CN117677380A - 具有改善的结肠释放的硬壳胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法,其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖,其中在闭合状态下帽盖以预锁定状态或以最终锁定状态与主体重叠,其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并涂覆有包含以下或由以下组成的包衣溶液、悬浮液或分散体以获得以预锁定状态的包衣硬壳胶囊:a)至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a),所述(甲基)丙烯酸酯共聚物a)包含以下的聚合单元:5至25重量%的甲基丙烯酸和75至95重量%的甲基丙烯酸的C1‑至C4‑烷基酯和/或丙烯酸的C1‑至C4‑烷基酯;b)基于至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量,1至25重量%,优选地5至18重量%的至少一种具有10至30个碳原子的饱和脂族单羧酸的碱金属盐或铵盐;c)甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯;d)至少一种增塑剂;和e)任选存在的至少一种添加剂。此外,本发明涉及由根据本发明的方法获得的聚合物包衣硬壳胶囊和聚合物包衣硬壳胶囊用于延迟释放或缓释的用途。
Description
技术领域
本发明涉及制备聚合物包衣(coated)硬壳胶囊的方法,其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖,其中在闭合状态下所述帽盖以预锁定状态或以最终锁定状态与所述主体重叠,其中所述硬壳胶囊以所述预锁定状态提供并用包含以下或由以下组成的包衣(coating)溶液、悬浮液或分散体涂覆(coated):
a)至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a),所述(甲基)丙烯酸酯共聚物a)包含以下的聚合单元:5至25重量%的甲基丙烯酸和75至95重量%的甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和/或丙烯酸的C1-至C4-烷基酯;
b)基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量,1至25重量%,优选地5至18重量%的至少一种具有10至30个碳原子的饱和脂族单羧酸的碱金属盐或铵盐;
c)基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量,2.5至7.5重量%的甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯;
d)至少一种增塑剂,所述增塑剂选自柠檬酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、聚乙二醇、和聚丙二醇;和
e)任选存在的至少一种添加剂;
以获得以所述预锁定状态的包衣硬壳胶囊。此外,本发明涉及从根据本发明的方法获得的聚合物包衣硬壳胶囊以及聚合物包衣硬壳胶囊用于延迟释放或缓释(sustainedrelease)的用途。
背景技术
用于药物递送的硬壳胶囊的基础材料通常是明胶或羟丙基甲基纤维素。当这些胶囊没有被包衣(coated)时,它们在胃或肠中容易溶解,与介质的pH值无关。因此,如果需要pH值依赖性靶向药物释放,则硬壳胶囊需要包衣层,由此经常使用(甲基)丙烯酸类聚合物。
本发明的一个目的是提供硬壳胶囊的非常特异的靶向药物释放,即在结肠中的快速释放。因此,只有在到达结肠,即在7.2的pH值下并且另外在已达到7.2的pH值后约1小时内的情况下,才应发生释放药物的主要部分。因此,当前要求保护的本发明的一个目的是提供包衣组合物,其可以在7.2的pH下加速活性成分的释放。
已经公开了用于在pH值>6下在胃后释放的合适的聚合物和包衣,例如以商品名biotic的聚合物和包衣和在WO 2011012163A1中公开的聚合物和包衣。然而,在该参考文献中,即使总体上提及胶囊,也没有提供针对胶囊的实例,并且仅从片剂或丸粒的角度公开了释放特性(例如,第26页,第2段)。此外,如果在该参考文献中的包衣在6.0或更高的pH值下开始释放,则认为所述包衣是合适的。没有公开针对pH值7.2的明确包衣,所有仅针对丸粒示出的实例已经在pH值6.0下开始,因此不适合解决本发明的目的。
此外,本发明的发明人出人意料地发现了,硬壳胶囊的在pH值7.2下的释放只能通过与根据本发明的硬壳胶囊组合的特定的包衣组合物来获得。在这方面,特别出人意料的是,在丸粒和胶囊上相同的包衣组合物导致不同的释放特性。因此,从公开用于丸粒的包衣的WO 2011012163 A1的一般教导出发,技术人员不会想到本发明。
发明内容
在第一方面,本发明涉及制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法,其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖,其中在闭合状态下所述帽盖以预锁定状态或以最终锁定状态与所述主体重叠,其中所述硬壳胶囊以所述预锁定状态提供并用包含以下或由以下组成的包衣溶液、悬浮液或分散体涂覆:
a)至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a),所述(甲基)丙烯酸酯共聚物a)包含以下的聚合单元:5至25重量%的甲基丙烯酸和75至95重量%的甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和/或丙烯酸的C1-至C4-烷基酯;
b)基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量,1至25重量%,优选地5至18重量%的至少一种具有10至30个碳原子的饱和脂族单羧酸的碱金属盐或铵盐;
c)甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯;
d)至少一种增塑剂,所述增塑剂选自柠檬酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、聚乙二醇、和聚丙二醇;和
e)任选存在的至少一种添加剂;
以获得以所述预锁定状态的包衣硬壳胶囊。
在第二方面,本发明涉及由根据本发明的方法获得的聚合物包衣硬壳胶囊。
在第三方面,本发明涉及根据本发明的聚合物包衣硬壳胶囊的用途,其用于延迟释放或缓释。
具体实施方式
硬壳胶囊
用于药物或营养品目的的硬壳胶囊是本领域技术人员熟知的。硬壳胶囊是由被称为主体和帽盖的两个半胶囊(capsule half)组成的两件式封装胶囊。胶囊主体和帽盖材料通常由硬质且有时脆性的材料制成。硬壳胶囊包含主体和帽盖。主体和帽盖通常为一端开放的圆柱体形式,在相对的末端具有封闭的圆形半球形末端。帽盖和主体的形状和尺寸使得主体可以它的开放端(open end)可伸缩地推入至帽盖的开放端中。
主体和帽盖包含在该主体外侧和该帽盖内侧的潜在重叠匹配区域(重叠区),所述潜在重叠匹配区域当胶囊以预锁定状态下闭合时部分地重叠并当胶囊以最终锁定状态下闭合时完全重叠。当帽盖部分地滑过主体的该重叠匹配区域时,胶囊处于预锁定状态。当帽盖完全滑过主体的该重叠匹配区域时,胶囊处于最终锁定状态。预锁定状态的维持或最终锁定状态的维持通常由主体和帽盖的卡扣(snap-in)锁定(locking)机构例如匹配的环绕凹口(notch)或凹窝(dimple),优选地是细长凹窝来支持。
主体通常比帽盖长。主体的外侧重叠区域可以被帽盖覆盖,以便于闭合或锁定胶囊。在闭合状态下,帽盖以预锁定状态或以最终锁定状态覆盖主体的外侧重叠区域。在最终锁定状态下,帽盖完全覆盖主体的外侧重叠区域,在预锁定状态下,帽盖与主体的外侧重叠区域仅部分地重叠。可以将帽盖滑过主体,以被固定在两个不同位置的通常一个中,其中胶囊以预锁定状态或以最终锁定状态闭合。
硬壳胶囊以不同尺寸商业可获得。硬壳胶囊通常作为空容器供应,其中主体和帽盖已被定位在预锁定状态,并按需要作为单独的半胶囊,即主体和帽盖供应。可以将预锁定的硬壳胶囊提供给胶囊填充机,所述胶囊填充机执行胶囊的打开、填充和闭合成最终锁定状态。通常硬壳胶囊填充有干材料,例如填充有包含生物活性成分的粉末或颗粒、或粘性液体。
帽盖和主体提供有有利于胶囊的预锁定(暂时)和/或最终锁定的闭合装置。因此,在帽盖的内壁上可以提供凸点(elevated points)并且在主体的外壁上提供略大的凹点(indented points),将这些点布置为使得当胶囊闭合时凸起(elevations)适合放(fit)入至凹陷(indentations)中。可替代地,可以在主体的外壁上形成凸起并且在帽盖的内壁上形成凹陷。将凸起或凹陷的布置以环形或螺旋形围绕壁来布置。代替凸起和凹陷的点状构造,这些可以环形构造环绕帽盖或主体的壁,虽然有利地提供凹槽和开口以允许进出胶囊内部的气体的交换。围绕帽盖的内壁和主体的外壁以环形布置可以提供一个或多个凸起,使得在胶囊的最终锁定位置中,在帽盖上的凸起位于邻近主体上的凸起。有时,在主体的外侧上靠近开放端形成凸起并且在帽盖中靠近开放端形成凹陷,使得在胶囊的最终锁定位置中在主体上的凸起闭锁入至在帽盖中的凹陷中。凸起可以使得在预锁定状态下可随时打开帽盖而不损坏胶囊,或可替代地,使得一旦它已经闭合,则无法再次无破坏地打开胶囊。具有一个或多个这样的闭锁机构(锁扣)(例如两个环绕凹槽)的胶囊是优选的。更优选的是具有至少两个这样的闭锁机构的胶囊,所述至少两个这样的闭锁机构以不同程度固定这两个胶囊部件。在一部分这种情况下,第一闭锁(凹窝或环绕凹口)机构可以靠近胶囊帽盖和胶囊主体中的开口(openings)形成并且第二闭锁(环绕凹口)机构可以稍微进一步朝胶囊部件的封闭端移动。第一闭锁机构不如第二闭锁机构那样强地固定这两个胶囊部件。这一变体的优点在于,在生产空胶囊后,使用第一闭锁机构最初可以将胶囊帽盖和胶囊主体预锁定连接在一起。为了填充胶囊,随后将这两个胶囊部件再次分开。在填充后,将这两个胶囊部件推在一起直至第二组锁扣将该胶囊部件牢固地固定在最终锁定状态。
