CZ289361B6 - Farmaceutický prostředek pro nitroľilní podání - Google Patents

Abstract

Farmaceutick² prost°edek obsahuj c farmaceuticky · inn mno stv acet tu caspofunginu vzorce I nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli, farmaceuticky p°ijateln mno stv acet tov ho pufru pro ·pravu pH na rozmez 5 a 8, a farmaceuticky p°ijateln mno stv pomocn²ch l tek, nap° klad sm si sachar zy a mannitolu pro dosa en lyofilizovatelnosti materi lu. Farmaceutick² prost°edek se vyzna uje dobrou stabilitou. D le se popisuje zp sob jeho v²roby.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku, obsahující antifungální látku a acetátový pufr.

Dosavadní stav techniky

V poslední době vzrůstá poptávka po nových antifungálních látkách, které by byly účinné proti mykotickým infekcím, vyvolaným například Candida, Aspergillus, Cryptococcus a Pneumocystic carinii. Známé prostředky, amphotericin B a fluconazol nevyhovují vzhledem ke své toxicitě a k rezistenci některých organismů proti těmto látkám. Bylo by proto zapotřebí mít k dispozici účinnější a současně bezpečné látky.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že za určitých podmínek je možno využít ve farmaceutickém prostředku velmi výhodným způsobem antibiotika, zejména antifungální látky nebo látky účinné proti prvokům. Prostředek s obsahem takového antibiotika je účinný proti vláknitým houbám i proti kvasinkám a může být specificky upraven proti léčení mykotických infekcí u savců, zvláště těch, které byly vyvolány čeledí Candida, například C. Albicans, C. tropicals, C. krusei, C. glabrata a C. pseudotropicalis a čeledí Aspergillus, například A. fumigatus, A. flavus a A. niger. Ve výhodném provedení obsahuje prostředek látku účinnou proti izolátům Candida, odolným proti amphotericinu B a Fluconazolu. Prostředek je možno využít také k léčení a/nebo prevenci pneumonie, vyvolané Pneumocystis carinii, která vzniká zvláště u nemocných s narušeným imunitním systémem, například trpících AIDS.

Podstatu vynálezu tedy tvoří farmaceutický prostředek v lyofilizované formě pro nitrožilní podání, které obsahuje:

a) farmaceuticky účinné množství acetátu caspofunginu vzorce I

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,

-1 CZ 289361 B6

b) farmaceuticky přijatelné množství acetátového pufru k úpravě pH na rozmezí 5 až 8 a

c) farmaceuticky přijatelné množství pomocných látek, například směsi sacharózy a mannitolu k vytvoření lyofilizovaného materiálu.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je bezpečnou, stálou, lyofilizovanou lékovou formou, určenou pro rekonstituci.

Ve specifickém provedení se prostředek připraví jako roztok, obsahující 42 mg/ml sloučeniny vzorce I, 30 mg/ml sacharózy, 20 mg/ml mannitolu, 1,5 mg/ml (25 mM) kyseliny octové, roztok se upraví na pH přibližně 6 přidáním hydroxidu sodného. Pak se roztok naplní do nádobek v objemu 1,25 ml a lyofílizuje. Lyofilizovaný materiál, získaný tímto způsobem, obsahuje 52,5 mg sloučeniny vzorce I, 62,5 mg cukrů a 31,25 mikromol acetátového pufru v jedné lahvičce. Tento materiál je pro následné použití možno rekonstituovat zředěním tak, že se přidá 21 ml ředidla. 20 ml roztoku se pak odebere a vstříkne do vaku pro infúzi s objemem 200 ml. Tento roztok se pak podává infúzi a obsahuje 0,25 mg/ml sloučeniny vzorce I, 0,03 mmol nebo 0,15 mmol acetátového pufru a 0,3 mg/ml zahušťovadel, přičemž výsledný prostředek má pH v rozmezí 5 až 7.

