterocyclic group and the substituted 6-membered aromatic heterocyclic group, the number of the substituents is, for example, 1, 2 or 3, and preferably 1 or 2. And more preferably 1.
「アルキル基」 としては、 例えば直鎖又は分岐鎖の炭素原子数 6以下のアルキ ル基が挙げられ、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 1 ーメチルェチル、 ブ チル、 2 —メチルプロピル、 ペンチル、 1 ， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 3—メチルペンチル等が挙げられる。 アルキル基が他の基の一部である場合、 すなわち、 例えばハロゲン置換アルキ ル基、 アルキルアミノカルボニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルァ ミノ基、 ジアルキルアミノ基などにおけるアルキル部分としても、 上記と同様の アルキル基を例示することができる。 なお、 本明細書で説明するその他の基が更 に他の基の一部である場合も同様である。 「アルコキシ基」 としては、 例えば直鎖又は分岐鎖の炭素原子数 6以下のアル コキシ基が挙げられ、 具体的にはメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 1 メチル エトキシ、 ブトキシ、 2—メチルプロポキシ、 ペンチルォキシ、 1， 2—ジメチ ルプロボキシ、 へキシルォキシ、 3—メチルペントキシ等が挙げられる。 Examples of the “alkyl group” include straight-chain or branched-chain alkyl groups having 6 or less carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, pentyl, Examples include 1,2-dimethylpropyl, hexyl, and 3-methylpentyl. When the alkyl group is a part of another group, that is, for example, as an alkyl moiety in a halogen-substituted alkyl group, an alkylaminocarbonyl group, an alkylsulfonylamino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, etc. Can be exemplified. The same applies to the case where the other group described in this specification is a part of another group. Examples of the “alkoxy group” include straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 6 or less carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 2-methylpropoxy, and pentyloxy. , 1,2-dimethylpropoxy, hexyloxy, 3-methylpentoxy and the like.
「アルコキシアルコキシ基」 とは、 アルコキシで置換されたアルコキシ基を意 味する。 「アルコキシカルボニル基」 とは、 アルコキシで置換されたカルボニル 基を意味する。 “Alkoxyalkoxy group” means an alkoxy group substituted with alkoxy. “Alkoxycarbonyl group” means a carbonyl group substituted with alkoxy.
「ハロゲン置換アルキル基」 および 「ハロゲン置換アルコキシ基」 とは、 それ ぞれ 1又は複数のハ口ゲン原子が置換したアルキルおよびアルコキシを意味し、 好ましい例としては、 それぞれ例えばトリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキ シ等が挙げられる。 “Halogen-substituted alkyl group” and “halogen-substituted alkoxy group” mean an alkyl and an alkoxy, respectively, substituted by one or more halogen atoms. Preferred examples thereof include, for example, trifluoromethyl and trifluoromethyl, respectively. Tokishi etc. are mentioned.
「アルキル置換力ルバモイル基」 とはモノアルキル力ルバモイル基およびジァ ルキルカルバモイル基を含み、 そのアルキル部分としては前記アルキル基のよう な例を挙げることができる。 The “alkyl-substituted rubamoyl group” includes a monoalkyl-substituted rubamoyl group and a dialkylcarbamoyl group, and examples of the alkyl portion thereof include the above-mentioned alkyl groups.
「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子などが挙げられる。 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられ、 特に好ましくはフッ素原子が挙げられる。 As the “halogen atom”, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like can be mentioned. Preferred are a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and particularly preferred is a fluorine atom.
「シクロアルカン環」 としては、 例えば炭素原子数 3〜 8個のシクロアルカン 環が挙げられ、 具体的にはシクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン 環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環等が挙げられる。 置換アルキルおよび置換シクロアルカン環における 「置換基」 としては、 例え ばシクロアルキル、 アルコキシ、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシアルコキシ、 アルカノィルォキシ、 ァミノ、 アルキルアミノ、 ジアルキルァミノ、 アルカノィ ルァミノ等が挙げられ、 さらに、 フエニル、 トリルなどのァリール基並びにピロ リジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 4—アルキルピペラジノ、 モルホリノ等の複 素環基が挙げられ、 これらの置換基は独立して 1又は 2以上存在していてもよレ、。 シクロアルキル基としては、 例えばシクロペンチル、 シクロへキシルなどの炭 素原子数 8以下のシクロアルキル基が挙げられる。 前記式における R 2および R 3としては、 好ましくは置換されてもよいアルキル 基が挙げられ、 さらに好ましくはアルキル基が挙げられ、 特に好ましくはメチル およびェチルが挙げられる。 Examples of the “cycloalkane ring” include a cycloalkane ring having 3 to 8 carbon atoms. Specifically, a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane And the like. Examples of the “substituent” in the substituted alkyl and substituted cycloalkane rings include, for example, cycloalkyl, alkoxy, hydroxyl, halogen atom, alkoxyalkoxy, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino and the like. And aryl groups such as phenyl and tolyl, and complex ring groups such as pyrrolidino, piperidino, piperazino, 4-alkylpiperazino, and morpholino.One or more of these substituents are independently present. It may be. Examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 8 or less carbon atoms, such as cyclopentyl and cyclohexyl. R 2 and R 3 in the above formula preferably include an alkyl group which may be substituted, more preferably an alkyl group, particularly preferably methyl and ethyl.
前記式における R 1および R 6としては、 好ましくは水素原子が挙げられる。 前記式における nとしては、 好ましくは 0又は 1が挙げられ、 特に好ましくは 0が挙げられる。 前記式 1で表される化合物が塩基性基又は酸性基を有する場合は、 常法に従つ て酸又は塩基との塩とすることができる。 R 1 and R 6 in the above formula preferably include a hydrogen atom. In the above formula, n is preferably 0 or 1, and particularly preferably 0. When the compound represented by the formula 1 has a basic group or an acidic group, it can be converted into a salt with an acid or a base according to a conventional method.
薬学上許容される酸との塩としては無機酸もしくは有機酸との付加塩が挙げら れる。 無機酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸等が挙げ られる。 有機酸としては、 例えば酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 フマール酸等が挙げられる。  Salts with pharmaceutically acceptable acids include addition salts with inorganic or organic acids. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and the like. Examples of the organic acid include acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid and the like.
薬学上許容される塩基との塩としては無機塩基もしくは有機塩基との付加塩が 挙げられる。 無機塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水 酸化カルシウム等が挙げられる。 有機塩基としては、 例えばアルギニン、 リジン 等の塩基性アミノ酸等が挙げられる。 また、 式 1で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、 水和物等の溶媒 和物であってもよく、 互変異性体、 幾何異性体あるいは立体異性体が存在する場 合は、 これらの各異性体の混合物や単離されたものであってもよい。 前記式 1で表される化合物は、 国際出願 PCT/JP98/04782号明細書 （WO 99/21 543号公報） 記載の方法に従って、 以下のようにして製造することができる。 Salts with pharmaceutically acceptable bases include addition salts with inorganic or organic bases. Inorganic bases include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, water Calcium oxide and the like. Examples of the organic base include basic amino acids such as arginine and lysine. Further, the compound represented by the formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate such as a hydrate, and when a tautomer, a geometric isomer or a stereoisomer exists, May be a mixture of these isomers or an isolated one. The compound represented by the formula 1 can be produced as follows according to the method described in International Application PCT / JP98 / 04782 (WO 99/21543).
R2 R1 R 2 R 1
Ar-(CR4=CR5)n-COOH + H —— C-CH-OR0 2 π π 3 Ar- (CR 4 = CR 5 ) n -COOH + H —— C-CH-OR 0 2 π π 3
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[式中、 R Gは水素原子又は脱離基を表す。 R 1 6は前記 R 6と同じ意味を表すか、 又は保護された水酸基を表す。 A r、 n、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6 は前記と同義である。 R Qにおける脱離基とは、 上記反応における 「保護基」 を意 味するか又は前記 Rにおけると同じ 「修飾基」 を意味する。 ] すなわち、 式 2の化合物を、 必要ならば保護基でアミノ基を保護し、 式 3の化 合物と縮合させることによリ式 1 Aの化合物を製造することができる。 式 1 Aに おいて R Gが水素原子又は 「修飾基」 である化合物は前記式 1の化合物に対応する。 R 1 6が保護された水酸基である場合および R Gが 「保護基」 である場合は、 常法 に従って保護基を除去することにより R Qが水素原子である式 1 Aの化合物を製造 することができる。 R 0における保護基としては有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用い ることができ、 保護基の導入および除去は常法に従って行うことができる （例え ば" Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, P. M. Wuts, dohn Wiley and Sons, 1991， 10-142頁参照） 。 [Wherein, RG represents a hydrogen atom or a leaving group. R 16 has the same meaning as R 6 described above, or represents a protected hydroxyl group. A r, n, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above. The leaving group in R Q means the “protecting group” in the above reaction or the same “modifying group” as in R above. That is, the compound of formula 1A can be produced by protecting the amino group with a protecting group, if necessary, and condensing it with the compound of formula 3. The compound in which RG in Formula 1A is a hydrogen atom or a “modifying group” corresponds to the compound of Formula 1 described above. When R 16 is a protected hydroxyl group and R G is a `` protecting group '', the compound of formula 1A in which RQ is a hydrogen atom by removing the protecting group according to a conventional method. Can be. As the protecting group for R 0 , a usual protecting group used in the field of organic synthetic chemistry can be used, and the introduction and removal of the protecting group can be performed according to a conventional method (for example, “Protective Groups in Organic Synthesis”). TW Greene, PM Wuts, dohn Wiley and Sons, 1991, pp. 10-142).
R 1 6における水酸基の保護基としては、 有機合成化学の分野で通常使用される 保護基が挙げられる （例えば "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, P. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991, 10-142頁参照） 。 具体的には、 例えば卜リメチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジメチルイソプロビルシリ ル、 ジェチルイソプロビルシリル、 tーブチルジメチルシリル、 ジフエ二ルメチ ルシリル、 t ブチルジフエニルシリル等の置換シリル基、 t —ブチル、 ベンジ ル、 トリチル、 メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 ベンジルォキシメチル、 メ トキシエトキシメチル、 テトラヒドロビラニル等の置換されてもよいメチル基等 が挙げられる。 好適には、 t プチル、 ベンジル、 トリチル、 メ トキシメチル、 テトラヒドロビラニル、 ベンジルォキシメチル、 メ トキシェトキシメチル等を挙 げることができる。 式 2の化合物と式 3の化合物との縮合反応は、 ペプチド化学における公知の方 法 （例えば 「ペプチド合成の基礎と実験」 泉屋信夫ら、 丸善 参照） に従って行う ことができる。 例えば、 C端活性化法 （酸ハロゲン化物法、 酸アジド法、 混合酸 無水物法、 活性エステル法、 対称酸無水物等） 、 カップリング試薬を用いる方法 ( N , N ' —ジシクロへキシルカルポジイミ ド等を用いる方法） 、 N端活性化法 (イソシアナ一ト法、 ホスファゾ法、 亜リン酸エステル法等） 等が挙げられる。 酸ハロゲン化物法としては、 例えば、 式 2の化合物を常法に従って酸ハロゲン 化物に変換し、 続いてジクロロメタン等の不活性溶媒中で塩基の存在下、 0 °C〜 室温で、 式 5の化合物と縮合することで実施できる。 塩基としては、 例えばトリ ェチルァミン等の有機塩基が挙げられる。 カップリング試薬を用いる方法としては、 例えば、 式 2の化合物と式 3の化合 物を、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （D M F ) 等の不活性溶 媒中で、 N— （ 3—ジメチルァミノプロピル） — N ' —ェチルカルボジイミ ド塩 酸塩 （W S C塩酸塩） 等のカップリング試剤の存在下、 必要に応じて 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾ一ル （H O B t ) を共存させて、 0 °C〜室温で、 縮合させる ことで実施できる。 A rが置換されてもよいピリジル基の場合、 式 4の化合物と 式 5の化合物を縮合させた後、 適当な酸化剤を用いて酸化することによって N— ォキシド化合物を製造することができる。 例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸等の溶 媒中、 過酸化水素水等の酸化剤を用レ、室温〜還流温度で酸化することができる。 Examples of the protecting group for the hydroxyl group in R 16 include protecting groups usually used in the field of synthetic organic chemistry (eg, “Protective Groups in Organic Synthesis” TW Greene, PM Wuts, John Wiley and Sons, 1991, 10-). See page 142). Specifically, for example, substituted silyl groups such as trimethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, getylisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, diphenylmethylsilyl, tbutyldiphenylsilyl, and t— Examples thereof include an optionally substituted methyl group such as butyl, benzyl, trityl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl, and tetrahydroviranyl. Preferable examples include t-butyl, benzyl, trityl, methoxymethyl, tetrahydroviranyl, benzyloxymethyl, methoxetoxymethyl and the like. The condensation reaction between the compound of the formula 2 and the compound of the formula 3 can be carried out according to a known method in peptide chemistry (for example, see “Basic and Experimental Peptide Synthesis” by Nobuo Izumiya et al., Maruzen). For example, C-terminal activation method (acid halide method, acid azide method, mixed anhydride method, active ester method, symmetric acid anhydride, etc.), method using coupling reagent (N, N'-dicyclohexylcal) A method using a posiimide, etc.), N-terminal activation method (isocyanate method, phosphazo method, phosphite method, etc.). As the acid halide method, for example, a compound of the formula 2 is converted into an acid halide according to a conventional method, and then, in an inert solvent such as dichloromethane at 0 ° C. It can be carried out at room temperature by condensation with the compound of formula 5. Examples of the base include an organic base such as triethylamine. As a method using a coupling reagent, for example, a compound of the formula 2 and a compound of the formula 3 are mixed with an N— (3-— compound in an inert solvent such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide (DMF). Dimethylaminopropyl)-N'-Ethylcarbodiimid hydrochloride (WSC hydrochloride), etc., in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOB t) if necessary in the presence of a coupling reagent Then, condensation can be performed at 0 ° C. to room temperature. When Ar is an optionally substituted pyridyl group, an N-oxide compound can be produced by condensing the compound of the formula 4 and the compound of the formula 5 and then oxidizing the compound with an appropriate oxidizing agent. For example, in a solvent such as acetic acid or trifluoroacetic acid, oxidation can be performed at room temperature to reflux temperature using an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide.
R 1 6が保護された水酸基である場合は、 その水酸基の保護基を常法に従って脱 保護を行うことができる。 保護基が t 一プチル、 ベンジル、 トリチル、 メ トキシ メチル、 テトラヒドロビラニル、 ベンジルォキシメチル、 メ トキシェトキシメチ ル等である場合は、 水素化分解又は酸触媒を用いた加水分解によって脱保護する ことができる。 また、 前記式〗 において尺が 「修飾基」 である化合物は、 有機合成化学の分野 における通常の方法に従って、 前記式 1 において Rが水素原子である化合物を修 飾することによって製造することができる。 例えば、 Rが水素原子である化合物 を、 必要ならば活性官能基を適当な保護基で保護した後、 常法に従ってァシル化 することにより Rがァシル基である化合物を製造することができる。 Rが置換基 を有していてもよいホスホノ基または置換基を有していてもよいアルカノィルォ When R 16 is a protected hydroxyl group, the protecting group for the hydroxyl group can be deprotected according to a conventional method. When the protecting group is t-butyl, benzyl, trityl, methoxymethyl, tetrahydroviranyl, benzyloxymethyl, methoxetoxymethyl, etc., deprotection is achieved by hydrogenolysis or hydrolysis using an acid catalyst. can do. Further, the compound represented by the formula (1) in which the length is `` modifying group '' can be produced by modifying the compound represented by the formula (1) wherein R is a hydrogen atom, according to a usual method in the field of synthetic organic chemistry. . For example, a compound in which R is an acyl group can be produced by protecting a compound in which R is a hydrogen atom, if necessary, by protecting the active functional group with a suitable protecting group, and then acylating it according to a conventional method. R is a phosphono group which may have a substituent or an alkanoyl group which may have a substituent
'基である化合物も、 有機合成化学の分野における通常の方法に従って 製造することができる。 さらに、 前記式 3において R Gが 「修飾基」 である原料化 合物も、 同様にして、 R Qが水素原子である化合物を修飾することにより製造する ことができる。 以上のようにして得られる化合物は通常の方法で精製することができる。 例え ばカラムクロマトグラフィー、 再結晶等で精製することができる。 再結晶溶媒と しては例えばメタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール溶媒、 ジェチルェ一テル等のエーテル溶媒、 酢酸ェチル等のエステル溶媒、 トルエン等 の芳香族溶媒、 アセトン等のケトン溶媒、 へキサン等の炭化水素溶媒、 水等又は これらの混合溶媒等が挙げられる。 本発明のアポトーシス阻害剤は、 経口的または非経口的 （筋肉内又は静脈内へ の注射、 坐剤の形態で直腸投与、 外用剤として皮膚への塗布、 点眼等） に投与す ることができる。 例えば、 経口的に投与する場合は、 錠剤、 カプセル剤、 シロッ プ剤、 懸濁液等の型にすることができ、 注射剤として投与する場合は、 溶液、 乳 剤、 懸濁液等の液剤の型にすることができる。 このような投与剤型は通常の担体、 賦形剤、 結合剤、 安定剤などと有効成分を配合することにより一般的方法に従つ て製造することができる。 注射剤型で用いる場合には緩衝剤、 溶解補助剤、 等張 剤等を添加することもできる。 投与量、 投与回数は症状、 年齢、 体重、 投与形態 等によって異なるが、 経口投与する場合には、 通常は成人に対し 1 日あたり 1〜 1000 mgの範囲、 好ましくは 10〜500 mgの範囲を 1回又は数回に分けて投与す ることができる。 注射剤として投与する場合には 0.1〜500 mgの範囲、 好ましく は 3〜： 100 mgの範囲を 1回又は数回に分けて投与することができる。 実施例 The compounds that are 'groups' can also be Can be manufactured. Further, the raw material of compound R G is "modifying group" in the formula 3 is also, similarly, can be produced by modifying the compound R Q is a hydrogen atom. The compound obtained as described above can be purified by a usual method. For example, it can be purified by column chromatography, recrystallization and the like. Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as dimethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; aromatic solvents such as toluene; ketone solvents such as acetone; and hexane. And the like, water and the like, or a mixed solvent thereof. The apoptosis inhibitor of the present invention can be administered orally or parenterally (intramuscular or intravenous injection, rectal administration in the form of a suppository, application to the skin as an external preparation, eye drops, etc.). . For example, when administered orally, it can be in the form of tablets, capsules, syrups, suspensions, etc., and when administered as injections, solutions such as solutions, emulsions, suspensions, etc. Can be of the form Such a dosage form can be produced according to a general method by mixing the active ingredient with a usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like. When used in the form of an injection, a buffer, a solubilizing agent, an isotonic agent and the like can be added. The dosage and frequency of administration vary depending on the symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but for oral administration, the dose is usually in the range of 1 to 1000 mg, preferably 10 to 500 mg per day for adults. It can be administered once or in several divided doses. When administered as an injection, it can be administered in the range of 0.1 to 500 mg, preferably in the range of 3 to 100 mg, once or several times. Example
以下に、 実施例及び製造例により本発明を具体的に説明するが、 これらは本発 明の範囲を限定するものではない。 アルビノ （白子） ラットに白色光を連続的に一定時間照射することによって、 網膜外顆粒細胞が変性脱落することが知られている （L. M. Rapp et al.， New Y ork: Plenum, 135(1980)) 。 この網膜外顆粒細胞の変性脱落にアポトーシスが関 与していることが知られている。 具体的には下記の試験により、 本発明の有効性 が示される。 試験例 1 Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples and Production Examples. It does not limit the scope of the light. It is known that continuous irradiation of albino rats with white light for a certain period of time causes extraretinal granule cells to degenerate and shed (LM Rapp et al., New York: Plenum, 135 (1980) ). Apoptosis is known to be involved in the degeneration and loss of extraretinal granule cells. Specifically, the following tests show the effectiveness of the present invention. Test example 1
白色光連続照射による網膜機能障害に対する保護効果 Protective effect against retinal dysfunction by continuous white light irradiation
Wistar系雄性ラット （日本チャールズ · リバ一） を 6週令で購入し、 明暗サイ クル （8:00〜20:00明期） で 1週間飼育後、 白色光連続照射障害装置内にて 2曰間 飼育した。 白色光連続照射障害装置とは、 内面が全て鏡張りの縦 1020mm、 横 4 25mm. 高さ 520mmのアクリル板で作製した蓋付きの飼育箱である。 同装置内の 上部から白色蛍光灯で 2 4時間連続で照射を行った。 このとき装置内の平均照度 は 174.2 foot candleである。 2日間の飼育後、 ラットを暗室内に入れて 4時間以 上暗順応させた。 ラットをケタミン—キシラジン麻酔下で脳固定装置に固定し、 散瞳薬を点眼投与し、 電極を角膜、 前額中央および耳たぶ下部に装着して、 一定 の強度の光剌激に対する E R G (electroretinogram) の反応を測定した。 網膜外 顆粒細胞 （光受容細胞） に由来する E R Gの a波の振幅にょリ網膜の障害の程度 を評価した。 被験物質は障害装置内に入れる直前 （10:00) 並びに 13:00、 16:00、 1 9:00およびその翌日の同時刻に点眼投与し、 保護効果を評価した。 前述の実験法にて、 ラット 5匹を用いて、 本発明の化合物を 0〜 5 %の Tween 80を含む 0 . 5 %メチルセルロース （M C ) 溶液に溶解し、 1回につき 50μ1ずつ両 眼に点眼投与した。 同様に M C投与群は 0 . 5 % M C溶液を点眼投与し、 正常 対照群は通常の 1 2時間明暗サイクルで飼育したラットを用いた。 網膜の障害 I 対する保護の割合を ％ protectionとして表し、 結果を表 1に示した。 Wistar male rats (Charles Riva Japan) were purchased at the age of 6 weeks and bred for 1 week in a light-dark cycle (8: 00-20: 00 light period). Bred for a while. The white light continuous irradiation obstruction device is a breeding box with a lid made of an acrylic plate with an inner surface of 1020 mm in length and 425 mm in width and 520 mm in height, all mirrored. Irradiation was performed continuously for 24 hours with a white fluorescent lamp from the top of the device. At this time, the average illuminance in the device is 174.2 foot candle. After breeding for 2 days, the rats were placed in a dark room and allowed to dark adapt for at least 4 hours. Rats are fixed on a brain fixation device under ketamine-xylazine anesthesia, mydriatics are administered by instillation, electrodes are attached to the cornea, the forehead, and the lower part of the ear lobe, and ERG (electroretinogram) for light stimulation with constant intensity Was measured. The degree of retinal damage was evaluated based on the amplitude of a-wave of ERG derived from extraretinal granule cells (photoreceptor cells). The test substance was administered by instillation immediately before being placed in the injured device (10:00) and at 13:00, 16:00, 19:00, and the same time the following day, and the protective effect was evaluated. The compound of the present invention was dissolved in a 0.5% methylcellulose (MC) solution containing 0 to 5% Tween 80 using 5 rats, and 50 μl of the solution was instilled into both eyes at a time. Was administered. Similarly, in the MC administration group, 0.5% MC solution was administered by instillation, and As a control group, rats raised on a normal 12-hour light-dark cycle were used. The percentage of protection against retinal damage I was expressed as% protection and the results are shown in Table 1.
