CZ334798A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek obsahuje a/ farmaceuticky účinné množtví sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, b/ farmaceuticky přijatelné množství acetátového pufru k úpravě pH na rozmezí 4 až 7 a c/ farmaceuticky přijatelné množství pomocných látek, například směsi sacharozy a mannitolu k vytvoření lyoíilizovaného materiálu.

3347-98 A3 λ

TV •ϊΛ'+ν-τι?

• · ·

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku, obsahujícího antifungální látku a acetátový pufr.

Dosavadní stav techniky

V poslední době vzrůstá poptávka po nových antifungálních látkách, které by byly účinné proti mykotickým infekcím, vyvolaným například Candida, Aspergillus, Cryptococcus a Pneumocystic carinii. Známé prostředky, amphotericin B a fluconazol nevyhovují vzhledem ke své toxicitě a k resistenci některých organismů proti těmto látkám. Bylo by proto zapotřebí mít k disposici účinnější a současně bezpečné látky.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že za určitých podmínek je možno využít ve farmaceutickém prostředku velmi výhodným způsobem antibiotika, zejména antifungální látky nebo látky, účinné proti prvokům. Prostředek s obsahem takového antibiotika je účinný proti vláknitým houbám i proti kvasinkám a může být specificky upraven pro léčení mykotických infekcí u savců, zvláště těch,- které -bv 1v vyvo1ánv .čeledí C andi da, například C. albicans, C. tropicals, C. krusei, C. glabrata a C. pseudotropícalis a čeledí Aspergillus, například A. fumigatus,

A. flavus a A. niger. Ve výhodném provedení obsahuje prostředek látku, účinnou proti izolátům Candida, odolný proti Amphotericinu 13 a Fluconazolu. Prostředek je možno využít také k léčení a/nebo prevenci pneumonie, vyvolané Pneumocystis carinii, která vzniká zvláště u nemocných s narušeným imunitním systémem, například trpících AIDS.

·· ··

- 2 Podstatu vynálezu tedy tvoří farmaceutický prostředek, který obsahuje

a) farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I

nebo její farmaceuticky přijatelné soli,

b) farmaceuticky přijatelné množství acetátového pufru k úpravě pH na rozmezí 4 až 7 a _c) farmaceuticky přijatelné množství pomocných látek,„ například směsi sacharosy a mannitolu k vytvoření lyofilizovaného materiálu.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je bezpečnou, stálou, lyofilizovanou lékovou formou, určenou pro rekonstituci.

Ve specifickém provedení se prostředek připraví jako roztok, obsahující 42 mg/ml sloučenina vzorce I, 30 mg/ml

- 3 sacharosy, 20 mg/ml mannitolu, 1,5 mg/ml, 25 mM kyseliny octové, roztok se upraví na pH přibližně 6 přidáním hydroxidu sodného. Pak se roztok naplní do nádobek po objemu 1,25 ml a lyofilizuje. Lyofilizovaný materiál, získaný tímto způsobem, obsahuje 52,5 mg sloučeniny vzorce I, 62,5 mg cukrů a 31,25 mikromol acetátového pufru v jedné lahvičce. Tento materiál je pro následné použití možno rekonstituovat zředěním tak, že se přidá 21 ml ředidla. 20 ml roztoku se pak odebere a vstřikne do vaku pro infusi s objemem 200 ml. Tento roztok se pak podává infuzí a obsahuje 0,25 mg/ml sloučeniny vzorce I, 0,03 mmol nebo 0,15 mmol acetátového pufru a 0,3 mg/ml zahuštovadel, přičemž výsledný prostředek má pH v rozmezí 5 až 7.

Prostředek podle vynálezu má zvýšenou chemickou stálost. Jednou z výhod této stálosti je prodloužená skladovatelnost. Dříve známé prostředky, obsahující tartrátový pufr obsahovaly významné množství farmaceuticky nežádoucích degradačních produktů. Použitím acetátového pufru je možno dosáhnout menšího množství degradačních produktů a stálejšího prostředku. Prodloužená doba skladování znamená podstatnou ekonomickou výhodu.

Bylo prokázáno, že sloučenina vzorce I ♦ · • · · · · · · · · • · · · »' ·· ····· 9 · · · · » · · ··· ··· ·· ·· ·· «- 4 -

a její farmaceuticky přijatelné soli jsou významně stálejší při skladování v případě, že jsou na farmaceutický prostředek zpracovány v přítomnosti acetátového pufru.