Prostředek podle vynálezu má zvýšenou chemickou stálost. Jednou z výhod této stálosti je prodloužená skladovatelnost. Dříve známé prostředky, obsahující tartrátový pufr, obsahovaly významné množství farmaceuticky nežádoucích degradačních produktů. Použitím acetátového pufru je možno dosáhnout menšího množství degradačních produktů a stálejšího prostředku. Prosloužená doba skladování znamená podstatnou ekonomickou výhodu.

Farmaceutický prostředek je možno připravit následujícím způsobem:

a) rozpustí se sacharóza a mannitol ve vodě,

b) přidá se kyselina octová a pH se tím upraví na hodnotu 3,7,

c) přidá se acetát caspofunginu vzorce I a pH se upraví přidáním hydroxidu sodného na hodnotu 5 až 8,

d) takto připravený roztok se zfiltruje,

e) roztok se za standardních podmínek mrazí a

f) zmrazený prostředek se za standardních podmínek lyofílizuje.

Bylo prokázáno, že acetát caspofunginu, dále jen „sloučenina vzorce I“

-2CZ 289361 B6 a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou významně stálejší při skladování v případě, že jsou na farmaceutický prostředek zpracovány v přítomnosti acetátového pufru.

Sloučenina vzorce I byla popsána v US č. 5 378 804. V tomto patentovém spisu je také uveden způsob výroby této látky, stejně jako v US č. 5 552 521 z 3. září 1996.

Sloučenina je sama o sobě velmi nestálá a rozkládá se různým způsobem, například hydrolýzou, tvorbou dimeru a oxidací. Pokusy odstranit tuto nestálost byly prováděny lyofilizací uvedené látky v přítomnosti tartrátového pufru. I když výsledný prostředek byl poměrně stálý, docházelo k tvorbě celé řady degradačních produktů s poměrně značnou rychlostí.

Při náhradě tartrátového pufru acetátovým pufrem je výsledný lyofilizovaný produkt stálejší, obsahuje méně nežádoucích degradačních produktů a současně se prodlužuje skladovatelnost výsledného prostředku, což z něj činí atraktivní obchodní produkt.

Prostředek podle vynálezu je možno použít k léčení houbových nemocí, vyvolaných Candida, Aspergillus a Pneomocystis carinii, podává se množství účinné pro potlačení houbové infekce. Zejména v případě Pnejmocystis carinii se uvedený prostředek podává s výhodou k prevenci chorob vyvolaných uvedeným organismem.

Prostředek podle vynálezu s obsahem acetátového pufru obsahuje takové množství pufru, které zajistí farmaceuticky přijatelné pH, například v rozmezí 5 až 8, a s výhodou 6 až 7. K získání farmaceuticky přijatelného množství acetátového pufru k dosažení požadovaného pH je možno použít příslušné množství octanu sodného a kyseliny octové nebo hydroxidu sodného a kyseliny octové. Pufr bude typicky obsažen v množství 12,5 až 200, s výhodou 25 až 50 mM.

Je možno použít pomocné látky, například zahušťovadlo, jako některé cukry k získání vhodného lyofílizovaného materiálu a ke zředění účinné složky nebo udržení vhodného množství vody. Použitelnými cukry jsou například sacharóza, laktóza, mannitol nebo směsi těchto látek. Bylo prokázáno, že sacharóza a mannitol mohou zajistit stálejší prostředky, přičemž lyofilizovaný materiál je farmaceuticky přijatelný. Pomocné látky se obvykle užívají v množství 10 až 200, s výhodou 40 až 60 mg/ml.

Prostředek podle vynálezu není omezen na účinnou složku, acetátový pufr a zahušťovadla a může také obsahovat další farmaceuticky přijatelná ředidla, pomocné látky nebo nosiče. Prostředky jsou vhodné pro dlouhodobé skladování ve skleněných nádobách, běžně užívaných ve farmaceutickém průmyslu, například z borosilikátového skla (typ I).