% protection = ( a - c )÷ ( b - c ) X 100  % protection = (a-c) ÷ (b-c) X 100
a ：被験化合物投与群の a波の振幅  a: Amplitude of a wave of test compound administration group
b ：正常対照群の a波の振幅  b: a-wave amplitude of normal control group
c ： M C投与群の a波の振幅  c: Amplitude of a-wave of MC administration group
表 1 化合物 % protection 例数 Table 1 Number of compounds% protection
(Mean士 S.E.M.) 溶媒のみ 0 . 0 ± 3 . 5 5  (Mean S.E.M.) Solvent only 0.0 ± 3.5 5 5
製造例 1 2 mg/ml 2 . 7 ± 5 . 8 5  Production example 1 2 mg / ml 2.7 ± 5.8 5
製造例 1 4 mg/ml 1 3 . 2 ± 8 . 1 5  Production example 14 mg / ml 13.2 ± 8.15
製造例 1 1 5 mg/ml 3 8 . 3 ± 4 . 7 5  Production example 1 15 mg / ml 38.3 ± 4.75
: *溶媒のみ群に比べて有意差あり （P<0.01， Dunnettの検定） : * Significant difference compared to vehicle only group (P <0.01, Dunnett's test)
試験例 2 白色光連続照射による網膜外顆粒細胞アポトーシスの抑制作用 Test Example 2 Inhibition of extraretinal granule cell apoptosis by continuous white light irradiation
試験例 1の実験で、 E R G測定後、 ラッ トを麻酔下で断頭して眼球を摘出し た。 眼球を 1 0 %ホルマリン固定の後、 網膜組織のパラフィン切片 （厚さ 4μηι) を作製した。 組織切片を脱ワックス後、 TUNNEL法に基づくアポトーシス検出 キット （In Situ細胞死検出キット、 POD：ベ一リンガ一 ·マンハイム、 Cat. No. 1684817) を用いて蛍光によりアポトーシス陽性細胞を検出した。 一眼につき網 膜の 6つの部位で TUNNEL陽性細胞数を数え、 単位面積当たリの陽性細胞数の 平均値を求めた。 In the experiment of Test Example 1, after ERG measurement, the rat was decapitated under anesthesia and the eyeball was enucleated. After fixing the eyes to 10% formalin, paraffin sections (4 μηι in thickness) of retinal tissues were prepared. After dewaxing the tissue section, apoptosis-positive cells were detected by fluorescence using a kit for detecting apoptosis based on the TUNNEL method (In Situ cell death detection kit, POD: Boehringer Mannheim, Cat. No. 1684817). Count the number of TUNNEL-positive cells at six sites of the retina per eye, and calculate the number of positive cells per unit area. The average was determined.
結果を表 2に示した。 正常動物ではアポトーシス陽性細胞は検出されなかった が、 白色光連続照射によりアポトーシス陽性細胞数の著明な増加が見られ （溶媒 のみ投与群） 、 製造例 1の化合物投与により、 用量依存的にアポト一シス陽性細 胞数の低下が認められた。  The results are shown in Table 2. Apoptosis-positive cells were not detected in normal animals, but a significant increase in the number of apoptosis-positive cells was observed by continuous white light irradiation (solvent-only administration group). A decrease in the number of cis-positive cells was observed.
表 2 化合物 アポト一シス陽性細胞数/ mm2 Table 2 Compounds Apoptosis positive cells / mm 2
(各群 2例の値を列記） 溶媒のみ 6 8 8 6 , 4 1 0 9  (The values of 2 cases in each group are listed) Solvent only 6 8 8 6, 4 1 0 9
製造例 1 Δ mg/ml 6 3 0 2 , 3 4 7 4 製造例 1 ^ mg/ml 5 0 5 6 , 1 6 5 7  Production Example 1 Δ mg / ml 6 3 0 2, 3 4 7 4 Production Example 1 ^ mg / ml 5 0 5 6, 1 6 5 7
製造例 1 1 5 mg/ml 1 1 5 2 , 9 0 2 正常動物 0， 0  Production example 1 15 mg / ml 1 15 2, 90 2 Normal animal 0, 0
試験例 3 Test example 3
白色光連続照射による網膜外顆粒細胞アポト一シスの抑制作用 Inhibition of extraretinal granule cell apoptosis by continuous white light irradiation
N— t 一プチルー 1 一ォキシドー 2 —ピリジンカルボキサミ ド （製造例 5 0の化 合物） についても、 試験例 2と同様な試験を実施した。 一眼につき網膜の 6つの部 位で TUNNEL陽性細胞数を数え、 単位面積当たリの陽性細胞数の平均値を求めた。 結果を表 3に示した。 製造例 5 0の化合物投与により用量依存的にアポト一シス 陽性細胞数の低下が認められた。 表 3 化合物 アポトーシス陽性細胞数/ mm2 例数 The same test as in Test Example 2 was performed for Nt-t-ptyl-l-oxide-2-pyridinecarboxamide (the compound of Production Example 50). The number of TUNNEL-positive cells was counted at the six positions of the retina per eye, and the average value of the number of positive cells per unit area was calculated. Table 3 shows the results. The administration of the compound of Production Example 50 reduced the number of apoptotic positive cells in a dose-dependent manner. Table 3 Compounds Apoptosis positive cells / mm 2 cases
(Mean 土 S.E.M.) 溶媒のみ 4 6 4 9 土 9 8 8 5  (Mean S.E.M.) Solvent only 4 6 4 9 Sat 9 8 8 5
製造例 5 0 1 し1 mg/ml 2 3 6 1 士 3 ] 5 5 Production Example 5 0 1 1 mg / ml 2 3 6 1 3) 5 5
製造例 5 0 3 0 mg/ml 2 0 5 7 士 2 9 7 5  Production Example 5 0 3 0 mg / ml 2 0 5 7
製造例 5 0 D 0 mg/ml 1 2 2 6 土 2 3 8 5 正常動物 0 ± 0 5  Production example 50 D 0 mg / ml 1 2 2 6 Sat 2 3 8 5 Normal animal 0 ± 0 5
*溶媒のみ群に比べて有意差あり （P<0.05， Steelの検定） * Significantly different from solvent only group (P <0.05, Steel test)
試験例 4 Test example 4
白色光連続照射による網膜外顆粒細胞アポト一シスの抑制作用 Inhibition of extraretinal granule cell apoptosis by continuous white light irradiation
製造例 2 7の化合物についても、 試験例 2と同様な試験を実施した。 経口投与 (障害装置内に入れる直前 （10:00) およびその翌日の同時刻に投与） により検討し た。 一眼につき網膜の 4つの部位で TUNNEL陽性細胞数を数え、 単位面積当たリの 陽性細胞数の平均値を求めた。  The same test as in Test Example 2 was performed on the compound of Production Example 27. Oral administration (administered immediately before placing in the disordered device (10:00) and at the same time the following day) was examined. The number of TUNNEL-positive cells was counted at four sites of the retina per eye, and the average value of the number of positive cells per unit area was calculated.
結果を表 4に示した。 製造例 2 7の化合物投与により用量依存的にアポトーシス 陽性細胞数の低下が認められた。 Table 4 shows the results. The administration of the compound of Production Example 27 reduced the number of apoptosis-positive cells in a dose-dependent manner.
表 4 化合物 用コ アポト一シス陽性細胞数 Zmm2 例数 Table 4 Number of positive apoptosis cells for compounds Zmm 2
(Mean 士 S.E.M.) 溶媒のみ 3 8 4 3 土 1 1 3 4 5  (Mean S.E.M.) Solvent only 3 8 4 3 Sat 1 1 3 4 5
製造例 2 7 丄 0 mg/kg 2 5 5 1 土 3 2 0 5 製造例 2 7 0 mg/kg 8 3 8 土 1 9 0 5  Production example 2 7 丄 0 mg / kg 2 5 5 1 Sat 3 2 0 5 Production example 2 7 0 mg / kg 8 3 8 Sat 1 9 0 5
製造例 2 7 1 0 0 mg/k 7 9 9 土 8 0ネ' 5 正常動物 1 2 ± 8 5  Production example 2 7 1 0 0 mg / k 7 9 9 Sat 8 0 N '5 Normal animal 1 2 ± 8 5
'溶媒のみ群に比べて有意差あり （P<0.05， Steelの検定） 製造例 1 'There is a significant difference compared to the solvent only group (P <0.05, Steel test) Production Example 1
N— tーブチルー 2， 4ージフルォロベンズアミ ド N-t-butyl-2,4-difluorobenzamide
t—ブチルアミン （0.2962 g， 4.05 mmol) 、 トリエチルアミン （0.70 ml, 5.02 mmol) およびジクロロメタン 2 ml の溶液を氷冷により 0 °Cとし、 2， 4ージフ ルォ口べンゾイルク口ライ ド （0.3652 g, 2.07 mmol) とジクロロメタン 3 mlと の溶液を滴下し、 2 . 5時間攪拌した。 反応混合物を飽和重曹水に加え、 酢酸ェ チルで 3回抽出し、 集めた有機層を飽和重曹水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去することにより標題化合物 （0.408G g; 93% ) を得た。 lK NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.08 (td, IH, J = 8.9, 6.6 Hz), 7.02-6.93 (m， IH), 6.84 (ddd， 1H， J二 1 1.9, 8.6, 2.6 Hz), 6.5 (br, s， 1H)， 1.47 (s， 9H)  A solution of t-butylamine (0.2962 g, 4.05 mmol), triethylamine (0.70 ml, 5.02 mmol) and 2 ml of dichloromethane was cooled to 0 ° C by ice cooling, and 2,4-difluorobenzoyl chloride was used (0.3652 g, 2.07 g). (mmol) and 3 ml of dichloromethane were added dropwise, and the mixture was stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted three times with ethyl acetate, and the collected organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (0.408 G g; 93%). lK NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.08 (td, IH, J = 8.9, 6.6 Hz), 7.02-6.93 (m, IH), 6.84 (ddd, 1H, J2 1.9, 8.6, 2.6 Hz), 6.5 (br, s, 1H), 1.47 (s, 9H)
製造例 2 Production Example 2
N— t 一ブチルベンズアミ ド N-t-butylbenzamide
2， 4ージフルォロベンゾイルク口ライ ドに代えてベンゾィルクロライ ド ( 0.2851 g, 2.03 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うことにより標題化 合物 (0.3028 g; 84%) を得た。 The title was obtained by performing the same reaction as in Preparation Example 1 using benzoyl chloride (0.2851 g, 2.03 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. The compound (0.3028 g; 84%) was obtained.
!H NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.74-7.70 (m, 2H)， 7.48-7.37 (m， 3H), 5.94 (br, 1H), 1.48 (s, 9H) 製造例 3 ! H NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 7.74-7.70 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 5.94 (br, 1H), 1.48 (s, 9H) Production Example 3
N— t —ブチル— 3 ， 4ージフルォロベンズァミ ド  N—t—butyl—3,4-difluorobenzamide
2， 4ージフルォロベンゾイルク口ライ ドに代えて 3， 4ージフルォロベンゾ イルク口ライド （0.3563 g, 2.02 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うこ とにより標題化合物 （0.3867 g; 90%) を得た。  The title compound was obtained by performing the same reaction as in Preparation Example 1 using 3,4-difluorobenzoyl chloride instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride (0.3563 g, 2.02 mmol). (0.3867 g; 90%).
1H NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.58 (ddd， 1H, J二 10.9, 7.6, 2.3 Hz), 7.48-7.41 1H NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.58 (ddd, 1H, J2 10.9, 7.6, 2.3 Hz), 7.48-7.41
(m, 1H)， 7.19 (ddd, 1H， J = 9.6， 8.5, 7.7 Hz), 5.84 (br, 1H), 1.47 (s, 9H) 製造例 4 (m, 1H), 7.19 (ddd, 1H, J = 9.6, 8.5, 7.7 Hz), 5.84 (br, 1H), 1.47 (s, 9H) Production Example 4
N— t—ブチルー 3， 5 一—ジフ ^口 ンズ"^ ド  N-t-butyl-3,5-1-diene
2， 4ージフルォ口べンゾイルク口ライ ドに代えて 3， 5 —ジフルォロベンゾ イルク口ライド （0.3555 g, 2.01 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うこ とにより標題化合物 （0.3996 g; 93%) を得た。  The title compound (0.3996 g; 93) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.3555 g, 2.01 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. %).
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.26-7.19 (m， 2H)， 6.92 (tt， 1H， J = 8.6, 2.3 Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.26-7.19 (m, 2H), 6.92 (tt, 1H, J = 8.6, 2.3
Hz), 5.82 (br, 1H), 1.47 (s， 9H) 製造例 5 Hz), 5.82 (br, 1H), 1.47 (s, 9H) Production Example 5
N— t —プチルー 2， 6—ジフ _ォ口 ンズァ ド  N—t—Putiloo 2, 6—Jif
2， 4ージフルォ口べンゾイルク口ライ ドに代えて 2 , 6—ジフルォロベンゾ イルク口ライド （0.3547 g, 2.01 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うこ とにより標題化合物 （0.4130 g; 97% ) を得た。  The title compound (0.4130 g; 97) was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 1 using 2,6-difluorobenzoyl chloride (0.3547 g, 2.01 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. %).
¾ NMR (2Ί0 MHz, CDCI3) δ 7.38- 7.29 (m， 1H). 6.92 (dd, 2H. J = 8.4. 7.6 Hz), 5.79 (br, 1H)， 1.47 (s, 9H) 製造例 6 ¾ NMR (2Ί0 MHz, CDCI3) δ 7.38- 7.29 (m, 1H). 6.92 (dd, 2H. J = 8.4. 7.6 Hz), 5.79 (br, 1H), 1.47 (s, 9H) Production Example 6
N— t —ブチル 4 フル 口 ンズプミ ド  N—t—butyl 4 full mouth
2， 4ージフルォロベンゾイルク口ライドに代えて 4 一フルォロベンゾイルク 口ライ ド （0.3165 g, 2.00 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うことによ り標題化合物 （0.3767 g; 96%) を得た。  The same procedure as in Preparation Example 1 was carried out, except that 4-fluorobenzoyl chloride was used instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride (0.3165 g, 2.00 mmol). 0.3767 g; 96%).
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.72 (dd, 2Η, J = 9.2, 5.3 Hz), 7.09 (t, 2H, J = iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.72 (dd, 2Η, J = 9.2, 5.3 Hz), 7.09 (t, 2H, J =
8.6 Hz), 5.86 (br, IH), 1.47 (s， 9H) 製造例 7 8.6 Hz), 5.86 (br, IH), 1.47 (s, 9H) Production Example 7
N— t —ブチル 4 一—プロモベンズァ _ミ ド  N—t—Butyl 4—Promobenza_Mid
2， 4ージフルォロベンゾイルク口ライ ドに代えて 4—ブロモベンゾイルク口 ライド （0.4301 g, 1.97 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うことにより 標題化合物 （0.4794 g; 95%) を得た。  The title compound (0.4794 g; 95) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using 4-bromobenzoyl chloride (0.4301 g, 1.97 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. %).
NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.59 (d， 2Η, J二 8.9 Hz), 7.54 (d， 2H， J = 8.9 Hz), 5.88 (br, IH), 1.47 (s， 9H) 製造例 8  NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.59 (d, 2Η, J2 8.9 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.88 (br, IH), 1.47 (s, 9H) Production Example 8
N— t 一ブチルー 4ーメチルべン—ズァミ ド  N-t Monobutyl-4-methylbenzene
2， 4ージフルォロベンゾイルク口ライ ドに代えて 4ーメチルベンゾィルクロ ライド （0.3153 g, 2.04 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うことにより 標題化合物 (0.3611 g; 93%) を得た。  The title compound (0.3611 g; 93) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using 4-methylbenzoyl chloride (0.3153 g, 2.04 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. %).
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.61 (d， 2H, J二 8.2 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.2 Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.61 (d, 2H, J2 8.2 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.2
Hz), 5.91 (br, IH), 2.38 (s， 3H)， 1.47 (s, 9H) 製造例 9 Hz), 5.91 (br, IH), 2.38 (s, 3H), 1.47 (s, 9H) Production Example 9
N - t -ブチルー 2 , 4—ジクロロべン—ズァミ ド  N-t-butyl-2,4-dichlorobenzene-zamide
2， 4ージフルォロベンゾイルク口ライ ドに代えて 2， 4ージクロ口べンゾィ ルクロライド （0.4169 g, 1.99 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うこと により標題化合物 （0.5017 g; >99%) を得た。  The title compound (0.5017 g) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using 2,4-dichlorobenzoyl chloride (0.4169 g, 1.99 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. ;> 99%).
!H NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.57 (d， 1H， J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (dd, 1H， J = 8.1, 2.0 Hz), 5.92 (br, 1H)， 1.47 (s， 9H) 製造例 1 0  ! H NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.57 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.1, 2.0 Hz), 5.92 ( br, 1H), 1.47 (s, 9H) Production example 10
N— t—ブチルー 4一二ト口べンズアミ ド  N-t-butyl-412 mouth vent
2 , 4 _ジフルォ口ベンゾィルクロライドに代えて 4一二トロベンゾィルクロ ライド （0.9356 g, 5.04 mmol) を用レ、、 製造例 1 と同様の反応を行うことにより 標題化合物 （1.0567 g; 94%) を得た。  Using 412 trobenzoyl chloride (0.9356 g, 5.04 mmol) in place of 2,4-difluorobenzoyl chloride, the same reaction as in Production Example 1 was carried out to give the title compound (1.0567 g; 94%).
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.28 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.88 (d， 2H, J = 8.9 Hz), 5.96 (br, 1H)， 1.50 (s， 9H) 製造例 1 1  Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.28 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.96 (br, 1H), 1.50 (s, 9H) Production example 1 1
N— t —プチルー 4—アミノベンズアミ ド  N—t—butyl-4—aminobenzamide
N _ t —ブチルー 4—ニトロべンズアミ ド （0.7349 g, 3.31 mmol) と酢酸ェチ ル 10 mlとの溶液に 10% Pd/C (0.1003 g) を加え、 水素雰囲気下で 1時間攪拌し た。 反応溶液をセライ ト濾過した後、 溶媒を留去して、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル /トリエチルァミン 二 50/100/1) で精製す ることにより標題化合物 （0.G156 g; 97%) を得た。  To a solution of N_t-butyl-4-nitrobenzamide (0.7349 g, 3.31 mmol) and 10 ml of ethyl acetate was added 10% Pd / C (0.1003 g), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. . The reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate / triethylamine 50/100/1) to give the title compound (0. G156 g; 97%).
¾ NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.55 (d， 2H， J = 8.7 Hz), 6.65 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.81 (br, 1H)， 3.92 (br. 2H), 1.45 (s, 9H) 製造例 1 2 ¾ NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.55 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.65 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.81 (br, 1H), 3.92 (br.2H), 1.45 (s , 9H) Production example 1 2
N— t 一ブチルー 4ークロロべンズ Tミ ド  N-t-Butyl-4-chlorobenz T-mid
2 , 4 一ジフルォロベンゾイルク口ライ ドに代えて 4 一クロ口べンゾイルク口 ライド （0.3507 g, 2.00 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うことにより 標題化合物 （0.4204 g; 99%) を得た。  The title compound (0.4204 g; 0.4204 g;) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 except that 4,1-difluorobenzoyl chloride was used instead of 2,4-dibenzobenzoyl chloride. 99%).
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.65 (d， 2H, J = 8.6 Hz), 7.38 (d， 2H, J 8.6 Hz), 5.88 (br， 1H), 1.47 (s, 9H) 製造例 1 3 Ή NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.6 Hz), 5.88 (br, 1H), 1.47 (s, 9H) Production Example 1 3
N— t 一プチルー 4ーメ トキシベンズアミ ド N-t One butyl 4-methoxybenzamide
2 , 4—ジフルォロベンゾイルク口ライ ドに代えて 4ーメ トキシベンゾイルク 口ライド （0.3444 g, 2.02 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うことによ り標題化合物 （0.4104 g; 98%) を得た。  Using 4-methoxybenzoyl chloride (0.3444 g, 2.02 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride, the title compound (0.4104 g; 98%).
NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.68 (d， 2Η， J = 8.9 Hz), 6.90 (d, 2H， J = 8.9 Hz), 5.87 (br， 1H)， 3.84 (s， 3H), 1.47 (s， 9H) 製造例 1 4  NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.68 (d, 2Η, J = 8.9 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.87 (br, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.47 (s, 9H) Production example 1 4
N— t —ブチル一 4 一クロロー 2—フルォ口べンズアミ ド  N—t—Butyl 1—4-Chloro—2—Fluoro-bent amide
4 —クロロー 2 —フルォロ安息香酸 （0.3494 g, 2.00 mmol) とジクロロメタン 10 mlとの懸濁液に t -ブチルァミン （0.32 ml, 3.05 mmol) と H O B t (0.3248 g, 2.40 mmol) を加えた後、 W S C塩酸塩 （0.45% g， 2.40 mmol) を加えて 3時 間攪拌した。 反応混合物を水に加え、 酢酸ェチルで 3 回抽出し硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z 醉酸ェチル = 5/1) で精製することにより、 標題化合物 （0.4403 g; 96%) を得た。  To a suspension of 4-chloro-2-fluorobenzoic acid (0.3494 g, 2.00 mmol) and 10 ml of dichloromethane was added t-butylamine (0.32 ml, 3.05 mmol) and HOB t (0.3248 g, 2.40 mmol). WSC hydrochloride (0.45% g, 2.40 mmol) was added and stirred for 3 hours. The reaction mixture was added to water, extracted three times with ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane Z: ethyl ethyl acetate = 5/1) to give the title compound (0.4403 g; 96%).
ιΐί NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.01 (t. 1Η, J二 8.G Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.6， ιΐί NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.01 (t. 1Η, J2 8.G Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.6,
2.0 Hz). 7.13 (dd, 1H, J二 11.6， 2.0 Hz). 6.50 (bi'， 1H)， 1.47 (s， 9H) 製造例 1 5 2.0 Hz). 7.13 (dd, 1H, J 11.6, 2.0 Hz). 6.50 (bi ', 1H), 1.47 (s, 9H) Production example 1 5
N—イソプロピル一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド  N-isopropyl-1,2 difluorobenzamide
2， 4—ジフルォロベンゾイルク口ライ ドに代えて 2， 4ージフルォロベンゾ イルク口ライド （0.3532 g, 2.00 mmol) を、 tーブチルァミンに代えてイソプロ ピルアミン （0.26 ml, 3.05 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うことによ リ標題化合物 （0.3804 g; 95%) を得た。  Instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride, 2,4-difluorobenzoyl chloride (0.3532 g, 2.00 mmol) was replaced with t-butylamine, isopropylamine (0.26 ml, 3.05 mmol). The title compound (0.3804 g; 95%) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using the above compound.
JH NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.12 (td, 1H, J = 8.9， 6.6 Hz), 6.98 (tdd, 1H, J = 8.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.85 (ddd, 1H， J二 12.0， 8.4, 2.3 Hz), 6.45 (br， 1H)， 4.35- 4.25 (m, 1H), 1.27 (d, 6H, J = 6.6 Hz) 製造例 1 6 J H NMR (270 MHz, CDCI3 ) δ 8.12 (td, 1H, J = 8.9, 6.6 Hz), 6.98 (tdd, 1H, J = 8.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.85 (ddd, 1H, J two 12.0, 8.4, 2.3 Hz), 6.45 (br, 1H), 4.35- 4.25 (m, 1H), 1.27 (d, 6H, J = 6.6 Hz) Production example 16
N— t 一プチルー 4ーメトキシカルボニルベンズァミ ド  N-t monobutyl 4-methoxycarbonylbenzamide
2， 4ージフルォロベンゾイルク口ライドに代えて 4ーメ トキシカルボニルべ ンゾイルク口ライド （0.3933 g, 1.98 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行 うことによリ標題化合物 （0.2134 g; 39%) を得た。  Using 4-methoxycarbonylbenzoyl chloride (0.3933 g, 1.98 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride, the same reaction as in Preparation Example 1 was carried out to give the title compound ( 0.2134 g; 39%).
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.08 (d, 2H， J = 8.7 Hz), 7.77 (d， 2H, J二 8.7 Hz), 5.95 (br, 1H)， 3.94 (s， 3H), 1.48 (s， 9H) 製造例 1 7  Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.77 (d, 2H, J2 8.7 Hz), 5.95 (br, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.48 (s , 9H) Production example 1 7
N— t 一ブチルイソニコチンアミ ド  N-t monobutylisonicotinamide
2， 4ージフルォロベンゾイルク口ライ ドに代えてィソニコチノイルク口ライ ド塩酸塩 （0.3606 g, 2.02 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うことによ リ標題化合物 (0.3017 g; 84%) を得た。  The same procedure as in Preparation Example 1 was repeated, except that 2,4-difluorobenzoyl chloride was replaced with isonicotinoyl chloride and hydrochloride (0.3606 g, 2.02 mmol). 0.3017 g; 84%).
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.72 (dd， 2H, J = 4.3, 1.7 Hz), 7.56 (dd, 2H, J Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.72 (dd, 2H, J = 4.3, 1.7 Hz), 7.56 (dd, 2H, J
= 4.3， 1.7 Hz), 5.95 (br, 1H), 1.48 (s,9H) 製造例 1 8 = 4.3, 1.7 Hz), 5.95 (br, 1H), 1.48 (s, 9H) Production example 1 8
N— t—ブチル— 2 —クロロー 4 一フルォロベンズアミ ド  N—t—butyl—2—chloro-4 4-fluorobenzamide
4 一クロロー 2 —フルォロ安息香酸に代えて 2 —クロロー 4 一フルォロ安息香 酸 （0.3492 g, 2.00 mmol) を用い、 製造例 1 4と同様の反応を行うことによリ標 題化合物 （0.4278 g; 93%) を得た。  The title compound (0.4278 g; was obtained by performing the same reaction as in Production Example 14 using 2-chloro-4 monofluorobenzoic acid (0.3492 g, 2.00 mmol) in place of 4 monochloro-2-fluorobenzoic acid. 93%).
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.64 (dd, 1H， J = 8.6， 6.3 Hz), 7.12 (dd， 1H， J 二 8.6, 2.4 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.91 (br, 1H)， 1.47 (s， 9H) 製造例 1 9  Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.64 (dd, 1H, J = 8.6, 6.3 Hz), 7.12 (dd, 1H, J 8.6, 2.4 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz) , 5.91 (br, 1H), 1.47 (s, 9H) Production example 1 9
N - tーブチルー 3—チォフェンカルボキサミ ド  N-tert-butyl-3-thiophencarboxamide
4 —クロロー 2 —フルォロ安息香酸に代えて 3 —チオフェンカルボン酸 (0.2567 g, 2.00 mmol) を用レ、、 製造例 1 4と同様の反応を行うことにより標題化 合物 （0.1856 g; 51%) を得た。  Use 4-thiophenecarboxylic acid (0.2567 g, 2.00 mmol) in place of 4-chloro-2-fluorobenzoic acid, and carry out the same reaction as in Preparation Example 14 to give the title compound (0.1856 g; 51% ).
NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.77 (dd, 1Η, J = 2.6, 1.7 Hz), 7.33 (dd, 1H, J NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.77 (dd, 1Η, J = 2.6, 1.7 Hz), 7.33 (dd, 1H, J
= 5.2, 2.6 Hz), 7.31 (dd, 1H， J = 5.2， 1.7 Hz), 5.76 (br, 1H), 1.46 (s， 9H) 製造例 2 0 = 5.2, 2.6 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 5.2, 1.7 Hz), 5.76 (br, 1H), 1.46 (s, 9H) Production example 20
N - ΐ -ブチルニコチンアミ ド  N-ΐ-Butylnicotinamide
2， 4ージフルォロベンゾイルク口ライ ドに代えてニコチノイルク口ライ ド塩 酸塩 （0.3569 g, 2.00 mmol) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うことによリ標 題化合物 （0.2966 g; 83%) を得た。  The title compound (0.2966) was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 1 using nicotinoyl lauride chloride hydrochloride (0.3569 g, 2.00 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl lauride. g; 83%).
NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.91 (dd, 1Η， J = 2.3， 0.8 Hz), 8.70 (dd, 1H, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.07 (ddd. 1H, J = 7.9， 2.3, 1.7 Hz), 7.37 (ddd, 1H. J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz), 5.95 (br, 1H)， 1.49 (s， 9H) 製造例 2 1 NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.91 (dd, 1Η, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.70 (dd, 1H, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.07 (ddd.1H, J = 7.9, 2.3, 1.7 Hz ), 7.37 (ddd, 1H. J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz), 5.95 (br, 1H), 1.49 (s, 9H) Production Example 2 1
N— t —ブチルビコリンアミ ド  N—t—Butyl bicolinamide
2， 4ージフルォロベンゾイルク口ライドに代えてピコリノイルク口ライ ド塩 酸塩 （0.3624 g, 2.04 mmol ) を用い、 製造例 1 と同様の反応を行うことによリ標 題化合物 （0.3109 g; 86% ) を得た。  The title compound (0.3109 g) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 1 using picolinoyl chloride and hydrochloride (0.3624 g, 2.04 mmol) instead of 2,4-difluorobenzoyl chloride. ; 86%).
NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.52 (ddd, 1H， J = 4.6, 1.7， 1.0 Hz), 8.18 (ddd, 1H， J = 7.9， 1.3， 1.0 Hz), 8.00 (br, 1H), 7.83 (ddd, 1H， J = 7.9, 7.6, 1.7 Hz), 7.40 (ddd, 1H, J = 7.6, 4.6， 1.3 Hz), 1.50 (s， 9H) 製造例 2 2  NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.52 (ddd, 1H, J = 4.6, 1.7, 1.0 Hz), 8.18 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.3, 1.0 Hz), 8.00 (br, 1H), 7.83 (ddd , 1H, J = 7.9, 7.6, 1.7 Hz), 7.40 (ddd, 1H, J = 7.6, 4.6, 1.3 Hz), 1.50 (s, 9H) Production example 2 2
N— t 一ブチルー 2 . 3—ジフルォロベンズアミ ド  N-t-Butyl 2.3-Difluorobenzamide
4 一クロ口— 2 —フルォロ安息香酸に代えて 2 ， 3ージフルォロ安息香酸 4 Monochrome—2,3-Difluorobenzoic acid in place of 2-fluorobenzoic acid
(0.3159 g, 2.00 mmol) を用い、 製造例 1 4と同様の反応を行うことにより標題化 合物 （0.3873 g; 91 % ) を得た。 (0.3159 g, 2.00 mmol) and the same reaction as in Production Example 14 was carried out to obtain the title compound (0.3873 g; 91%).
¾ NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.76 (ddt, 1H， J = 8.1， 6.6, 1.6 Hz), 7,33-7.22 (m， 1H), 7.17 (tdd， 1H， J = 8.1， 4.8， 1.6 Hz), 6.43 (br, 1H), 1.48 (s, 9H) 製造例 2 3  ¾ NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.76 (ddt, 1H, J = 8.1, 6.6, 1.6 Hz), 7,33-7.22 (m, 1H), 7.17 (tdd, 1H, J = 8.1, 4.8, 1.6 Hz ), 6.43 (br, 1H), 1.48 (s, 9H) Production example 2 3
N— t 一プチルー 2—チォフェンカルボキサミ ド  N-t 1-butyl 2-thiophencarboxamide
2 , 4—ジフルォ口べンゾイルク口ライドに代えて 2—チォフェンカルボニル クロライド （0.2939 g， 2.00 mmol) を用レ、、 製造例 1 と同様の反応を行うことに より標題化合物 （0.3700 g; >99%) を得た。  2-thiophenecarbonyl chloride (0.2939 g, 2.00 mmol) was used in place of 2,4-difluorene benzoyl chloride and the title compound (0.3700 g;> 99%).
l NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.43 (dd， 1Η, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.40 (dd, 1H， J = 4.0, 1.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 5.0， 4.0 Hz), 5.80 (br, 1H), 1.46 (s， 9H) 製造例 2 4 N— t —ブチルー 4 一フエニルベンズァミ ド l NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.43 (dd, 1Η, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 4.0, 1.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 5.0, 4.0 Hz) , 5.80 (br, 1H), 1.46 (s, 9H) Production example 2 4 N—t—butyl-4 4-phenylbenzamide
4 一クロ口— 2 —フルォロ安息香酸に代えて 4 一フエニル安息香酸 （0.3982 g, 2.01 mmol ) を用い、 製造例 1 4 と同様の反応を行うことにより標題化合物 (0.4869 g; 95%) を得た。  The title compound (0.4869 g; 95%) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 14 using 4 monophenylbenzoic acid (0.3982 g, 2.01 mmol) in place of 4 monochloro-2-benzoic acid. Obtained.
NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.80 (d, 2H， J 二 9.2 Hz), 7.66-7.59 (m, 4H), NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 7.80 (d, 2H, J two 9.2 Hz), 7.66-7.59 (m, 4H),
7.49-7.37 (m， 3H), 5.98 (br, 1H), 1.50 (s， 9H) 製造例 2 5 7.49-7.37 (m, 3H), 5.98 (br, 1H), 1.50 (s, 9H) Production example 2 5
N— t 一プチルー 2， 5—ジフルォロベンズァミ ド  N—t One pt. 2,5—Difluorobenzamide
4 一クロロー 2 —フルォロ安息香酸に代えて 2 ， 5—ジフルォロ安息香酸 (0.3173 g, 2.01 mmol) を用い、 製造例 1 4と同様の反応を行うことによリ標題化 合物 （0.3921 g; 91%) を得た。  4 The title compound (0.3921 g; was obtained by performing the same reaction as in Production Example 14 using 2,5-difluorobenzoic acid (0.3173 g, 2.01 mmol) in place of monochloro-2-fluorobenzoic acid. 91%).
NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.78-7.71 (m, 1Η)， 7.14-7.03 (m, 2Η), 6.60 (br, NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.78-7.71 (m, 1Η), 7.14-7.03 (m, 2Η), 6.60 (br,
1H)， 1.47 (s， 9H) 製造例 2 6 1H), 1.47 (s, 9H) Production example 2 6
N— ( 2 —フルォ—口— _—ジ iチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズァ S ド' N-(2 - Furuo - Mouth - _- di i Chiruechiru) one 2, 4-difluoromethyl O Robben's § S de '
2， 4ージフルォロ安息香酸 （0.95 g, 6 mmol) 、 2 —フルオロー 1， 】 ージメ チルェチルァミン塩酸塩 （J. Med. Chem., 34· 29-37(1991)) (0.77 g, 6 mmol) 、 H O B t (0.81g, 6mmol) 、 トリェチルァミン （0.91g, 9mmol) およびジクロロ メタン （15ml) の混合物に W S C塩酸塩 （1.15g， 6mmol) を加え室温にて 3時間 攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水、 1 N塩酸、 飽 和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧濃 縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/醉酸ェチル = 20/1) で 精製することにより標題化合物 （0.61 g; 44%) を得た。 NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.07 (1H， td, J=8.9, 6.6Hz), 6.95-7.02 (1H， m)， 6.86 (1H, ddd， J=12, 8， 3Hz), 6.57 (1H, br), 4.56 (2H, d， J=47.5Hz), 1.47 (6H, d， J=2Hz) 製造例 2 7 2,4-Difluorobenzoic acid (0.95 g, 6 mmol), 2-Fluoro-1,] dimethylethylamine hydrochloride (J. Med. Chem., 34 · 29-37 (1991)) (0.77 g, 6 mmol), HOB To a mixture of t (0.81 g, 6 mmol), triethylamine (0.91 g, 9 mmol) and dichloromethane (15 ml) was added WSC hydrochloride (1.15 g, 6 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 20/1) to give the title compound (0.61 g; 44%). NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.07 (1H, td, J = 8.9, 6.6Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 6.86 (1H, ddd, J = 12, 8, 3Hz), 6.57 (1H , br), 4.56 (2H, d, J = 47.5Hz), 1.47 (6H, d, J = 2Hz) Production example 2 7
N— （ 2—ヒドロキシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズ アミ ド  N— (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
2， 4ージフルォロ安息香酸 （6.32 g, 40 mmol) 、 2—アミノー 2—メチルー 1 一プロパノール （3.56 g， 40 mmol) 、 H O B t ( 5.40g, 40mmol) およびジクロ ロメタン （150ml) の混合物に、 W S C塩酸塩 （7.68 g, 40 mmol) を加え室温に て 3時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水、 1 N 塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 3/1 ) で精製することにより標題化合物 （6.20 g; 68% ) を得た。  To a mixture of 2,4-difluorobenzoic acid (6.32 g, 40 mmol), 2-amino-2-methyl-1 monopropanol (3.56 g, 40 mmol), HOBt (5.40 g, 40 mmol) and dichloromethane (150 ml), add WSC Hydrochloride (7.68 g, 40 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain the title compound (6.20 g; 68%).
NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.08 (1Η， td, J=8.8, 6.6Hz), 6.96-7.04 (1Η， m), NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.08 (1Η, td, J = 8.8, 6.6Hz), 6.96-7.04 (1Η, m),
6.87ひ Η， ddd, J二 12, 8, 2Hz), 6.76 (1H, br), 4.43 (1H, t, J=6Hz), 3.69 (2H, d， J=6Hz), 1.42 (6H, s) 製造例 2 8 6.87 ひ, ddd, J2 12, 8, 2Hz), 6.76 (1H, br), 4.43 (1H, t, J = 6Hz), 3.69 (2H, d, J = 6Hz), 1.42 (6H, s) Production Example 2 8
N— ( 1ーシァノー 1ーメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド N— (1-Cyanol 1-methylethyl) 1,2,4-Difluorobenzamide
2—ァミノ一 2—メチル一 1—プロパノールに代えて 2 —アミノー 2—メチル プロピオ二トリル （J. Med. Chem., 37, 1810- 1822 (1994) ) を用レ、、 製造例 2 7と 同様の反応を行うことにより標題化合物を得た。  Using 2-amino-2-methylpropionitrile (J. Med. Chem., 37, 1810-1822 (1994)) instead of 2-amino-2-methyl-1-propanol, Production Examples 27 The title compound was obtained by performing the same reaction.
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.18 (1H， td, J=9.2， 6.6Hz), 7.00-7.07 (1H, m), 6.86 (1H, ddd, J=12, 8, 2Hz), 6.71 (1H， br), 1.82 (6H, s) 製造例 2 9 iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.18 (1H, td, J = 9.2, 6.6Hz), 7.00-7.07 (1H, m), 6.86 (1H, ddd, J = 12, 8, 2Hz), 6.71 (1H , Br), 1.82 (6H, s) Production Example 2 9
N— （ 1 一 1ーメ 一 2 , 4—ジフルォロベンズァN— (1 1 1 1 1 2, 4 — difluorobenza
Ji Ji
2—フルオロー 1， 1 ージメチルェチルアミン塩酸塩に代えて 2—アミノー 2 一メチルプロパンアミ ド塩酸塩を用い、 製造例 2 6と同様の反応を行うことによ リ標題化合物を得た。  The title compound was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 26 using 2-amino-2 monomethylpropanamide hydrochloride instead of 2-fluoro-1,1-dimethylethylamine hydrochloride.
NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.09 (1H， td， J=8.9, 6.6Hz), 7.28 (1H， br)， 6.96-7.04 (1H, m)， 6.88 (1H， ddd, J=12， 8， 2Hz)， 6.34 (1H, br)， 5.54 (1H， br)， 1.70 (6H, s) 製造例 3 0 NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.09 (1H, td, J = 8.9, 6.6Hz), 7.28 (1H, br), 6.96-7.04 (1H, m), 6.88 (1H, ddd, J = 12, 8 , 2Hz), 6.34 (1H, br), 5.54 (1H, br), 1.70 (6H, s) Production example 30
N - ( 1ーメ ボニルー 1 ーメチルェチル） — 2， 4ージフルォロベン ズァミ ド N-(1-mebonyl-1-methylethyl) — 2, 4-difluorobenzamide
2—フルオロー 1， 1ージメチルェチルアミン塩酸塩に代えて 2—アミノー 2 一メチルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用い、 製造例 2 6と同様の反応を 行うことによリ標題化合物を得た。  The title compound was obtained by performing the same reaction as in Production Example 26 using 2-amino-2-methylpropionic acid methyl ester hydrochloride instead of 2-fluoro-1,1-dimethylethylamine hydrochloride. .
NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.10 (1Η， td, J=9.2, 6.6Ηζ)， 7.22 (1Η， br)， 6.95-7.03 (1Η, m), 6.88 (1H, ddd, J=12, 8， 2Hz). 3.79 (3H， s), 1.67 (6H. s) 製造例 3 1  NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.10 (1Η, td, J = 9.2, 6.6Ηζ), 7.22 (1Η, br), 6.95-7.03 (1Η, m), 6.88 (1H, ddd, J = 12, 8, 2 Hz). 3.79 (3H, s), 1.67 (6H.s) Production example 3 1
N— （ 2—メ トキシニ 1 , 1 一 2 ， 4ー―ジフルォ口べンズァ N— (2-Methoxylini 1, 1, 12, 4
S S
製造例 2 7で得られた N— （2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） — 2 , 4ージフルォロベンズアミ ド （0.59 g, 2.6 mmol) 、 三フッ化ホウ素ジェチルェ一 テル錯体 (43 mg, 0.3 mmol) およびジクロロメタン （6ml) の溶液に 2 Mトリメ チルシリルジァゾメタンへキサン溶液（3.9ml, 7.8mmol) を滴下し室温にて終 夜攪拌した。 反応混合物に I N塩酸 （5ml) を滴下し、 濃縮した後、 酢酸ェチルに て抽出した。 抽出層は飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル ニ 10/1 ) で精製することにより標題化合物 （0.38 g; 60%) を得た。 N— (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) obtained in Production Example 27—2,4-difluorobenzamide (0.59 g, 2.6 mmol), boron trifluoride dimethyl ether complex (43 mg, 0.3 mmol) and dichloromethane (6 ml) were added dropwise with a 2 M solution of trimethylsilyldiazomethanehexane (3.9 ml, 7.8 mmol), and the mixture was terminated at room temperature. Stirred at night. IN hydrochloric acid (5 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed with a saturated saline solution and dried with magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 10/1) to obtain the title compound (0.38 g; 60%).
!H NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.07 (1Η， td, J=8.9， 6.6Ηζ)， 6.93-7.00 (1Η， m),! H NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.07 (1Η, td, J = 8.9, 6.6Ηζ), 6.93-7.00 (1Η, m),
6.88 (1Η， br), 6.83 (IH, ddd, J=12, 8， 3Hz), 3.44 (2H， s), 3.41 (3H, s)， 1.476.88 (1Η, br), 6.83 (IH, ddd, J = 12, 8, 3 Hz), 3.44 (2H, s), 3.41 (3H, s), 1.47
(6H， s) 製造例 3 2 (6H, s) Production example 3 2
N - ( 1 一ホルミル一 1 —メチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド N-(1 -formyl-1 -methylethyl)-1,2,4-difluorobenzamide
製造例 2 7で得られた N— （2—ヒドロキシー 1 ， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド （6.2 g, 27 mmol) 、 トリェチルァミン （8.2 g, 81 mmol) およびジメチルスルホキシド （D M S O ) (60ml) の溶液に氷冷下、 ピリ ジン .サルファートリオキシド錯体 （12.9 g, 81mmol) と D M S O (60ml) の溶 液を滴下し 2時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルにて抽出た。 抽出層 は 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 芒硝にて乾燥した。 減圧 濃縮し、 残渣をへキサン一酢酸ェチルよリ結晶化させることによリ標題化合物 ( 5.05 g; 82%) を得た。  N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1,2,4-difluorobenzamide (6.2 g, 27 mmol) obtained in Production Example 27, triethylamine (8.2 g, 81 mmol) and dimethyl sulfoxide ( A solution of a pyridine.sulfur trioxide complex (12.9 g, 81 mmol) and DMSO (60 ml) was added dropwise to a solution of DMSO) (60 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed sequentially with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized from hexane monoethyl acetate to obtain the title compound (5.05 g; 82%).
NMR (270 MHz, CDCI3) δ 9.47 (IH, s)， 8.11 (IH. td, J=8.9, 6.6Hz), 7.14 (IH, br), 6.98-7.04 (IH. m)， 6.90 (IH, ddd, J=12, 8. 2Hz)， 1.51 (6H， s) 製造例 3 3  NMR (270 MHz, CDCI3) δ 9.47 (IH, s), 8.11 (IH.td, J = 8.9, 6.6 Hz), 7.14 (IH, br), 6.98-7.04 (IH.m), 6.90 (IH, ddd , J = 12, 8.2 Hz), 1.51 (6H, s) Production example 3 3
N— ( 2—ヒドロキシー 1 ， 1 ージメチルプロピル） 一 2， 4ージフルォロベン ズァミ ド  N- (2-hydroxy-1,1-dimethylpropyl) -1,2,4-difluorobenzamide
製造例 3 2で得られた N— （ 1 一ホルミル一 1ーメチルェチル） — 2， 4—ジ フ ルォ ロ ベ ン ズア ミ ド （ 1.14 g, Smmol ) と テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ( 10ml) の溶液に一 2 0 °Cにて 0 . 9 Mメチルマグネシウムブロミ ドのテトラヒド 口フラン溶液 （I3ml， 12mmol) を滴下した。 反応混合物を 2時間かけて室温まで 昇温し、 1 0 %塩化アンモニゥム水溶液 （100ml) に注いだ。 これを酢酸ェチルに て抽出し、 抽出層は飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥した。 減圧濃縮し、 残渣をへキサン一酢酸ェチルより結晶化させること により標題化合物 （1.05 g; 86%) を得た。 N— (1-formyl-1-methylethyl) —2,4-difluorobenzamide (1.14 g, Smmol) obtained in Production Example 32 and tetrahydrofuran (10 ml), a solution of 0.9 M methylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (13 ml, 12 mmol) was added dropwise at 120 ° C. The reaction mixture was heated to room temperature over 2 hours, and poured into a 10% aqueous ammonium chloride solution (100 ml). This was extracted with ethyl acetate, and the extracted layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane monoethyl acetate to give the title compound (1.05 g; 86%).
NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.08 (IH, td, J=8.8， 6. GHz), 6.97-7.04 (1H， m), 6.87 (1H， ddd, J=12, 8, 2Hz)， 6.73 (IH, br), 4.55 (IH, br d, J二 6Hz), 3.80 (1H， m)， 1.49 (3H, s), 1.37 (3H, s)， 1.20 (3H. d, J=6.3Hz) 製造例 3 4 NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.08 (IH, td, J = 8.8, 6. GHz), 6.97-7.04 (1H, m), 6.87 (1H, ddd, J = 12, 8, 2Hz), 6.73 ( IH, br), 4.55 (IH, br d, J 2 6Hz), 3.80 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.20 (3H.d, J = 6.3Hz) Manufacturing Example 3 4
N - ( 2—ォキソ一 1， 1ージメチルプロピル） 一 2 , 4—ジフルォロベンズァ 製造例 3 3で得られた Ν— （2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルプロピル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド （0.30 g， 1.2mmol) 、 トリェチルァミン （0.37 g, 3.7 mmol) および D M S O (3ml) の溶液にピリジン サルファートリオキシド 錯体 （0.59 g， 3.7 mmol) を徐々に加えた後、 室温にて 3時間攪拌した。 反応混合 物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出層は 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽 和食塩水にて順次洗浄し、 芒硝にて乾燥した： 減圧濃縮し、 残渣をへキサン一酢 酸ェチルより結晶化させることにより標題化合物 （0.24 g; 81%) を得た。  N- (2-oxo-1-1,1-dimethylpropyl) -1,2,4-difluorobenza Ν— (2-hydroxy-1,1-dimethylpropyl) obtained in Production Example 33-1,2,4- To a solution of difluorobenzamide (0.30 g, 1.2 mmol), triethylamine (0.37 g, 3.7 mmol) and DMSO (3 ml) was gradually added pyridine sulfur trioxide complex (0.59 g, 3.7 mmol), and then room temperature. For 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed successively with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (0.24 g; 81%).
NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.08 (IH, td, J=8.9, 6. GHz), 7.47 (1H， br), 6.96-7.03 (IH, m)， 6.89 (IH, ddd, J=12, 8. 2Hz). 2.25 (3H, s), 1.61 (6H, s) 製造例 3 5  NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.08 (IH, td, J = 8.9, 6. GHz), 7.47 (1H, br), 6.96-7.03 (IH, m), 6.89 (IH, ddd, J = 12, 8 .2Hz). 2.25 (3H, s), 1.61 (6H, s) Production example 3 5
N— ( 1 一カルボキシー 1ーメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド 製造例 3 0で得られた N _ ( 1 —メ トキシカルボ二ルー 1 ーメチルェチル） 一 2， 4—ジフルォロベンズアミ ド （1.51 , 5.9mmol) とメタノール （10ml) の溶 液に 4 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 1 0 m l を加え、 室温にて 3 0分間攪拌した。 メタノールを留去後、 4 N塩酸にて酸性とし、 酢酸ェチルにて抽出し、 抽出層は 芒硝にて乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより標題化合物 （1.42 g; 99%) を 得た。 N— (1-Carboxy-1-methylethyl) -1,2,4-difluorobenzamide N_ (1—Methoxycarbonyl 1-methylethyl) obtained in Production Example 30 To a solution of 2,4-difluorobenzamide (1.51, 5.9 mmol) and methanol (10 ml) was added 10 ml of a 4N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After methanol was distilled off, the mixture was acidified with 4 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the extracted layer was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.42 g; 99%).
!H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 12.35 (1Η, bi')， 8.44 (1H， br), 7.64 (1H, td， J=8:7, 6.5Hz)， 7.33 (1H， ddd, J=l l, 9, 2Hz)， 7.13-7.20 (1H， m), 1.44 (6H, s) 製造例 3 6 ! H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 12.35 (1Η, bi '), 8.44 (1H, br), 7.64 (1H, td, J = 8: 7, 6.5Hz), 7.33 (1H, ddd, J = ll, 9, 2Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 1.44 (6H, s) Production example 3 6
N - ( 1 , 1ージメチル— 2 —プロピニル） — 2， 4ージフルォロベンズアミ ドN- (1,1-dimethyl-2-propynyl) —2,4-difluorobenzamide
2 —ァミノ一 2—メチル一 1—プロパノールに代えて 1 ， 1ージメチルプロパ ルギルアミンを用い、 製造例 2 7と同様の反応を行うことにより標題化合物を得 た。 The title compound was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 27 using 1,1-dimethylpropargylamine in place of 2-amino-1-methyl-1-propanol.
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.15 (1H， td， J二 8.9， 7.0Hz), 6.96-7.02 (1H， m), 6.85 (1H, ddd, J=12, 8， 2Hz)， 6.76 (1H， br), 2.40 (1H， s), 1.75 (6H, s) 製造例 3 7  Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.15 (1H, td, J-8.9, 7.0Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 12, 8, 2Hz), 6.76 ( 1H, br), 2.40 (1H, s), 1.75 (6H, s) Production example 3 7
N— （ 1 ， 1—ジメチルー 2 —プロぺニル） — 2， 4ージフルォロベンズアミ ド 製造例 3 6で得られた N— ( 1 ， 1 一ジメチルー 2 —プロピニル） 一 2， 4— ジフルォ口べンズアミ ド （1.0g， 4.5 mmol) 、 キノリン （lOOmg) およびメタノ一 ル （20ml) の溶液に 5°/oPd/BaS04 ( lOOmg) を加え水素雰囲気下室温にて 1 . 5 時間攪拌した。 触媒を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルにて希釈し、 1 N 塩酸 （X 3 ) 、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 芒硝にて乾燥した。 溶 媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ノレ = 15/1 ) で精製することによリ標題化合物 （0.95 g; 94%) を得た。  N— (1,1-dimethyl-2-propenyl) —2,4-difluorobenzamide N— (1,1,1-dimethyl-2-propynyl) 1-2,4- obtained in Preparation Example 36 5 ° / oPd / BaS04 (100 mg) was added to a solution of difluoren benzoamide (1.0 g, 4.5 mmol), quinoline (100 mg) and methanol (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere. . After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed successively with 1 N hydrochloric acid (X 3), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 15/1) to obtain the title compound (0.95 g; 94%).
¾-NMR (270 MHz. CDCI3) δ 8.09 (1H, td， J=8.9, 6.6Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 6.85 (1H， ddd, J二 12， 8, 2Hz), 6.66 (1H， br), 6.10 (1H， dd, J=17.5， 11Hz), 5.18 (1H， d, J=17.5Hz), 5.10 (1H， d, J=llHz), 1.55 (6H， s) 製造例 3 8 ¾-NMR (270 MHz. CDCI3) δ 8.09 (1H, td, J = 8.9, 6.6Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J2 12, 8, 2Hz), 6.66 (1H, br), 6.10 (1H, dd, J = 17.5, 11Hz), 5.18 (1H, d, J = 17.5Hz), 5.10 (1H , D, J = llHz), 1.55 (6H, s) Production example 3 8
N— ( 1， 1ージメチルプロピル） ー 2， 4ージフルォロベンズアミ ド N— (1,1-dimethylpropyl) -2,4-difluorobenzamide
t -アミルァミ ン （0.35 ml, 3.0 mmol) 、 ト リェチルァミン （0.56 ml, 4.0 mmol) およびジクロロメタン （3ml) の溶液に氷冷下、 2， 4ージフルォロベン ゾィルク口リ ド （0.36 g， 2.0 mmol) とジクロロメタン （2ml) の溶液を滴下し、 1 時間攪拌した。 反応混合物を飽和重曹水に注いで酢酸ェチルで抽出した。 抽出層 は飽和重曹水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去することに よって表題の化合物 （0.47 g; >99%) を得た。  A solution of t-amylamine (0.35 ml, 3.0 mmol), triethylamine (0.56 ml, 4.0 mmol) and dichloromethane (3 ml) was cooled under ice-cooling with 2,4-difluorobenzoyl sulfide (0.36 g, 2.0 mmol) and dichloromethane. (2 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (0.47 g;> 99%).