Sloučenina vzorce I byla popsána v US č. 5 378 804. V tomto patentovém spisu je také uveden způsob výroby této látky, stejně jako v US č. 5 552 521 z 3. září 1996.

Sloučenina je sama o sobě velmi nestálá a rozkládá se různým způsobem, například hydrolýzou, tvorbou dimeru a oxidací. Pokusy odstranit tuto nestálost byly prováděny lyofilizací uvedené látky v přítomnosti tartrátového pufru. I když výsledný prostředek byl poměrně stálý, docházelo ke tvorbě celé řady degradačních produktů s poměrně značnou rychlostí.

Při náhradě pufru acetátovým pufrem je výsledný lyofilizovaný produkt stálejší, obsahuje méně nežádoucích degra• · · · • · · ··

- 5 • · · t ·· dačních produktů a současně se prodlužuje skladovatelnost výsledného prostředku, což z něj činí atraktivní obchodní produt.

Prostředek podle vynálezu je možno použít k léčení houbových nemocí, vyvolaných Candida, Aspergillus a Pneumocystis carinii, podává se množství, účinné pro potlačení houbové infekce. Zejména v případě Pneumocystis carinii se uvedený prostředek podává s výhodou k prevenci chorob, vyvolaných uvedeným organismem.

Prostředek podle vynálezu s obsahem acetátového pufru obsahuje takové množství pufru, které zajistí farmaceuticky přijatelné pH, například v rozmezí 5 až 8 a s výhodou 6 až 7. K získání farmaceuticky přijatelného množství acetátového pufru k dosažení požadovaného pH je možno použít příslušné množství octanu sodného a kyseliny octové nebo hydroxidu sodného a kyseliny octové. Pufr bude typicky obsažen v množství 12,5 až 200, s výhodou 25 až 50 mM.

Je možno použít pomocné látky, například zahuštovadla, jako některé cukry k získání vhodného lyofilizovaného materiálu a ke zředění účinné složky nebo udržení vhodného množství vody. Použitelnými cukry jsou například sacharosa, laktosa, mannitol nebo směsi těchto látek. Bylo prokázáno, že. sacharosa a mannitol mohou zajistit stálejší prostředky, přičemž lyofilizovaný materiál je farmaceuticky přijatélný. Pomocné látky se obvykle užívají v množství 10 až 200, s výhodou 40 až 60 mg/ml.

Prostředek podle vynálezu není omezen na účinnou složku, acetátové pufr a zahuštovadla a může také obsahovat další farmaceuticky přijatelná ředidla, pomocné látky nebo nosiče. Prostředky jsou vhodné pro dlouhodobé skladování ve skleněných nádobách, běžně užívaných ve farmaceutickém průmyslu, například z borosilikátového skla (typ I).

- 6 Prostředek podle vynálezu je běžně možno připravit následujícím způsobem:

1) zahuštovadla nebo kombinace pomocných látek se rozpustí ve vodě,

2) přidá se kyselina octová a pH se v případě potřeby upraví na hodnotu přibližně 3,7,

3) přidá se sloučenina vzorce Z a rozpustí se, přičemž pH se upraví přidáním baze na hodnotu 5 až 6,

4) roztok se zfiltruje a plní do lyofilizačních nádobek a pak se zmrazí při teplotě -50 °C,

5) zmrazený prostředek se lyofilizuje při teplotě -20 °C s dalším sušením při teplotě 15 °C (celý cyklus trvá déle než dva dny) a

6) lyofilizované materiály v lahvičkách se uzavřou a uloží při teplotě přibližně 5 °C.

Lyofilizovaný prostředek může být těsně před podáním zředěn vhodným ředidlem, čímž vznikne konečná koncentrace například 5,0 mg/ml, která je již vhodná pro přenesení do vaku pro infusi pro použití u nemocného, který uvedenou účinnou látku potřebuje.