优选地,硬壳胶囊的主体和帽盖在该帽盖可以滑过该主体的区域中各自包含环绕凹口和/或凹窝。主体的环绕凹口和帽盖的凹窝彼此匹配,以提供卡扣或卡入到位(snapinto-place)机构。凹窝可以是圆形的或在纵向上细长的(椭圆形)。主体的环绕凹口和帽盖的环绕凹口(紧密匹配的环)也彼此匹配,以提供卡扣或卡入到位机构。这允许通过卡入到位机构以预锁定状态或以最终锁定状态将胶囊闭合。
优选地,使用匹配的主体的环绕凹口和帽盖的细长凹窝,以将该主体和该帽盖彼此固定在预锁定状态。优选地使用匹配的主体的环绕凹口和帽盖的环绕凹口,以将所述主体和所述帽盖彼此固定或锁定在最终锁定状态。
帽盖能够滑过主体的区域可以被称为主体和帽盖的重叠区域(overlappingarea),或简称为重叠区(overlap area)。如果帽盖仅部分地与主体重叠,可能是重叠区的20至90%或60至85%,则硬壳胶囊仅部分闭合(预锁定)。优选地,在锁定机构的存在下,例如主体和帽盖中的匹配的环绕凹口和/或凹窝的存在下,该部分闭合的胶囊可以被称为预锁定的。当胶囊在预锁定状态下是聚合物包衣的(polymer-coated)时,包衣会覆盖整个外表面,包括在这种预锁定状态下未被帽盖重叠的那部分主体和帽盖的重叠区。当胶囊在预锁定状态下是聚合物包衣的并随后闭合至最终锁定状态时,在该预锁定状态下未被帽盖重叠的那部分主体和帽盖的重叠区的包衣则会被该帽盖覆盖。随后以最终锁定状态被包封在主体与帽盖之间的那部分包衣的存在足以紧密地密封硬壳胶囊。
如果帽盖以与主体的全部重叠区域与主体重叠,则硬壳胶囊最终闭合或处于最终锁定状态。优选地,在锁定机构的存在下,例如主体和帽盖中的匹配的环绕凹口和/或凹窝的存在下,最终闭合的胶囊可以被称为最终锁定的。
通常,优选凹窝以用于将主体和帽盖固定在预锁定状态。作为非约束性规则,凹窝的匹配区域小于环绕凹口的匹配区域。因此,相比于脱出通过匹配环绕凹口的卡入固定将需要的力,通过施加更小的力可以再次脱出卡入的凹窝。
主体的凹窝和帽盖的凹窝位于帽盖可以滑过主体的区域中,它们通过卡扣或卡入到位机构彼此匹配在预锁定状态。可以存在例如2、4或优选地6个环绕帽盖分布设置的凹口或凹窝。
通常,在帽盖可以滑过主体的区域中的帽盖的凹窝和主体的环绕凹口彼此匹配,使得它们允许胶囊通过卡入到位机构闭合在预锁定状态。在预锁定状态下,可以手动或通过机器无破坏地重新打开硬壳胶囊,因为打开所需的力相对较小。因此,“预锁定状态”有时也被称为“松盖帽的(loosely capped)”。
通常,在帽盖可以滑过主体的区域中的主体和帽盖的环绕凹口或匹配的锁环彼此匹配,使得它们允许胶囊通过卡入到位机构闭合在最终锁定状态。在最终锁定状态下,在没有破坏的情况下通过手动或通过机器无法重新打开硬壳胶囊,或者在没有破坏的情况下通过手动或通过机器仅能困难地重新打开硬壳胶囊,因为打开所需的力相对较高。
通常,在胶囊主体或胶囊帽盖中形成凹窝和环绕凹口。当该胶囊部件带有适合放入至彼此中的这些凸起和凹陷时,沿胶囊主体和置于该主体上的胶囊帽盖之间的接触表面形成10微米至150微米,更特别地是20微米至100微米的理想限定的均匀间隙。
优选地,硬壳胶囊的主体包含锥形外缘(tapered rim)。当手动或通过机器闭合胶囊时,该锥形外缘防止主体的外缘和帽盖的外缘碰撞并受损。
与硬壳胶囊相反,软壳胶囊是熔接的(welded)一件式封装胶囊。软凝胶胶囊经常由吹塑成型的软胶凝物质制成并通常通过注射填充有包含生物活性成分的液体。本发明不涉及熔接的软壳一件式封装胶囊。
硬壳胶囊的尺寸
闭合的最终锁定的硬壳胶囊可以具有约5至40mm的总长度。帽盖的直径可以在约1.3至12mm的范围内。主体的直径可以在约1.2至11mm的范围内。帽盖的长度可以在约4至20mm的范围内,并且主体的长度可以在8至30mm的范围内。填充体积可以在约0.004至2ml之间。预锁定长度与最终锁定长度之间的差值可以是约1至5mm。
可将胶囊分成标准化尺寸,例如尺寸000至尺寸5。尺寸000的闭合胶囊具有例如约28mm的总长度,以及约9.9mm的帽盖的外径和约9.5mm的主体的外径。帽盖的长度为约14mm,主体的长度为约22mm。填充体积为约1.4ml。
尺寸5的闭合胶囊具有例如约10mm的总长度和约4.8mm的帽盖的外径以及约4.6mm的主体的外径。帽盖的长度为约5.6mm,主体的长度为约9.4mm。填充体积为约0.13ml。
尺寸0的胶囊可表现出在预锁定状态下约23至24mm的长度和在最终锁定状态下约20.5至21.5mm的长度。因此,预锁定长度与最终锁定长度之间的差值可为约2至3mm。
包衣硬壳胶囊
本发明涉及由如在本文中描述的方法获得的聚合物包衣硬壳胶囊。
主体和帽盖的材料
主体和帽盖的基础材料可以选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、普鲁兰多糖、和(甲基)丙烯酸的C1-至C4-烷基酯与(甲基)丙烯酸的共聚物。优选的是这样的硬壳胶囊,在该硬壳胶囊中主体和帽盖包含HPMC或明胶或由HPMC或明胶组成,最优选的是HPMC,由于它的对聚合物包衣的良好粘合性质。
组分(a):(甲基)丙烯酸酯共聚物
所述溶液、悬浮液或分散体包含至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)。
(甲基)丙烯酸酯共聚物a)包含以下的聚合单元:5至25重量%的甲基丙烯酸和75至95重量%的甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和/或丙烯酸的C1-至C4-烷基酯。(甲基)丙烯酸酯共聚物a)可以以聚合物粒子的形式存在。优选地,所述单体加起来可以达到100%。
丙烯酸的C1-至C4-烷基酯或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯特别地是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
(甲基)丙烯酸酯共聚物a)可以由乳液聚合过程(emulsion polymerizationprocess)获得,其中加入全部量的所有单体并在一个步骤中同时聚合成聚合物粒子。作为该过程的结果,聚合物粒子显示出,单体特别是甲基丙烯酸的聚合单元的独特分布从所述粒子的中心(内侧)和表面(外侧)可以被认为是恒定的。
该聚合物粒子可以以水性分散形式存在,或由包含该聚合物粒子的水性分散体通过干燥获得的可再分散的粉末的形式存在。
优选地,(甲基)丙烯酸酯共聚物a)包含单体组合物,所述单体组合物包含以下的聚合单元:10至30重量%的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量%的丙烯酸甲酯和5至15重量%的甲基丙烯酸。优选地,所述单体加起来可达到100%。
典型的(甲基)丙烯酸酯共聚物a)可以是FS 30D,一种以30重量%水性分散体形式的用于药物应用的熟知的商业可获得的(甲基)丙烯酸酯共聚物产品。该共聚物是由10重量%的甲基丙烯酸、65重量%的丙烯酸甲酯和25重量%的甲基丙烯酸甲酯聚合的。/>biotic具有与/>FS 30D相同的化学组成。
(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的特定溶出(dissolution)pH值,特别是FS 30D聚合物的特定溶出pH值,为约pH 7.0至pH 7.2。在pH 7.0以下,例如在pH 6.8时,没有显著的溶出。
用于制备(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的方法
(甲基)丙烯酸酯共聚物a)可以通过单体的自由基聚合以本领域已知的方式来制备,例如在EP 0 704 207 A2和EP 0 704 208 A2中所述。(甲基)丙烯酸酯共聚物a)可以通过自由基聚合的常规方法连续地、通过间歇过程来制备,例如通过在形成自由基的引发剂和在合适的情况下调节分子量的调节剂的存在下的乳液聚合、不经稀释的聚合、在溶液中的聚合、通过粒状聚合(bead polymerization)、或在乳液中的聚合。平均分子量Mw(重均值,例如通过测量溶液粘度来确定)可以例如在80 000g/mol至1 000 000g/mol的范围内。
在水溶性引发剂和优选的阴离子乳化剂的存在下的水相中的乳液聚合是优选的。所得聚合物粒子的重均尺寸(半径)通常在50至500nm,优选地80至300nm的范围内,从而确保粘度低于1000mPa·s,这有利于加工技术。通过激光衍射,例如使用Mastersizer 2000(来自Malvern Inc.),可以确定粒径。
在本体聚合的情况下,通过粉碎、挤出、制粒或热切可以获得固体形式的共聚物。