!H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.07 (td, J = 9.1， 6.6 Hz, IH), 7.01-6.93 (m， 1H)， 6.84 (ddd, J = 11.9, 8.6， 2.6 Hz, IH), 6.40 (br, IH), 1.82 (q， J 二 7.6 Hz, 2H)， 1.41 (s, 6H), 0.91 (t， J二 7.6 Hz, 3H) 製造例 3 9  ! H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.07 (td, J = 9.1, 6.6 Hz, IH), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 11.9, 8.6, 2.6 Hz, IH), 6.40 (br, IH), 1.82 (q, J2 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.91 (t, J2 7.6 Hz, 3H)
N - t -ブチル- 6—クロロー 3—ピリダジン力ルボキサミ ド  N-t-butyl-6-chloro-3-pyridazine diboxamide
1 ) 6 —クロロー 3 —ビニルビリダジン  1) 6 —Chloro-3 —Vinylbiridazine
トリブチル （ビニル） スズ （7.67 g, 24.2 mmol) 、 3， 6—ジクロロピリダジ ン （3.57 g， 24.0 mmol) およびトルエン （30 ml) の懸濁液に、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0 ) (0.42 g, 0.37 mmol) を加え 5 0 °Cにて 8時間加熱攪拌した。 反応混合物をフッ化アンモニゥム水溶液 （100 ml) に加え、 酢酸ェチル （30ml) を加えて 1 時間攪拌した。 析出した白色沈殿を濾去して濾液 を分液し、 水層を酢酸ェチルで 3 回抽出した。 有機層を合わせて硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 3/1 ) で精製することにより標題の化合物 （1.03 g; 31%) を得た: 2 ) 6 —クロロー 3 —ピリダジンカルボン酸 To a suspension of tributyl (vinyl) tin (7.67 g, 24.2 mmol), 3,6-dichloropyridazine (3.57 g, 24.0 mmol) and toluene (30 ml) was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) ( (0.42 g, 0.37 mmol), and the mixture was heated and stirred at 50 ° C for 8 hours. The reaction mixture was added to an aqueous solution of ammonium fluoride (100 ml), ethyl acetate (30 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated white precipitate was filtered off, the filtrate was separated, and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (1.03 g; 31%): 2) 6-Chloro-3-pyridazinecarboxylic acid
tーブタノ一ルと水の混合液 （1: 1， 10ml) に A D— m i x— α (アルドリッチ 社 ： 1.39g ) を加えて氷冷し、 6 —クロロー 3 —ビニルピリダジン （0.14 g， l.Ommol) を加えた後、 徐々に室温まで昇温させて終夜攪拌した。 反応混合物を 氷冷し、 亜硫酸ナトリウム （1.53 g) を加えて 1時間攪拌した後、 酢酸ェチルにて 抽出し、 芒硝にて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （クロ口ホルム Zメタノール = 10/1 ) で精製することによリジオール ( 0.14 g; 81% ) を得た。 これをクロ口ホルム （3ml ) に溶解し、 飽和重曹水 (0.12ml) と過ヨウ素酸ナトリウム （0.35g， 1.6mmol) を加え 1時間攪拌した。 芒 硝を加えて 1時間攪拌してから濾過し、 溶媒を減圧留去することによリ 6 —クロ ロー 3—ピリダジンカルボキシアルデヒド （0.10 g; 90%) を得た。 リン酸水素ニナトリウム 12水和物 （50 mg) と水 （2 ml) の溶液に、 ァセトニ トリル （3 ml) 、 6 —クロロー 3 _ピリダジンカルボキシアルデヒド （0.10 g, 0.70 mmol) 、 3 1 %過酸化水素水 （0.12 g, 1.1 mmol) および 亜塩素酸ナトリウ ム （0.10 g, 1.1 mmol) を加えて 3時間攪拌した。 析出した固体を濾去し、 濾液 に水 20 mlを加えて酢酸ェチル （30 mi x 3) で抽出し、 抽出層を芒硝で乾燥した。 溶媒を留去することにより標題の化合物 （0.043 g; 39%) を得た。 t Add AD-mix-α (Aldrich: 1.39 g) to a mixture of butanol and water (1: 1, 10 ml), cool with ice, and add 6-chloro-3-vinylpyridazine (0.14 g, l.Ommol ), And the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was ice-cooled, sodium sulfite (1.53 g) was added, and the mixture was stirred for 1 hour, extracted with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (form: form Z methanol = 10/1) to obtain diol (0.14 g; 81%). This was dissolved in chloroform (3 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate (0.12 ml) and sodium periodate (0.35 g, 1.6 mmol) were added, and the mixture was stirred for 1 hour. Glauber's salt was added, stirred for 1 hour, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6-chloro-3-pyridazinecarboxaldehyde (0.10 g; 90%). To a solution of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (50 mg) and water (2 ml) was added acetonitrile (3 ml), 6-chloro-3-pyridazinecarboxaldehyde (0.10 g, 0.70 mmol), 31% excess. Hydrogen oxide solution (0.12 g, 1.1 mmol) and sodium chlorite (0.10 g, 1.1 mmol) were added, and the mixture was stirred for 3 hours. The precipitated solid was removed by filtration, 20 ml of water was added to the filtrate, extracted with ethyl acetate (30 mix 3), and the extracted layer was dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (0.043 g ; 39%).
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d， J = 9.0 Hz， 1H)， 8.09 (d， J = 9.0 Hz,Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz,
1H) 1H)
3 ) N— t —プチルー 6—クロロー 3—ピリダジンカルボキサミ ド  3) N—t—butyl-6-chloro-3-pyridazinecarboxamide
6 —クロロー 3 —ピリダジンカルボン酸 （0.12 g, 0.76 mmol) とジクロ口メタ ン （15ml) の溶液に t—ブチルァミン （0.21 ml, 2.0 mmol) と N， N—ビス （2 一ォキソ一 3 —ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロリ ド （ 0.24 g， 0.93 mmol) を加えて終夜攪拌した。 反応混合物を飽和重曹水に加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝にて乾燥した。 溶媒を留去 して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2/1 ) で精製 することにより標題の化合物 （0.080 g; 49%) を得た。 6-Chloro-3-pyridazinecarboxylic acid (0.12 g, 0.76 mmol) and dichloromethane (15 ml) in a solution of t-butylamine (0.21 ml, 2.0 mmol) and N, N-bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) ) Phosphinic chloride (0.24 g, 0.93 mmol) was added and stirred overnight. Add the reaction mixture to saturated aqueous sodium bicarbonate and add ethyl acetate. The mixture was extracted three times, and the collected organic layer was washed with saturated saline and dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain the title compound (0.080 g; 49%).
!H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.27 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.97 (br, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H) 製造例 4 0 ! H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (br, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H) production Example 4 0
N - t -ブチル— 5— 口ロー 2 —ピリジンカルボキサミ ド  N-t-butyl— 5—
1 ) 5 —クロロー 2 —ビニルビリジン  1) 5 -Chloro-2-vinylvinylidine
トリブチル （ビニル） スズ （6.33 g， 20.0 mmol) 、 2， 5—ジクロロピリジン C2.96 g， 20.0 mmol) およびトルエン （30 ml) の溶液に、 テトラキス （トリフエ ニルホスフィン） パラジウム （0 ) (0.46 g, 0.4 mmol) を加え 3時間加熱還流し た。 反応混合物をフッ化アンモニゥム水溶液 （100 ml ) に加え、 酢酸ェチル (30ml) を加えて 1時間攪拌した。 析出した白色沈殿を濾去し、 濾液を分液した。 水層は酢酸ェチルで 3 回抽出し、 有機層を合わせて芒硝で乾燥した。 シリカゲル クロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル 二 10/1-2/1 ) による精製に付し、 流 出液を常圧で濃縮することによリ標題の化合物 3.G gを溶媒を含む油状物として得 た。  To a solution of tributyl (vinyl) tin (6.33 g, 20.0 mmol), 2,5-dichloropyridine C2.96 g, 20.0 mmol) and toluene (30 ml) was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.46 g). , 0.4 mmol) and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was added to aqueous ammonium fluoride solution (100 ml), ethyl acetate (30 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated white precipitate was removed by filtration, and the filtrate was separated. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried over sodium sulfate. Purification by silica gel chromatography (ethyl hexanoacetate 10 / 1-2 / 1) and concentration of the eluate at normal pressure gave 3.G g of the title compound as an oil containing solvent. Obtained.
JH-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.52 (d, J二 2.4 Hz, 1H)， 7.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.52 (d, J 2 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 6.18 (dd,
J二 17.5, 1.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 10.7, 1.3 Hz, 1H) J2 17.5, 1.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 10.7, 1.3 Hz, 1H)
2 ) 5—クロロー 2—ピリジンカルボン酸 2) 5-chloro-2-pyridinecarboxylic acid
過ヨウ素酸ナトリウム （2.13 g， 9.98 mmol) 、 過マンガン酸カリウム （0.065 g， 0.41 mmol) および水 （10 ml) の溶液に炭酸カリウム （0.29 g, 2.1 mmol) を徐々 に加えた。 tーブタノ一ル （5 ml) を加えた後、 上で得られた 5 _クロロー 2— ビニルピリジン （0.34 g, 約 2 mmol) を徐々に加え、 1 時間攪拌した。 これにェ チレングリコール （1 ml) を加え、 更に 1 時間攪拌した。 反応混合物を 5 %硫酸 水素カリウム水溶液に加えて酢酸ェチルで 3 回抽出し、 芒硝で乾燥した。 溶媒を 留去することによって標題の化合物 0.31 gを得た。 Potassium carbonate (0.29 g, 2.1 mmol) was gradually added to a solution of sodium periodate (2.13 g, 9.98 mmol), potassium permanganate (0.065 g, 0.41 mmol) and water (10 ml). After adding butanol (5 ml), the 5-chloro-2- obtained above Vinyl pyridine (0.34 g, about 2 mmol) was gradually added, and the mixture was stirred for 1 hour. Ethylene glycol (1 ml) was added thereto, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction mixture was added to a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, extracted three times with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 0.31 g of the title compound.
!H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dd， J = 2.3, 0.5 Hz, 1H), 8.12 (dd， J 二! H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (dd, J = 2.3, 0.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J
8.3， 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd， J = 8.3, 0.5 Hz, 1H) 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H)
3 ) N— t 一プチルー 5 —クロロー 2 —ピリジンカルボキサミ ド 3) N-t monobutyl-5-chloro-2-pyridinecarboxamide
2 , 4ージフルォロ安息香酸と 2 —アミノー 2—メチルー 1 一プロパノールに 代えて、 5 —クロロー 2 —ピリジンカルボン酸と t 一プチルァミンを用い、 製造 例 2 7と同様な反応を行うことにより標題化合物を得た。  The title compound was obtained by performing the same reaction as in Production Example 27 using 5-chloro-2-pyridinecarboxylic acid and t-butylamine instead of 2,4-difluorobenzoic acid and 2-amino-2-methyl-1-propanol. Obtained.
!H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.46 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H)， 8.13 (dd， J = 8.4， 0.6 Hz, 1H)， 7.85 (br, 1H)， 7.80 (dd, J = 8.4， 2.4 Hz, 1H), 1.49 (s， 9H) 製造例 4 1 ! H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.46 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.80 (dd , J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H) Production example 4 1
N - t 一プチルー 1—ォキシドー 5 —クロロー 2 —ピリジンカルボキサミ ド  N-t monobutyl-1-oxoxide 5 —chloro-2 —pyridinecarboxamide
製造例 4 0で得られた N— t 一プチルー 5—クロロー 2 —ピリジンカルボキサ ミ ド （0.35 g, 1.65 mmol) とトリフルォロ酢酸 （5ml) の溶液に 3 1 %過酸化水素 水 （1.0 ml) を加え、 1 . 5時間加熱還流した。 氷冷した 1 N水酸化ナトリウム水 溶液に反応混合物を徐々に加えた後、 酢酸ェチルで 3 回抽出し、 抽出層を合わせ て硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一 （へキサン Z酢酸ェチル = 5/1-2/1 ) で精製することにより標題の化合物 (0.24 g, 65% ) を得た。  In a solution of Nt t-butyl-5-chloro-2-pyridinepyridinecarboxamide (0.35 g, 1.65 mmol) obtained in Production Example 40 and trifluoroacetic acid (5 ml), 31% hydrogen peroxide aqueous solution (1.0 ml) was added. Was added and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After gradually adding the reaction mixture to an ice-cooled 1 N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was extracted three times with ethyl acetate, and the combined extract layers were dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate = 5 / 1-2 / 1) to obtain the title compound (0.24 g, 65%).
JH-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 10.90 (br, 1H)， 8.35 (d， J二 8.5 Hz， 1H)， 8.27 (d， J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H) 製造例 4 2 J H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 10.90 (br, 1H), 8.35 (d, J 2 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H) Production example 4 2
N— t 一プチルー 3—フルオロー 2—ピリジン力ルボキサミ ド  N-t monobutyl-3-fluoro-2-pyridinepyridine ruboxamide
1 ) 1 一ォキシドー 3—フルォロピリジン  1) 1 monooxide 3-fluoropyridine
3—フルォロピリジン （9.5 g, 98 mmol) と酢酸 （100ml) の溶液に 3 1 %過酸 化水素水 （22.2 g, 196 mmol) を加え 5時間加熱還流した。 放冷後、 容量が約 1 Z 3になるまで減圧濃縮し、 エタノール 1 O m lおよび水 5 O m 1 を加え再濃縮し た。 残さを濃水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にし、 クロ口ホルムにて抽 出した。 抽出層を合わせて、 減圧下で濃縮乾固させることにより標題の化合物 (9.0 g; 81%) を得た。  To a solution of 3-fluoropyridine (9.5 g, 98 mmol) and acetic acid (100 ml) was added 31% aqueous hydrogen peroxide (22.2 g, 196 mmol), and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After allowing to cool, the mixture was concentrated under reduced pressure until the volume reached about 1 Z3, added with 1 Oml of ethanol and 5 Om1 of water, and concentrated again. The residue was made alkaline with a concentrated aqueous sodium hydroxide solution and extracted with a black-mouthed form. The extract layers were combined and concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound (9.0 g; 81%).
]H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.16 (m, 1H)， 8.07 (d， J=7Hz, 1H)， 7.26 (q,] H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7Hz, 1H), 7.26 (q,
J=7Hz, 1H)， 7.07 (t， J二 7Hz， 1H) J = 7Hz, 1H), 7.07 (t, J 2 7Hz, 1H)
2 ) N - tーブチルー 3—フルオロー 2—ピリジンカルボキサミ ド 2) N-tert-butyl-3-fluoro-2-pyridinecarboxamide
1 一ォキシドー 3—フルォロピリジン （0.9 g， 8mmol) にジメチル硫酸 （1.01 g， 8mmol) を加え 1 0 0 °Cにて 2時間攪拌した。 放冷後、 反応混合物を減圧下で濃 縮乾固し、 残渣に水 （10 ml) を加えて氷冷し、 シアン化ナトリウム （1.18 g, 24 mmol) を加えた。 3 0分間攪拌後、 更に室温で 3 0分間攪拌し、 1 N水酸化ナト リウム水溶液を加えクロ口ホルムにて抽出した。 抽出層を芒硝にて乾燥し、 溶媒 を減圧留去することによりフルォロシアノビリジンの位置異性体混合物 （0.9 g) を得た。 これに 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 1 0 m l を加え 2 . 5時間加熱還流 した。 放冷後濃塩酸にて酸性とした後、 減圧下に濃縮乾固した。 この残さを D M F ( 10 ml) に懸濁し、 t —プチルアミン （1.46 g, 20 mmol) 、 W S C塩酸塩 (3.1 g, 16 mmol) および H O B t (2.2 g, 16 mmol) を加えて終夜攪拌した。 反応 混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出し、 抽出層を飽和重曹水にて洗浄し、 芒硝にて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル 二 5/1 ) にて精製することにより標題の化合物 （0.19 g; 12%) を得た。 iH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.34 (dt， J=4, 1.3Hz， 1H), 7.77 (br, 1H)， 7.53 (ddd, J二 10.5， 8.5， 1.3Hz, 1H), 7.44 (dt， J=8.o, 4Hz, 1H)， 1.49 (s, 9H) 製造例 4 3 1 Dimethylsulfuric acid (1.01 g, 8 mmol) was added to 1-oxide 3-fluoropyridine (0.9 g, 8 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, water (10 ml) was added to the residue, ice-cooled, and sodium cyanide (1.18 g, 24 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes, a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract layer was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a mixture of regioisomers of fluorocyanoviridine (0.9 g). To this was added 10 ml of a 4N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. After allowing to cool, the mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid, and then concentrated to dryness under reduced pressure. This residue was suspended in DMF (10 ml), t-butylamine (1.46 g, 20 mmol), WSC hydrochloride (3.1 g, 16 mmol) and HOBt (2.2 g, 16 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the extracted layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate 2 5/1) to give the title compound (0.19 g; 12%). iH-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.34 (dt, J = 4, 1.3Hz, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.53 (ddd, J two 10.5, 8.5, 1.3Hz, 1H) , 7.44 ( dt, J = 8.o, 4Hz, 1H), 1.49 (s, 9H) Production example 4 3
N— t 一ブチルー 5：フルオロー 2 —ピリジン力ルボキサミ ド  N-t monobutyl-5: fluoro-2-pyridinepyridine
1 ) 5 —フルオロー 2 —ピリジンカルボン酸  1) 5-Fluoro-2-pyridinecarboxylic acid
水 100ml に 5 —フルオロー 2 —メチルピリジン （J. Med. Chem., 32, 1970 (1989); 2.2 g, 20 mmol) および過マンガン酸カリウム （ 19.1 g， 120 mmol) を加え 4時間加熱還流した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮後、 硫酸水素カリウムにて酸 性とし、 酢酸ェチルにて抽出し、 芒硝にて乾燥した。 溶媒を留去することにより、 標題の化合物 （0.80 g; 28%) を得た。  To 100 ml of water was added 5-fluoro-2-methylpyridine (J. Med. Chem., 32, 1970 (1989); 2.2 g, 20 mmol) and potassium permanganate (19.1 g, 120 mmol), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. . The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated, acidified with potassium hydrogen sulfate, extracted with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (0.80 g; 28%).
iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d， J = 2.8 Hz, 1H)， 8.14 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.89 (td, J二 8.7, 2.8 Hz, 1H) iH-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.89 (td, J-8.7, 2.8 Hz, 1H)
2 ) N - tーブチルー 5 —フルオロー 2 —ピリジンカルボキサミ ド  2) N-t-butyl-5-fluoro-2-pyridinepyridinecarboxamide
6—クロロー 3—ピリダジンカルボン酸と t 一ブチルァミンに代えて 5—フルォ ロー 2 —ピリジンカルボン酸と t 一プチルァミンを用いて、 製造例 3 9— 3 ) と 同様の反応を行うことにより標題の化合物を得た。  The title compound was obtained by performing the same reaction as in Production Example 39-3) using 5-fluoro2-pyridinecarboxylic acid and t-butylamine instead of 6-chloro-3-pyridazinecarboxylic acid and t-butylamine. I got
iH-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H)， 8.21 (dd, J二 8.6， 4.5 iH-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J-8.6, 4.5
Hz, IH), 7.82 (br, 1H). 7.52 (td, J二 8.6， 2.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H) 製造例 4 4 Hz, IH), 7.82 (br, 1H) .7.52 (td, J-8.6, 2.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H) Production example 4 4
N— t—ブチルー 2， 4， 5 —トリフルォロベンズァミ ド  N-t-butyl 2, 4, 5 — trifluorobenzamide
2， 4 —ジフルォロ安息香酸と 2 —フルオロー 1 ， 1ージメチルェチルァミン 塩酸塩に代えて 2， 4， 5 —トリフルォロ安息香酸と t 一プチルァミンを用いて、 製造例 2 6と同様の反応を行うことにより標題化合物を得た。 Using 2,4,5-Trifluorobenzoic acid and t-butylylamine instead of 2,4-Difluorobenzoic acid and 2-Fluoro-1,1-dimethylethylamine hydrochloride, The title compound was obtained by performing the same reaction as in Production Example 26.
