RS49566B - Kompozicije koje sadrže antifungicidno sredstvo i acetatni pufer - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija za intravenoznu primenu na pacijenta, naznačena time, da sadrži: a) farmaceutski efikasnu količinu jedinjenja koje ima formulu i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, b) farmaceutski prihvatljivu količinu inertnog punioca kao što je sredstvo za punjenje koje je efikasno u formiranju liofilizovanog kolača; i c) farmaceutski prihvatljivu količinu acetatnog pufera koji je efikasan u obezbeđivanju farmaceutski prihvatljive pH vrednosti. Prijava sadrži još 3 nezavisna i 9 zavisnih patentnih zahteva. <patent>

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije za tretiranje i/ili prevenciju gljivičnih infekcija.

Postoji povećana potreba za novim fungicidima, koji su efikasni protiv oportunističkih ntikotičnih infekcija takvim agensima, kao što su Candida,

Aspergillus, Crvptococcus i P neumocvstis carinii.

Sadašnja tretiranja, tj., arafotericin B i flukonazol, su neadekvatna usled njihove toksičnosti u selektivnosti zbog otpornosti. Kompozicije prema ovom pronalasku smatraju se i bezbednim i fungicidnim.

Kompozicije prema ovom pronalasku sadrže jedinjenje koje je korisno kao antibiotik, naročito kao antigljivično sredstvo (fungiciđ) ili kao antiprotozoalno sredstvo. Kao fungicid ono je korisno za kontrolu i vlaknastih gljiva i kvasca. Naročito je prilagodljivo za upotrebu za tretiranje mikotičnih infekcija kod sisara, naročito onih izazvanih sa Candida vrstama kao Sto su C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata

i C. pseudotropicalls, i Aspergillus vrstama kao Sto su ft. fumigatus, A. flavus i A. nlger. Naročito, kompozicije sadrže jedinjenje za koje je nadjeno da$ eefikasno protiv pretpostavljenih Amfotericin B i Flokbnazol- otpornih Candida izolata. Kompozicije su takodje korisne za tretiranje ±/il± prevenciju Pneumocvstis carinii pneumonija

na koje su imuno ugroženi pacijenti, kao što su oni koji boluju od SIDE, naročito osetljivi.

Kompozicije prema ovom pronalasku su bezbedni, stabilni, liofilizirani oblici doza za rekonstituciju koji su naročito korisni za isporučivanje anti-gljivičnih sredstava pacijentima kojima su potrebna takva sredstva.

Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži: a) farmaceutski efikasnu količinu jedinjenja (ovde takodje navedenog kao "aktivna komponenta") koje

ima formulu

i njegove farmaceutski prihvatljive solif

b) farmaceutski prihvatljivu količinu acetatnog

pufera efikasnu da se obezbedi pH izmedju 4 17;

c) farmaceutski prihvatljivu količinu punioca

kao Sto je smeSa saharoze/manita da bi se dobio liofilizirani kolač.

U specifičnoj realizaciji ovog pronalaska,

formulacija se dobija kao rastvor 42 mg/ml jedinjenja i,

30 mg/ml saharoze, 20 mg/ml mani ta, 1,5 mg/ml (25 mM)

sirđetne kiseline, koji je podešen ha oko pH 6 sa natrij um

hidroksidom. Rastvor se zatim puni u ampulu na zapreminu

od 1.25 ml i liofilizira. Liofilizirani kolač koji je

tako dobijen sadrži 52.5 mg jedin jenja I, 62.5 mg šedera

i 31.25 mikromola acetanog pufera po ampuli. Liofilizirani kolač se zatim rekonstituiSe za upotrebu razblaŠivanjem

sa 21 ml razblaživača. 20 ml razblaživača se izvlači i

rekonstituiše se u infuzionoj vređi od 200 ml. Pacijentu

se daje infuzija sa o'vim rastvorom koji sadrži oko 0.25

mg/ml jedinjenja I, oko 0.03 milimola ili 0.15 miliraolarni

acetatni pufer, oko 0.3 mg/ml punilaca, pri čemu dobijena

kompozicija ima pH od oko 5 do 7.