Pod pojmem.¹¹ farmaceuticky při jatelná sůl se rozumí netoxické soli účinné látky včetně forem, obsahujících 1, nebo 3 karboxylové skupiny, tyto soli se připravují reakcí volné baze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Farmaceuticky přijatelné soli jsou například adiční soli s kyselinami, přičemž soli s obsahem aniontu kvarterní soli je možno odvodit od některých kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, maleinová, citrónová, octová, vinná, jantarová, štavelová, • ·

- 7 jablečná, glutamová, pamoová a podobně, seznam možných solí je možno nalézt v publikaci Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2, 1977.

Pod pojmem farmaceuticky přijatelné množství se rozumí takové množství, které vyvolá biologickou nebo lékařskou odpověď ve tkáni, systému nebo u celého živočicha.

Prostředky podle vynálezu mohou být podávány nemocným k léčení nebo prevenci houbových infekcí, například infekcí, vyvolaných čeledí Candida, jako jsou C. albicans, C. tropicalis, C, krusei, C. glabrata a C. pseudotropicalis a čeledí Aspergillus, jako A. fumigatus, A. flavus a A. niger. Sloučeniny je rovněž možno použít k léčení a/nebo prevenci pneumonie, vyvolané Pneumocystis carinii, která může zvláště snadno vzniknout u nemocných s narušeným imunitním systémem, například u nemocných, trpících AIDS.

Dávky prostředku podle vynálezu je nutno volit v závislosti na celé řadě faktorů, jako jsou typ, věk, hmotnost, pohlaví a stav nemocného, závažnost léčeného onemocnění, způsob podání, stav ledvin a jater nemocného, je také nutno brát ohled na účinnou složku nebo její sůl. Účinnou dávku pro prevenci, léčení nebo přerušení vzniku příznaků choroby musí určit ošetřující lékař.

Při nitrožilním podání se výhodná dávka účinné složky bude pohybovat v rozmezí 1,67 až 33 mikrogramů/kg/minuta při rychlosti infuse 200 ml/hod. Aby bylo možno podat toto množství účinné látky, měl by prostředek podle vynálezu obsahovat 0,025 až 0,50 mg/ml účinné látky pro nemocného s hmotností 50 kg.

Sloučenina I, která je účinnou složkou prostředku se upravuje následujícím způsobem:

výchozí látka vzorce II

(sekvence č. 1) se redukuje za vzniku sloučeniny vzorce III

♦ ·

- 9 tato látka se pak převede na sloučeninu vzorce IV

která se stereoselektivně převede na sloučeninu vzorce I odstraněním fenylthioskupiny.

Podle dalšího možného postupu se sloučenina vzorce II nechá reagovat s thiofenolem, čímž vznikne sloučenina vzorce IVa • · · ··· ···

a sloučenina vzorce IVa se pak redukuje na sloučeninu vzorce IV

HO (sekvence č. 1) ·

- 11 která se stereoselektivně převede na sloučeninu vzorce ϋ odštěpením fenylthioskupiny.

Příklady provedení vynálezu

Příprava sloučeniny vzorce I

a) Syntéza a izolace sloučeniny vzorce III

15,9 g, 0,0128 mol sloučeniny vzorce II (čistota 89 % plochy pod křivkou, 3,4 % hmotnostních vody) se přidá k 0,64 litrů bezvodého THF a suspenze se suší na obsah vody nižší než 10 % molárních varem pod zpětným chladičem při použití vrstvy molekulového síta 3A. Pak se přidá další bezvodý THF k doplnění směsi na původní objem a suspenze se zchladí na teplotu nižší než 4 °C při použití lázně s ledem, vodou a methanolem.

V průběhu 10 minut se pak přidá 10,91 g, 0,144 mol čistého BHg.SHe2 a reakční směs se pak udržuje na teplotě 0 až 4 °C. Postup reakce se sleduje pomocí HPLC tak dlouho, až poměr výchozí látky a produktu je 1 : 1, což znamená ukončení reakce, což trvá přibližně 3,5 hodin. Po 4 hodinách se směs zchladí na -12 °C a postupně se přidá 0,036 litrů 2N HC1. Roztok se pak zředí vodou na objem 1,14 litrů. Ve výtěžku 47 % se tímto způsobem získá 6,60 g sloučeniny vzorce III. . . . _

Roztok se zředí na objem 41a nanese na vrchol sloupce pro střednětlakou chromatigrafii s náplní 158 g adsorpčního materiálu LiChroprep RP-C18. Pak se sloupec promyje 1,2 1 vody, načež se amin vymývá při použití 1,9 1 směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1:4a pak při použití 0,38 1 směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1:3.

