CZ286411B6 - Thermoplastic material - Google Patents

Description

Termoplastický materiál

Oblast techniky

Vynález se týká použití termoplastického materiálu tvořeného směsným polymerem, pro výrobu povlaků pro lékové formy rozpustných ve střevní šťávě.

Dosavadní stav techniky

Důležitou skupinou pomocných látek, která je široce využívána pro výrobu svrchu uvedených povlaků, jsou směsné polymery kyseliny akrylové a/nebo methakrylové s nižšími alkylestery těchto kyselin. Tyto látky se ve formě roztoků v organických rozpouštědlech nebo ve formě 15 vodných disperzí nebo redisperzí užívají ke tvorbě povlaků na farmaceutických lékových formách. Zpracování těchto roztoků a disperzí je náročné na čas i energii vzhledem k nutnosti použít několikanásobného sušení a odpařování použité vody nebo použitého rozpouštědla. Při výrobě kapslí se jednotlivé vrstvy roztoků nebo disperzí ukládají na tmy vhodného tvaru a z nich se pak snímají, jak je popsáno například v DE 21 57 435 a DE 35 24 337.

Je také známé zpracování škrobů zahříváním s vodou na plastické materiály, které je pak možno zpracovat na kapsle pomocí odlévání vstřikováním. Ze svrchu uvedených akrylových polymerů, rozpustných až ve střevní šťávě, avšak dosud nebylo možno připravit vhodným a jednoduchým tvářením za tepla podobné kapsle, jak je uvedeno například v publikaci L. Eith a další, Drug Der. 25 Ind. Pharm., 12, 11-13, str. 2113-2126, 1986.

Dále je známé uzavření účinných látek do fólií, které lze svařit a které jsou vytvořeny z materiálu, který se v trávicím ústrojí rozpouští nebo rozkládá, obvykle na bázi želatiny. Jde o perorálně podávané lékové formy například podle Wo 91/04017. Podle DE 35 25 767 jde 30 organické roztoky farmaceuticky účinných látek a kopolymerů methylesterů a/nebo ethylesterů kyseliny akrylové a methakrylové společně sušit při nižších teplotách, pak se materiál zpracuje na prášek, který se lisuje na tablety.

Z evropského patentového spisu č. EP-B 143 935 jsou známé termoplastické materiály na bázi 35 směsných polymerů z jednoho molu kyseliny akrylové a/nebo methakrylové a 2,5 až 6 molů alespoň jednoho akrylátu. Tyto materiály je možno termoplasticky zpracovávat na fólie, díly získané odléváním vstřikováním, lisováním nebo vyfukováním a podobně. Tyto směsné polymery obsahují nejvýše 15 % hmotnostních karboxylových skupin, což není dostatečné pro tvorbu povlaku rozpustného až ve střevní šťávě. Ze známých směsných polymerů se vyrábějí 40 fólie rozpustné v alkalickém prostředí pro hygienické účely a pro obalové materiály a také lepidla a nejrůznější obaly.

Nyní bylo zjištěno, že známé ve formě vodné disperze nebo organického roztoku zpracovávané akrylové polymery, rozpustné ve střevní šťávě a tvořené 30 až 50 % hmotnostními kyseliny 45 methakrylové, přičemž zbytek tvoří ethylakrylát nebo methylmethakrylát, není možno zpracovávat v termoplastickém stavu bez jejich rozkladu. Tyto látky podléhají při teplotě nad 120 °C dekarboxylaci a pak již nejsou rozpustné ve střevní šťávě.

Vynález si klade za úkol navrhnout termoplastický materiál, který by se zpracovával známými 50 postupy tvářením za tepla tak, aby bylo možno připravit lékové formy rozpustné ve střevní šťávě, například kapsle.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří použití termoplastického materiálu, tvořeného směsným polymerem obsahuj ícím

A) 16 až 40 % hmotnostních kyseliny akrylové a/nebo methakrylové,

B) 30 až 80 % hmotnostních methylakrylátu,

C) 0 až 40 % hmotnostních jiných alkylesterů kyseliny akrylové a/nebo methakrylové, a popřípadě běžné pomocné látky pro výrobu povlaků pro lékové formy rozpustných ve střevní šťávě.

Z těchto materiálů, popřípadě ještě v přítomnosti dalších běžných pomocných látek, vyrobené povlaky jsou nerozpustné v žaludeční šťávě při pH 1 a 2 nebo v pufrech o pH vyšší 5, avšak ve střevní šťávě při pH 5,5 až 8 jsou dobře rozpustné. Při tom je možno tyto materiály zpracovávat v termoplastickém stavu, aniž by došlo k jejich rozkladu.

