PL187294B1

PL187294B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego pacjentowi, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom grzybiczym u ssaków oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania dożylnego

Info

Publication number: PL187294B1
Application number: PL97329442A
Authority: PL
Inventors: Maneesh J. Nerurkar; William A. Hunke; Michael J. Kaufman
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1997-04-15
Publication date: 2004-06-30
Also published as: DE69722615D1; EA199800938A1; BR9708706B8; CN1132624C; DK0904098T3; PT904098E; CA2251928A1; HK1020873A1; ID16643A; YU45098A; IL126479A0; CZ334798A3; BR9708706B1; HRP970201A2; HUP9901586A3; SA97180104B1; JP3258672B2; EP0904098B1; EE04265B1; AR006598A1

Abstract

1. Kompozycja farm aceutyczna do podawania dozylnego pacjentowi, zawierajaca a) sku- teczna farmaceutycznie ilosc zwiazku o wzorze (I): (I) lub dopuszczalnej farm aceutycznie soli tego zwiazku, b) farm aceutycznie dopuszczalna ilosc substancji pomocniczej, i c) farmaceutycznie dopuszczalna ilosc srodka buforujacego, utrzym ujacego akceptowalna farmaceutycznie wartosc pH, znam ienna tym , ze jako substancje p o m o c n ic z a zawiera srodek wypelniajacy, tworzacy placek liofilizatu, a jak o srodek buforujacy zaw iera bufor octanowy. 7. Zastosowanie kompozycji okreslonej w zastrz. I, do w ytw arzania leku do podawania dozylnego do leczenia i/lub zapobiegania zakazeniom grzybiczym u ssaków. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do podawania dożylnego pacjentowi, zawierająca a) skuteczną farmaceutycznie ilość związku o wzorze (I):

lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku,

b) farmaceutycznie dopuszczalną ilość substancji pomocniczej, i

c) farmaceutycznie dopuszczalną ilość środka buforującego, utrzymującego akceptowalną farmaceutycznie wartość pH, charakteryzująca się tym, że jako substancję pomocniczą zawiera środek wypełniający, tworzący placek liofilizatu, a jako środek buforujący zawiera bufor octanowy.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera: od około 10 do około 200 mg/ml środka wypełniającego tworzącego placek liofilizatu, albo kombinacji środków takich wypełniających, i farmaceutycznie dopuszczalną ilość buforu octanowego utrzymującego wartość pH w zakresie od około 4 do około 7.

Szczególnie korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera od około 5 do 200 mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, od około 12,5 mM do około 200 mM buforu octanowego, od około 10 do około 200 mg/ml środka wypełniającego, oraz wodę.

Najbardziej korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera 30-50 mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, około 20-60 mM buforu octanowego, około 30-70 mg/ml cukru albo kombinacji cukrów jako środka wypełniającego, oraz wodę.

Szczególne konkretne wykonania kompozycji według wynalazku stanowią kompozycje zawierające.

mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, 25 mM buforu octanowego, 30 mg/ ml sacharozy, 20 mg/ml mannitolu, i wodę, i mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, 50 mM buforu octanowego, 30 mg/ml sacharozy, 20 mg/ml mannitolu, i wodę.

W szczególnej realizacji wynalazku, kompozycję sporządza się w postaci preparatu stanowiącego roztwór zawierający 42 mg/ml związku o wzorze (I), 30 mg/ml sacharozy, 20 mg/ml mannitolu, 1,5 mg/ml (25 mM) kwasu octowego, doprowadzony do wartości pH około 6 wodorotlenkiem sodu. Roztworem tym napełnia się następnie fiolkę do objętości 1,25 ml i poddaje się liofilizacji. Otrzymany osad liofilizacyjny zawiera w jednej fiolce 52,5 mg związku o wzorze (I), 62,5 mg cukrów i 31,25 mikromoli buforu octanowego. Ten osad liofilizacyjny rekonstytuuje się przed użyciem przez rozcieńczenie ilością 21 ml rozcieńczalnika. Pobiera się 20 ml roztworu i rekonstytuuje się do 200 ml w worku infuzyjnym. Infuzja tego roztworu podawana pacjentowi zawiera około 0,25 mg/ml związku o wzorze (I), około 0,03 milimoh albo 0,15 milimolamy bufor octanowy i około 0,3 mg/ml środków wypełniających. Wartość pH tej finalnej kompozycji wynosi od około 5 do 7.