0 0 0 0 0 <0 9 9 • · 0 0 0 · 0 · 0 0 0 * • 00 000 000

Frakce, bohaté na výsledný produkt (více než 80 % plochy pod křivkou) se spojí a zředí vodou na směs acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1 : 7,3, vznikne celkem 1,70 1 směsi. Tato směs se nanese na svrchu popsaný sloupec, který se promyje 0,57 1 vody a pak se požadovaný produkt vymývá při použití 0,57 1 methanolu. Frakce, bohaté na požadovaný produkt (více než 85 % plochy pod křivkou) se spojí a odpaří na rotačním odpařovači za vysokého podtlaku, čímž se získá 6,81 g produktu (čistota 87 % hmotnostních, 6,8 % hmotnostních vody) s obsahem 5,92 g hydrochloridu sloučeniny vzorce III, kde R¹ znamená dimethyltridecyl, výtěžek produktu je 43 %.

b) Příprava fenylsulfidu, sloučeniny IV

5,80 g, 0,00533 mol sloučeniny vzorce III se přidá k 0,23 1 bezvodého acetonitrilu a směs se zchladí na -5 °C a přidá se 3,10 g, 0,028 mol thiofenolu. Pak se v průběhu 20 minut přidá ještě 36 g, 24,5 ml, 0,318 mol TFA tak, aby teplota reakční směsi nepřekročila 0 °C. Pak se reakční směs nechá stát při teplotě -10 až 0 °C tak dlouho, až je pomocí HPLC možno prokázat množství výchozí látky menší než 3 % plochy pod křivkou, což trvá 3,75 ho,din. Po této době se pomalu v průběhu 1 hodiny přidá 0,56 1 chlazené vody, přičemž reakční směs se zchladí k udržování teploty pod 5 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 71 % získá 4,82 g adičního pr o duktu alfa- a beta-fenyl.su 1 f iduve formě trifluoracetátu.

Vzniklý roztok se nanese na sloupec, popsaný v předchozím stupni, sloupec se promyje 0,57 1 vody a pak se adsorbované organické látky vymývají 0,50 1 methanolu. Frakce, bohaté na produkt se odpaří v rotačním odpařovači za nízkého tlaku. Tímto způsobem se získá 7,20 g surového fenylsulfidtrifluoracetátu (čistota 57 % hmotnostních, 5,1 °/o hmotnostních vody) ve formě amorfní pěnovité pevné látky. Při

Á A • A AA

A · A A • · · A

A AA AAA A A ·· A· tomto dalším izolačním stupni se ve výtěžku 61 % získá 4,10 g fenylsulfidu jako směs alfa- a beta-aminodiastereomerů v poměru 93 : 7.

c) Přeměna sloučeniny IV na sloučeninu 1-1

8,4 g, 0,00377 mol surového fenylsulfidtrifluormethansulfonátu (čistota 57 % hmotnostních) se přidá ke 24 ml ethylendiaminu za míchání při teplotě místnosti. Výsledný roztok se míchá 1,5 hodiny k ukončení reakce a pak se přidá 40 ml methanolu a pak ještě 45 ml kyseliny octové, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 25 °C pomocí chlazení v lázni s vodou a ledem. Vytvoří se hustá suspenze. Přidá se 160 ml vody k rozpuštění této suspenze a vodná vrstva se extrahuje při použití 75 ml hexanů za opatrného protřepávání. Vrstva hexanů se zpětně extrahuje 40 ml vody, vodné vrstvy se spojí a zfiltrují přes skleněnou nálevku se středně porézním sintrem a pak se čistí pomocí preparativní HPLC při použití sloupce C-18 s průměrem 50 mm, jako eluční činidlo se užije směs 22 % acetonitrilu a 78 % 0,15% vodného roztoku kyseliny octové. Frakce, bohaté na produkt se lyofilizují, čímž se ve výtěžku 78 % pro tento izolační stupeň získá 4,2g sloučeniny vzorce 1-1 s čistotou 85 % hmotnostních.

d) Krystalizace sloučeniny 1-1

2,3 g pevné látky se rozpustí ve 25 mlethanolu a pak se přidá 2,7 ml vody. Roztok se nechá projít skleněnou nálevkou, obsahující sintr k odstranění cizorodého materiálu.