Prostředek podle vynálezu je běžně možno připravit následujícím způsobem:

1) zahušťovadla nebo kombinace pomocných látek se rozpustí ve vodě,

2) přidá se kyselina octová a pH se v případě potřeby upraví na hodnotu přibližně 3,7,

3) přidá se sloučenina vzorce I a rozpustí se, přičemž pH se upraví přidáním báze na hodnotu 5 až 6,

4) roztok se zfiltruje a plní do lyofilizačních nádobek a pak se zmrazí při teplotě -50 °C,

5) zmrazený prostředek se lyofilizuje při teplotě -20 °C s dalším sušením při teplotě 15 °C (celý cyklus trvá déle než dva dny) a

6) lyofilizované materiály v lahvičkách se uzavřou a uloží při teplotě přibližně 5 °C.

-3CZ 289361 B6

Lyofilizovaný prostředek může být těsně před podáním zředěn vhodným ředidlem, čímž vznikne konečná koncentrace například 5,0 mg/ml, která je již vhodná pro přenesení do vaku pro infuzi pro použití u nemocného, který uvedenou účinnou látku potřebuje.

Pod pojmem „farmaceuticky přijatelná sůl“ se rozumí netoxické soli účinné látky včetně forem obsahujících 1, 2 nebo 3 karboxylové skupiny, tyto soli se připravují reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Farmaceuticky přijatelné soli jsou například adiční soli s kyselinami, přičemž soli s obsahem aniontu kvartémí soli je možno odvodit od některých kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, maleinová, citrónová, octová, vinná, jantarová, šťavelová, jablečná, glutamová, pamoová a podobně, seznam možných solí je možno nalézt v publikaci Joumal of Pharmaceutical Science, 66,2, 1977.

Pod pojmem „farmaceuticky přijatelné množství“ se rozumí takové množství, které vyvolá biologickou nebo lékařskou odpověď ve tkáni, systému nebo u celého živočicha.

Prostředky podle vynálezu mohou být podávány nemocným k léčení nebo prevenci houbových infekcí, například infekcí vyvolaných čeledí Candida, jako jsou C. Albicans, C. Tropicalis, C. krusei, C. glabrata a C. pseudotropicalis a čeledí Aspergillus, jako A. fumigatus, A. Flevus a A. niger. Sloučeniny je rovněž možno použít k léčení a/nebo prevenci pneumonie, vyvolané Pneumocystis carinii, která může zvláště snadno vzniknout u nemocných s narušeným imunitním systémem, například u nemocných, trpících AIDS.

Dávky prostředku podle vynálezu je možno volit v závislosti na celé řadě faktorů, jako jsou typ, věk, hmotnost, pohlaví a stav nemocného, závažnost léčeného onemocnění, způsob podání, stav ledvin a jater nemocného, je také nutno brát ohled na účinnou složku nebo její sůl. Účinnou látku pro prevenci, léčení nebo přerušení vzniku příznaků choroby musí určit ošetřující lékař.

Pří nitrožilním podání se výhodná dávka účinné složky bude pohybovat v rozmezí 1,67 až 33 pg/kg/min při iychlosti infuze 200 ml/hod. Aby bylo možno podat toto množství účinné látky, měl by infuzní roztok naředěný běžným způsobem, například jak bylo uvedené výše, obsahovat 0,025 až 0,50 mg/ml účinné látky pro nemocného s hmotností 50 kg, a farmaceutický prostředek podle vynálezu tedy může obsahovat například 5 až 200 mg acetátu cospofunginu vzorce I.

Acetát caspofunginu vzorce I, který je účinnou složkou prostředku, se upraví následujícím způsobem:

-4CZ 289361 B6 výchozí látka vzorce II

(sekvence č. 1) se redukuje za vzniku sloučeniny vzorce III

. 1) tato látka se pak převede na sloučeninu vzorce IV

-5CZ 289361 B6

která se stereoselektivně převede na sloučeninu vzorce I odstraněním fenylthioskupiny.