Formulacije prema pronalasku obezbeđjuju povećanu

hemijsku stabilnost farmaceutskih kompozicija. Jedno

preimuđstvo takve stabilnosti je produženo vreme starenja

farmaceutskog proizvoda. Ranije formulacije koje su

koristile tartaratni pufer sadržavale su farmaceutski

značajne količine neželjenih degradacionlh proizvoda.

Upotreba acetatno puferovane formulacije dovodi do

stvaranja manje degradacion-h proizvoda 1 do stabilnije

formulacije. Produženja vremena starenja farmaceutskih

proizvoda nude značajna ekonomska primuđstva.

Nadjeno je da je jedinjenje formule

i njegove farmaceutski prihvatljive soli znatno stabilniji

na lagerovanje kada se formuliSu u prisustvu acetatnog

pufera.

Jedinjenje I zaStićenoiopisano uU.S.Patentu

No. 5,378,804. Postupci za njegovo dobijanje su opisaniu

tom patentu kaoi uU.S. Patentu No. 5,552,521 koji je

izdat 3 septembra 1996.

Samo jedinjenje je veoma nestabilno i degradira

se različitim putevima uključujući, ali ne ograničavajući

na, hidrolizu^dimerizacijuioksidaciju.Medjutim, ova

nestabilnost je ranije suzbijana liofilizacijom jedinjenja

utartaratno puferovanoj formulaciji. Ova formulacija,

medjutim,iako je relativno stabilna, obrazuje đegrađacio-

ne proizvode pri relativno visokoj brzini.

Prelaskom na acetatni pufer, lifilizirani proiz-

vod je stabilniji, sadrži manje neželjenih degradacionih

proizvoda, dok se produžava vreme starenja kompozicije.

Ovo ga Sini atraktivnim kao komercijalnog proizvoda.

Ovaj pronalazak se takodje odnosi na postupak

tretiranja gljivičnih infekcija izazvanih saCandida,

As pergillusiPneumocvstis carinii,koji obuhvata primenu

kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I na pacijenta

kome je potrebno takvo tretiranje u količini efikasnoj

da se tretira gljivična infekcija. Pronalazak se dalje

odnosi na postupak za prevencijuPneumocvstis carinii

infekcija kod pacijenta koji uključuje primenu preventivne

količine jedinjenja formule I.

Acetatno puferovana formulacija prema pronalasku

obuhvata količinu acetata efikasnu da obezbedi farmaceutski prihvatljiv pH, na pr., da obezbedi pH sredine u oblasti od 5 do 8, prvenstveno oko 6 do oko 7. U cilju da

se obazbedi farmaceutski prihvatljiva količina acetatnog

pufera efikasna da se postigne željeno pH, mogu se

upotrebiti pogodne količine sirđetne kiseline i natrijum

hidroksida. Pufer je tipično prisutan u oblasti od oko

12.5 mH do oko 200 mM sa prvenstvenom oblašću od oko

25 mM do oko 50 mM.

inertni punioci kao što su punioci, tj., inertni

punioci šećeri, upotrebljavaju se da bi se obezbedio

estetski pogodan liofiliziran kolač, čvrsto razblaženje

aktivne komponente i sorpcija raspoložive vlage. Šećeri

korisni u pronalasku uključuju saharozu, laktozu, manit

ili njihove kombinacije. Nadjeno je da saharaza i manit

obezbedjuju stabilniju formulaciju i obrazuju farmaceutski elegantan kolač za kompoziciju. Inertni punioci su

obično prisutni u količinama od oko 10-200 mg /ml, sa

prvenstvenom količinom od oko 40-60 mg/ml.