通过自由基本体聚合、溶液聚合、粒状聚合或乳液聚合以本领域已知的方式,可以获得(甲基)丙烯酸酯共聚物a)。通过适当的研磨、干燥或喷涂过程,可以使它在加工前达到适当的粒径范围。这可以通过对挤出且冷却的丸粒的简单粉碎或热切来实现。聚合物粉末的使用可以是有利的,特别是用于与其它粉末或液体混合。适合用于制备粉末的典型设备是本领域技术人员熟知的,例如空气喷射磨机、销钉盘式磨机、多室式磨机。在适当的情况下,可包括适当的筛选步骤。用于工业大批量的合适的磨机是,例如,以约6巴的表压操作的对置式喷射磨机(Multi No.4200)。
乳液聚合过程可以有利地分别通过单体乳液进料方法或单体进料方法在聚合反应器中进行。为此,在聚合反应器中将水加热至反应温度。表面活性剂和/或引发剂可在该阶段加入。在加入引发剂之前,可将全部量的所有单体装入至该反应器中。这种方法通常被称为“间歇乳液(batch emulsion)方法”。
可使用的乳化剂特别是阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂。基于所述单体的重量,所使用的乳化剂的量通常不超过5重量%,优选地0.1至3重量%。典型的乳化剂是例如烷基硫酸盐类(例如十二烷基硫酸钠)、烷基醚硫酸盐类、磺基琥珀酸二辛酯钠、聚山梨醇酯类(例如聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯)、壬基苯酚乙氧基化物类(壬苯酚聚醚-9(nonoxynol-9))等。
除了常规用于乳液聚合中的那些聚合引发剂(例如过化合物(percompounds),例如过氧化硫酸铵(APS))之外,还可以应用氧化还原体系,例如焦亚硫酸钠-APS-铁。此外,可应用水溶性偶氮引发剂和/或可以使用引发剂的混合物。基于所述单体的重量,引发剂的量通常为0.005重量%至0.5重量%,优选0.01重量%至0.3重量%。
可添加链转移剂,以改善过程稳定性和分子量(Mw)的再现性。基于单体重量,链转移剂的典型量可为0.05重量%至1重量%。典型的链转移剂可以是例如巯基乙酸2-乙基己基酯(TGEH)或正-十二烷基硫醇(nDDM)。然而,链转移剂在某些情况下可被省略,而不影响根据本发明的性质。
典型的乳液聚合液可包含以约3至7的典型重量比的单体和水以作为主要组分,以及0.005重量%至0.5重量%的一种或多种聚合引发剂、0.05重量%至1重量%的一种或多种链转移剂、小于5重量%或0.1重量%至3.0重量%的乳化剂和0至0.5重量%的消泡剂,其中所有组分加起来可达到100%。
聚合温度在特定范围内取决于引发剂。例如,如果使用APS,则在60至90℃的温度范围内操作是有利的;如果使用氧化还原体系,则在低的温度下,例如在30℃下,也可聚合。
在该过程结束时,通常允许反应器内容物冷却,例如冷却至20至25℃,并可过滤所得分散体,例如通过250μm丝网来过滤。
在乳液聚合中制备的聚合物粒子的平均粒径(D50)可以在50至500nm,优选地80至300nm的范围内。聚合物粒子的平均粒径可以通过本领域技术人员熟知的方法,例如通过激光衍射的方法来确定。该粒径可以通过激光衍射使用Mastersizer 2000(Malvern)来确定。数值可以表示为粒子半径rMS[nm],它是基于体积的粒径分布的中值的一半d(v,50)。
也可以将所述分散体干燥成粉末或颗粒,优选地通过喷雾干燥、喷雾造粒、冷冻干燥、凝结或挤出来进行。因此,可以获得固体粉末或颗粒,这在处理和物流方面提供特定的优势。干燥粉末或颗粒可用作基质剂型的聚合物粘结剂。
然后,通过将所述固体重新分散在水中,例如(在需要的情况下)通过高剪切混合器的使用,可将干燥的聚合物转移进至包衣悬浮液中。
(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的水性分散体
(甲基)丙烯酸酯共聚物a)通常由乳液聚合过程以水性分散体的形式获得,或作为这种分散体(FS 30D)例如以约30重量%的聚合物浓度是商业可获得的。然后,可向该水性分散体添加组分b)和组分(c)和/或组分d)以及任选存在的至少一种添加剂,以在应用中作为涂层或粘结剂用于进一步处理。
粉末或颗粒
通过对水性分散体的喷雾干燥、喷雾造粒、喷雾团聚、冷冻干燥、凝结或挤出,可以将(甲基)丙烯酸酯共聚物a)从该水性分散体转化为干燥形式,优选转化为粉末或颗粒。所得到的颗粒或粉末可具有在约0.01至5mm的范围内的粒径D50。粉末可以具有在约0.01mm至小于0.5mm的范围内的粒径D50。颗粒可以具有在约0.5mm至5mm的范围内的粒径D50。颗粒的平均粒径优选地通过熟知的筛分方法来确定。粉末的粒径D50优选地通过激光衍射来确定。干燥形式的(甲基)丙烯酸酯共聚物a)可用于再分散至水性分散体中,或可替代地用于与组分b)和组分(c)和/或组分d)的干混合以获得所公开的以干燥形式的(即用型)组合物。可以将该干燥形式再次转化为水性分散体,任选地,然后可以添加所述至少一种添加剂以在应用中作为涂层或粘结剂用于进一步处理。
组分b):单羧酸
该组合物包含基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量计1至25重量%,优选地5至15重量%的具有10至30个碳原子的饱和脂族单羧酸的碱金属盐或铵盐。
所述具有10至30个碳原子的饱和脂族单羧酸的碱金属盐或铵盐可选自以下单羧酸类的碱金属盐或铵盐:癸酸(羊脂酸,C10)、十一烷酸、十二烷酸(月桂酸,C12)、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸(棕榈酸,C16)、十七烷酸,十八烷酸(硬脂酸,C18)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸,C20)、二十一烷酸(山萮酸,C22)、二十二烷酸、二十三烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸(蜡酸(ceratic acid))、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、和三十烷酸(蜂花酸,C30)。
优选地,所述具有10至30个碳原子的饱和脂族单羧酸的碱金属盐是硬脂酸钠。
助流剂
助流剂通常具有亲脂性质。它们防止在成膜聚合物的膜形成期间的核(cores)的团聚。
包衣溶液、悬浮液或分散体包含甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯。
包衣溶液、悬浮液或分散体可以包含至少一种不同于甘油单硬脂酸酯和甘油二硬脂酸酯的另外的助流剂,该助流剂优选地选自二氧化硅例如以商品名GL100或/>GL200商业可获得的二氧化硅、研磨二氧化硅、热解法二氧化硅,高岭土硅酸钙,硅酸镁,胶体二氧化硅,滑石,选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、和硬脂酸锌的硬脂酸盐,硬脂酰富马酸钠,淀粉,硬脂酸,优选地滑石、硬脂酸镁、和胶体二氧化硅或它们的混合物。
基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物的总重量,在本发明的包衣中使用的助流剂的总重量的标准比例为0.5至100重量%,优选地是3至75重量%,更优选地是5至50重量%,最优选地是5至30重量%。
增塑剂
硬壳胶囊的聚合物包衣包含至少一种增塑剂。取决于添加量,增塑剂通过与聚合物的物理相互作用实现玻璃化转变温度的降低并促进成膜。合适的物质通常具有100至20,000g/mol的分子量并在分子中包含一个或多个亲水基团,例如羟基、酯基或氨基。
合适的增塑剂的实例选自柠檬酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、聚乙二醇、和聚丙二醇。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、甘油、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯(DBS)、聚乙二醇、和聚丙二醇、或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中,根据前述实施方案中的任意一个所述的柠檬酸烷基酯是柠檬酸三乙酯。
以已知方式、直接地在水性溶液中或在对该混合物的热预处理后,可以将增塑剂添加至配制物中。也可以使用增塑剂的混合物。硬壳胶囊的聚合物包衣可包含一种或多种增塑剂,优选地包含基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物的总重量计至多60重量%、至多30重量%、至多25重量%、至多20重量%、至多15重量%、至多10重量%、至多5重量%、或至多2重量%的一种或多种增塑剂。
包衣层
通过用根据本发明的方法涂覆硬壳胶囊而获得的包衣层可以包含按重量计10%或更多、20%或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、90%或更多、或95%或更多的所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物。包衣层可以包含10至100重量%、10至90重量%、12至80重量%、15至80重量%、18至80重量%、20至80重量%、或40至80重量%的所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物。
包衣层的量和厚度
对于硬壳胶囊,包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高,则这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊方面的困难。如果包衣层的量小于8mg/cm2,例如1至8mg/cm2、或1至7mg/cm2、或1至7mg/cm2、或1至6mg/cm2、或1至5mg/cm2、或1至4mg/cm2,则未经修改的标准胶囊填充机通常不会出现问题。在4至约8mg/cm2的范围内,仍可以使用胶囊填充机,但应该将主体和帽盖的形式调节至略微更宽。机械工程师可以容易地执行这样的调节。因此,在约1至约8mg/cm2的包衣层的量的范围内,可以有利地使用胶囊填充机。
对于尺寸#0的硬壳胶囊,包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高,则这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊方面的困难。如果包衣层的量小于5mg/cm2,例如1至4mg/cm2,则未经修改的标准胶囊填充机通常不会出现问题。在4至约8mg/cm2的范围内,仍可以使用胶囊填充机,但应该将主体和帽盖的形式调节至略微更宽。机械工程师可以容易地执行这样的调节。因此,在约1至约8mg/cm2的包衣层的量的范围内,可以有利地使用胶囊填充机。
对于尺寸#1的硬壳胶囊,包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高,则这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊方面的困难。如果包衣层的量小于4mg/cm2,例如1至3.5mg/cm2,则未经修改的标准胶囊填充机通常不会出现问题。在3.5至约8mg/cm2的范围内,仍可以使用胶囊填充机,但应该将主体和帽盖的形式调节至略微更宽。机械工程师可以容易地执行这样的调节。因此,在约1至约8mg/cm2的包衣层的量的范围内,可以有利地使用胶囊填充机。
对于尺寸#3的硬壳胶囊,包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高,则这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊方面的困难。如果包衣层的量小于3mg/cm2,例如1至2.5mg/cm2,则未经修改的标准胶囊填充机通常不会出现问题。在2.5至约6mg/cm2的范围内,仍可以使用胶囊填充机,但应该将主体和帽盖的形式调节至略微更宽。机械工程师可以容易地执行这样的调节。因此,在约1至约6mg/cm2的包衣层的量的范围内,可以有利地使用胶囊填充机。
在8mg/cm2以上且至多约20mg/cm2,仍可以小心手动打开聚合物包衣硬壳胶囊、填充并闭合至预锁定状态而不对聚合物包衣造成损坏。如果包衣层与未包衣的主体与帽盖之间的间隙相比更厚,则包衣的预锁定胶囊可以导致难以在不损坏施加的包衣的情况下闭合,因为该帽盖几乎不能滑过所述主体至最终锁定状态。
如果施加的包衣层的量太高,则在主体和帽盖之间的间隙处于预锁定状态的情况下的所述帽盖的外缘处也会有太多的包衣层的集结(assembly)。这在干燥后当手动或在机器中打开包衣的预锁定硬壳胶囊时可能导致所述包衣层的裂缝。该裂缝可能导致该胶囊的稍后泄漏。最后,太厚的包衣可能导致难以或不可能将打开的包衣硬壳胶囊闭合至最终锁定状态,因为包衣层与主体和帽盖之间的重叠区域中的间隙相比更厚。
一般来说,在硬壳胶囊上的包衣层可以优选地以0.7至20mg/cm2、1.0至18mg/cm2、2至10mg/cm2、4至8mg/cm2、1.0至8mg/cm2、1.5至5.5mg/cm2、1.5至4mg/cm2的量(=总重量增加)施加。
一般来说,在硬壳胶囊上的包衣层可以具有约5至100、10至50、15至75μm的平均厚度。
一般来说,在硬壳胶囊上的包衣层可以以相对于预锁定胶囊的重量的5至50%,优选地以8至40%干重的量施加。
在这一指导下,本领域技术人员将能够在太低和太高之间的范围内调节包衣层的量。
添加剂
根据本发明的添加剂优选地是生物活性成分和赋形剂,它们是本领域技术人员熟知的,并经常与在本文中公开且要求保护的包衣硬壳胶囊中所含的生物活性成分一起配制和/或与所述硬壳胶囊的聚合物包衣一起配制。所有使用的赋形剂必须是在毒理学上安全的,并在对患者或消费者没有风险的情况下在药物或营养品中使用。
剂型可包含赋形剂,优选地包含药物上或营养品上可接受的赋形剂,所述赋形剂选自抗氧化剂、增亮剂、粘结剂、乳化剂、调味剂、流动性助剂、香精、渗透促进剂、颜料、成孔剂、或稳定剂、或它们的组合。药物上或营养品上可接受的赋形剂可以被包含在核中和/或被包含在所公开的包含所述聚合物的包衣层中。药物上或营养品上可接受的赋形剂是允许用于药物或营养品领域的应用的赋形剂。
包衣层可包含至多90重量%、至多80重量%、至多70重量%、至多50重量%、至多60重量%、至多50重量%、至多40重量%、至多30重量%、至多20重量%、至多10重量%、至多5重量%、至多3重量%、至多1重量%的添加剂,或根本不包含任何(0%)添加剂,分别为药物上或营养品上可接受的赋形剂。
乳化剂
可以额外存在至少一种乳化剂。一般来说,所有已知的乳化剂都是合适的。优选的是非离子乳化剂,特别是具有HLB>10的乳化剂。HBL值可以根据Griffin,William C.(1954),“Calculation ofHLB Values of Non-Ionic Surfactants”(PDF),Journal ofthe Society of Cosmetic Chemists,5(4):249-56来确定。
所述至少一种乳化剂优选地选自多糖苷、醇、糖类和糖类衍生物、聚醚、胺、聚乙烯衍生物、烷基硫酸盐类(例如十二烷基硫酸钠)、烷基醚硫酸盐类、磺基琥珀酸二辛酯钠、聚山梨醇酯类(例如聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯)、壬基苯酚乙氧基化物类(壬苯酚聚醚-9)、和它们的混合物。
所述至少一种乳化剂优选地选自烷基多糖苷类、癸基葡糖苷、癸基聚葡糖、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、N-辛基β-D-硫代吡喃葡糖苷、鲸蜡醇硬脂醇混合物(cetostearylalcohol)、鲸蜡醇、硬脂醇、聚氧乙烯鲸蜡醇硬脂醇混合物、鲸蜡基硬脂基醇(cetylstearylalcohol)、油醇、聚甘油-6-二油酸酯、甘油硬脂酸酯柠檬酯、聚甘油-3-癸酸酯、聚甘油-3二异硬脂酸酯、甘油异硬脂酸酯、聚甘油-4-异硬脂酸酯、甘油单亚油酸酯、碳酸二辛酯、醇聚二醇醚(polyglycol ether)、鲸蜡硬脂醇类(cetearylalcohols)的聚乙二醇醚(n=20)、聚乙二醇-6硬脂酸酯、二醇(glycol)硬脂酸酯、聚乙二醇-32硬脂酸酯、聚乙二醇-20硬脂酸酯、脂肪醇聚二醇醚、聚乙二醇-4月桂酸酯、聚乙二醇异鲸蜡基醚(n=20)、聚乙二醇-32(Mw1500g/mol)月桂酸(C12)的单酯和二酯、九甘醇、聚乙二醇壬基苯基醚、八甘醇单十二烷基醚、五甘醇单十二烷基醚、聚乙二醇大鲸蜡基(macrocetyl)醚、棕榈酸(C16)或硬脂酸(C18)或辛酸的聚乙二醇酯、衍生自硬脂醇类的聚氧乙烯脂肪醚例如BRIJ S2、聚氧乙烯氧丙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(macrogol)硬脂基醚(20)、硬脂酸二乙氨基乙酯、聚乙二醇硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯、二缩甘露醇单油酸酯、八甘油单油酸酯、失水山梨糖醇二油酸酯、聚蓖麻醇酸酯、聚山梨醇酯(polysorbate)例如聚山梨醇酯20和聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)、失水山梨糖醇、失水山梨糖醇单月桂酸酯、蔗糖椰油酸酯、甘油聚醚-2椰油酸酯、椰油酸乙基己酯、聚丙二醇-3苄基醚肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸钠、硫代苹果酸金钠、聚乙二醇8月桂酸酯、聚乙二醇-4二月桂酸酯(polyethylene-4dilaurate)、来自α-十六烷基-ω-羟基聚(氧乙烯)、椰油酰胺二乙醇胺、N-(2-羟乙基)十二烷酰胺、辛基苯氧基聚乙氧基乙醇、麦芽糖苷、2,3-二羟丙基十二烷酸酯、3-[(3R,6R,9R,12R,15S,22S,25S,30aS)-6,9,15,22-四(2-氨基-2-氧乙基)-3-(4-羟基苄基)-12-(羟甲基)-18-(11-甲基十三烷基]-1,4,7,10,13,16,20,23,26-九氧三十氢吡咯并[1,2-g][1,4,7,10,13,16,19,22,25]九氮杂环二十八碳-25-炔基]丙烯酰胺(3-[(3R,6R,9R,12R,15S,22S,25S,30aS)-6,9,15,22-Tetrakis(2-amino-2-oxoethyl)-3-(4-hydroxybenzyl)-12-(hydroxymethyl)-18-(11-methyltridecyl)-1,4,7,10,13,16,20,23,26-nonaoxotriacontahydropyrrolo[1,2-g][1,4,7,10,13,16,19,22,25]nonaazacyclooctacosin-25-yl]propenamide)、2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-壬基苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙醇、氧基聚乙氧基十二烷、泊洛沙姆类例如泊洛沙姆188(Pluronic