!H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.91 (ddd, J=l l, 9， 7Hz, IH), 6.97 (ddd, J=ll, 10, GHz, 1H)， 5.53 (br, IH), 1.46 (s, 9H) 製造例 4 5 ! H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 7.91 (ddd, J = ll, 9, 7Hz, IH), 6.97 (ddd, J = ll, 10, GHz, 1H), 5.53 (br, IH), 1.46 (s, 9H) Production example 4 5
N - t -プチルー 1 一ォキシドー 5 —フルオロー 2 一ピリジンカルボキサミ ド 製造例 4 3で得られた N— t 一プチルー 5 —フルオロー 2 —ピリジンカルボキ サミ ドを用いて、 製造例 4 1 と同様な反応を行なうことによリ標題化合物を得 た。  N-t-butyl-1-oxoxide 5 —fluoro-21-pyridinecarboxamide Production example 43 The title compound was obtained by carrying out the reaction.
iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (br, 1Η)， 8.77 (dd, J = 4.9， 2.3 Hz,iH-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (br, 1Η), 8.77 (dd, J = 4.9, 2.3 Hz,
1H)， 8.25 (dd, J = 9.2， 7.0 Hz, 1H)， 7.63 (ddd, J = 9.2, 7.0, 2.3 Hz, IH), 1.38 (s， 9H) 製造例 4 6 1H), 8.25 (dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 9.2, 7.0, 2.3 Hz, IH), 1.38 (s, 9H) Production example 4 6
N— t 一ブチルー 6—クロ口— 3—ピリジンカルボキサミ ド N-t Monobutyl-6-chloro-3-pyridinepyridinecarboxamide
2， 4ージフルォロ安息香酸と 2 —フルオロー 1 ， 1 ージメチルェチルァミン 塩酸塩に代えて 6 —クロ口ニコチン酸と t. 一ブチルアミンを用いて、 製造例 2 6 と同様の反応を行うことにより標題化合物を得た。  Perform the same reaction as in Preparation Example 26 using 6-cloniconicotinic acid and t.monobutylamine in place of 2,4-difluorobenzoic acid and 2-fluoro-1,1-dimethylethylamine hydrochloride Gave the title compound.
iH-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.67 (d, J=2.6Hz, IH), 8.03 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H)， 7.39 (dd. J二 8.3, 0.7Hz, 1H)， 5.88 (br, 1H)， 1.48 (s, 9H) 製造例 4 7  iH-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.67 (d, J = 2.6 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd.J-8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.88 (br, 1H), 1.48 (s, 9H) Production example 4 7
N— ( 2 —ヒドロキシ一 1 ， 1 ージメチルェチル) — 5 —_クロ—口一 2 —ピリジン— カルボキサミ ド  N— (2-Hydroxy-1-1,1-dimethylethyl) —5—_Chloro-one—Pyridine—Carboxamide
2 , 4ージフルォロ安息香酸と 2 —フルオロー 1 ， 1 ージメチルェチルァミン 塩酸塩に代えて製造例 4 0 - 2 ) で得られた 5 —クロロー 2 —ピリジンカルボン 酸と 2—アミノー 2 —メチルー 1 一プロパノールを用い、 製造例 2 6と同様の反 応を行うことにより標題化合物を得た。 5—Chloro-2-pyridinepyridine obtained in Production Example 40-2) in place of 2,4-difluorobenzoic acid and 2-fluoro-1,1-dimethylethylamine hydrochloride The title compound was obtained by performing the same reaction as in Production Example 26 using an acid and 2-amino-2-methyl-1-propanol.
!H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.49 (dd, J = 2.4， 0.7 Hz, 1H)， 8.14 (dd, J二 8.6， 0.7 Hz, 1H), 8.05 (br， 1H)， 7.83 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (t, J 二 6.4 Hz, 1H)， 3.73 (d， J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s， 6H) 製造例 4 8 ! H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.49 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J two 8.6, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (br, 1H), 7.83 (dd , J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (t, J 2 6.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H) Production example 4 8
N— t —ブチルー - -フルォ口べンズアミド  N—t—butyl-
4一クロロー 2—フルォロ安息香酸に代えて 2—フルォロ安息香酸 （280mg， 2m mol) を用い、 製造例 1 4と同様の反応を行うことにより標題化合物 （380mg， 9 7%) を得た。 4 using a single-chloro 2-Furuoro instead of benzoic acid 2 Furuoro acid (280mg, 2m mol), the title compound was obtained by the same reaction as in Production Example 1 4 (380m g, 9 7 %) .
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.05 (td, J=7.9, 2.0Hz, 1H)， 7.48-7.38 (m, 1H), 7.24 (td, J=7.9, 1.0Hz, 1H)， 7.09 (ddd, J=12, 8, ΙΗζ' 1H), 6.60 (br, 1H), 1.48 (s, 9H). 製造例 4 9  Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.05 (td, J = 7.9, 2.0Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.9, 1.0Hz, 1H), 7.09 (ddd , J = 12, 8, ΙΗζ '1H), 6.60 (br, 1H), 1.48 (s, 9H). Production example 4 9
N— t —ブチルー 4一ブ モ - 2 -フリ^"口ベンズアミ ド  N—t—Butyl 4—2—free— "benzamide
1 ) 4ーブロモー 2—フルォロ安息香酸  1) 4-Bromo-2-fluorobenzoic acid
水 （3ml) とァセトニトリル （5ml) の混合物に Na2HP〇4 · I2H2O (O.llg) 、 3 1 %過酸化水素水 （0.34g， 3.1mmol) および 4一プロモー 2—フルォロベンズアル デヒド （0.41g， 2.0mmol) を順次加えた後、 亜塩素酸ナトリウム （0.27g, 3.0mmo 1) を加え室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物を 5 %硫酸水素カリウム水溶液に注 ぎ、 酢酸ェチルにて抽出 （x 3 ) した。 抽出層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒 を減圧留去することにより標題化合物 （0.42g， 96%) を得た。 To a mixture of water (3 ml) and acetonitrile (5 ml) was added Na 2 HP0.34 · I2H2O (O.llg), 31% aqueous hydrogen peroxide (0.34 g, 3.1 mmol) and 4-promo 2- fluorobenzal After sequentially adding aldehyde (0.41 g, 2.0 mmol), sodium chlorite (0.27 g, 3.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and extracted with ethyl acetate (x 3). The extract layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.42 g , 96%).
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.91 (dd, J=8.4, 7·8Ηζ, 1H), 7.44-7.36 (m， Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.91 (dd, J = 8.4, 7.8Ηζ, 1H), 7.44-7.36 (m,
2H). 2 ) N— tーブチルー 4ーブロモー 2—フルォロベンズアミ ド 2H). 2) N-tert-butyl 4-bromo-2-fluorobenzamide
4 一クロ口— 2 —フルォロ安息香酸に代えて 4ーブロモー 2 一フルォロ安息香酸 (0.42g, 1.9mmol ) を用い、 製造例 1 4と同様の反応を行うことにより標題化合物 (0.51g, 96%) を得た。  4 The title compound (0.51 g, 96%) was obtained by performing the same reaction as in Production Example 14 using 4-bromo-2-monofluorobenzoic acid (0.42 g, 1.9 mmol) instead of 2-fluorobenzoic acid. ).
!H-NMR (270 MHz, CDCls) δ 7.94 (t， J=8.3Hz, 1H)， 7.40 (dd， J=8.3， 1.8 ! H-NMR (270 MHz, CDCls) δ 7.94 (t, J = 8.3Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.8
Hz, 1H), 7.29 (dd, J=l l, 2Hz， 1H), 6.50 (br, 1H), 1.46 (s, 9H) . 製造例 5 0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = ll, 2Hz, 1H), 6.50 (br, 1H), 1.46 (s, 9H). Production example 50
N— t -プチルー 1 一ォキシドー 2 —ピリジンカルボキサミ ド  N—t-butyl-1 monooxide 2—pyridinecarboxamide
4 一クロロー 2 —フルォロ安息香酸に代えてピコリン酸を用いて製造例 1 4と同様 の反応を行うことにより得た N— t —ブチル— 2 —ピリジンカルボキサミ ド （1.78g, lOmmol) と酢酸 （10ml) との溶液に、 3 1 %過酸化水素水 （2.27g, 20mmol) を 加え 4時間加熱還流した。 放冷後、 減圧濃縮し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液にてァ ルカリ性とし、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出層を芒硝で乾燥し、 溶媒を留去して 残渣を t 一ブチルメチルエーテルにて結晶化させることによリ標題化合物 （1.61g, 8 4 N-t-Butyl-2-pyridinecarboxamide (1.78 g, lOmmol) and acetic acid obtained by performing the same reaction as in Production Example 14 using picolinic acid instead of monochloro-2-fluorobenzoic acid (10 ml), 31% aqueous hydrogen peroxide (2.27 g, 20 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After allowing to cool, the mixture was concentrated under reduced pressure, made alkaline with a 2 N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The extract layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was crystallized from t-butyl methyl ether to give the title compound (1.61 g, 8
3%) を得た。 3%).
!H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 11.30 (br, 1H), 8.42 (dd, J=8, 2Hz, 1H)， 8. 23 (dd, J=6, 1Hz, 1H), 7.46 (td， J=8， lHz， 1H), 7.37 (ddd， J二 7， 6, 2Hz, 1 H), 1.49 (s, 9H). 製造例 5 1  ! H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 11.30 (br, 1H), 8.42 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 6, 1Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8, lHz, 1H), 7.37 (ddd, J2 7, 6, 2Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).
N - ( 2 -ヒド口キシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2 —ピラジンカルボキサミ ド N- (2-Hydroxoxy 1,1-dimethylethyl) 1-2-pyrazinecarboxamide
2 —ピラジンカルボン酸 （0.99 g, 8 mmol) 、 2 —アミノー 2 —メチルー 1 —プ ロパノール （0.80 g, 9 mmol) 、 H O B t ( 1.36 g, l Ommol) およびジクロロメタ ン （30ml) の混合物に W S C塩酸塩 （1.94 g, 10 mmol ) を加え、 室温にて終夜攪 拌した。 反応混合物を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次 洗浄後、 芒硝にて乾燥し、 溶媒を留去した。 残さをメタノール （10ml) に懸濁し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて 3 0分間攪拌した。 メタノールを減圧留去後、 飽和重曹水にて希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出層は飽和重曹水、 飽和食塩水 にて順次洗浄し、 芒硝で乾燥した。 減圧濃縮して得られた結晶をへキサンにて洗浄、 乾燥することにより標題化合物 （0.27 g; 18%) を得た。 WSC was added to a mixture of 2-pyrazinecarboxylic acid (0.99 g, 8 mmol), 2-amino-2-methyl-1-propanol (0.80 g, 9 mmol), HOBt (1.36 g, lOmmol) and dichloromethane (30 ml). Hydrochloride (1.94 g, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, and then successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. After washing, it was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was suspended in methanol (10 ml), a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After distilling off methanol under reduced pressure, the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. The extract layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. The crystals obtained by concentration under reduced pressure were washed with hexane and dried to give the title compound (0.27 g; 18%).
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 9.40 (d, J=1.5Hz, 1H)， 8.77 (d, J=2.5Hz, 1 H), 8.53 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H)， 7.93 (br, 1H), 4.42 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.7 5 (d， J=6.3Hz, 2H), 1.44 (s， 6H). 製造例 5 2 Ή-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 9.40 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.5Hz, 1 H), 8.53 (dd, J = 2.5, 1.5Hz, 1H), 7.93 (br, 1H), 4.42 (t, J = 6.3Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.3Hz, 2H), 1.44 (s, 6H).
N— ( 2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル) 一 4一ピリダジン力ルボキサミ ド 4一クロ口— 2—フルォロ安息香酸に代えて 4一ピリダジン力ルボン酸を用い、 製 造例 1 4と同様な反応を行って得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノールノトリエチルァミン = 100/10/1 ) にて精製することに より、 標題の化合物 （0.31 g; 35%) を得た。  N- (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1-4-pyridazine diruboxamide 4-chloro mouth—The same reaction as in Production Example 14 using 4-pyridazine dicarboxylic acid instead of 2-fluorobenzoic acid The title compound (0.31 g; 35%) was obtained by purifying the crude product obtained by the above-mentioned purification by silica gel chromatography (chloroform form Z methanolnotriethylamine = 100/10/1). Was.
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 9.47 (dd, J=2.3. 0.9Hz, 1H)， 9.36 (dd, J=5. 3, 0.9Hz, 1H)， 7.80 (dd, J=5.3, 2.3Hz, 1H)， 6.52 (br, 1H)， 3.72 (s, 2H), 1. 36 (s, 6H). 製造例 5 3  Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 9.47 (dd, J = 2.3.0.9Hz, 1H), 9.36 (dd, J = 5.3, 0.9Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.3, 2.3Hz , 1H), 6.52 (br, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.36 (s, 6H).
N - ( 2—ヒドロキシ _ 1， 1ージメチルェチル） 一 4ーピラゾールカルボキサミ ド 4一ピラゾ一ルカルボン酸 （0.50 g, 4.5 mmol) とジクロロメタン （6ml) の懸濁 液に氷冷下、 D M F ( 2滴） 、 二塩化ォキサリル （0.88 g, 6.9 mmol) およびジク ロロメタン （4ml) の溶液を滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下 で濃縮乾固し、 得られた固体をジクロロメタン （5ml) に懸濁して氷冷し、 2—アミ ノ一 2—メチルー 1 一プロパノール （1.33 g, 15 mmol) とジクロロメタン （3ml ) の溶液を加えた。 室温にて 1時間攪拌後、 飽和重曹水を加え減圧下で濃縮乾固し、 残 さを温クロ口ホルムにて抽出した。 抽出層を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （クロ口ホルム Zメタノール/トリェチルァミン 二 100/10/1) にて精製 することにより標題の化合物 （0.37 g; 45%) を得た。 DMF (2 drops) in a suspension of N- (2-hydroxy_1,1-dimethylethyl) -1-pyrazolecarboxamide 4-pyrazolcarboxylic acid (0.50 g, 4.5 mmol) and dichloromethane (6 ml) under ice-cooling ), A solution of oxalyl dichloride (0.88 g, 6.9 mmol) and dichloromethane (4 ml) were added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, and the obtained solid was suspended in dichloromethane (5 ml) and cooled with ice. 2-Amino-2-methyl-1-propanol (1.33 g, 15 mmol) and dichloromethane (3 ml) were added. ) Was added. After stirring at room temperature for 1 hour, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was extracted with warm chloroform. The extract layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform form Z methanol / triethylamine 2 100/10/1) to obtain the title compound (0.37 g; 45%).
!H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 13.0 (br, 1H), 8.1 (br, 1H)， 7.9 (br, 1H)， 7.14 (s， 1H), 4.93 (t, J=5.9Hz, 1H)， 3.47 (d, J=5.9Hz, 2H)， 1.27 (s， 6H). 製造例 5 4 ! H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) 13.0 (br, 1H), 8.1 (br, 1H), 7.9 (br, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.9Hz, 1H), 3.47 (d, J = 5.9Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).
N— ( 2 ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） 5 ブロモ - 2 ピリミジン力 ルポキサミ ド N— (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 5-bromo-2-pyrimidine lipoxamide
4 クロ口— 2 フルォロ安息香酸に代えて、 J. Chem. So ， 3129 (1953)および Collect. Czech. Chem. Commun, 37, 1721 (1972)に記載の方法で得られた 5 ブ 口モー 2 ピリミジンカルボン酸を用い、 製造例 1 4と同様の反応を行うことにより 標題化合物を得た。  4 Black mouth—2 In place of fluorobenzoic acid, a five-hole mouth obtained by the method described in J. Chem. So, 3129 (1953) and Collect. Czech. Chem. Commun, 37, 1721 (1972). The title compound was obtained by performing the same reaction as in Production Example 14 using pyrimidinecarboxylic acid.
!H-NMR (270 MHz, CDCls) δ 8.92 (s, 2H)， 8.0 (br, 1H)， 4.32 (t, J=6.3H ζ,ΙΗ), 3.75 (d， J=6.3Hz, 2H), 1.44 (s， 6H). 製造例 5 5  ! H-NMR (270 MHz, CDCls) δ 8.92 (s, 2H), 8.0 (br, 1H), 4.32 (t, J = 6.3H ζ, ΙΗ), 3.75 (d, J = 6.3Hz, 2H), 1.44 (s, 6H). Production Example 5 5
N— （2 ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） 4ーブロモー 2 フルォロベン ズァミ ド N— (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 4-bromo-2 fluorobenzamide
4 クロロー 2—フルォ口安息香酸に代えて 4—ブロモー 2 フルォ口安息香酸を 用い、 製造例 1 4と同様の反応を行うことにより標題化合物を得た。  The title compound was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 14 using 4-bromo-2-fluorobenzoic acid instead of 4-chloro-2-fluorobenzoic acid.
XH-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.94 ( J=8.3Hz, 1H)， 7.42 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.33 (dd, J=11.4， 1.8Hz, 1H), 6.7 (br, 1H)， 4.22 (t， J=6.3Hz,lH), X H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.94 (J = 8.3Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.8Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 11.4, 1.8Hz, 1H), 6.7 (br, 1H), 4.22 (t, J = 6.3Hz, lH),
3.70 (d， J=6.3Hz, 2H), 1.41 (s， 6 H). 製造例 5 6 3.70 (d, J = 6.3Hz, 2H), 1.41 (s, 6H). Production Example 5 6
N— （2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル) 2：ク g—p— 4—フルォロベン ズァミド  N— (2-Hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) 2: g g—p—4—Fluorobenzamide
4一クロロー 2—フルォロ安息香酸に代えて 2—ブロモー 4一フルォロ安息香酸を 用い、 製造例 1 4と同様の反応を行うことにより標題化合物を得た。  The title compound was obtained by carrying out the same reaction as in Production Example 14 using 2-bromo-4-fluorobenzoic acid instead of 4-chloro-2-fluorobenzoic acid.