K filtrátu se přidá 0,14 ml kyseliny octové a pak ještě pomalu v průběhu 13/4 hodiny 14 ml ethylacetátu. Roztok se naočkuje a nechá se 1 hodinu stát. Pak se v průběhu 5 hodin přidá ještě zbývajících 32 ml ethylacetátu a směs se nechá ještě 1 hodinu stát. Krystalická pevná látka se oddělí pomocí ·· φ φφ *··· φφ φφ ·· φ φ φ φ φ φ φ • φ · φ φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφφ Φφφ φ φ φ · φ φ · φφφ φφ φφ φφ φφ

- 14 sintru ve skleněné nálevce a promyje se směsí 6 ml ethanolu, 9 ml ethylacetátu a 0,5 ml vody. Vlhký materiál se suší proudem dusíku, čímž se získá 1,91 g diacetátu sloučeniny 1-1 (teoretický výtěžek 1,75 g, 88 %).

Příklad 1

Příprava farmaceutického prostředku 1 složka mg/ml sloučenina vzorce I sacharosa mannitol kyselina octová hydroxid sodný do

1,5 pH 5 až 6,2.

Plnicí objem je 0,875 až 1,8 ml.

Typicky se postupuje tak, že se do baňky s objemem 0,25 ml vloží 0,75 g sacharosy a 0,5 g mannitolu, 17,5 ml vody, 0,5 ml roztoku kyseliny octové s obsahem 75 mg/ml této látky a ekvivalentní'množství sloučeniny vzorce I s obsahem 42 mg/ml této látky. Směs se promísí a pH se upraví na hodnotu 6 přidáním 1M roztoku hydroxidu sodného.

Objem se doplní vodou a ověří sé hodnota pH. Roztok se .......

zfiltruje přes filtr Millex-GV a plní do skleněných lahviček s objemem 10 ml po podílech 1,75 ml. Lahvičky se částečně zazátkují zátkami pro lyofilizaci a lyofilizují, čímž se na dně každé lahvičky vytvoří lyofilizovaný materiál.

Lyofilizovaný materiál se zředí 10,5 ml kapaliny, načež se 10 ml materiálu odebere a vstřikne do 200 ml ♦' i «I Φ

- 15 • φφ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φ • φ · φ φ φ φ φ φ

Φ · · Φ β «4 ΦΦΦ βββ

Φ Φ φφφφ φ φ φφφ ««· φΦ φφ ΦΦ ΦΦ kapaliny, čímž se dosáhne konečné koncentrace účinné látky 0,25 mg/ml před podáním nemocnému.

Stejným způsobem jako svrchu byly připraveny další prostředky s obsahem následujících složek. Každý prostředek byl připraven jako roztok s obsahem 40 až 42 mg/ml účinné složky.

Tabulka 1

příklad	pufr	cukr
2	tartrát 50 mM	0
	(7,5 mg/ml)	>
3	tartrát 50 mM	laktosa (30 mg/ml)
	(7,5 mg/ml)	mannitol (20 mg/ml)
4	tartrát 50 mM	mannitol (50 mg/ml)
	(7,5 mg/ml)
5	acetát 25 mM	laktosa (30 mg/ml)
	(1,5 mg/ml)	mannitol (20 mg/ml)
6	tartrát 50 mM	sacharosa (50 mg/ml)
	(7,5 mg/ml
7	acetát 25 mM	sacharosa (50 mg/ml)
• ......	- (1,5 mg/ml)	- . , .......
8	acetát 50 mM	laktosa (30 mg/ml)
	(3,0 mg/ml)	mannitol (20 mg/ml)

• 9 φφφφφφ φφ φφ • φ ΦΦ ® · 9 β · « « · · Φ · .φφφφ • * Φ Φ « φφ φφφ φ < φ • Φ φφφφ φ φ ·♦· ♦ ♦· φφ φφ φφ φφ

- 16 Prostředky byly uloženy v lyofilizovaném stavu při teplotě 5 °C a podrobeny každé 4 týdny zkouškám na stálost.

Stálost a tvorba degradačních produktů byly stanoveny pomocí HPLC při použití gradientu známým způsobem.