Kapsle nebo poloviny kapslí je možno připravit odléváním vstřikováním z taveniny směsného polymeru při teplotě 140 až 180 °C. Tento postup lze použít také kpovlékání předem vytvořených jader účinné látky obalem ze směsného polymeru. K tomuto účelu se jádra udržují v určité poloze ve středu dutiny pomocí nástrojů, které se po ztuhnutí materiálu vyjmou. Další postupy pro povlékání jsou popsány například ve WO 91/04017.

Z taveniny směsného polymeru svrchu uvedeného složení je také možno vytlačováním a popřípadě hlazením pomocí válců vyrobit fólii například o tloušťce 0,1 až 1 mm, rozpustnou ve střevní šťávě. Takové fólie lze různým způsobem využít pro přípravu lékových forem. V termoelastickém stavuje možno při teplotě 100 až 140°C připravit části kapslí. Ktomuto účelu se užívají mechanické raznice, pracující za přetlaku nebo podtlaku nebo kombinace uvedených prostředků. Po odříznutí vytvořených dílů kapslí lze zbytky folie opět roztavit.

Tvarové díly z materiálu podle vynálezu se mohou také kombinovat s jinými tvarovými díly z rozpustných nebo nerozpustných materiálů na lékové formy, které slouží k řízení uvolnění různých částí systému k léčebným účelům. Je tedy například možno zpracovat určité dávky jedné nebo většího počtu účinných látek nebo lékovou formu tak, že dochází k uvolnění určité dávky v určitém úseku žaludečního a střevního systému za definovaných podmínek. Je také možno zajistit, použitím tvarových dílů rozpustných ve střevní šťávě, rozpad systému na menší části, které se snadněji vyloučí.

Vzhledem k snadnosti zpracování materiálu a vzhledem k tomu, že fólii lze svařit, je možno vytvořit obaly nového typu. Například vylisovaná jádra tablet se mohou svařením uložit ve vakuu mezi dvě fólie. Při zahřátí se obal sráží a přilne těsně na jádro.

Směsný polymer se připravuje běžnými postupy pro radikálovou polymeraci. K tomuto účelu se využívá přísad pro řízení molekulové hmotnosti, například alkylmerkaptanů a tímto způsobem se dosahuje střední molekulové hmotnosti v rozmezí 50 000 až 1 500 000. Viskozita taveniny izolovaného polymeru a viskozita hotového materiálu je s výhodou v rozmezí 1000 až 100 000 Pa.s při teplotě 120 až 145 °C a tlaku 1 až 5 MPa, měřeno podle normy DIN 54811, postup B. Vhodným postupem pro výrobu tohoto materiálu je polymerace monomeru ve hmotě, například ve vytlačovacím zařízení se šnekem. S výhodou se směsný polymer vyrábí polymeraci v emulzi ve vodné fázi, s výhodou v přítomnosti aniontových emulgátorů a výsledný produkt se oddělí sušením rozprašováním, lyofilizací nebo koagulací s následným odstraněním vody.

Spolu s kyselinou akrylovou a/nebo methakrylovou a methylakrylátem lze použít také jiné alkylestery kyseliny akrylové a/nebo methakrylové, zvláště estery obsahující v alkylovém zbytku 1 až 8 atomů uhlíku. Tyto estery je možno použít v množství až 40 % hmotnostních. Pro toto

-2CZ 286411 B6 použití je vhodný zejména ethyl- propyl- butyl- a 2-ethylhexylakrylát a methyl-, ethylpropyl- a butylmethakrylát. V menším množství je možno použít také další ethylenicky nenasycené, radikálovou polymerací polymerovatelné monomery, například hydroxyalkyl(meth)akrylát.

Směsný polymer podle vynálezu se může ve formě taveniny mísit s pomocnými látkami, jejichž použití je vhodné v povlacích pro lékové formy. Jde například o změkčovadla, jako estery kyseliny citrónové, polyethylenglykoly, plniva, barviva, pigmenty, konzervační látky, látky pro úpravu chuti, účinné látky a látky napomáhající oddělení od formy, jako glycerolmono- a -distearát, směs obou těchto látek a dále kyselina stearová a její soli s kovy.