F-68)和泊洛沙姆407、丙二醇单辛酸酯、I型(Capryol PGMC)、聚乙氧基化的牛脂胺、聚甘油、聚氧乙烯(polyoxyl)40氢化的蓖麻油、表面活性肽(surfactin)、2-[4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯氧基]乙醇、卡波姆、卡波姆钠、羧基甲基纤维素钙、角叉菜胶、胆甾醇、脱氧胆酸、磷脂类例如卵磷脂类(eggphospholipids)、结冷胶、羊毛脂、癸酸、蜡类例如Polawax NF,Polawax A31或Ceral PW、酯胶、dea-鲸蜡基磷酸酯、大豆卵磷脂(lecithin)、鞘磷脂类、磷酸钠、月桂酰乳酰乳酸钠、羊毛脂、甲基环氧乙烷与环氧乙烷单丁醚的聚合物(Oxirane methyl-polymer with oxiranemonobutyl ether)、1,2-二芥酰磷脂酰胆碱(1,2-dierucoylphosphatidylcholine)、用14摩尔的平均值的环氧丙烷封端的聚二甲硅氧烷、月桂基聚甲基硅氧烷共聚醇、lauroglycol90、白色矿物油例如Amphocerine KS、丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物在异十六烷中的分散体、和聚丙烯酸钠、或它们的混合物。优选的是聚乙二醇硬脂基醚(20)和聚山梨醇酯80。
填料
通常在对包衣剂和粘结剂的加工期间,可以向本发明的配制物加入标准填料。在药物包衣层或覆盖层中的标准填料的引入数量和使用是本领域技术人员熟悉的。标准填料的实例是释放剂(release agent)、颜料、稳定剂、抗氧化剂、成孔剂、渗透促进剂、增亮剂、香精或调味剂。它们作为加工助剂来使用并旨在确保可靠和可再现的制备过程以及良好的长期储存稳定性,或它们以药物形式实现额外的有利性质。它们在加工前被添加至聚合物配制物并可以影响包衣的渗透性。如果必要,可以使用这一性质作为额外的控制参数。
颜料
颜料很少以可溶形式添加。通常,颜料例如氧化铝颜料或氧化铁颜料以分散形式使用。二氧化钛用作增白颜料。颜料使用的标准比例为相对于包衣层中的所述至少一种聚合物的总重量的10至200重量%、20至200重量%。可容易地加工基于所述至少一种聚合物的总重量计至多200重量%的比例。
在一个特别有利的实施方案中,颜料直接以浓缩形式使用,以作为额外外层,即所谓的顶涂层(top coat)。以粉末形式或通过由具有5至35%(w/w)固体含量的水性悬浮液的喷涂进行施加。所需浓度低于加入至聚合物层中的浓度,并且其量为相对于药物形式的重量的0.1至2重量%。
生物活性成分
生物活性成分优选地是药物活性成分和/或营养品活性成分和/或美容活性成分。即使在包衣层中可包含特定生物活性成分,仍优选的是在填充物中包含生物活性成分。特别地,生物活性成分例如核酸需要递送载剂,例如脂质体、脂质纳米粒子或合适的基于聚合物的载体,并且在这种情况下,生物活性成分仅被包含在填充物中。
药物或营养品活性成分
本发明优选地可用于具有药物活性成分或营养品活性成分的填充物的延迟释放型或缓释型配制的药物剂型或营养品剂型。
可以用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的药物活性成分的合适的治疗和化学类别是例如:镇痛药、抗生素或抗感染剂、抗体、抗癫痫药、来自植物的抗原、抗风湿药、苯并咪唑衍生物、β-阻滞剂、心血管药物、化疗药物、CNS药物、洋地黄糖苷类、胃肠道药物例如质子泵抑制剂、酶、激素、液体或固体天然提取物、核酸、寡核苷酸、肽、激素、蛋白质和其相应的(金属)盐、治疗性细菌、泌尿外科药物或疫苗,后者可使用合适的脂质或基于聚合物的递送载剂,例如脂质纳米粒子、脂质体或电荷改变可释放的转运体(CART)。
在一个实施方案中,药物活性成分是核酸,更优选地,核酸试剂可以是DNA、RNA或它们的组合。在一些实施方案中,核酸试剂可以是寡核苷酸和/或多核苷酸。在一些实施方案中,核酸试剂可以是寡核苷酸和/或修饰的寡核苷酸(包括但不限于通过磷酸化的修饰);反义寡核苷酸和/或修饰的反义寡核苷酸(包括但不限于通过磷酸化的修饰)。在一些实施方案中,核酸试剂可以包含cDNA和/或基因组DNA。在一些实施方案中,核酸试剂可以包含非人DNA和/或RNA(例如,病毒、细菌或真菌核酸序列)。在一些实施方案中,核酸试剂可以是质粒、粘粒、基因片段、人工和/或天然染色体(例如酵母人工染色体)、和/或它们的一部分。在一些实施方案中,核酸试剂可以是功能性RNA(例如,mRNA、tRNA、rRNA和/或核酶)。在一些实施方案中,核酸试剂可以是RNAi诱导剂、小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)和/或微小RNA(miRNA)。在一些实施方案中,核酸试剂可以是肽核酸(PNA)。在一些实施方案中,核酸试剂可以是包含核酸的合成类似物的多核苷酸,该多核苷酸可以被修饰或未修饰。在一些实施方案中,核酸试剂可以包含各种结构形式的DNA,包括单链DNA、双链DNA、超螺旋DNA和/或三螺旋DNA;Z-DNA;和/或它们的组合。另外合适的核酸例如被公开在WO 2012103035 A1中,该文献通过引用并入本文。
可以用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的药物的另外的实例为例如阿坎酸(acamprosat)、七叶皂苷、淀粉酶、乙酰水杨酸、肾上腺素、5-氨基水杨酸、金霉素、杆菌肽、巴柳氮(balsalazine)、β胡萝卜素、比卡鲁胺(bicalutamid)、比沙可啶、菠萝蛋白酶、菠萝蛋白酶、布地奈德、降钙素、卡马西平(carbamacipine)、卡铂、头孢菌素类、西曲瑞克、克拉霉素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯拉酸(clorazepate)、色甘酸(cromalyn)、1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素、德伦环烷、地肽瑞里、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、双氯芬酸、去羟肌苷、洋地黄毒苷和其它洋地黄糖苷类、双氢链霉素、聚二甲基硅氧烷、双丙戊酸、屈螺酮、度洛西汀、酶、红霉素、埃索美拉唑、雌激素类、依托泊苷、法莫替丁、氟化物、大蒜油、胰高血糖素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、肝素、氢化可的松、人生长激素(hGH)、布洛芬、艾普拉唑、胰岛素、干扰素、白细胞介素、内含子A、酮洛芬、兰索拉唑、醋酸亮丙瑞林(leuprolidacetat)脂肪酶、硫辛酸、锂、激肽、美金刚、美沙拉嗪、乌洛托品、米拉美林、矿物质、米诺拉唑(minoprazole)、萘普生、纳他霉素、呋喃妥因、新生霉素、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥美拉唑、乳清酸类(orothates)、胰酶、泮托拉唑、甲状旁腺素、帕罗西汀、青霉素、吡帕拉唑(perprazol)、吲哚洛尔、多粘菌素、钾、普伐他汀、泼尼松、丙谷美辛(preglumetacin)、普罗加比(progabide)、生长抑素原(pro-somatostatin)、蛋白酶、喹那普利、雷贝拉唑、雷尼替丁、雷诺嗪、瑞波西汀、芦丁(rutosid)、生长抑素、链霉素、枯草菌素、柳氮磺吡啶、磺胺、坦索罗辛、泰妥拉唑、胰蛋白酶(thrypsine)、丙戊酸、加压素、维生素、锌,包括它们的盐、衍生物、多晶型物、类质同晶体、或它们的任何种类的混合物或组合。/>
对于本领域技术人员而言明显的是,在术语药物或营养品活性成分、赋形剂和分别以药物或营养品剂型的组合物之间存在广泛重叠。许多被列为营养品的物质也可用作药物活性成分。取决于具体应用和地方当局立法和分类,同一物质可以分别被列为药物或营养品活性成分,药物或营养品组合物,或甚至二者。
营养品(nutraceutical)是本领域技术人员熟知的。营养品经常被限定为据称对人类健康具有医疗效果的食物提取物。因此,营养品活性成分也可表现出药物活性:营养品活性成分的实例可以是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇、可溶性膳食纤维产品,例如用于减轻高胆固醇血症的车前子籽壳、作为防癌药的花椰菜(硫烷(sulphane))和用于改善动脉健康的大豆或苜蓿(异黄酮类)。因此清楚的是,许多被列为营养品的物质也可用作药物活性成分。
可以用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的典型营养品或营养品活性成分也可包括益生菌和益生元。益生菌是据信当摄入时支持人类或动物健康的活的微生物。益生元是诱发或促进在人类或动物肠道中的有益微生物的生长或活性的营养品或营养品活性成分。
营养品的实例是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇,ω-3-脂肪酸或(原-)花青素类(anthocyanidins),例如来自蓝莓、越桔、黑醋粟的那些,可溶性膳食纤维产品,例如用于减轻高胆固醇血症的车前子籽壳,作为防癌药的花椰菜(硫烷),和用于改善动脉健康的大豆或苜蓿(异黄酮类)。其它营养品实例是类黄酮,来自亚麻籽的α-亚油酸,来自万寿菊花瓣的β-胡萝卜素,或来自水果例如来自各种浆果、植物和谷物的花色苷类。有时,表述“营养食品(neutraceuticals)”或“营养药(nutriceuticals)”用作营养品的同义词。
在一个实施方案中,营养品选自益生菌、益生元、合生元、氨基酸、脂肪酸、天然提取物、草本植物(herbals)、酶、卵磷脂、维生素、矿物质、丁酸、ω3、鱼油、藻油、磷虾油或它们的混合物。
任选存在的顶涂层和底涂层
任选地,硬壳胶囊可以额外用底涂层(sub coat)或顶涂层或二者涂覆。
底涂层可以位于胶囊与包含如公开的所述至少一种聚合物的包衣层之间。底涂层基本不影响活性成分释放特性,但可例如改善聚合物包衣层的粘附性。底涂层优选地是基本水溶性的,例如它可由作为成膜剂的物质例如HPMC组成。底涂层的平均厚度通常非常薄,例如不超过15μm,优选地不超过10μm(0.1至1.0mg/cm2)。底涂层或顶涂层不是必须被施加在以预锁定状态的硬壳胶囊上。
顶涂层可以位于包含如公开的所述至少一种聚合物的包衣层上。顶涂层也优选地是水溶性或基本上水溶性的。顶涂层可以具有将药物或营养品形式着色或防止受到环境影响的功能,例如在储存期间防潮的功能。顶涂层可以由粘结剂,例如水溶性聚合物如多糖或HPMC,或糖类化合物如蔗糖构成。顶涂层可以另外含有以高量的药物或营养品可接受的赋形剂,例如颜料、塑化剂、乳化剂或助流剂。顶涂层基本上不影响释放特性。顶涂层可以被施加在包含在如本文中描述的最终锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊的药物或营养品剂型的顶部上。顶涂层的平均厚度通常非常薄,例如不超过15μm,优选地不超过10μm(0.1至1.0mg/cm2)。
制备包衣硬壳胶囊的方法
描述制备适合作为生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法,其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖,其中在闭合状态下所述帽盖以预锁定状态或以最终锁定状态与所述主体重叠,其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用根据本发明的包衣溶液、悬浮液或分散体涂覆,优选地喷涂,以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层。
在另外的方法步骤中,预锁定的硬壳胶囊可以提供有包含至少一种生物活性成分的填充物并闭合至最终锁定状态。
在这样的另外的方法步骤中,在预锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊可以被打开,用包含生物活性成分的填充物填充,并以最终锁定状态闭合。该另外的方法步骤优选地进行如下:向胶囊填充机提供在预锁定状态下的包衣硬壳胶囊,该胶囊填充机执行所述聚合物包衣硬壳胶囊的打开、用包含至少一种生物活性成分的填充物填充和闭合至最终锁定状态。
该另外的方法步骤产生最终锁定的聚合物包衣硬壳胶囊,这是用于至少一种生物活性成分的容器。作为用于至少一种生物活性成分的容器的最终锁定的聚合物包衣硬壳胶囊是药物或营养品剂型。
所述剂型优选地包含最终锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊,该聚合物包衣硬壳胶囊含有包含至少一种生物活性成分的填充物,其中所述聚合物包衣硬壳胶囊包含根据本发明的包衣层,其中所述包衣层覆盖预锁定状态下的所述胶囊的外表面区域但没有覆盖在预锁定状态下帽盖覆盖主体的重叠区域。
根据本发明的包衣悬浮液可以含有有机溶剂,例如丙酮、异丙醇或乙醇。在有机溶剂中的干重材料的浓度可以为按聚合物的重量计约5至50重量%。合适的喷涂浓度可以为按干重计约5至25%。
包衣悬浮液可以是水性介质中的根据本发明的分散体,所述水性介质例如是水、或80重量%或更多的水与20重量%或更少的水溶性溶剂(例如丙酮或异丙醇)的混合物。在水性介质中的干重材料的合适的浓度可以为约5至50重量%。合适的喷涂浓度可为按干重计约5至25%。
通过在鼓式涂覆机中或在流化床涂覆设备中将包衣溶液或分散体喷涂至预锁定胶囊上,优选地进行喷涂。
制备用于剂型的填充物的方法
制备用于药物或营养品剂型的填充物的合适方法是本领域技术人员熟知的。制备用于如本文中公开的药物或营养品剂型的填充物的合适方法可以是通过直接压缩,干、湿或烧结颗粒剂的压缩,通过挤出和随后圆化,通过湿法或干法造粒,通过直接制丸或通过将粉末粘结至无活性成分的珠粒或中性核或含活性成分的粒子或丸粒上来形成以丸粒形式的包含生物活性成分的核,和任选地,在喷涂过程中或通过流化床喷雾造粒以水性分散体或有机溶液的形式来施加包衣层。
胶囊填充机
将聚合物包衣硬壳胶囊以预锁定状态提供给胶囊填充机,所述胶囊填充机执行以下步骤:分开主体和帽盖,用填充物填充所述主体,并以最终锁定状态重新连接所述主体和所述帽盖。
使用的胶囊填充机可以是能够以每小时1,000个或更多个填充且最终闭合的胶囊的输出的速度制备填充且闭合的胶囊的胶囊填充机,优选地是全自动的胶囊填充机。胶囊填充机,优选地是全自动的胶囊填充机在本领域中是熟知的并从若干公司商业可获得。在实例中使用的合适的胶囊填充机可以是例如ACG的AFT Lab型。
使用的胶囊填充机可以优选地以每小时1,000个或更多个,优选地10,000个或更多个、100,000个或更多个、10,000个至500,000个填充且最终闭合的胶囊的输出的速度来操作。
胶囊填充机的一般操作
在胶囊填充过程之前,胶囊填充机提供有充足数目或量的在预锁定状态下的预包衣硬壳胶囊。胶囊填充机还提供有足够量的填充物以待在操作期间被填充。
在预锁定状态下的硬壳胶囊可能由重力落入至进料管或斜槽(chutes)中。通过机械地测量帽盖和主体之间的直径差,可以将胶囊均匀地对齐。然后,通常以适当的取向将硬壳胶囊进料至两段式外壳或套管(brushing)中。
上套管(bushing)或外壳的直径通常大于胶囊主体套管的直径;因此,在通过真空将主体拉入至下套管的同时,胶囊帽盖可以被保留在上套管内。一旦将胶囊打开/将主体和帽盖分开,则将上下外壳或套管分开以将胶囊主体定位以用于填充。
然后,用填充物填充开放的胶囊主体。对于不同的填充物,例如颗粒、粉末、丸粒或微型片剂,可以应用各种类型的填充机构。胶囊填充机通常采用各种机构以处理各种剂量成分以及各种数量的填充站。配剂体系通常是基于由胶囊尺寸和胶囊主体容量控制的填充物的体积或量。空胶囊制造商通常提供参考表格,基于填充材料的密度,该表格标明对于不同胶囊尺寸的胶囊主体的体积容量和最大填充重量。在填充后,由该机器将主体和帽盖以最终锁定状态或位置重新连接。
用途/使用方法/方法步骤
如本文中描述的合适的制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法可被理解为使用包含主体和帽盖的硬壳胶囊以用于制备适合作为药物或营养品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法,其中在闭合阶段中所述帽盖以预锁定状态或以最终锁定状态与所述主体重叠,所述方法包括以下步骤:
a)提供预锁定状态下的所述硬壳胶囊,和
b)用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液、悬浮液或分散体喷涂,以产生覆盖预锁定状态下的所述硬壳胶囊的外表面的包衣层。
通过使用鼓式涂覆机设备或流化床涂覆设备,可以优选地施加喷涂。在喷涂过程期间,合适的产品温度可以在约15至40℃,优选地约20至35℃的范围内。合适的喷涂速率可以在约0.3至17.0[g/分钟/kg],优选地0.5至14[g/分钟/kg]的范围内。在喷涂后,包括干燥步骤。
在预锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊可以在步骤c)中被打开,在步骤d)中用包含药物或营养品生物活性成分的填充物填充,然后在步骤e)中闭合至最终锁定状态。
步骤c)至步骤e)可以手动执行或优选地通过合适的设备支持,例如通过胶囊填充机支持。优选地,向胶囊填充机提供预锁定状态下的包衣硬壳胶囊,所述胶囊填充机执行所述胶囊的打开步骤c),在步骤d)中的用包含药物或营养品生物活性成分的填充物填充和在步骤e)中的闭合至最终锁定状态。
如在本文中所公开的所述方法的所有它们的一般性的或具体的特征和实施方案方面的选择可以不受限制地与如在本文中公开的材料或数值特征和实施方案(例如聚合物、胶囊材料、胶囊尺寸、包衣厚度、生物活性成分和如公开的任何其它实施方案)的任何其它一般性的或具体选择组合。
药物或营养品剂型
公开包含最终锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊的药物或营养品剂型,所述聚合物包衣硬壳胶囊含有包含药物或营养品生物活性成分的填充物,其中所述聚合物包衣硬壳胶囊包含含有至少一种(甲基)丙烯酸共聚物a)的包衣层,其中所述包衣层覆盖预锁定状态下的所述胶囊的外表面积。由于在预锁定状态下的所述胶囊的外表面积与在最终锁定状态下的所述胶囊的外表面积相比更大,因此聚合物包衣层的一部分被隐藏或被包封在所述硬壳胶囊的主体和帽盖之间,这提供有效的密封。
项目
特别地,本发明涉及:
1.制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法,所述聚合物包衣硬壳胶囊适合作为用于药物或营养品生物活性成分的容器,其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖,其中在闭合状态下所述帽盖以预锁定状态或以最终锁定状态与所述主体重叠,其中所述硬壳胶囊以所述预锁定状态提供,并用包含以下或由以下组成的包衣溶液、悬浮液或分散体涂覆,优选地喷涂,
a)至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a),所述(甲基)丙烯酸酯共聚物a)包含以下的聚合单元:5至25重量%的甲基丙烯酸和75至95重量%的甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和/或丙烯酸的C1-至C4-烷基酯;
b)基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量,1至25重量%,优选地5至18重量%的至少一种具有10至30个碳原子的饱和脂族单羧酸的碱金属盐或铵盐;
c)甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯;
d)至少一种增塑剂,所述增塑剂选自柠檬酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、聚乙二醇和聚丙二醇;和
e)任选存在的至少一种添加剂;
以获得包衣的以所述预锁定状态的硬壳胶囊,优选地仅在外表面包衣的以所述预锁定状态的硬壳胶囊。
2.根据项目1所述的方法,其中所述主体和所述帽盖的基础材料选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、普鲁兰多糖、和(甲基)丙烯酸的C1-至C4-烷基酯与(甲基)丙烯酸的共聚物,优选地为羟丙基甲基纤维酯。
3.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)包含按重量计的总单体组成,所述总单体组成包含以下的聚合单元:10至30重量%的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量%的丙烯酸甲酯和5至15重量%的甲基丙烯酸。
4.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中所述至少一种具有10至30个碳原子的饱和脂族单羧酸的碱金属盐或铵盐选自以下的碱金属盐或铵盐:癸酸(羊脂酸,C10)、十一烷酸、十二烷酸(月桂酸,C12)、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸(棕榈酸,C16)、十七烷酸,十八烷酸(硬脂酸,C18)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸,C20)、二十一烷酸(山萮酸,C22)、二十二烷酸、二十三烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸(蜡酸(ceratic acid))、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸和三十烷酸(蜂花酸,C30)或它们的混合物,其中所述饱和脂族单羧酸的碱金属盐优选地是至少一种硬脂酸盐,更优选地是硬脂酸钠。
5.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中,基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量,所述甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯以1至10重量%,优选2至7重量%存在。
6.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中除了所述甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯之外,还存在至少一种另外的助流剂,优选地所述至少一种助流剂
i)以基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量计3至75重量%的量存在,和/或
ii)选自二氧化硅,研磨二氧化硅,热解法二氧化硅,高岭土硅酸钙,硅酸镁,胶体二氧化硅,滑石,选自硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌的硬脂酸盐,硬脂酰富马酸钠,淀粉,和硬脂酸,或它们的混合物,优选地选自滑石、硬脂酸镁、和胶体二氧化硅、或它们的混合物。
7.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中,所述至少一种增塑剂
i)以基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量计0.5至40重量%的量存在,和/或
ii)选自柠檬酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、和癸二酸烷基酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇类或它们的组合,优选地选自柠檬酸三乙酯(TEC)、甘油、聚乙二醇,优选地具有200至20,000g/mol的数均分子量的聚乙二醇,或它们的混合物。
8.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中,基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量,包含至多400重量%,优选地至多200重量%,更优选地至多100重量%,或至多50重量%,或至多30重量%,或至多15重量%,或至多5重量%,或至多3重量%,或至多1重量%的至少一种添加剂;优选地选自抗氧化剂、增亮剂、乳化剂、调味剂、流动性助剂、香精、渗透促进剂、颜料、不同于a)的聚合物、成孔剂或稳定剂、或它们的组合。
9.根据项目8所述的方法,其中,所述至少一种添加剂包含至少一种乳化剂,所述乳化剂优选地
i)以基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量计1.5至40重量%的量存在,和/或
ii)是非离子乳化剂,优选地是具有HLB>10的非离子乳化剂。
10.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中,所述主体和所述帽盖包括在所述帽盖与所述主体重叠的区域中的环绕凹口或凹窝,所述环绕凹口或凹窝允许所述胶囊以所述预锁定状态或以所述最终锁定状态通过卡入到位机构闭合。
11.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中所述主体包括锥形外缘。
12.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中包衣层以约0.7至20mg/cm2,优选地以2至10mg/cm2、4至8mg/cm2、1.0至8mg/cm2、1.5至5.5mg/cm2、或1.5至4mg/cm2的量施加。
13.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中以所述预锁定状态的所述聚合物包衣硬壳胶囊被打开,用包含药物或营养品生物活性成分的填充物填充,并闭合至所述最终锁定状态。
14.根据前述项目中的任意一项所述的方法,其中,将以所述预锁定状态的所述聚合物包衣硬壳胶囊提供给胶囊填充机,所述胶囊填充机执行打开、用包含药物或营养品生物活性成分的填充物填充和闭合至所述最终锁定状态。
15.聚合物包衣硬壳胶囊,其由根据项目1至14中的任意一项所述的方法获得。
16.根据项目15所述的聚合物包衣硬壳胶囊的用途,其用于延迟释放或缓释,优选地是延迟释放,更优选地用于结肠递送的延迟释放或缓释。
实施例
组合物的制备
使用的材料:
biotic分散体是30重量%的(甲基)丙烯酸类共聚物的水性分散体,所述(甲基)丙烯酸类共聚物含有25重量%的甲基丙烯酸甲酯单元、65重量%的丙烯酸甲酯单元、10重量%的甲基丙烯酸单元(制造商:Evonik Nutrition&Care GmbH)。
硬脂酸钠购自Sigma-Aldrich。
甘油单硬脂酸酯(GMS Imwitor 900K)购自Cremer。
聚山梨醇酯80(吐温80)购自Sigma-Aldrich。
聚乙二醇6000(PEG 6000)购自Merck。
柠檬酸三乙酯(TEC)购自Merck。
甘油购自Merck。
配制物:
在表1和表2中,所述组分以重量%表示。除biotic(30重量%聚合物含量)外,所有组分均以纯物质的形式表示。
表1
表2
将水、GMS、聚山梨醇酯80、硬脂酸钠和相应增塑剂混合,加热至60℃,并用高剪切混合器例如Ultra-Turrax均质化。在搅拌的同时冷却至25℃后,将混合物加入至biotic中。
实施例1(非根据本发明)
在Hüttlin流化床涂覆机中,将配制物2施加于二羟丙茶碱(diprophyline)丸粒上。包衣温度为30至35℃。包衣量为14%聚合物。
根据USP(Paddle)在介质的pH值增大时,测定了药物释放。
实施例2:
在O′Hara Drumcoater中,在35至40℃下将配制物2施加于预闭合的HPMC胶囊上。所施加的聚合物量为3mg/cm2。
用二羟丙茶碱丸粒填充了所述胶囊并将其闭合。
根据USP(Paddle)在介质的pH值增大时,测定了药物释放。
实施例3(非根据本发明)
在O′Hara Drumcoater中,在35至40℃下将配制物1施加于预闭合的HPMC胶囊上。所施加的聚合物量为3mg/cm2。
用二羟丙茶碱丸粒填充了所述胶囊并将其闭合。
根据USP(Paddle)在介质的pH值增大时,测定了药物释放。
实施例4:
在O′Hara Drumcoater中,在35至40℃下将配制物3施加于预闭合的HPMC胶囊上。所施加的聚合物量为3mg/cm2。
用二羟丙茶碱丸粒填充了所述胶囊并将其闭合。
根据USP(Paddle)在介质的pH值增大时,测定了药物释放。
实施例5:
在O′Hara Drumcoater中,在35至40℃下将配制物4施加于预闭合的HPMC胶囊上。所施加的聚合物量为3mg/cm2。
用二羟丙茶碱丸粒填充了所述胶囊并将其闭合。
根据USP(Paddle)在介质的pH值增大时,测定了药物释放。
实施例6:
在O′Hara Drumcoater中,在35至40℃下将配制物5施加于预闭合的HPMC胶囊上。所施加的聚合物量为3mg/cm2。
用二羟丙茶碱丸粒填充了所述胶囊并将其闭合。
根据USP(Paddle)在介质的pH值增大时,测定了药物释放。
对比例7:
在O′Hara Drumcoater中,在35至40℃下将配制物6施加于预闭合的HPMC胶囊上。所施加的聚合物量为3mg/cm2。
用二羟丙茶碱丸粒填充了所述胶囊并将其闭合。
根据USP(Paddle)在介质的pH值增大时,测定了药物释放。
胶囊/丸粒的药物释放比较
胶囊的药物释放
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Claims (15)
1.制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法,所述聚合物包衣硬壳胶囊适合作为用于药物生物活性成分或营养品生物活性成分的容器,其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖,其中在闭合状态下所述帽盖以预锁定状态或以最终锁定状态与所述主体重叠,其中所述硬壳胶囊以所述预锁定状态提供并用包含以下或由以下组成的包衣溶液、悬浮液或分散体涂覆,
a)至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a),所述(甲基)丙烯酸酯共聚物a)包含以下的聚合单元:5至25重量%的甲基丙烯酸和75至95重量%的甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和/或丙烯酸的C1-至C4-烷基酯;
b)基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量,1至25重量%,优选地5至18重量%的至少一种具有10至30个碳原子的饱和脂族单羧酸的碱金属盐或铵盐;
c)甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯;
d)至少一种增塑剂,所述增塑剂选自柠檬酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、聚乙二醇、柠檬酸三烷基酯和聚丙二醇;和
e)任选存在的至少一种添加剂;
以获得包衣的以所述预锁定状态的硬壳胶囊,优选地仅在外表面包衣的以所述预锁定状态的硬壳胶囊。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述主体和所述帽盖的基础材料选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、普鲁兰多糖、和(甲基)丙烯酸的C1-至C4-烷基酯与(甲基)丙烯酸的共聚物。
3.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)包含按重量计的总单体组成,所述总单体组成包含以下的聚合单元:10至30重量%的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量%的丙烯酸甲酯和5至15重量%的甲基丙烯酸。
4.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中所述至少一种具有10至30个碳原子的饱和脂族单羧酸的碱金属盐或铵盐选自以下的碱金属盐或铵盐:癸酸(羊脂酸,C10)、十一烷酸、十二烷酸(月桂酸,C12)、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸(棕榈酸,C16)、十七烷酸,十八烷酸(硬脂酸,C18)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸,C20)、二十一烷酸(山萮酸,C22)、二十二烷酸、二十三烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸(蜡酸(ceratic acid))、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸和三十烷酸(蜂花酸,C30)或它们的混合物,其中所述饱和脂族单羧酸的碱金属盐优选地是至少一种硬脂酸盐,更优选地是硬脂酸钠。
5.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量,所述甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯以1至10重量%,优选地2至7重量%存在。
6.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中除了所述甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯之外,还存在至少一种另外的助流剂,优选地所述至少一种助流剂
i)以基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量计3至75重量%的量存在,和/或
ii)选自二氧化硅,研磨二氧化硅,热解法二氧化硅,高岭土硅酸钙,硅酸镁,胶体二氧化硅,滑石,选自硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌的硬脂酸盐,硬脂酰富马酸钠,淀粉,和硬脂酸,或它们的混合物。
7.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,所述至少一种增塑剂
i)以基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量计0.5至40重量%的量存在,和/或
ii)选自柠檬酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、和癸二酸烷基酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇类或它们的组合,优选地选自柠檬酸三乙酯(TEC)、甘油、聚乙二醇,优选地具有200至20,000g/mol的数均分子量的聚乙二醇,或它们的混合物。
8.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量,包含至多400重量%的至少一种添加剂。
9.根据权利要求8所述的方法,其中,所述至少一种添加剂包含至少一种乳化剂,所述乳化剂优选地
i)以基于所述至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物a)的总重量计1.5至40重量%的量存在,和/或
ii)是非离子乳化剂。
10.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,所述主体和所述帽盖包括在所述帽盖与所述主体重叠的区域中的环绕凹口或凹窝,所述环绕凹口或凹窝允许所述胶囊以所述预锁定状态或以所述最终锁定状态通过卡入到位机构闭合。
11.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中所述主体包括锥形外缘。
12.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中包衣层以约0.7至20mg/cm2的量施加。
13.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中所述柠檬酸三烷基酯为柠檬酸三乙酯。
14.聚合物包衣硬壳胶囊,其由权利要求1至13中的任意一项的所述方法获得。
15.根据权利要求14所述的聚合物包衣硬壳胶囊的用途,其用于延迟释放或缓释。
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