!H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.68 (dd, J=8.6, 6.0Hz, 1H)， 7.15 (dd, J=8. 4， 2.6Hz， 1H), 7.06 (ddd， J=8.6, 7.8, 2.6Hz, 1H)， 6.2 (br, 1H), 4.20 (t， J= 6.2Hz, lH), 3.71 (d, J二 6.2Hz， 2H), 1.42 (s, 6H). 製造例 5 7 ! H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 7.68 (dd, J = 8.6, 6.0Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8. 4, 2.6Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.6, 7.8, 2.6Hz, 1H), 6.2 (br, 1H), 4.20 (t, J = 6.2Hz, lH), 3.71 (d, J 6.2Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
N - ( 2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 2—フルオロー 4一 （3—ヒド 口キシ一 1 一プロピニル） ベンズアミ ド  N- (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1-2-fluoro-41- (3-hydroxyl-l-propynyl) benzamide
製造例 5 5で得られた N— （2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） — 4ーブ 口モー 2—フルォロベンズアミ ド （0.29 g, 1.0 mmol) とトリエチルァミン （5 m 1) の溶液にジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （Π) (0.035 g, 0.05 mmol) 、 ヨウ化銅 （I ) ( 0.009 g, 0.05 mmol) および 2—プロピン一 1 一 オール （0.085 g， 1.5 mmol) を加え 5 0 °Cにて 3 . 5時間攪拌した。 反応混合物を 水に加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽出層を芒硝で乾燥し、 減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1/2 ) にて精製することにより 標題の化合物 （0.30 g; 94% ) を得た。 Preparation Example 55 N- (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) obtained in 5-4-Mouth 2-fluorobenzamide (0.29 g, 1.0 mmol) and triethylamine (5 ml) Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (）) (0.035 g, 0.05 mmol), copper (I) iodide (0.009 g, 0.05 mmol) and 2-propyne-1-1-all (0.085 g , 1.5 mmol) were added to the solution. The mixture was stirred at 50 ° C for 3.5 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The extract layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane Z: ethyl acetate = 1/2) to give the title compound (0.30 g; 94%).
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) 8.00 (t， J二 8.2Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 1.5H z, 1H), 7.18 (dd, J二 12.6， 1.5Hz, 1H)， 6.8 (br, 1H), 4.51 (d, J=6.4Hz. 2H), 4.34 (t, J=6.2Hz, 1H)， 3.60 (d， J=6.2Hz, 2H)， 1.78 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.41 (s, 6H). 製造例 5 8 Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) 8.00 (t, J2 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J2 12.6, 1.5 Hz, 1H), 6.8 (br, 1H), 4.51 (d, J = 6.4Hz. 2H), 4.34 (t, J = 6.2Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.2Hz, 2H), 1.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H). Production Example 5 8
N— _( 2—ァセトキシ— 1 ， 1—ジメチルェチル） 一 2 . 4 -ジフルォロベンズ アミ ド  N-- _ (2-acetoxy-1,1-dimethylethyl) -1-2.4-difluorobenzamide
1 ) N— ( 2—ヒドロキシ一 1 ， 1—ジメチルェチル） 一 2， 4ージフルォ口べ ンズアミ ド  1) N- (2-hydroxy-1-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
2 , 4—ジフルォロ安息香酸 （6.32 g, 40 mmol) 、 2—アミノー 2—メチルー 1 一プロパノール （3.56 g， 40 mmol) 、 H O B t (5.40g, 40mmol) およびジクロ ロメタン （150ml) の混合物に W S C塩酸塩 （7.68 g, 40 mmol) を加え、 室温に て 3時間攪拌した。 反応混合物を濃縮後、 酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水、 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄した。 抽出層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥して減圧濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢 酸ェチル = 3/1) で精製することにより標題化合物 （6.20 g; 68%)を得た。  A mixture of 2,4-difluorobenzoic acid (6.32 g, 40 mmol), 2-amino-2-methyl-1 monopropanol (3.56 g, 40 mmol), HOBt (5.40 g, 40 mmol) and dichloromethane (150 ml) was mixed with WSC. Hydrochloride (7.68 g, 40 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline. The extract layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane Z: ethyl acetate = 3/1) to obtain the title compound (6.20 g; 68%).
!H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.08 (td, J= 8.8, 6.6 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.87 (ddd, J=12, 8， 2Hz, 1H), 6.76 (br, 1H), 4.43 (t, J= 6 Hz, 1H)， 3.69 (d, J= 6 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H) ! H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.08 (td, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.87 (ddd, J = 12, 8, 2Hz, 1H), 6.76 (br, 1H), 4.43 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H)
2 ) N - ( 2—ァセトキシー 1 ， 1 ージメチルェチル） 一 2 , 4—ジフルォ口べ ンズアミ ド 2) N- (2-Acetoxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-Difluobenzoamide
N— （2—ヒドロキシ一 1 ， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフル才ロベン ズァミ ド （458 mg. 2 mmol) 、 -ジメチルァミノピリジン （366 mg, 3 mmol) およびジクロロメタン （5 ml) の溶液に、 氷冷下、 無水酢酸 （306 mg, 3 mmol) を加え 3 0分間攪拌後、 室温にて終夜攪拌した。 ジクロロメタンを減圧留去し、 酢酸ェチルで希釈して、 】 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄した。 抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグ ラフィ一 （へキサン /酢酸ェチル = 5/1) で精製することにより標題化合物 （520 mg; 96%) を得た。 !H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.06 (td， J= 8.9, 6.6 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H)， 6.85 (ddd， J=12, 8， 2Hz, 1H), 6.65 (br, 1H), 4.28 (s， 2H), 2.10 (s， 3H), 1.48 (s, 6H) 製造例 5 9 N- (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-diflurobenzamide (458 mg. 2 mmol), -Dimethylaminopyridine (366 mg, 3 mmol) and dichloromethane (5 ml) Under ice cooling, acetic anhydride (306 mg, 3 mmol) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then stirred at room temperature overnight. The dichloromethane was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed successively with N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. The extract layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain the title compound (520 mg; 96%). ! H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.06 (td, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 12, 8, 2Hz, 1H), 6.65 (br, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.48 (s, 6H) Production example 5 9
N— （ 2—ベンゾィルォキシ一 1 , J_ ジメチルェチル） — 2， 4ージフルォロ ベンズアミ ド  N— (2-benzoyloxy-1,1-J-dimethylethyl) —2,4-difluorobenzamide
製造例 5 8— 1で得られた N— ( 2—ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル） 一 2， 4 —ジフルォ口べンズアミ ド （458 mg, 2 mmol) 、 ト リェチルァミン (303 mg, 3 mmol) 、 4ージメチルァミノピリジン （24 mg, 0.2 mmol) およびジ クロロメタン （6 ml) の溶液に無水安息香酸 （678 mg， 3 mmol) を加えて室温で 3時間攪拌した後、 1時間加熱還流した。 ジクロロメタンを減圧留去し、 酢酸ェ チルで希釈して、 水、 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 芒硝乾 燥した。 減圧濃縮し、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェ チル = 10/1) で精製することにより標題化合物 （638 mg; 96%) を得た。 Production Example 5 N- (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1-2,4-diflurobenzamide (458 mg, 2 mmol) obtained in VIII-1, triethylamine (303 mg, 3 mmol), 4 To a solution of 1-dimethylaminopyridine (24 mg, 0.2 mmol) and dichloromethane (6 ml) was added benzoic anhydride (678 mg, 3 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then heated to reflux for 1 hour. The dichloromethane was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate = 10/1) to obtain the title compound (638 mg; 96%).
H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.03-8.12 (m, 3H), 7.57 (t， J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8Hz， 2H)， 6.94-7.02 (m, 1H)， 6.85 (ddd, J= 11, 8， 2 Hz, 1H), 6.75 (br, 1H), 4.53 (s， 2H), 1.58 (s， 6H) 製造例 6 0  H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.03-8.12 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.94-7.02 (m, 1H) , 6.85 (ddd, J = 11, 8, 2 Hz, 1H), 6.75 (br, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.58 (s, 6H) Production example 60
N— （ 2 — ( 3 カルボキシプロピオニルォキシ） 一— 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド  N— (2— (3 carboxypropionyloxy) 1—1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
製造例 5 8— 1で得られた N— （ 2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） - 2 , 4ージフルォロベンズアミ ド （6.87 g, 30 mmol) 、 無水コハク酸 （3.3 g, 33 mmol) 、 炭酸ナトリウム （3.50 g, 33 mmol) およびトルエン （100ml) の混 合物を 5時間加熱還流した。 放冷後、 水（100ml) に注ぎ、 1 N塩酸で酸性にした 後、 酢酸ェチルで抽出 （x 2 ) した。 抽出層を芒硝乾燥して減圧濃縮し、 残さを シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール = 50/1) で精製し、 へキサン/クロ口ホルムから結晶化することにより標題化合物 （3.65 g; 37%) を 得た。 Production Example 5 N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -2,4-difluorobenzamide (6.87 g, 30 mmol) obtained in 8-1, succinic anhydride (3.3 g, 33 mmol) A mixture of sodium carbonate (3.50 g, 33 mmol) and toluene (100 ml) was heated to reflux for 5 hours. After cooling, poured into water (100 ml) and acidified with 1 N hydrochloric acid Thereafter, extraction (x 2) was performed with ethyl acetate. The extract layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (formanol / methanol = 50/1) and crystallized from hexane / form-form to give the title compound (3.65 g; 37 %).
iH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.04 (td, J= 8.9， 6.6 Hz, 1H)， 6.94-7.01 (m， 1H)，iH-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.04 (td, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H),
6.84 (ddd, J= 12, 8， 2 Hz, 1H)， 6.60 (br, IH), 5.5 (br, IH), 4.33 (s， 2H)， 2.66 (s， 4H), 1.47 (s， 6H) 製造例 6 1 6.84 (ddd, J = 12, 8, 2 Hz, 1H), 6.60 (br, IH), 5.5 (br, IH), 4.33 (s, 2H), 2.66 (s, 4H), 1.47 (s, 6H) Production example 6 1
N - ( 2—グリシルォキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォ口べ ンズアミ ド ·ベンゼンスルホン酸塩 N- (2-glycyloxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide-benzenesulfonate
1 ) N— ( 2— （ t —ブチルォキシカルボニルダリシルォキシ） 一 1， 1—ジメ チルェチル） —2， 4 —ジフルォロベンズアミ ド  1) N— (2- (t-butyloxycarbonyldalisiloxy) -1,1,1-dimethylethyl) -2,4-difluorobenzamide
製造例 5 8— 1で得られた N— （ 2 —ヒドロキシ— 1， 1—ジメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド （4.58 g, 20 mmol) 、 N— t—ブチルォキシ カルボ二ルグリシン （3.85 g, 22mmol) 、 4 -ジメチルァミノピリジン （0.37 g， 6 mmol) および D M F (50 ml) の溶液に W S C塩酸塩 （4.22 g， 22 mmol) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 酢酸ェチル （200 ml) にて希釈後、 5 %硫酸水素カリ ゥム水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄して芒硝乾燥した。 溶媒を減 圧留去することにより標題化合物 （7.7 g; 99%) を得た。  Production Example 5 N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1-2,4-difluorobenzamide (4.58 g, 20 mmol) obtained in 8-1, N-t-butyloxycarbonyl glycine To a solution of (3.85 g, 22 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.37 g, 6 mmol) and DMF (50 ml) was added WSC hydrochloride (4.22 g, 22 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After dilution with ethyl acetate (200 ml), the mixture was washed successively with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (7.7 g; 99%).
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.05 (td, J= 8.9, 6.6 Hz, IH), 6.95-7.02 (m, IH), 6.85 (ddd, J二 12， 8， 2 Hz, IH), 6.55 (br, 1H)， 5.01 (br, IH), 4.40 (s， 2H), 3.94 (d, J=6Hz, 2H)， 1.47 (s, GH)， 1.43 (s. 9H)  Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.05 (td, J = 8.9, 6.6 Hz, IH), 6.95-7.02 (m, IH), 6.85 (ddd, J2 12, 8, 2 Hz, IH), 6.55 (br, 1H), 5.01 (br, IH), 4.40 (s, 2H), 3.94 (d, J = 6Hz, 2H), 1.47 (s, GH), 1.43 (s. 9H)
2 ) N - ( 2—グリシルォキシ一； I， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォ 口べンズアミ ド ·ベンゼンスルホン酸塩  2) N- (2-glycyloxy-1; I, 1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide benzenesulfonate
N - ( 2 - ( t 一ブチルォキシカルボニルダリシルォキシ） 一 1， 1 一ジメチ ルェチル） 一 2 , 4 —ジフルォ口べンズアミ ド （1.16 g, 3 mmol) とァセトニトリ ル （12 ml) の溶液にベンゼンスルホン酸水和物 （1.06 g, 6 mmol) を加え、 室温 にて 3日間攪拌した。 生じた沈殿を濾取、 乾燥することにより標題化合物 （0.94 g; 70%) を得た。 N- (2- (t-Butyloxycarbonyldaricyloxy) 1-1,1-Dimethy (Ruetyl) 1,2,4-Diflurobenzamide (1.16 g, 3 mmol) and acetonitrile (12 ml) were added to benzenesulfonic acid hydrate (1.06 g, 6 mmol) at room temperature for 3 days. Stirred. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (0.94 g; 70%).
!H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (br, 3Η), 7.95 (s， 1H)， 7.56-7.65 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.14 (t, J= 8 Hz, 1H)， 4.40 (s, 2H), 3.86 (br, 2H), 1.36 (s， 6H) 製造例 6 2 ! H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (br, 3Η), 7.95 (s, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.86 (br, 2H), 1.36 (s, 6H) Production example 6 2
N— （2— ( 2—カルボキシベンゾィルォキシ） ー 1 ， 1—ジメチルェチル） 一 5 —クロロー 2 —ピリジンカルボキサミ ド  N— (2- (2-carboxybenzoyloxy) -1,1-dimethylethyl) -1-5-chloro-2-pyridinecarboxamide
1 ) 5—クロ口一 2 —ビニルピリジン  1) 5—Vinyl 2-vinylpyridine
トリブチル （ビニル） スズ （6.33 g, 20.0 mmol) 、 2， 5—ジクロロピリジン (2.96 g, 20.0 mmol) およびトルエン （30 ml) の溶液にテトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム （0 ) (0.46 g， 0.4 mmol) を加え、 3時間加熱還流し た。 反応混合物をフッ化アンモニゥム水溶液 （100 ml ) に加え、 酢酸ェチル (30ml) を加えて 1時間攪拌した。 析出した白色沈殿を濾去し、 濾液を分液した。 水層は醉酸ェチルで 3 回抽出し、 有機層を合わせて芒硝で乾燥し、 濃縮後、 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 10/1-2/1) で精製し、 溶媒を常圧で留去することにより、 標題の化合物 3.6 gを溶媒を含む油状物として 得た。  A solution of tributyl (vinyl) tin (6.33 g, 20.0 mmol), 2,5-dichloropyridine (2.96 g, 20.0 mmol) and toluene (30 ml) was added to a solution of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.46 g, (0.4 mmol) and heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was added to aqueous ammonium fluoride solution (100 ml), ethyl acetate (30 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated white precipitate was removed by filtration, and the filtrate was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate three times, the combined organic layers were dried over sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate = 10 / 1-2 / 1). Was distilled off under normal pressure to obtain 3.6 g of the title compound as an oil containing a solvent.
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 7.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d， J二 8.5 Hz, 1H)， 6.78 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.5， 1.3 Hz, 1H)， 5.51 (dd. J = 10.7, 1.3 Hz, 1H) 2 ) 5 —クロロー 2—ピリジンカルボン酸 Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J-8.5 Hz, 1H), 6.78 ( dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.5, 1.3 Hz, 1H), 5.51 (dd. J = 10.7, 1.3 Hz, 1H) 2) 5 -Chloro-2-pyridinecarboxylic acid
過ヨウ素酸ナトリウム （2.13 g， 9.98 mmol) 、 過マンガン酸カリウム （0.065 g, 0.41 mmol) および水 （10 ml) の溶液に炭酸カリウム （0.29 g, 2.1 mmol) を徐々 に加えた。 tーブタノール （5 ml) を加えた後、 上で得られた 5 —クロロー 2— ビニルピリジン （0.34 g, 約 2 mmol) を徐々に加え、 1 時間攪拌した。 これにェ チレングリコール （1 ml) を加え、 更に 1 時間攪拌した。 反応混合物を 5 %硫酸 水素カリウム水溶液に加えて酢酸ェチルで 3 回抽出した。 抽出層を芒硝で乾燥し て溶媒を留去することによって標題の化合物 0.31 gを得た。  Potassium carbonate (0.29 g, 2.1 mmol) was slowly added to a solution of sodium periodate (2.13 g, 9.98 mmol), potassium permanganate (0.065 g, 0.41 mmol) and water (10 ml). After adding butanol (5 ml), 5-chloro-2-vinylpyridine (0.34 g, about 2 mmol) obtained above was gradually added, and the mixture was stirred for 1 hour. Ethylene glycol (1 ml) was added thereto, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction mixture was added to a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and extracted three times with ethyl acetate. The extract layer was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain 0.31 g of the title compound.
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dd， J 二 2.3， 0.5 Hz, 1H)， 8.12 (dd, J二 8.3, 2.3 Hz, 1H)， 8.04 (dd, J二 8.3， 0.5 Hz, 1H) Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (dd, J-2.3, 0.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J-8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J-8.3, 0.5 (Hz, 1H)
3 ) N— ( 2 —ヒドロキシー 1 ， 1 ージメチルェチル） 一 5—クロ口一 2—ピリ ジンカルボキサミ ド 3) N- (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1-5-chloro-1-2-pyridincarboxamide
2， 4ージフルォロ安息香酸と 2 —アミノー 2 —メチルー 1 —プロパノールに 代えて 5 —クロ口一 2 —ピリジンカルボン酸と 2 —アミノー 2—メチルー 1ープ ロバノールを用い、 製造例 5 8— 1 と同様の反応を行うことによリ掲題化合物を 得た。  Preparation Example 5 8-1, using 2,4-difluorobenzoic acid and 2-amino-2-methyl-1-propanol instead of 5-chloro-1--2-pyridinecarboxylic acid and 2-amino-2-methyl-1-propanol The title compound was obtained by carrying out the same reaction.
!H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.49 (dd, J 二 2.4， 0.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (br， 1H), 7.83 (dd, J = 8.6， 2.4 Hz, 1H)， 4.70 (t. J = 6.4 Hz, 1H)， 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s， 6H) ! H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.49 (dd, J two 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (br, 1H), 7.83 (dd , J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (t. J = 6.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H)
4 ) N— （ 2— （ 2 —カルボキシベンゾィルォキシ） 一 1 , 1 一ジメチルェチ ル） 一 5 —クロロー 2 —ピリジンカルボキサミ ド 4) N- (2- (2-carboxybenzoyloxy) 1-1,1-dimethylethyl) -5-chloro-2-pyridinecarboxamide
N— （ 2—ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル） 一 5 —クロ口— 2 —ピリジ ンカルボキサミ ド （458 mg. 2 mmol) 、 無水フタル酸 （326 mg， 2.2 mmol) 、 炭 酸ナトリウム （233 mg. 2.2 mmol) 、 4 ージメチルァミノピリジン （24 mg, 0.2 mmol) およびトルエン （5ml) の混合物を 5時間加熱還流した。 反応混合物を放 冷し、 1 N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出 （x 2 ) し、 芒硝乾燥した。 減圧濃 縮後、 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール 二 50/1) で精製し、 へキサン/クロ口ホルムから結晶化することにより標題化合物 (422 mg; 56%) を得た。 N- (2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1-5-cloth-2-pyridincarboxamide (458 mg. 2 mmol), phthalic anhydride (326 mg, 2.2 mmol), sodium carbonate (233 mg. 2.2 mmol) ), 4-dimethylaminopyridine (24 mg, 0.2 (mmol) and toluene (5 ml) was heated under reflux for 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool, poured into 1N hydrochloric acid, extracted (x 2) with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-form Zmethanol 2 50/1) and crystallized from hexane / chloroform-form to obtain the title compound (422 mg; 56%).