Kompozicije nisu ograničene na aktivnu komponentu,

acetatni puferipunloc i mogu takodje da uključujui

druge farmaceutski ptihvatljive razblaživače, inertne

punioce ili nosače. Formulacije su pogodne za dugotrajno

lagerovanje u staklenim posudama uobičajeno upotreblja-

vanim u farmaceutskoj industriji, na pr,,u koncentrova-

nom obliku u standardnimDSPTip I borosilikatnim posudama.

Kompozicije prema pronalasku obično sedobijaju

na sledeđi način:

1) punioc ilinjihova kombinacija se rastvarauvodi;2)dodaje se sirđetna kiselina i pH se podeša-vadooko 3.7, ako se zahtevaj3)dodaje se jedinjenjeI irastvara sanaknad-nimpodešavanjem pH na oko5do oko 6 sa ba bazom; 4) rafitvor se filtrira i puni u liofilizacionu ampuluizamrzava na -50°C;5)zamrznuta formulacija se suši zamrzavanjem na -20°C, sa drugim sušenjem na 15°C (potpu-

ni ciklus traje preko dvadana) ti

6) liofilizirane amule se zapušavajuilageruju

na oko 5°C.

Liofilizirane formulacije kompozicija mogu da se

razblaše u vreme primene sa pogodnim razblaSivađem dabi

se dobila finalna koncentracije, na primer, od oko5.0

mg/ml, koja je pogodna za prebacivanje u infuzionu vređu

za upotrebu kod pacijenta kome je potrebna aktivna

komponenta.

Izraz"farmaceutski prihvatljive soli" označava

ne-toksične soli aktivne komponente, uključujući mono-,

dl- i tri kiselinske oblike, koji se obično dobijaju

reakcijom slobodne baze sa pogodnom organskom ili ne-

organskom kiselinom. Farmaceutski prihvatljive soli

pogodne kao kiselinske adicione soli kao i soli koje

obezbedjuju anjon kvaternarnih soli su one iz kiselina

kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fosforna,

sumporna, maleinska, limunska, sirćetna, vinska,

ćilibarna, oksalna, jabučna, glutaminska, pamoinska

i slične, i uključuju druge kiseline srodne sa farmaceutski prihvatljivim solima nabrojanim u Journal of

Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

Izraz "farmaceutski efikasna količina" treba

da označi količinu aktivne komponente koja će izazava-

ti biološku ili medicinsku reakciju tkiva, sistema ili

životinje koja se pretražuje od strane istraživača ili

kliničkog lekara.

Kompozicije prema pronalasku mogu da se prime-

njuju na pacijente gde je tretiranje i/ili prevencija

gljivičnih infekcija poželjna. One su korisne u treti-

ranju- Candidavrsta kao što suC. alblcans, C. tropicalis,

C. krusei,- C. glabrata i C. pseudotropicalis,i

Aspergillusvrsta kao što su-A. fumlgatus, A. flavusi

A. niger.One su takodje korisne za tretiranje i/ili

prevencijuPneumocvstis cariniipneumonija na koje su

imuno ugroženi pacijenti, kao što su oni koji boluju od

SIDE, naročito osetljivi.

Način doziranja koji koristi kompozicije prema

ovom pronalasku je odabran u saglasnosti sa različitim

faktorima uključujući tip, vrste, starost, telesnu težinu,

pol, i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost stanja

koje treba da se tretira; način primene; funkcije-

bubrega i jetre pacijenta; i posebnu aktivnu komponentu

ili njegovu so koji su upotrebljeni. Normalno spreman

lekar može lako da odrediiprepiše efikasnu količinu

leka potrebnu da spreči, okrene u suprotnom smeru, ili

zaustavi napredovanje stanja

Najpogodnije intravenske doze aktivne komponente

bide u oblasti od oko 1.67 do oko 33 jxqAg/minut sa

infuzionom brzinom od oko 200 ml/sat. U cilju da se

primeni ova količina aktivne komponente, kompozicija

prema pronalasku treba da ima 0.025 do 0.50 mg/ml aktivne

komponente bazirano na pacijenta od 50 kg.

Jedinjenje I, aktivna komponenta, se obično dobija

na sledeđi način:

Polazno jedinjenje II formule:

se redukuje da bi se dobilo Jedinjenje III formule: koje se zatim konvertuje u jedinjenje IV formule:

koje se stereoselektivno konvertuje u Jedinjenje I dislokacijom feniltio grupe.

U alternativnom postupku, Jedinjenje II reaguje sa tiofenolom, pri čemu se dobija Jedinjenje IV-aformule:

Jedinjenje IV-a se zatim redukuje u Jedinjenje IV formule koje se stereospecifično konveftuje u Jedinjenje I dislokacijom feniltio grupe,

POBIJANJE JEDINJENJAI

a) Sinteza iodvajanjeJedinjenja III

JedinjenjeII(15/9 g, 89 površin. %čisto,

3.4 te2.% vode, 0.0128ml)dodaje seusuvTHF(9.641}

isuspenzija se suši do"£.10 mol% vode tefluksovanjem

krozsloj 3A molekularnihBita. Dodaje se dodatniauv THF da bise rekonstitulsala smešado originalne zapremine i suspenzija se ohladi do<.4°Csa kupatilom led/voda/metanol.

čist BH3SMe2(10.91 g, 0.144 mola) dodaje se u

toku deset minuta, i reakciona smefia se održava na 0-4°c.

Tok reakcije se prati pomoću HPLC sve dok odnos polaznog

materijala : proizvoda ne bude 1:1 pokazujući kraj

reakcionog vremena (.3.5 sati). Na 4 sata, smeša se ohladi do -12°C i lagano se zaustavlja sa 2N HC1 (0.036 1).

Ovaj rastvor se razblaSuje do 1,14 1 sa vođom, analitički

prinos Jedinjenja III je bio 6.60 g (47%).

Zaustavljen rastvor se razblaSuje do 4 1 i nanosi

se na kolonu pod srednjim pritiskom od LiChroprep RP-C18

absorbenta (158 g). Posle nanošenja, kolona se pere sa

1.2 1 vode i amin se eluira sa 1.9 1 1:4 v/v acetonitrila/

vode, i zatim sa 0.38 1 1:3 v/v acetonitrlla/vode.

Bogate frakcije(> 80 površin.%) se sjedinjavaju

i razblaSuju sa vodom do 1:7.3 v/v acetonitril/voda

rastvora (1.70 1 ukupno). Ova smeša se nanosi na istu

kolonu, opisanu gore, i kolona se pere sa 0.57 1 vode.

Željeno jedinjenje se eluira sa 0.57 1 metanola. Bogate

frakcijeC7 85 površin, %) se sjedinjavaju i koncentruju

rotacionim uparavanjem i statičkim visokim vakuumom, pri

čemu se dobi ja 6.81 g (87 teS.% čist, 6.8 tež.% vode)

koji sadrSi 5.9-2 g jedinjenja III tgde je R<1>dimetiltri-

đecil) hlczovodonična so za izolovanl prinos od 43%.

b)Pobijanje fenilšulfida ( JedinjenjeIV)

Jedinjenje III (5.80 g analitički, 0.00533 mola)

se šaržira u 0.23 1 suvog acetonitrila i ohladi se do -5°C kada se dodaje tiofenol (3.10 g, 0.028 mola).

Dodaje se TFA (36 g, 24.5 ml, 0.318 mola) u toku 20

minuta da bi se temperatura reakcione smeše drSala ispod

0°C. Reakcija se ostavi da stari na -10° do 0°c sve dok

H^LC analiza ne pokaže ^ 3 površin. % polaznog materijala (3.75 sati) Tada se dodaje, sporo (1 sat) ohladjena voda (0.56 1) uz hlađjenje ceakcione smeSe da bi se temperatura održala ispod 5°C. Analitički prinoseC-i

-fenilsulfid adukta kao trifluoracetatne soli je bio 4.82 g (7111-

Ovaj rastvor se nanosi na istu kolonu opisanu

u stupnju a i kolona se pere sa vodom (0.57 1), zatim se adsorbovana organska jedinjenja eluiraju sa metanolom (0.50 1). Bogate frakcije se koncentruju pomodu rotacio-nog isparivača i statičkog visokog vakuuma. Ovo je dalo 7.20 g (57 tež.% čiste, 5,1 tež.% vode) sirove fenilsulfid trifluoroacetatne soli kao amorfne penaste čvrste supstance. Korigovan prinos izolovanog fenilsulfida ie bio 4.10 g (61%) kao 93:7 smeSe ci - i -amino dija-stereoizomera.

c) K onverzija Jedinjenja IV u Jedinjenje 1- 1

Sirova fenilsulfid trifluorometansulfonatna so

(8.4 g sirove, 57 tež.% čiste, 0.00377 mola) dodaje se u etilendiamin (.24 ml) uz meSanje na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se meša 1.5 sati da bi se završilo dislociranje, zatim se dodaje metanol (40 ml) i potom sirčetna kiselina (45 ml) održavajući temperaturu ispod 25°C hladjenjem sa kupatilom sa ledom. Dobija se gusta suspenzija. Dodaje se voda (160 ml) da Bi se rastvorila suspenzija, i vodeni sloj se ekstrahuje laganim mućka-njem sa heksanima (75 ml). Heksanski sloj se zatim ekstrahuje ponovo sa vodom (40 ml) i sjedinjeni vodeni slojevi se filtriraju kroz sinterovani stakleni levak sred--nje poroznosti, zatim se prečišćava preparativnom HPLC upotrebljavajući Cl8 kolonu prečnika od 50 mm, upotreblja-vajući 22% acetonitrila/78% G.15% vodenog rastvora

sirđetne kiseline kao eluent. Bogata frakcija se lio-

filizlra, pri čemu se dobija 4.2 g 85 tež.% sirovog

Jedinjenja 1-1 kao diacetatne soli u 78% izolovanom

prinosu.

d)Kristalizacija Jedinjenja 1-1

Čvrsto jedinjenje (2.3 g) se rastvara u etanolu

(25 ml) 1 dodaje se vođa (2.7 ml). Rastvor se propušta

kroz levak ođ sinterovanog stakla da bi se uklonile

strane materije. U ovaj filtrat se dodaje sirđetna kiselina (0.14 ml) 1 zatim se sporo dodaje (1.75 sati) etil

acetat (14 ml). Rastvor se pelcuje i i sloj semena se

ostavi da stari još 1 sat. Kristalna Svrsta supstanca

se sakuplja na levku ođ sinterovanog stakla i pere se

sa rastvorom etanol/etil acetat/voda (6 ml/9 ml/0.5 ml,

odnosno). Mokar kolač se suši pod protokom azota, pri

čemu se dobija 1,91 g (1.75 analizirano g, 88% regenera-

cije) diacetatne soli jedinjenja 1-1.

PRIMER 1

Pobijanje formulacije 1

Tipično, u volumetrijsku bocu od 25 ml dodaje

se 0.75 g saharoze i 0.5 g manita, oko 17.5 ml vode,

0.5 ml 75 mg/ml rastvora sirđetne kiseline, 1 42 mg/ml ekvivalenata Jedinjenja I. Ovaj rastfor se meša i pH se podešava do 6 upotrebljavajući 1 M NaOH. Zapremina se podešava sa vodom i potvrdjuje se pH. Rastvor se filtrira kroz Millex-GV špric filter i puni se u stakle-ne tubularne ampule pri 1.75 ml svaka. Ove ampule se đeliralčno zatvaraju sa liofilizacionim zapušačima i lioflliziraju se da bi se dobio čvrst liofilizirani kolač na dnu ampule.

Liofilizirana formulacija se razblažuje sa 10.5 ml, i 10 ml se izvlači i razblaSuje se u 200 ml što daje finalnu koncentraciju od 0.25 mg/ml pre primene na pacijenta.

Druge formulacije se dobijaju kao što je opisano gore koje sadrže sledeće komponente (svaka od formulacija je dobijena pri koncentraciji rastvora od 4042 mg/ml aktivne komponente):

Formulacijeae lageruju u liofilizIranom stanju na 5°C i testiraju se u intervalima oko 4 nedelje za stabilnost. Stabilnost i obrazovanje degrađacionih. proizvoda odred ju ju se pomoću gradi jentne HPLC upotreb-ljavajući standardne postupke poznate stručnjacima. iznenadjujuće je nadjene da su formulacije lf5,718 znatno stabilnije i pokazuju znafiajno manje neželjenih degrađacionih proizvoda nego druge formulacije.

Claims (13)

1.Farmaceutska kompozicija za intravenoznu primenu na pacijenta, naznačena time da sadrži:a) farmaceutski efikasnu količinu jedinjenjakojeima formulu injegovih farmaceutski prihvatljivih soli,b)farmaceutski prihvatljivu količinu inertnog punioca kao Sto je sredstvo za punjenje koje je efikasno u fonniranju liofilizovanog kolača; ic)farmaceutski prihvatljivu koh'činu acetatnog pufera koji je efikasan u obezbedivanju farmaceutski prihvatljive pH vrednosti.

2.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu1,naznačena time da sadrži:a) farmaceutski efikasnu količinu Jedinjenja I;b) između 10-200 mg/ml inertnog punioca, kao Sto je sredstvo za punjenjeilikombinacija sredstava za punjenje koji su efikasni u formiranju Hofilizovanog kolača;i c)farmaceutski prihvatljivu količinu acetatnog pufera koji je efikasanuobezbeđivanju pH vrednosti između 4i 7.

3.Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, nazaačena time da sadrži 5-200 mg/ml Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 12.5 mM do 200 mM acetatnog pufera, 10-200 mg/ml sredstva za punjenje i vodu.

4. Kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time da sadrži 30-50 mg/ml Jedinjenja I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 20-60 mM acetatnog pufera, 30-70 mg/ml Šećera za punjenje ili kombinacije Šećera za punjenje koji su efikasni u formiranju liofilizovanog kolaca i vodu.

5. Kompozicija prema patentnom zahtevu 4, naznačena time da sadrži 42 mg/ml Jedinjenja I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 25 mM acetatnog pufera, 30 mg/ml saharoze, 20 mg/ml rnanitola i vodu.

6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 4, naznačena time da sadrži 42 mg/ml Jedinjenja I ili njegove fannaceutski prihvatljive soli, 50 mM acetatnog pufera, 30 mg/ml saharoze, 20 mg/ml rnanitola i vodu.

7. Prhnena kompozicije prema patentnom zahtevu 1 za proizvodnju intravenoznog leka za lecenje i/ili prevenciju gljivičnih infekcija kod sisara.

8. Primena prema patentnom zahtevu 7, naznačena time daje sisar čovek.

9. Primena kompozicije prema patentnom zahtevu 1, 5 ili 6 za proizvodnju leka za lečenje infekcije koju izazivaCandida sp.

10. Primena kompozicije prema patentnom zahtevu 1, 5 ili 6 za proizvodnju leka za lecenje infekcije kojuizaziva Aspergillus sp.

11. Primena kompozicije prema patentnom zahtevu 1, 5 ili 6 za proizvodnju leka za lecenje ili prevenciju infekcije ili stanja koje izazivaPneumocystis carinii.

12. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje sa formulom i njegove farmaceutski prihvatljive soli,naznačen timeda obuhvata: a) rastvaranje sredstva za punjenje ili kombinacije sredstava za punjenje u vodi; b) dodavanje sirćetne kiseline i podešavanje pH vrednosti do 3.7; c) dodavanje Jedinjenja I i podešavanje pH vrednosti na 4 do 7 uz primenu baze; d) filtriranje tako pripremljenog rastvora; e) zamrzavanje pomenutog rastvora; i f) sušenje zamrzavanjem zamrznutog rastvora.

13. Kompozicija pripremljena primenom postupka prema patentnom zahtevu 12. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5