187 294

Formulacje według wynalazku zapewniają kompozycjom farmaceutycznym zwiększoną stabilność chemiczną. Jedną z zalet tej stabilności jest zwiększony okres przechowywania produktu farmaceutycznego. Znane preparaty, w których stosowano bufor winianowy zawierały znaczące farmaceutycznie ilości niepożądanych produktów rozkładu. Przez zastosowanie preparatu buforowanego octanem uzyskuje się zmniejszenie powstawania produktów rozkładu i zwiększenie trwałości tego preparatu. Dłuższy okres przechowywania daje znaczne korzyści ekonomiczne.

Okazało się, ze związek o wzorze (I):

i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole są znacznie bardziej trwałe podczas przechowywania jeśli w skład preparatu wchodzi bufor octanowy.

Związek o wzorze I jest zastrzezony i opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.378.804. Sposoby jego wytwarzania są ujawnione w powyższym opisie patentowym i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.552.521, udzielonym 3 września 1996 r.

Sam związek jest bardzo nietrwały i ulega rozkładowi różnymi drogami, w tym między innymi przez hydrolizę, dimeryzację i utlenianie. Z nietrwałością tą radzono sobie dotychczas w ten sposób, że liofilizowano związek w preparacie buforowanym winianem. W tej formie, jakkolwiek relatywnie trwałej, w stosunkowo szybkim tempie powstają jednak produkty rozkładu.

Dzięki przejściu na bufor octanowy, liofilizowany produkt staje się bardziej trwały, zawiera mniej niepożądanych produktów rozkładu i wydłuża się okres przechowywania tej kompozycji. Staje się ona pożądana jako produkt handlowy.

Buforowany octanem preparat według wynalazku zawiera ilość octanu potrzebną do zapewnienia akceptowalnej farmaceutycznie wartości pH, to znaczy, pH w zakresie od 5 do 8, a korzystnie od około 6 do około 7. W celu wprowadzenia dopuszczalnej farmaceutycznie ilości buforu octanowego potrzebnej do uzyskania żądanego pH, można uzyć odpowiednie ilości octanu sodu i kwasu octowego albo odpowiednie ilości kwasu octowego i wodorotlenku sodu. Bufor występuje na ogół w zakresie stężeń od około 12,5 mM do około 200 mM, korzystnie w zakresie od około 25 mM do około 50 mM.

Stosuje się substancje pomocnicze- środki wypełniające - np. cukry, co ma na celu uzyskanie estetycznego placka liofilizatu, rozcieńczenie składnika aktywnego w substancji stałej i sorpcję przez tę substancję dostępnej wilgoci. Do cukrów uzytecznych do celów wynalazku należą: sacharoza, laktoza, mannitol albo ich kombinacje. Okazało się, ze sacharoza i mannitol dają bardziej trwały preparat i tworzą farmaceutycznie estetyczny

187 294 placek liofilizatu. Substancje pomocnicze na ogół występują w ilościach od około 10 do 200 mg/ml, korzystnie w ilości około 40-60 mg/ml.

Powyższe kompozycje nie ograniczają się do składnika aktywnego, buforu octanowego i środka wypełniającego. Mogą one również zawierać inne dopuszczalne farmaceutycznie rozcieńczalniki, środki pomocnicze lub nośniki. Preparaty te nadają się do długotrwałego przechowywania w pojemnikach szklanych powszechnie stosowanych w przemyśle farmaceutycznym, to znaczy, w zatężonej formie koncentratu, w standardowych pojemnikach ze szkła borokrzemianowego odpowiadających wymaganiom farmakopeii amerykańskiej dla pojemników typu I.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji określonej powyżej, do wytwarzania leku do podawania dożylnego do leczenia i/lub zapobiegania zakazeniom grzybiczym u ssaków.