!H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 8.54 (d， J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 7.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H)， 7.84-7.87 (m, 1H)， 7.71-7.74 (m, 1H), 7.65 (br, 1H)， 7.54-7.62 (2H, m), 4.6 (br, 1H)， 4.44 (s， 2H), 1.57 (s， 6H) 以下に、 製造例で得られた化合物の構造式を示す。 ! H-NMR (270 MHz, CDC1 3) δ 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.54-7.62 (2H, m), 4.6 (br, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.57 ( s, 6H) The structural formula of the compound obtained in Production Example is shown below.
Figure imgf000059_0001
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製造例 26〜37：  Production Examples 26 to 37:
製造例 2 6 X = -CH2F 製造例 2 7 X -CH2OH 製造例 2 8 X = -CN 製造例 2 9 X -CONH2 製造例 3 0 X = -C02Me 製造例 3 1 X -CH2OCH3 製造例 3 2 X = -CHO 製造例 3 3 X -CH(OH)CH3 製造例 3 4 X = -C(0)CH3 製造例 3 5 X -CO2H 製造例 3 6 X = -C≡CH 製造例 3 7 X -CH=CH2 製造例 3 8 X = -CH2CH3
Figure imgf000061_0001
Production Example 2 6 X = -CH 2 F Production Example 2 7 X -CH 2 OH Production Example 2 8 X = -CN Production Example 2 9 X -CONH2 Production Example 3 0 X = -C0 2 Me Production Example 3 1 X- CH2OCH3 Production Example 3 2 X = -CHO Production Example 3 3 X -CH (OH) CH 3 Production Example 3 4 X = -C (0) CH 3 Production Example 3 5 X -CO2H Production Example 36 X = -C≡ CH Production Example 3 7 X -CH = CH 2 Production Example 3 8 X = -CH 2 CH 3
Figure imgf000061_0001
製造例 39 製造例 40 製造例 41
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Production example 39 Production example 40 Production example 41
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Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1 . 式 1 set
Ar— (CR4=CR5)— CO-N-C-R1 Ar— (CR 4 = CR 5 ) —CO-NCR 1
R° R° [式中、 A rは置換基を有していてもよいフエニル基又は置換基を有していてもよい 芳香族複素環基を表す。 nは整数 0、 1又は 2を表す。  R ° R ° [wherein, Ar represents a phenyl group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent. n represents an integer 0, 1 or 2.
R 1は水素原子、 置換されてもよいアルキル、 置換されてもよいアルケニル、 置換 されてもよいアルキニル、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルカノィルまた はシァノを表す。 R 2および R 3は、 それぞれ独立して、 置換基を有していてもよい アルキル基を表す。 又は、 R 2は R 1もしくは R 3と互いに結合して、 それらが結合 している炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する。 該シクロアルカン環は置換基 を有していてもよレ、。 R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an alkoxycarbonyl, a carbamoyl, an alkanoyl or a cyano. R 2 and R 3 each independently represent an alkyl group which may have a substituent. Or, R 2 combines with R 1 or R 3 to form a cycloalkane ring with the carbon atom to which they are attached. The cycloalkane ring may have a substituent.
R 4および R 5は、 それぞれ独立して、 水素原子又は置換基を有していてもよいァ ルキル基を表す。 R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
R 6は、 水素原子、 水酸基又はアルキル基を表す。 ] R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group. ]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有するアポトーシス阻害剤。 Or an apoptosis inhibitor comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2 . 式： 2. Formula:
R2 R10 R 2 R 10
Ar— (CR4=CR5)— CO-N-C-CH-OR Ar— (CR 4 = CR 5 ) —CO-NC-CH-OR
R6 R3 R 6 R 3
[式中、 Rは水素原子又は修飾基を表し、 R 1 ΰは水素原子又は置換基を有していても よいアルキル基を表す。 A r、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6および nは請求項 1記載 のとおりである] [In the formula, R represents a hydrogen atom or a modifying group, and R 1ΰ represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent. Ar, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and n are as defined in claim 1]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する請求項 1記載のアポ トーシス阻害剤。 The compound according to claim 1, which comprises a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Tosis inhibitor.
3 . 下記いずれかの化合物又はその薬学上許容される塩を含有する請求項 1記載のァ ポト一シス阻害剤。  3. The apoptosis inhibitor according to claim 1, comprising any one of the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- N— tーブチルー 2 —フルオロー 4 一ブロモベンズアミ ド  -N-t-butyl-2-fluoro-4-bromobenzamide
• N— t—ブチルー 2 —フルオロー 4—トリフルォロメチルベンズァミ ド  • N-t-butyl-2-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide
• N— t—ブチル一 2—フルオロー 4 一シァノベンズアミ ド  • N-t-butyl-1-2-fluoro-4-cyanobenzamide
• N— tーブチルー 2 —フルオロー 4一二ト口べンズアミ ド  • N-t-Butyl-2—Fluoro-412 Bent amide
- N— tーブチルー 2 —フルオロー 4—メタンスルフォニルアミノベンズアミ ド -N-tert-butyl-2-fluoro-4-methanesulfonylaminobenzamide
• N— t—ブチルー 2 —フルオロー 4—フエニルベンズアミ ド • N-t-butyl-2-fluoro-4-phenylbenzamide
' N— t—ブチルー 2 —フルオロー 4 一トリフルォロメトキシベンズアミ ド 'N-t-butyl-2-fluoro-4 monotrifluoromethoxybenzamide
• N— tーブチルー 3—フルオロー 4—クロ口べンズアミド • N-tert-Butyl-3-fluoro-4-cyclobenzamide
• N— t—ブチル— 3—フルオロー 4 _ブロモベンズアミ ド  • N—t—butyl—3-fluoro-4_bromobenzamide
• N— tーブチルー 3—フルオロー 4 一トリフルォロメチルベンズアミ ド  • N-tert-butyl-3-fluoro-4 monotrifluoromethylbenzamide
- N - t—ブチルー 3—フルオロー 4 一シァノベンズアミ ド  -N-t-Butyl-3-fluoro-4-cyanobenzamide
• N— tーブチルー 3—フルオロー 4一二ト口べンズアミ ド  • N-t-butyl-3-fluoro-4 12-port vent amide
- N - t—ブチルー 6—クロローニコチンアミ ド  -N-t-butyl-6-chloronicotinamide
■ N - tーブチルー 5 —クロ口一 2 —チォフェンカルボキサミ ド  ■ N-t-butyl-5-chloro-2—thiophencarboxamide
■ N - tーブチルー 4 一クロロー 2—チォフェンカルボキサミ ド  ■ N-t-butyl-4-monochloro-2-thiophenecarboxamide
- N - tーブチルー 3—フルオロー 4 一クロ口べンズアミ ド  -N-t-butyl-3-fluoro-4 mono-benzamide
• N— t—ブチルー 2 , 4 —ジフルォ口べンズアミ ド  • N-t-Butyl 2,4—Difluo Benzamide
• N— ( 2—ヒドロキシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4—ジフルォ口べンズァ • N— (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorene
S K S K
• N— ( 2—ヒドロキシー 1 1 一 一 2， 4， 5 —トリフルォ口べ ンズアミ ド  • N— (2-Hydroxy 1 1 1 1 1 2,4,5—Trifluovenamide
• N— （2—ヒドロキシー 1 1ーシメチルェチル） _ 6 —クロロー 3 —ピリダジン カルボキサミ ド • N— t —ブチル— 5 —クロロー 2 —ピリジンカルボキサミ ド • N— (2-Hydroxy-11-methylethyl) _6—Chloro-3-pyridazinecarboxamide • N—t—butyl—5—chloro-2—pyridinecarboxamide
- N— （2—ヒドロキシー 1， 1—ジメチルェチル） 一 5 —クロ口一 2 —ピリジン力 ルポキサミ ド  -N— (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1 5 —chloro 1 2 —pyridine power Lupoxamide
- N— t—ブチルー 1 一ォキシドー 5 —クロ口— 2 —ピリジンカルボキサミ ド · N - t -プチルー 1 —ォキシドー 2 —ピリジンカルボキサミ ド  -N-t-butyl- 1 monoxoxide 5-black mouth 2-pyridinecarboxamide · N-t-butyl-1-oxoxide 2-pyridinecarboxamide
• N— （2—ヒドロキシ一 1， 1—ジメチルェチル） 一 1ーォキシド— 5 —クロ口一 2—ピリジン力ルボキサミ ド  • N— (2-Hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) -1-oxide—5—chloro-1--2-pyridinepyruboxamide
• N— ( 2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 6 —クロ口一 3 —ピリダジン カルボキサミ ド  • N— (2-Hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) 1-6
· N— （2 —ヒドロキシ— 1， 1 —ジメチルェチル） 一 3 —フルオロー 2 —ピリジン カルボキサミ ド  · N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) 1-3-fluoro-2-pyridinepyridinecarboxamide
• N— ( 2—ヒドロキシ— 1 , 1ージメチルェチル） _ 5 —フルオロー 2 —ピリジン カルボキサミ ド  • N— (2-Hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) _5—Fluoro-2-pyridinepyridinecarboxamide
• N— （2 —ヒドロキシ一 1， 1—ジメチルェチル） 一 6 —クロ口ニコチンアミ ド · N— tーブチルーピラジン力ルボキサミ ド  • N— (2-hydroxy-1-, 1-dimethylethyl) -1-6-nicotinamide N-t-butyl-pyrazine
• N— ( 2 —ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） ーピラジンカルボキサミ ド • N— (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -pyrazinecarboxamide
• N— t 一ブチルー 4 一ピリダジンカルボキサミ ド • N-t monobutyl-4 monopyridazinecarboxamide
- N— ( 2 —ヒドロキシ—】， 1ージメチルェチル） 一 4 一ピリダジンカルボキサミ ド、  -N— (2-hydroxy—), 1-dimethylethyl) 1-4 monopyridazinecarboxamide,
■ N— ( 2—ヒドロキシ一 1， 1 一ジメチルェチル） 一 2 —ピリミジンカルボキサミ ド'  ■ N— (2-Hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) 1-2—pyrimidinecarboxamide '
• N— ( 2 —ヒドロキシ— 1， 1 —ジメチルェチル） 一 4 一ブロモ— 2 —ピリミジン カルボキサミ ド  • N— (2-hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) 1-4-bromo-2-pyrimidine carboxamide
• N— ( 2—ァセトキシ— 1， ユージメチルェチル） 一 2， 4—ジフルォ口べンズァ ミ K  • N— (2-acetoxy-1, Eudimethylethyl) 1,2,4-difluorene
- N - ( 2 —プロピオニルォキシ一 1， 1ージメチルェチル） — 2， 4—ジフル ォロベンズアミ ド -N- (2-propionyloxy-1,1,1-dimethylethyl) —2,4-diflu Orobenzamide
• N— （ 2—ブチリルォキキシ— 1， 1—ジメチルェチル） 一 2， 4ージフルォ口べ ンズァミ ド  • N— (2-butyryloxy-1,1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzoamide
• N— （2 —イソプチリルォキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 2 , 4—ジフルォロ ベンズアミ ド  • N— (2-isobutyryloxy-1,1,1-dimethylethyl) -1,2,4-difluorobenzamide
• N— ( 2 —バレリルォキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベン ズァミ ド  • N— (2-valeryloxy-1,1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— ( 2 —イソバレリルォキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 2 , 4—ジフルォロ ベンズアミ ド  • N— (2-Isovaleryloxy-1,1,1-dimethylethyl) -1,2,4-difluorobenzamide
· N— （ 2—ビバロイルォキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4—ジフルォ口べ ンズァミ ド  · N— (2-Bivaloyloxy 1,1-dimethylethyl) 1,2,4-Difluorene benzoamide
• N— ( 2—ラウロイルォキシー 1 , 1ージメチルェチル） 一 2， 4—ジフルォ口べ ンズァミド  • N— (2-lauroyloxy 1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorene benzoamide
• N— （2 —ミリストイルォキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4—ジフルォロ ベンズアミ ド  • N— (2—myristoyloxy 1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluoro benzamide
• N— （2—パルミトイルォキシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロ ベンズアミ ド  • N— (2-palmitoyloxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— ( 2 —ステアロイルォキシ— 1 , 1ージメチルェチル） 一 2 , 4—ジフルォロ ベンズアミド  • N— (2—Stearoyloxy-1,1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
. N— （ 2 _ベンゾィルォキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4—ジフルォ口べ ンズアミド  N— (2-Benzyloxy-1,1,1-dimethylethyl) -1,2,4-difluorobenzamide
• N— （2— （2 —カルボキシベンゾィルォキシ） 一 1， 1—ジメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド  • N— (2- (2-carboxybenzoyloxy) -1,1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— ( 2— （2—ァミノべンゾィルォキシ） 一 1 , 1—ジメチルェチル） 一 2 , 4 ージフルォロベンズアミ ド  • N— (2— (2-aminobenzoyloxy) 1-1,1—dimethylethyl) 1-2,4 difluorobenzamide
• N— （2— （2—ヒドロキシベンゾィルォキシ） 一 1， 1ージメ 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド • N— (2- (2-hydroxybenzoyloxy)) One, four difluorobenzamide
• N— （2— （ 3—カルボキシプロパメイルォキシ） — 1 , 1ージメチルェチル） ― 2， 4ージフルォロベンズアミ ド  • N— (2— (3-carboxypropamyloxy) —1,1-dimethylethyl) —2,4-difluorobenzamide
• N— （2—グリシルォキシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4—ジフルォロベン ズァミ ド  • N— (2-glycyloxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— ( 2— 3—ァラニルォキシー 1， 1ージメチルェチル） _ 2， 4ージフルォロ ベンズアミ ド  • N— (2—3—alanyloxy 1,1-dimethylethyl) — 2,4 difluorobenzamide
' N— （ 2—メトキシカルボニルォキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4ージフ ルォ口べンズアミ ド  'N- (2-methoxycarbonyloxy 1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
· N— ( 2— t 一ブトキシカルボニルォキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4一 ジフルォ口べンズアミ ド  · N— (2-t-butoxycarbonyloxy 1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— （2—ァミノカルボニルォキシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 2 , 4—ジフル ォ口べンズアミ ド  • N— (2-aminocarbonyloxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
- N - ( 2—ホスホノォキシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4—ジフルォロベン ズアミド  -N- (2-phosphonooxy-1,1-dimethylethyl) 1,2,4-difluorobenzamide
• N— ( 2—ァセ卜キシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 5—クロ口一 2—ピリジン力 ルポキサミ ド  • N— (2-Acetoxy-1,1-dimethylethyl) -1-5-chloro-1-2-pyridine power Lupoxamide
• N— ( 2—プロピオニルォキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 5—クロロー 2—ピ リジンカルボキサミ ド  • N— (2-propionyloxy 1,1-dimethylethyl) -1-5-chloro-2-pyridinecarboxamide
. N— ( 2—ビバロイルォキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 5—クロロー 2—ピリ ジンカルボキサミ ド  N— (2-Bivaloyloxy 1,1-dimethylethyl) -1-5-chloro-2-pyridincarboxamide
• N _ ( 2—ベンゾィルォキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 5—クロ口— 2—ピリ ジンカルボキサミ ド  • N _ (2-benzoyloxy-1,1,1-dimethylethyl) -1-5-chloro-2-pyridincarboxamide
• N— ( 2—パルミ 卜ィルォキシー 1， 1ージメチルェチル） — 5—クロロー 2—ピ リジンカルボキサミ ド  • N— (2-palmitrioxy1,1-dimethylethyl) —5-chloro-2-pyridinecarboxamide
• N— ( 2— （ 3 —カルボキシプロピオニルォキシ） 一 1 ， 1 一ジメチルェチ ル） 一 5—クロロー 2—ピリジンカルボキサミド • N— (2- (3-carboxypropionyloxy) 1-1,1-dimethylethyl 1) 5-chloro-2-pyridinecarboxamide
- N— ( 2—グリシルォキシー 1， 1—ジメチルェチル） 一 5—クロロー 2—ピリジ ンカルボキサミド  -N— (2-glycyroxy-1,1-dimethylethyl) -1-5-chloro-2-pyridincarboxamide
• N— （2—ァセトキシ— 1， 1ージメチルェチル） — 5—クロ口一 1—ォキシドー 2—ピリジンカルボキサミ ド  • N— (2-acetoxy-1,1-dimethylethyl) —5-chloro-1-oxoxide 2-pyridinecarboxamide
■ N— (2—ビバロイルォキシー 1 , 1ージメチルェチル） 一 1—ォキシドー 2—ピ リジンカルボキサミド  ■ N— (2-Bivaloyloxy 1,1-dimethylethyl) -11-Oxido 2-Pyridinecarboxamide
4. アポトーシスの亢進が関係する疾患の治療剤である請求項 1、 2又は 3記載のァ ポトーシス阻害剤。  4. The apoptosis inhibitor according to claim 1, 2 or 3, which is a therapeutic agent for a disease associated with enhanced apoptosis.
5. アポトーシスの亢進が関係する疾患がウィルス感染症、 骨髄異形成症候群、 血液 疾患、 自己免疫疾患、 虚血性疾患、 循環器疾患、 肝疾患、 腎疾患、 肺疾患または動脈 硬化症である請求項 4記載のァポトーシス阻害剤。  5. The disease associated with enhanced apoptosis is viral infection, myelodysplastic syndrome, blood disease, autoimmune disease, ischemic disease, circulatory disease, liver disease, kidney disease, lung disease or arteriosclerosis. 4. The apoptosis inhibitor according to 4.
6. 式：
Figure imgf000068_0001
6. Formula:
Figure imgf000068_0001
[式中、 A r、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R 6および nは請求項 1で定義したとお リである] で表される化合物又はその薬学上許容される塩を投与して、 アポトーシス の亢進が関係する疾患を処置する方法。 Wherein, A r, RR 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and n are Contact Li and defined in claim 1] administration of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by To treat diseases associated with enhanced apoptosis.
7. アポトーシスの亢進が関係する疾患の治療剤を製造するための、 式：  7. Formula for the manufacture of a therapeutic agent for a disease associated with enhanced apoptosis:
R2 R 2
Ar— (CR4=CR5)— CO-N-C-R1 Ar— (CR 4 = CR 5 ) —CO-NCR 1
R6 R3 R 6 R 3
[式中、 Ar、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R 6および nは請求項 1で定義したとお リである] で表される化合物又はその薬学上許容される塩の使用。 [Wherein, Ar, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and n are the same as defined in claim 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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