Výsledný materiál se zpracovává termoplasticky při teplotě 120 až 180 °C. Pro odlévání vstřikováním je vhodná viskosita nižší než 10 000 Pa.s, které se obecně dosahuje při teplotě 140 až 180 °C.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V laboratorním válcovacím zařízení se vytvoří polymerací v emulzi kopolymer ze směsi monomerů 60 % hmotnostních methylakrylátu, 20 % hmotnostních methylmethakrylátu a 20 % hmotnostních kyseliny methakrylové, tento kopolymer se suší rozprašováním a pak se taví při teplotě válce 160 °C. Jakmile se dosáhne homogenní taveniny, přidá se 6 % hmotnostních glycerolmonostearátu a směs se několik minut míchá. Pak se materiál vyjme, rozdrtí a v kladivovém mlýnu se mele na prášek se střední velikostí částic 0,2 mm.

Viskozita takto připraveného kopolymeru vtaveniněje 7700 Pa.s při teplotě 145 °C a tlaku 5 MPa.

Aby byla prokázána zpracovatelnost materiálu za termoplastických podmínek, byla prášková plastická hmota uložena do zásobníku zařízení pro odlévání vstřikováním a vstřikována při teplotě 170 °C pod tlakem 15 MPa otvorem s průměrem 0,5 mm do duté formy. Tímto způsobem byly získány tenkostěnné poloviny kapslí, prosté trhlin a puchýřů, které bylo možno po zchlazení ze zařízení snadno vyjmout. Tyto poloviny kapslí byly rozpustné v roztoku pufru o pH 7,5 v průběhu 90 minut.

Příklady 2 až 5

Obdobným způsobem jako v příkladu 1 byly připraveny polymerací v emulzi s následným sušením rozprašováním materiály, jejichž složení v % hmotnostních byla následující:

Příklad 2: Methylakrylát a kyselina methakrylová 80 : 20, jádro a obal 1 : 1 při poměru monomerů 70 : 30 až 90 : 10.

Příklad 3: Methylakrylát a kyselina methakrylová 80 : 20, jádro a obal v poměru 1:1, poměr monomerů 90 : 10 až 70 : 30.

Příklad 4: Methylakrylát, ethylakrylát a kyselina methakrylová 40 : 25 : 35.

-3 CZ 286411 B6

Příklad 5; Methylakrylát a kyselina methakrylová 80 : 20, jádro i obal, přičemž pouze jádro bylo vytvořeno při použití prostředků pro úpravu molekulové hmotnosti.

Příklad 6: Methylakrylát, ethylakrylát, butylakrylát a kyselina methakrylová 30 : 15 : 15 : 40.

Při tvorbě kapslí byla přidána ještě 2 % hmotnostní glycerolmonostearátu (v příkladu 4 pouze 1 % hmotnostní) jako pomocný prostředek pro snadné vyjmutí z formy. Ve všech případech byly části kapslí rozpustné v roztoku pufru o pH 7,5 v průběhu 90 minut.

Dále jsou uvedeny pro jednotlivé kopolymery hodnoty pro molekulovou hmotnost M_w (podle postupu GPC, jde o střední hodnoty molekulové hmotnosti) a pro viskositu v tavenině V_s při teplotě 145 °C a tlaku 5 MPa.

	Mw	Vs (Pa.s)
Příklad 2:	-	23 000
Příklad 3:	-	15 000
Příklad 4:	190 000	192 000
Příklad 5:	160 000	67 000
Příklad 6:	200 000	222 000

Příklad 7 až 9

Stejným způsobem jako svrchu byly polymerací v emulzi s následným sušením rozprašováním připraveny směsné polymery z methylakrylátu, methylmethakrylátu a kyseliny methakrylové v následujících hmotnostních poměrech:

Příklad 7: 40 : 40 : 20

Příklad 8: 60:20: 20

Příklad 9: 60:25:15.

K materiálům bylo přidáno množství 3 % hmotnostní glycerolmonostearátu pro snadnější vyjmutí kapslí z formy. V případě příkladů 8 a 9 bylo přidáno 6 a 5 % hmotnostních tohoto prostředku a byly připraveny kapsle s hladším povrchem. Délka polovin kapslí byla 16,5 mm, zevní průběh kapslí byl 6,7 mm, tloušťka stěny kapsle byla 0,5 mm, celková hmotnost poloviny kapsle byla 146 mg.

Dále budou uvedeny pro jednotlivé kopolymery viskozity tavenin při teplotě 145 °C a tlaku 5 MPa.