Kompozycja znajduje szczególnie zastosowanie do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zakażeń grzybiczych u człowieka.

Szczególnymi przypadkami wyżej wzmiankowanych zakażeń grzybiczych są zakażenia wywołane przez grzyby z rodzaju Candida, grzyby z rodzaju Aspergillus oraz grzyby z rodzaju Pneumocystis carinii.

Szczególnie korzystną kompozycją do wytwarzania leku do podawania dożylnego do leczenia i/lub zapobiegania zakazeniom grzybiczym u ssaków, w tym człowieka, w szczególności zakazeniom wywołanym przez grzyby z rodzaju Candida, grzyby z rodzaju Aspergillus oraz grzyby z rodzaju Pneumocystis carinii, jest:

kompozycja zawierająca 42 mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, 25 mM buforu octanowego, 30 mg/ml sacharozy, 20 mg/ml mannitolu, i wodę. i kompozycja zawierająca 42 mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, 50 mM buforu octanowego, 30 mg/ml sacharozy, 20 mg/ml mannitolu, i wodę.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zawierającej związek o wzorze (I):

187 294 lub dopuszczalną farmaceutycznie sól tego związku, znamienny tym, że zawiera etapy:

a) rozpuszczenia w wodzie środka wypełniającego albo kombinacji takich środków,

b) dodania kwasu octowego i doprowadzenia pH do wartości około 3,7,

c) dodania związku o wzorze (I) i doprowadzenia pH za pomocą zasady do wartości od około 4 do około 7,

d) przefiltrowama tak przygotowanego roztworu,

e) zamrozenia tego roztworu, i

f) liofilizowania zamrożonego roztworu.

Liofilizowane formy tych kompozycji, przed podaniem pacjentowi wymagającemu leczenia żądanym składnikiem aktywnym będą rozcieńczane odpowiednim rozcieńczalnikiem, tak, aby uzyskać końcowe stężenie, przykładowo około 5,0 mg/ml, odpowiednie do przeniesienia do worka infuzyjnego, z którego będą podawane pacjentowi.

Termin „sole dopuszczalne farmaceutycznie” oznacza nietoksyczne sole składnika aktywnego, obejmujące sole angażujące jedną, dwie lub trzy grupy kwasowe, na ogół wytwarzane w reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym. Dopuszczalnymi farmaceutycznie solami odpowiednimi jako sole addycyjne z kwasami oraz solami zawierającymi anion soli czwartorzędowej są sole otrzymane z kwasami takimi jak kwas chlorowodorowy', kwas bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, maleinowy, cytrynowy, octowy, winowy, bursztynowy, szczawiowy, jabłkowy, glutaminowy, pamoesowy i podobne a także inne kwasy stosowane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli wymienione w Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

Termin: „ilość skuteczna farmaceutycznie” oznacza taką ilość składnika aktywnego, która wywiera odpowiedź biologiczną lub leczniczą, tkanki, układu albo całego zwierzęcia badanego przez naukowca albo klinicystę.

Kompozycje według wynalazku podaje się pacjentom w przypadkach, gdy występuje potrzeba leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom grzybiczym. Są one uzyteczne w leczeniu zakazeń rodzajem Candida, między innymi C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata i C. pseudotropicahs i rodzajem Aspergillus, między innymi A. fumigatus, A. flavus i A. niger. Są one również użyteczne do leczenia i/lub zapobiegania zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis carinii, na którą to chorobę są szczególnie podatni pacjenci o obniżonej odporności immunologicznej, między innymi pacjenci chorzy na AIDS.

Reżim dawkowania podczas leczenia z użyciem kompozycji według wynalazku dobiera się z uwzględnieniem wielu różnych czynników obejmujących typ, rodzaj, wiek, wagę, płeć i stan zdrowotny pacjenta, stopień zaawansowania choroby, która ma być leczona, drogę podania leku, stan funkcji nerek i wątroby pacjenta oraz konkretny składnik aktywny lub jego sól. Lekarz z przeciętnym doświadczeniem potrafi z łatwością określić i przepisać skuteczną ilość leku, potrzebną do zapobieżenia, przeciwdziałania lub zahamowania postępu schorzenia.

Przy podawaniu dożylnym, najbardziej korzystnymi dawkami składnika aktywnego będą dawki w zakresie od około 1,67 do około 33 pg/kg/minutę przy szybkości podawania płynu infuzyjnego około 200 ml/godzinę. W celu podania tej ilości składnika aktywnego, kompozycja według wynalazku powinna zawierać od 0,025 do 0,50 mg składnika aktywnego/ml, dla pacjenta o masie ciała 50 kg.

Będący składnikiem aktywnym związek I wytwarza się na ogół następująco: wyjściowy związek II o wzorze:

187 294

poddaje się redukcji, uzyskując związek III o wzorze:

187 294

Związek III przeprowadza się w związek IV o wzorze:

który stereoselektywnie przeprowadza się w związek I przez reakcję podstawienia gru py fenylotiolowej.

W metodzie alternatywnej, związek II poddaje się reakcji z tiofenolem, uzyskując zwią zek IV-a o wzorze:

187 294

Związek IV-a poddaje się następnie redukcji do związku IV o wzorze:

Związek IV przeprowadza się stereoselektywnie w związek I przez podstawienie grupy fenylotiolowej.

Wytwarzanie związku I

a) Synteza i wyodrębnianie związku III.

Związek II o czystości 89 procent według odczytu z integratora pola powierzchni piku na chromatogramie (w dalszej części opisu zwanych umownie procentami powierzchni) i o zawartości 3,4% wody, pobrany w ilości 15,9 g (0,0128 mola), dodano do 0,64 litra suchego tetrahydrofuranu (THF) i zawiesinę wysuszono do zawartości <10% molowych wody przez utrzymywanie jej w refluksie wobec złoża sita molekularnego 3A. Dodano następną ilość suchego THF w celu uzupełnienia objętości mieszaniny do pierwotnej objętości i oziębiono zawiesinę do temperatury <4°C na łaźni lodu z wodą i z metanolem.

Następnie w czasie 10 minut dodano 10,91 g (0,144 mola) czystego BH3 · SM62 i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0-4°C. Przebieg reakcji śledzono metodą HPLC. Reakcję prowadzono do momentu uzyskania stosunku substancji wyjściowej do produktu równego 1:1, wskazującego na czas końca reakcji (3,5 godziny). W czwartej godzinie mieszaninę oziębiono do temperatury -12°C 1 powoli wygaszono reakcję, dodając 0,036 litra 2N roztworu HCl. Ten roztwór rozcieńczono wodą do objętości 1,14 litra. Wydajność związku III oznaczona analitycznie wyniosła 6,60 g (47%).

Wygaszony roztwór rozcieńczono do objętości 4 litrów i załadowano na kolumnę do chromatografii średnio-ciśnieniowej LiChroprep wypełnioną adsorbentem RP-C18 (158 g). Po załadowaniu, kolumnę przemyto ilością 1,2 litra wody i eluowano aminę ilością 1,9 litra układu acetonitryl/woda (1:4, objętościowo) i następnie ilością 0,38 litra układu acetonitryl/woda (1:3. objętościowo).

Połączono frakcje bogate w produkt (>80% powierzchni) i rozcieńczono je wodą do uzyskania roztworu acetonitryl/woda w stosunku objętościowym równym 1:7,3 (ogółem 1.70 litra) Tę mieszaninę załadowano na tę samą, opisaną powyżej kolumnę i przemyto ją ilością 0.57 litra wody. Żądany związek eluowano metanolem (0,57 litra) Frakcje bogate w produkt (>85% powierzchni) połączono i zatężono przez odparowanie rotacyjne i statyczne w wysokiej próżni. Otrzymano 6,81 g produktu (o czystości 87% wagowych

187 294 i o zawartości 6,8% wagowych wody), zawierającego 5,92 g chlorowodorku związku III (R¹ oznacza dimetylotridecyl) z wydajnością 43% po wyizolowaniu,

b) Wytwarzanie fenylosiarczku (związek IV)

Związek III w ilości 5,80 g według analizy (0,00533 mola) dodano do 0,23 litra suchego acetonitrylu, oziębiono do temperatury -5°C i w tej temperaturze dodano 3,10 g (0,028 mola) tiofenolu. Następnie, w czasie 20 minut dodano 36 g (24,5 ml; 0,318 mola) kwasu trifluorooctowego, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 0°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze od -10°C do 0°C do czasu, aż analiza metodą HPLC wykazała <3% powierzchni materiału wyjściowego (3,75 godzin). Po tym czasie powoli, w ciągu godziny, dodano 0,56 litra oziębionej wody, chłodząc jednocześnie mieszaninę tak, aby utrzymać ją w temperaturze poniżej 5°C. Oznaczona analitycznie wydajność adduktu a- i p- fenylosiarczku w postaci trójfluorooctanu wyniosła 4,82 g (71%).

Powyzszy roztwór załadowano na tę samą kolumnę, jaką opisano w etapie a), kolumnę przemyto wodą (0,57 litra) i eluowano zaadsorbowane związki organiczne metanolem (0,50 litra). Frakcje bogate w produkt zatężono przez odparowanie rotacyjne i statyczne w wysokiej próżni. Otrzymano 7,20 g surowego trifluorooctanu fenylosiarczku o czystości 57% wagowych i zawartości wody 5,1% wagowych w postaci amorficznego, piankowatego osadu. Skorygowana wydajność po etapie wyizolowania wyniosła 4,10 g (61%) fenylosiarczku w formie mieszaniny diastereomerów a-1 β-aminalu (93:7).

c) Konwersja związku IV do związku 1-1

Do 24 ml etylenodiaminy dodano podczas mieszania w temperaturze otoczenia 8,4 g surowego (o czystości 57% wagowych, 0,00377 mola) trifluorometanosulfonianu fenylosiarczku i powstały roztwór mieszano przez 1,5 godziny do zakończenia reakcji wymiany. Następnie dodano kolejno 40 ml metanolu i 45 ml kwasu octowego, utrzymując temperaturę poniżej 25°C przez chłodzenie na łaźni z lodem. Tworzył się gęsty szlam. Dla rozpuszczenia tego szlamu dodano 160 ml wody i ekstrahowano warstwę wodną przez łagodne wstrząsanie z heksanem (75 ml) Warstwę heksanowąna powrót ekstrahowano wodą (40 ml) i połączone warstwy wodne przefiltrowano przez lejek szklany ze spiekanego szkła o średniej wielkości porów Produkt oczyszczano metodą preparatywnej HPLC, stosując kolumnę 08 o średnicy 50 mm i prowadząc eluowanie układem: 22% akrylonitrylu / 78% 0,15% wodnego roztworu kwasu octowego. Wyciętą frakcję bogatą w produkt liofilizowano, uzyskując 4,2 g związku 1-1 o czystości 85% wagowych w postaci dioctanu.

Wydajność: 78% po etapie izolacji.

d) Krystalizacja związku 1-1

Ilość 2,3 g osadu rozpuszczono w 25 ml etanolu i dodano 2,7 ml wody. Roztwór przefiltrowano przez lejek ze spiekanego szkła w celu usunięcia ciał obcych. Do przesączu dodano 0,14 ml kwasu octowego i następnie powoli, w czasie 1,75 godziny, dodano 14 ml octanu etylowego. Uzyskany roztwór zaszczepiono i zaszczepione złoże kondycjonowano przez godzinę. W czasie następnych 5 godzin dodano pozostałą ilość 32 ml octanu etylowego i utrzymywano go przez dodatkowy godzinę. Krystaliczny osąd zebrano na filtrze ze spiekanego szkła i przemyto roztworem o składzie: etanol/octan etylu/woda (odpowiednio 6 ml/9 ml/0,5 ml). Wilgotny osad wysuszono w strumieniu azotu. Otrzymano 1,91 g (1,75 g według analizy, 88% odzysku) dwuoctanu związku 1-1.

Przykład I. Wytwarzanie preparatu 1

Składnik	Ilość
Związek I	42 mg/ml
Sacharoza	30 mg/ml
Mannitol	20 mg/ml
Kwas octowy	1,5 mg/ml
Wodoiotlenek sodu	w ilości potrzebnej do ustawienia pH na wartość 5-6,2

187 294

Objętość napełniania: od 0,875 ml do 1,8 ml.

Do kolby miarowej o pojemności 25 ml dodano 0,75 g sacharozy, 0,5 g mannitolu, około 17,5 ml wody, 0,5 ml roztworu kwasu octowego o stężeniu 75 mg/ml i ilość związku o wzorze I potrzebną do uzyskania jego stężenia 42 mg/ml. Roztwór wymieszano i ustawiono pH na wartość 6 za pomocą 1M roztworu NaOH. Uzupełniono do żądanej objętości wodą i sprawdzono wartość pH. Roztwór przefiltrowano przez filtr strzykawkowy Millex-GV i dozowano po 1,75 ml do 10 ml szklanych cylindrycznych fiolek. Fiolki częściowo zamknięto koreczkami liofilizacyjnymi i poddano liofilizacji, uzyskując placek liofilizatu na dnie fiolki.

Liofilizowany preparat rozcieńczono ilością 10,5 ml, pobrano 10 ml i przed podaniem pacjentowi ilość tę rozcieńczono do 200 ml, do końcowego stężenia 0,25 mg/ml.

W sposób opisany powyżej wytworzono następne preparaty o niżej podanym składzie (każdy preparat przygotowano dla stężenia roztworu 40-42 mg/ml składnika aktywnego):

Tabela 1

Przykład	Bufor	Cukier (cukry)
2	50 mM winian (7,5 mg/ml)	nie dodano
3	50 mM winian (7,5 mg/ml)	Laktoza (30 mg/ml) Mannitol (20 mg/ml)
4	50 mM winian (7,5 mg/ml)	Mannitol (50 mg/ml)
5	25 mM octan (1,5 mg/ml)-	Laktoza (30 mg/ml) Mannitol (20 mg/ml)
6	50 mM winian (7,5 mg/ml)	Sacharoza (50 mg/ml)
7	25 mM octan (1,5 mg/ml)	Sacharoza (50 mg/ml)
8	50 mM octan (3,0 mg/ml)	Laktoza (30 mg/ml) Mannitol (20 mg/ml)

Preparaty przechowywano w stanie liofilizowanym w temperaturze 5°C i w odstępach 4-tygodniowych badano ich stabilność. Stabilność i powstawanie produktów rozkładu oznaczano metodą gradientowej HPLC, wykorzystując standardowe, znane techniki.

Nieoczekiwanie okazało się, ze preparaty 1, 5, 7 i 8 były znacznie bardziej trwałe i zawierały znacznie mniej niepożądanych produktów rozkładu niż pozostałe formy.

187 294

WYKAZ SEKWENCJI (l) INFORMACJA OGÓLNA (i) ZGŁASZAJĄCY: Nerurkar, Maneesh

Hunke, William A.

Kaufman, Michael J.

(ii) TYTUŁ WYNALAZKU: Kompozycje przeciwgrzybicze (m) ILOŚĆ SEKWENCJI: 1 (iv) ADRES DLA KORESPONDENCJI:

(A)	ADRESAT:	Elliott Korsen
(B)	ULICA:	P.O. Box 2000, 126 E. Lincoln Ave.
(C)	MIASTO:	Rahway
(D)	STAN:	NJ
(E)	KRAJ:	Stany Zjednoczone Ameryki
(F)	ZIP:	07065

(v) FORMA DO ODCZYTU KOMPUTEROWEGO:

(A) TYP NOŚNIKA: Dyskietka (B) KOMPUTER: Kompatybilny z IBM PC (C) SYSTEM OPERACYJNY: PC-DOS/MS-DOS (D) OPROGRAMOWANIE: Patentln Release #1.0, wersja #1.30 (vi) DANE O NINIEJSZYM ZGŁOSZENIU:

(A) NUMER ZGŁOSZENIA:

(B) DATA ZGŁOSZENIA.

(C) KLASYFIKACJA:

(vin) INFORMACJA O RZECZNIKU/AGENCIE:

(A) NAZWISKO: Korsen, Elliott (B) NUMER REJESTRACYJNY: 32,705 (C) NUMER REFERENCYJNY/NUMER SPRAWY: 19636 (ix) INFORMACJE TELEKOMUNIKACYJNE:

(A) TELEFON: 908-594-5493 (B) TELEFAX: 908-594-4720 (2) INFORMACJA O SEKWENCJI SEQ ID no : 1:

(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:

(A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (B) TYP. aminokwasowa (C) ILOŚĆ NICI: nieznana (D) TOPOLOGIA: kolista (n) TYP CZĄSTECZKI: peptyd (in) HIPOTETYCZNA: nie (iv) ANTYSENSOWNA: nie (xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ ID nr: 1.

Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa

5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego pacjentowi, zawierająca a) skuteczną farmaceutycznie ilość związku o wzorze (I):

lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku,

b) farmaceutycznie dopuszczalną ilość substancji pomocniczej, i

c) farmaceutycznie dopuszczalną ilość środka buforującego, utrzymującego akceptowalną farmaceutycznie wartość pH, znamienna tym, że jako substancję pomocniczną zawiera środek wypełniający, tworzący placek liofilizatu, a jako środek buforujący zawiera bufor octanowy.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

od około 10 do około 200 mg/ml środka wypełniającego tworzącego placek liofilizatu, albo kombinacji środków wypełniających i farmaceutycznie dopuszczalną ilość buforu octanowego utrzymującego wartość pH w zakresie od około 4 do około 7.
3. Kompozycja zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera od około 5 do 200 mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, od około 12,5 mM do około 200 mM buforu octanowego, od około 10 do około 200 mg/ml środka wypełniającego, oraz wodę.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera 30-50 mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, około 20-60 mM buforu octanowego, około 30-70 mg/ml cukru albo kombinacji cukrów jako środka wypełniającego, oraz wodę

187 294
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera 42 mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, 25 mM buforu octanowego, 30 mg/ml sacharozy, 20 mg/ml mannitolu, i wodę.
6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera 42 mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, 50 mM buforu octanowego, 30 mg/ml sacharozy, 20 mg/ml mannitolu, i wodę.
7. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku do podawania dożylnego do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom grzybiczym u ssaków.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że ssakiem jest człowiek.
9. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, znamienne tym, że zakazenie grzybicze jest wywołane przez grzyby z rodzaju Candida.
10. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, znamienne tym, że zakażenie grzybicze jest wywołane przez grzyby z rodzaju Aspergillus.
11. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, znamienne tym, że zakazenie grzybicze jest wywołane przez grzyby z rodzaju Pneumocystis carinii.
12. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że kompozycja zawiera 42 mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycenie soli tego związku, 25 mM buforu octanowego, 30 mg/ml sacharozy, 20 mg/ml mannitolu, i wodę.
13. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, ze kompozycja zawiera 42 mg/ml związku o wzorze (I) albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, 50 mM buforu octanowego, 30 mg/ml sacharozy, 20 mg/ml mannitolu, i wodę.
14. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, znamienne tym, że zakazenie grzybicze jest wywołane przez grzyby z rodzaju Candida.
15. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, znamienne tym, że zakazenie grzybicze jest wywołane przez grzyby z rodzaju Aspergillus.
16. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, znamienne tym, że zakażenie grzybicze jest wywołane przez grzyby z rodzaju Pneumocystis carinii.
17. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania dożylnego, zawierającej związek o wzorze (I):

187 294 lub dopuszczalną farmaceutycznie sól tego związku, znamienny tym, że zawiera etapy:

a) rozpuszczenia w wodzie środka wypełniającego albo kombinacji takich środków,

b) dodania kwasu octowego i doprowadzenia pH do wartości około 3,7,

c) dodania związku o wzorze (I) i doprowadzenia pH za pomocą zasady do wartości od około 4 do około 7,

d) przefiltrowania tak przygotowanego roztworu,

e) zamrożenia tego roztworu, i

f) liofilizowania zamrożonego roztworu.

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania dożylnego pacjentowi, zastosowania tej kompozycji farmaceutycznej do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania zakazeniom grzybiczym u ssaków oraz sposobu wytwarzania takiej kompozycji farmaceutycznej.

Obserwuje się wzrastające zapotrzebowanie na nowe środki przeciwgrzybicze, które byłyby skuteczne w oportunistycznych zakażeniach grzybiczych, wywołanych przez czynniki takie jak Candida, Aspergillus, Cryptococcus i Pneumocystis carinii. Leki stosowane obecnie w lecznictwie, amfoterycyna B i flukonazol są nieodpowiednie ze względu ich toksyczność i wykształcanie się oporności szczepów. Kompozycje według niniejszego wynalazku są zarówno bezpieczne jak i skuteczne grzybobójczo.

W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr W094/21677 ujawniono pewne związki azacykloheksapetydowe o czynności antybiotycznej, a związek o wzorze (I) zgodnym z niniejszym wynalazkiem jest w tej publikacji ujawniony jako sól chlorowodorek w przykładzie 2. Formulację związków z tej publikacji na kompozycje farmaceutyczne opisano ogólnie, jednak bez jakiegokolwiek nacisku na ten aspekt ujawnienia. Ujawniono różne przykłady odpowiednich kompozycji, w tym tylko jeden przykład roztworu do iniekcji, zawierającego dekstrozę, wodę i związek z przykładu 4. Nie podano jakiejkolwiek wzmianki na temat problemu stabilności i możliwości przechowywania preparatów zawierających związki azacykloheksapeptydowe, a zwłaszcza związek o wzorze (I) zgodnym z niniejszym wynalazkiem. W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP-0535959 ujawniono inną klasę związków azacykloheksapeptydowych, charakteryzujących się propanoloaminowym łańcuchem bocznym, którego związek o wzorze (I) zgodnym z niniejszym wynalazkiem nie posiada.

Okazało się, ze przy sporządzaniu kompozycji farmaceutycznych do podawania dożylnego, zwłaszcza w formie liofilizatu do rekonstytucji, napotyka się problem stabilności preparatów zawierających związek o wzorze (I). Problem ten rozwiązuje niniejszy wynalazek.

Kompozycje według wynalazku zawierają związek, który jest użyteczny jako antybiotyk, zwłaszcza jako środek przeciwgrzybiczy albo jako środek przeciwpierwotniakowy. Jako środek przeciwgrzybiczy nadaje się on do zwalczania grzybów nitkowców i drożdży. Szczególnie nadaje się do stosowania w leczeniu zakazeń grzybiczych u ssaków, zwłaszcza tych zakażeń, które są wywoływane przez grzyby z rodzaju Condida, takie jak C. albicans, C tropicalis, C krusei, C. glabrata i C pseudotropicalis oraz grzyby z rodzaju Aspergillus, takie jak A. fumigatus, A flavus i A. niger. Konkretnie, kompozycje te zawierają związek, który okazał się skuteczny przeciw izolatom Candida przypuszczalnie opornym na amfoterycynę B i na flukonazol. Kompozycje mogą być również stosowane do leczenia i/lub zapobiegania zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis carinii, na którą to chorobę są szczególnie podatni pacjenci o obniżonej odporności immunologicznej, między innymi pacjenci chorzy na AIDS

Kompozycje według wynalazku są bezpiecznymi, trwałymi, liofilizowanymi formami dawkowania do rekonstytucji, szczególnie dogodnymi do dostarczania środków przeciwgrzybiczych pacjentom potrzebującym takich środków.

187 294