Podle dalšího možného postupu se sloučenina vzorce Π nechá reagovat s thiofenolem, čímž vznikne sloučenina vzorce IVa

(sekvence č. 1) a sloučenina vzorce IVa se pak redukuje na sloučeninu vzorce IV

-6CZ 289361 B6

(sekvence č. 1), která se stereoselektivně převede na sloučeninu vzorce I odštěpením fenylthioskupiny.

Příklady provedení vynálezu

Příprava acetátu caspofunginu vzorce I

a) Syntéza a izolace sloučeniny vzorce III

15,9 g (0,0128 mol) sloučeniny vzorce II (čistota 89 % plochy pod křivkou, 3,4 % hmotnostních vody) se přidá k 0,64 litrů bezvodého THF a suspenze se suší na obsah vody nižší než 10 % molámích varem pod zpětným chladičem při použití vrstvy molekulového síta 3A. Pak se přidá další bezvodý THF k doplnění směsi na původní objem a suspenze se zchladí na teplotu nižší než 4 °C při použití lázně s ledem, vodou a methanolem.

V průběhu 10 minut se pak přidá 10,91 g (0,144 mol) čistého BH₃.SMe₂ a reakční směs se pak udržuje na teplotě 0 až 4 °C. Postup reakce se sleduje pomocí HPLC tak dlouho, až poměr výchozí látky a produktu je 1:1, což znamená ukončení reakce, což trvá přibližně 3,5 hodin. Po 4 hodinách se směs zchladí na -12 °C a postupně se přidá 0,036 litrů 2N HC1. Roztok se pak zředí vodou na objem 1,14 litrů. Ve výtěžku 47 % se tímto způsobem získá 6,60 g sloučeniny vzorce ΠΙ.

Roztok se zředí na objem 4 1 a nanese na vrchol sloupce pro střednětlakou chromatografii s náplní 158 g adsorpčního materiálu LiChRoprep RP-C18. Pak se sloupec promyje 1,21 vody, načež se amin vymývá při použití 1,9 1 směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1:4a pak při použití 0,38 1 směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1:3.

Frakce, bohaté na výsledný produkt (více než 80 % plochy pod křivkou) se spojí a zředí vodou na směs acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1 : 7,3, vznikne celkem 1,701 směsi. Tato směs se nanese na svrchu popsaný sloupec, který se promyje 0,57 1 vody a pak se požadovaný produkt vymývá při použití 0,57 1 methanolu. Frakce, bohaté na požadovaný produkt (více než 85 % plochy pod křivkou) se spojí a odpaří na rotačním odpařovači za vysokého podtlaku, čímž se získá 6,81 g produktu (čistota 87 % hmotnostních, 6,8 % hmotnostních vody) s obsahem 5,92 g hydrochloridu sloučeniny vzorce III, kde R¹ znamená dimethyltridecyl, výtěžek produktu je 43 %.

b) Příprava fenylsulfídu, sloučeniny IV

5,80 g (0,00533 mol) sloučeniny vzorce III se přidá k 0,23 1 bezvodého acetonitrilu a směs se zchladí na -5 °C a přidá se 3,10 g (0,028 mol) thiofenolu. Pak se v průběhu 20 minut přidá ještě 36 g (24,5 ml, 0,318 mol) TFA tak, aby teplota reakční směsi nepřekročila 0 °C. Pak se reakční směs nechá stát při teplotě -10 až 0 °C tak dlouho, až je pomocí HPLC možno prokázat množství výchozí látky menší než 3 % plochy pod křivkou, což trvá 3,75 hodin. Po této době se pomalu v průběhu 1 hodiny při 0,56 1 chlazené vody, přičemž reakční směs se zchladí k udržování teploty pod 5 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 71 % získá 4,82 g adičního produktu alfa- a beta-fenylsulfidu ve formě trifluoracetátu.

Vzniklý roztok se nanese na sloupec, popsaný v předchozím stupni, sloupec se promyje 0,57 1 vody a pak se adsorbované organické látky vymývají 0,50 1 methanolu. Frakce bohaté na produkt se odpaří v rotačním odpařovači za nízkého tlaku. Tímto způsobem se získá 7,20 g surového fenylsulfídtrifluoracetátu (čistota 57 % hmotnostních, 5,1 % hmotnostních vody) ve formě amorfní pěnovité pevné látky. Při tomto dalším izolačním stupni se ve výtěžku 61 % získá 4,10 g fenylsulfídu jako směs alfa- a beta-aminodiastereomerů v poměru 93 : 7.

c) Přeměna sloučeniny IV na sloučeninu 1-1

8.4 g (0,00377 mol) surového fenylsulfídtrifluormethansulfonátu (čistota 57 % hmotnostních) se přidá ke 24 ml ethylendiaminu za míchání při teplotě místnosti. Výsledný roztok se míchá

1.5 hodiny k ukončení reakce a pak se přidá 40 ml methanolu a pak ještě 45 ml kyseliny octové, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 25 °C pomocí chlazení v lázni s vodou a ledem. Vytvoří se hustá suspenze. Přidá se 160 ml vody k rozpuštění této suspenze a vodná vrstva se extrahuje při použití 75 ml hexanů za opatrného protřepávání. Vrstva hexanů se zpětně extrahuje 40 ml vody, vodné vrstvy se spojí a zfíltrují přes skleněnou nálevku se středně porézním sintrem a pak se čistí pomocí preparativní HPLC při použití sloupce C-18 s průměrem 50 mm, jako eluční činidlo se užije směs 22 % acetonitrilu a 78 % 0,15% vodného roztoku kyseliny octové. Frakce bohaté na produkt se lyofílizují, čímž se ve výtěžku 78 % pro tento izolační stupeň získá 4,2g sloučeniny vzorce 1-1 s čistotou 85 % hmotnostních.

d) Krystalizace sloučeniny 1-1

2,3 g pevné látky se rozpustí ve 25 ml ethanolu a pak se přidá 2,7 ml vody. Roztok se nechá projít skleněnou nálevkou, obsahující sintr k odstranění cizorodého materiálu. K filtrátu se přidá 0,14 ml kyseliny octové a pak ještě pomalu v průběhu 1 3/4 hodiny 14 ml ethylacetátu. Roztok se naočkuje a nechá se 1 hodinu stát. Pak se v průběhu 5 hodin přidá ještě zbývajících 32 ml ethylacetátu a směs se nechá ještě 1 hodinu stát. Krystalická pevná látka se oddělí pomocí sintru ve skleněné nálevce a promyje se směsí 6 ml ethanolu, 9 ml ethylacetátu a 0,5 ml vody. Vlhký materiál se suší proudem dusíku, čímž se získá 1,91 g diacetátu sloučeniny 1-1 (teoretický výtěžek 1,75 g, 88 %).

-8CZ 289361 B6

Příklad 1

Příprava farmaceutického prostředku 1

složka	mg/ml
acetát caspofunginu vzorce I sacharóza mannitol kyselina octová hydroxid sodný do	42 30 20 1,5 pH 5 až 6,2.

Plnicí objem je 0,875 až 1,8 ml.

Typicky se postupuje tak, že se do baňky s objemem 0,25 1 vloží 0,75 g sacharózy a 0,5 g mannitolu, 17,5 ml vody, 0,5 ml roztoku kyseliny octové s obsahem 75 mg/ml této látky a ekvivalentní množství sloučeniny vzorce I s obsahem 42 mg/ml této látky. Směs se promísí a pH se upraví na hodnotu 6 přidáním 1M roztoku hydroxidu sodného. Objem se doplní vodou a ověří se hodnota pH. Roztok se zfiltruje přes filtr Millex-GV a plní do skleněných lahviček s objemem 10 ml po podílech 1,75 ml. Lahvičky se částečně zazátkují zátkami pro lyofilizaci a lyofílizují, čímž se na dně každé lahvičky vytvoří lyofilizovaný materiál.

Lyofilizovaný materiál se zředí 10,5 ml kapaliny, načež se 10 ml materiálu odebere a vstříkne do 200 ml kapaliny, čímž se dosáhne konečné koncentrace účinné látky 0,25 mg/ml před podáním nemocnému.

Stejným způsobem jako svrchu byly připraveny další prostředky s obsahem následujících složek. Každý prostředek byl připraven jako roztok s obsahem 40 až 42 mg/ml účinné složky.

Tabulka 1 cukr

2	tartrát 50 mM (7,5 mg/ml)	0
3	tartrát 50 mM	laktóza (30 mg/ml)
	(7,5 mg/ml)	mannitol (20 mg/ml)
4	tartrát 50 mM (7,5 mg/ml)	mannitol (50 mg/ml)
5	acetát 25 mM	laktóza (30 mg/ml)
	(1,5 mg/ml)	mannitol (20 mg/ml)
6	tartrát 50 mM (7,5 mg/ml)	sacharóza (50 mg/ml)
7	acetát 25 mM (1,5 mg/ml)	sacharóza (50 mg/ml)
8	acetát 50 mM	laktóza (30 mg/ml)
	(3,0 mg/ml)	mannitol (20 mg/ml)

Prostředky byly uloženy v lyofilizovaném stavu při teplotě 5 °C a podrobeny každé 4 týdny zkouškám na stálost. Stálost a tvorba degradačních produktů byly stanoveny pomocí HPLC při použití gradientu známým způsobem.

Zcela neočekávaně bylo zjištěno, že prostředky 1, 5, 7 a 8 jsou podstatně stálejší a obsahují významně nižší množství nežádoucích degradačních produktů než ostatní prostředky.

-9CZ 289361 B6

Informace o sekvenci č. 1:

délka: 6 aminokyseliny typ řetězce: aminokyselina topologie: cirkulámí typ molekuly: peptid sekvence č. 1:

Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa

5

Testy stability

Bylo zjištěno, že acetát caspofunginu je v roztoku nestabilní, a proto bylo nutno při prvních experimentech podávat tuto látku ve formě zmrazeného roztoku. Předkládaný vynález tento problém řeší poskytnutím pufrovaného roztoku, který je navíc upraven do formy vhodné pro lyofilizaci přidáním mannitolu a sacharózy.

Testy stability byly prováděny s acetátem caspofunginu pro injekci při teplotě 5 °C a 25 °C a relativní vlhkosti okolí 60 %, a to ve třech studiích v trvání 12 měsíců a jedné studii v trvání 24 měsíců.

Bylo nalezeno pět degradačních produktů, které se v průběhu těchto studií vytvářejí. Bylo však zjištěno, že míra degradace byla za těchto podmínek konstantní, přijatelná pro účely léčení, a dosahovala při 5 °C 0,7 až 0,8 % hmotnostních degradačních produktů, při 25 °C pak 1,5 až 3,4 % hmotnostních.

Farmakologická účinnost

Aspergilóza je houbová infekce ohrožující život vysoce rizikových populací pacientů, zvláště pacientů s rakovinou, příjemců transplantace orgánů a kostní dřevě a pacientů s HIV/AIDS. Aspergillus je houba, která je běžná v okolním prostředí a může infikovat plíce, šířit se krevním řečištěm do jiných částí těla a postihovat srdce, ledviny, mozek a oči. Při současných způsobem léčení dosahuje mortalita u pacientů s invazivní aspergilózou od 50 do více než 90 %.

Byla provedena studie u 69 pacientů s oslabenou imunitou, s invazivní aspergilózou, která nereagovala na jiné antifungální terapie, například s použitím amfotericinu B, lipidových formulací s obsahem amfotericinu B a/nebo itrakonazolu. V této studii reagovalo na léčení příznivě 41 % (26 ze 63) pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku farmaceutického prostředku podle vynálezu. V případě pacientů, kteří byli léčeni více než 7 dní, reagovalo příznivě na léčbu 50 % (26 z 52) pacientů. Nejběžnější klinické vedlejší účinky spojené s léčením uváděné u přibližně 2 % těchto pacientů, byly horečka, komplikace související s žilou použitou k infúzi, nevolnost a zvracení.

V této klinické studii byla příznivá reakce definována jako úplné zotavení nebo klinicky významné zlepšení všech známek a příznaků. Jako nepříznivá odpověď bylo definováno stabilní, nepostupující onemocnění. Reakce na léčení byla vyhodnocována nezávislou skupinou odborníků. Tato skupina vyhodnocovala údaje o pacientech, mezi které patřila diagnóza invazivní aspergilózy, reakce a tolerance na předcházející antifungální terapii, průběh léčení s prostředkem podle vynálezu a klinické výsledky léčení. Prostředek podle vynálezu nebyl studován jako počáteční terapie při invazivní aspergilóze.

-10CZ 289361 B6

Střední doba léčení byla 33,7 dnů, v rozsahu od 1 dne do 162 dnů. Trvání léčby bylo založeno na vážnosti onemocnění, zotavování z imunosuprese a nástupu klinické reakce.

Celková bezpečnost farmaceutického prostředku podle vynálezu byla testována u 623 jedinců (nemocné i zdravé osoby), kteří dostali jednu nebo více dávek farmaceutického prostředku podle vynálezu. Z těchto 623 jedinců bylo 349 pacientů zahrnuto do klinických studií zaměřených na invezivní aspergilózu (69) a další houbové infekce. Většina z těchto pacientů měla vážná doprovodná onemocnění, jako rakovinu nebo HTV, nebo jim byla transplantována kostní dřeň nebo orgán.

Léčba byla obecně velmi dobře tolerována. Nejběžnější klinické vedlejší účinky byly horečka, zánět žil, komplikace s žilou použitou pro infuzi, nevolnost a bolesti hlavy.

Claims (7)

1. Farmaceutický prostředek v lyofílizované formě pro nitrožilní podání, vyznačující se t í m, že obsahuje:

a) farmaceuticky účinné množství acetátu caspofunginu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,

b) farmaceuticky přijatelné množství acetátového pufru k úpravě pH na rozmezí 5 až 8 a

c) farmaceuticky přijatelné množství pomocných látek, například směsi sacharózy a mannitolu k vytvoření lyofílizovaného materiálu.

-11 CZ 289361 B6

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje:

a) farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I,

b) farmaceuticky přijatelné množství acetátového pufru k úpravě pH v rozmezí 5 ž 8 a

c) 10 až 200 mg/ml pomocné látky, například zahušťovadla nebo kombinace těchto látek pro vytvoření lyofilizovaného materiálu.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 200 mg/ml sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 12,5 až 200 mM acetátového pufru, 10 až 200 mg/ml zahušťovadla a vodu.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje 40 až 42 mg/ml sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 20 až 60 mg acetátového pufru, 30 až 70 mg/ml cukru nebo kombinace cukrů jako zahušťovadla pro vytvoření lyofilizovaného materiálu a vodu.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje 42 mg/ml sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 25 mM acetátového pufru, 30 mg/ml sacharózy, 20 mg/ml mannitolu a vodu.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje 42 mg/ml sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 50 mM acetátového pufru, 30 mg/ml sacharózy, 20 mg/ml mannitolu a vodu.

7. Způsob výroby farmaceutického prostředku z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se

a) rozpustí pomocné látky, například sacharóza a mannitol ve vodě,

b) přidá se kyselina octová a pH se tím upraví na hodnotu 3,7,

c) přidá se acetát caspofunginu vzorce I a pH se upraví přidáním hydroxidu sodného na hodnotu 5 až 8,

d) takto připravený roztok se zfiltruje,

e) roztok se za standardních podmínek mrazí, a

f) zmrazený prostředek se za standardních podmínek lyofílizuje.