Příklad 7: 85 000 Pa.s

Příklad 8: 20 000 Pa.s

Příklad 9: 16 000Pa.s

Zkoušky na rozpouštění kapslí podle příkladů 8 a 9

Dvě poloviny kapsle, vyrobené z materiálu podle příkladu 8 byly naplněny granulátem s velikostí částic 3 mm a (pouze pro účely pokusu) byly vodotěsně uzavřeny kyanakrylátovým lepidlem. Naplněné kapsle pak byly uloženy do kádinky s obsahem 200 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové jako simulované žaludeční šťávy a kádinky byly uloženy do míchacího zařízení s 30 výkyvy 5 cm tam a zpět za minutu. V průběhu 2 hodin při teplotě 37 °C se stěna kapsle zakalila, nebylo však možno pozorovat žádný rozpad ani žádný průnik kapaliny do vnitřního prostoru kapsle. Pak byla kapalina nahrazena fosfátovým pufrem o pH 7,5 a nádobky byly znovu

-4CZ 286411 B6 uloženy do téhož míchacího zařízení. Pak byla měřena průběžně hodnota pH a tato hodnota byla udržována konstantní přidáváním 0,5 N roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách se kapsle silně zakalila a současně bylo možno pozorovat velkou spotřebu zásady. V průběhu dalších 50 minut stoupla spotřeba zásady na 0,13 ml 0,5 N hydroxidu sodného, kapsle se otevřela a granulát se uvolnil do roztoku. Po celkem 120 minutách a spotřebě zásady 0,19 ml byla kapsle téměř úplně rozpuštěna.

Dvě poloviny kapsle, vyrobené z materiálu připraveného podle příkladu 9, byly naplněny 60 mg Bisacodylových pelet s obsahem 5 % účinné látky a po naplnění byly kapsle uzavřeny kyanakrylátovým lepidlem. Pak byla kapsle stejně jako svrchu uložena na jednu hodinu při teplotě 37 °C do 250 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové za míchání v míchacím zařízení, kde nebylo možno pozorovat žádné projevy rozpadu. Podle absorbance, měřené při 264 nm a jejíž hodnota byla 0,002, je zřejmé, že nejvýše 0,3 % účinné látky difundovala z kapsle. Po náhradě kapaliny fosfátovým pufrem o pH 7,5 a při udržování pH na této hodnotě bylo možno pozorovat spotřebu zásady již po 5 minutách. Po 40 minutách se kapsle otevřela a pelety se uvolnily. Podle velikosti absorbance bylo možno prokázat, že se uvolnilo 92,3 % účinné látky. Materiál kapsle byl v této době rozpuštěn přibližně z jedné poloviny.

Zkoušky s dalšími kopolymery

Polymerací v emulzi byly připraveny ještě další polymery El, E2 a E3 z methylakrylátu, methylmethakrylátu a kyseliny methakrylové v následujících hmotnostních poměrech:

El: 60:20:20

E2: 65:25:10

E3: 50:20:30.

Byla měřena viskosita těchto materiálů v tavenině v závislosti na teplotě taveniny. Výsledky jsou uvedeny na obr. 1. Na obr. 2 je znázorněna závislost viskosity v tavenině při teplotě 160 až 170 °C na podílu kyseliny methakrylové v kopolymeru.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití termoplastického materiálu, tvořeného směsným polymerem obsahujícím

   A) 16 až 40 % hmotnostních kyseliny akrylové a/nebo methakrylové,

   B) 30 až 80 % hmotnostních methylakrylátu,

   C) 0 až 40 % hmotnostních jiných alkylesterů kyseliny akrylové a/nebo methakrylové, a popřípadě běžné pomocné látky pro výrobu povlaků pro lékové formy rozpustných ve střevní šťávě.
2. 2. Použití podle nároku 1, při němž má termoplastický materiál viskositu v tavenině v rozmezí 1000 až 100 000 Pa.s při teplotě 120 až 180 °C.
3. 3. Použití podle nároků 1 nebo 2, při němž má termoplastický materiál střední molekulovou hmotnost 50 000 až 1 500 000.
4. 4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, při němž se užije termoplastický materiál ve formě svařovatelné fólie.

   -5CZ 286411 B6
5. 5. Použití podle nároku 4, při němž je fólie v jednom nebo v obou směrech dloužena.
6. 6. Použití podle některého z nároků 1 až 3, při němž má povlak formu dvoudílné kapsle.
7. 7. Použití podle některého z nároků 1 až 3, při němž léková forma obsahuje větší počet dávek účinné látky a alespoň jeden tvarový díl z termoplastického materiálu podle nároků 1 až 3, kromě tvarových dílů z jiných materiálů.
8. 8. Použití termoplastického materiálu podle nároku 1 pro výrobu povlaků pro lékové formy z taveniny.
9. 9. Použití termoplastického materiálu podle nároku 8 pro výrobu povlaků pro lékové formy vstřikováním.
10. 10. Použití termoplastického materiálu podle nároku 1 pro výrobu povlaků pro lékové formy roztavením, vytlačováním taveniny na fólii a tvářením fólie na kapsle.