Zcela neočekávaně bylo zjištěno, že prostředky 1, 5, a 8 jsou podstatně stálejší a obsahují významně nižší množství nežádoucích degradačních produktů než ostatní prostředky.

Informace o sekvenci č. 1:

délka: 6 aminokyselin typ řetězce: aminokyselina topologie: cirkulární typ molekuly: peptid sekvence č. 1:

Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa

5

Zastupuje:

»4 ···· »· ·· • ; · · ·. · . : : ·.····

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (19)

1. Farmaceutický vyznačující prostředek pro nitrožilní podání, se t í m , že obsahuje

a) farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli,

b) farmaceutickypřijatélné množství acetátového pufru k úpravě pH na rozmezí 4 až 7 á ' ' = .

c) farmaceuticky přijatelné množství pomocných látek, například směsi sacharosy a mannitolu k vytvoření lyofilizovaného materiálu.

• « ·· ··♦· ·* ·* ·· ·* · · · · · · * • v · · .·····

6 · ,β e · · W ·|···· • · · · « · · · «·· ··· ·· ·· ·· *·

- 18

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I,

I

b) 10 až 200 mg/ml pomocné látky, například zahuštovadla ' nebo kombinace těchto látek pro vytvoření lyofilizovaného materiálu a

c) farmaceuticky přijatelné množství acetátového pufru k úpravě pH v rozmezí 4 až 7.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 200 mg/ml sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 12,5 až 200 mM acetátového pufru, 10 až 200 mg/ml zahuštovadla a vodu.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, v y z n a čující se tím, že pbsahuje 30 až 50 mg/ml sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 20 až 60 mM acetátového pufru, 30 až 70 mg/ml cukru nebo kombinace cukrů jako zahuštovadla pro vytvoření lyofilizovaného materiálu a vodu.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v y z n a čující se tím, že obsahuje 42 mg/ml sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 25 mM acetátového pufru, 30 mg/ml sacharosy, 20 mg/ml mannitolu a vodu.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v y z n a čující se tím, že obsahuje 42 mg/ml sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 50 mM acetátového pufru, 30 mg/ml sacharosy, 20 mg/ml mannitolu a vodu.

7. Způsob léčení a/nebo prevence houbových nemocí u savců, vyznačující se tím, že se nitrožilně podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I.

• ®. · · · ·

- 19 ,β «

9 9 9 9 » · » « » 9 9 « ·· · ··« • I • · · 9

8. Způsob podle nároku 7,vyznačuj ící se tím, že se prostředek podává lidem.

9. Způsob léčení infekcí, vyvolaných čeledí Candida, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 1.

10. Způsob léčení infekcí, vyvolaných čeledí Candida, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prsotředku podle nároku 5.

11. Způsob léčení infekcí, vyvolaných čeledí Candida, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 6.

12. Způsob léčení infekcí, vyvolaných čeledí Aspergillus, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 1.

13. Způsob léčení infekcí, vyvolaných čeledí Aspergillus vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 5.

14. Způsob léčení infekcí, vyvolaných čeledí Aspergillus, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 6.

15. Způsob léčení infekcí, vyvolaných Pneumocystis · carinii, vyznačující se tím, že se k preventivním nebo léčebným účelům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 1.

16. Způsob léčení infekcí, vyvolaných Pneumocystis carinii, vyznačující se tím, že se k preventivním nebo léčebným účelům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 5.

φφ. Φ·Α· '«φ.

t

17. Způsob léčení infekcí, vyvolaných Pneumocystis carinii, vyznačující se tím, že se k preventivním nebo léčebným účelům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 6.

18. Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí vyznačující ^{s e} t i m , že se

a) rozpustí se zahuštovadlo nebo směs těchto látek ve vodě,

b) přidá se kyselina octová a pH se upraví na hodnotu přibližně 3,7,

c) přidá se sloučenina vzorce I a pH se upraví přidáním zásady na hodnotu 4 až 7,

44 ····

- 21 49» 994 • 4 4 »4 44

44 44 » 9 9 4 » 4 9 I

9 4 4 * 4 4

d) takto připravený roztok se zfiltruje,

e) roztok se zmrazí a

f) zmrazený roztok se lyofilizuje.

19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že je připraven způsobem podle nároku 18.

Zastupuje: