JPS5989634A - 遅れて作用物質を放出する固形のプレスされた薬物配合物及びその製造方法 - Google Patents
遅れて作用物質を放出する固形のプレスされた薬物配合物及びその製造方法Info
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- JPS5989634A JPS5989634A JP58189411A JP18941183A JPS5989634A JP S5989634 A JPS5989634 A JP S5989634A JP 58189411 A JP58189411 A JP 58189411A JP 18941183 A JP18941183 A JP 18941183A JP S5989634 A JPS5989634 A JP S5989634A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、経口的及び非経口的に薬物を長時間適用する
ための遅れて作用物質を放出するプレス加工物（Ｐｒｏ
ｗｌｉｎｇθ）並びに該プレス加工物の製造方法に関す
る。
ための遅れて作用物質を放出するプレス加工物（Ｐｒｏ
ｗｌｉｎｇθ）並びに該プレス加工物の製造方法に関す
る。
１回の投薬の後に長（持続する連続的な作用物質の流出
を保証する調剤形式が臨床的実務において非常に有利で
あるということはかなり前から知られている。従って、
薬理学的に重要な多数の物質のために既に、経口的及び
非経口的な適用のための（これについてはＲ６ｍ １ｎ
ｇ ｔ ｏ ｎ’ｓＰｈａｒｍａｃａｕｔｉｃａｌ
５ｃｉｅｎｃｅｓ、出版者ＭＬＱｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、 ｇａｇｔｏｎ、 Ｐｅｎｎ５ｙ
ｌｖａｎｉａ。
を保証する調剤形式が臨床的実務において非常に有利で
あるということはかなり前から知られている。従って、
薬理学的に重要な多数の物質のために既に、経口的及び
非経口的な適用のための（これについてはＲ６ｍ １ｎ
ｇ ｔ ｏ ｎ’ｓＰｈａｒｍａｃａｕｔｉｃａｌ
５ｃｉｅｎｃｅｓ、出版者ＭＬＱｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、 ｇａｇｔｏｎ、 Ｐｅｎｎ５ｙ
ｌｖａｎｉａ。
ＵＳＡ、１９７５． 頁１６１８〜１６４３を参照）
そしてまた局所に適用するための（例えば英国特許第１
，３５１，４０９号明細書）遅れて作用物質を遊離する
ガレーン医法の投薬形式が開発された。
そしてまた局所に適用するための（例えば英国特許第１
，３５１，４０９号明細書）遅れて作用物質を遊離する
ガレーン医法の投薬形式が開発された。
遅延製剤（Ｒｅｔａｒｄｐｒ’ａｐａｒａｔｅ）を製造
する既知の方法は、消化しに（い又は溶解しない骨格（
マトリックス）の中へ作用物質を埋めそして次に調剤形
式に加工することにある。骨格−または補助−物質（Ｇ
ｅ＄ｇｔ−ｏｄｅｒ ＨｉｌｆｓｓｔｏｆＴｓ）として
大抵消化しに（い酸不溶性の巨大分子例えば七ルロース
誘導体またはプラスチック例えばポリ塩化ビニル、ポリ
酢酸ビニル、ポリエチレンまたはポリメタクリレートが
使用される。
する既知の方法は、消化しに（い又は溶解しない骨格（
マトリックス）の中へ作用物質を埋めそして次に調剤形
式に加工することにある。骨格−または補助−物質（Ｇ
ｅ＄ｇｔ−ｏｄｅｒ ＨｉｌｆｓｓｔｏｆＴｓ）として
大抵消化しに（い酸不溶性の巨大分子例えば七ルロース
誘導体またはプラスチック例えばポリ塩化ビニル、ポリ
酢酸ビニル、ポリエチレンまたはポリメタクリレートが
使用される。
これらの骨格物質は、持続的及び連続的に作用物質を放
出しそして比較的良く成形することができるが、生物学
的に分解し得ない（ｂｉｏｌｏｇｉｓｏｈｎｉｃｈｔ
ａｂｂａｕｂａｒ）という欠点をもつ。そのため一方に
おいて遅延製剤を経口投与すると胃腸路に好ましくない
負荷が起こり、他方において例えば内移植体（Ｉｍｐｌ
ａｎｔａｔｅｎ）を使用する場合に。
出しそして比較的良く成形することができるが、生物学
的に分解し得ない（ｂｉｏｌｏｇｉｓｏｈｎｉｃｈｔ
ａｂｂａｕｂａｒ）という欠点をもつ。そのため一方に
おいて遅延製剤を経口投与すると胃腸路に好ましくない
負荷が起こり、他方において例えば内移植体（Ｉｍｐｌ
ａｎｔａｔｅｎ）を使用する場合に。
作用物質の放出後に体内に残っている生物学的に分解し
得ない骨格を手術的処置によって再び除かねばならない
。従って、蓄積調剤形式（Ｄｅｐｏｔａｒｚｎｅｉｒｏ
ｒｍｅｎ）の調製の際に生物学的に分解し得る重合体類
を補助物質として又は薬物のキャリア（Ａｒｚｎｅｉｓ
ｔｏｒｒｔｒ’ｆｇｅｒ）として使用することは試みら
れなかった。
得ない骨格を手術的処置によって再び除かねばならない
。従って、蓄積調剤形式（Ｄｅｐｏｔａｒｚｎｅｉｒｏ
ｒｍｅｎ）の調製の際に生物学的に分解し得る重合体類
を補助物質として又は薬物のキャリア（Ａｒｚｎｅｉｓ
ｔｏｒｒｔｒ’ｆｇｅｒ）として使用することは試みら
れなかった。
米国特許第３７７７９１９号明細書から、マトリックス
がラセミ−もしくは光学活性−形のポリ乳酸から、ポリ
グリコール酸から又はこの両方の酸の混合重合体（ポリ
ラクチド）から成る遅れて作用物質を遊離する製剤は既
に知られている。該製剤ではキャリア物質は投薬後に生
理的条件で加水分解的に分解されて作用物質を解放する
ので、マトリックスは作用物質の放出が終った後に生物
学的に分解されている。ポリラクチド類を含有する処方
（Ｆｏｒｍｕｌｉｅｒｕｎｇｅｎ）は、製剤を例えば患
者の体内に内移植すると数週間から１年までの十分な遅
延効果を示す。
がラセミ−もしくは光学活性−形のポリ乳酸から、ポリ
グリコール酸から又はこの両方の酸の混合重合体（ポリ
ラクチド）から成る遅れて作用物質を遊離する製剤は既
に知られている。該製剤ではキャリア物質は投薬後に生
理的条件で加水分解的に分解されて作用物質を解放する
ので、マトリックスは作用物質の放出が終った後に生物
学的に分解されている。ポリラクチド類を含有する処方
（Ｆｏｒｍｕｌｉｅｒｕｎｇｅｎ）は、製剤を例えば患
者の体内に内移植すると数週間から１年までの十分な遅
延効果を示す。
これらの生物学的に分解し得る重合体類を使用する場合
の欠点は、薬物の賦形 （Ａｒｚｎａｉｆｏｒｍｅｎｇａｂｕｎｇ） が非常
に行われに（（且つ技術的に費用がかかるということに
ある。
の欠点は、薬物の賦形 （Ａｒｚｎａｉｆｏｒｍｅｎｇａｂｕｎｇ） が非常
に行われに（（且つ技術的に費用がかかるということに
ある。
ポリラクチド類の悪い混合性１強い静電荷及び悪い流動
性並びに強い弾性のために、薬物を含有する均質混合物
を製造すること及びじかに成形する（ｖｅｒｐｒｅｓ＊
ｅｎ） ことは、はとんどうま（行かないか又は大き
な技術的経費１例えば液体窒素下での作業、によってだ
けうま（行く。このようにして製造される製剤は、不均
質であり且又１作用物質の放出において満足させる結果
を生じない。遅延添加剤（Ｖｅｒｚ’６ｇａｒｕｎｇａ
ｇｕｇａｔｚ）としてのポリラクチド類の場合には、薬
物の賦形はそれ放生として、溶融プレス法 （Ｓｃｈｍａｌｚｐｒａｐｖｅｒｆａｈｒｅｎ） に
よりフィルムを製造することに限られるか或いは噴霧乾
燥もしくは相分離によってマイクロカプセルまたは微小
球状物を製造することに限られる。しかし、溶融プレス
法には熱に安定な薬物だけが適しそして噴霧乾燥もしく
は相分離の際の有機溶剤の使用には、健康及び環境保全
の理由から相当な工業的保護装置が必要なので１両方の
方法はしぶしぶ使用されるに過ぎない。
性並びに強い弾性のために、薬物を含有する均質混合物
を製造すること及びじかに成形する（ｖｅｒｐｒｅｓ＊
ｅｎ） ことは、はとんどうま（行かないか又は大き
な技術的経費１例えば液体窒素下での作業、によってだ
けうま（行く。このようにして製造される製剤は、不均
質であり且又１作用物質の放出において満足させる結果
を生じない。遅延添加剤（Ｖｅｒｚ’６ｇａｒｕｎｇａ
ｇｕｇａｔｚ）としてのポリラクチド類の場合には、薬
物の賦形はそれ放生として、溶融プレス法 （Ｓｃｈｍａｌｚｐｒａｐｖｅｒｆａｈｒｅｎ） に
よりフィルムを製造することに限られるか或いは噴霧乾
燥もしくは相分離によってマイクロカプセルまたは微小
球状物を製造することに限られる。しかし、溶融プレス
法には熱に安定な薬物だけが適しそして噴霧乾燥もしく
は相分離の際の有機溶剤の使用には、健康及び環境保全
の理由から相当な工業的保護装置が必要なので１両方の
方法はしぶしぶ使用されるに過ぎない。
最後に、ドイツ特許出願公開第２，８３６，０４４号明
細書には１重合体の外層をもつ微小球状物を相分離によ
って製造する方法が記載されており。
細書には１重合体の外層をもつ微小球状物を相分離によ
って製造する方法が記載されており。
重合体は他の重合体類のほかに、詳しく定義されていな
いポリオキシ酪酸であることもできるということもそこ
に記載されている。しかし詳細な説明は、ポリ乳酸から
成る微小球状物の製造に対してだけされており、上記刊
行物にはポリオキシ酪酸の使用についての例は一つも含
まれていない。
いポリオキシ酪酸であることもできるということもそこ
に記載されている。しかし詳細な説明は、ポリ乳酸から
成る微小球状物の製造に対してだけされており、上記刊
行物にはポリオキシ酪酸の使用についての例は一つも含
まれていない。
ところで驚（べきことに、重合体のキャリア物質（ｐｏ
ｌｙｍａｒｅｓ Ｔｒ’ａｇｅｒｍａｔｅｒｉａｌ）
としてポリ−Ｄ （−） −５−オキシ酪酸を使用す
る場合には、生物学的に分解し得る均質なマ） ＩＪラ
ックス形が示す長所を、薬物の賦形における簡単な方法
と結合することができるということが見いだされた。
ｌｙｍａｒｅｓ Ｔｒ’ａｇｅｒｍａｔｅｒｉａｌ）
としてポリ−Ｄ （−） −５−オキシ酪酸を使用す
る場合には、生物学的に分解し得る均質なマ） ＩＪラ
ックス形が示す長所を、薬物の賦形における簡単な方法
と結合することができるということが見いだされた。
、それ数本発明の対象は１作用物質と重合体のキャリア
物質とから成る。経口的及び非経口的に薬物を適用する
ための遅れて作用物質を放出するプレス加工物にして、
薬学的に活性な（ｐｈａｒｍａｚａｕｔｉｓｃｈ ａｋ
ｔｉｖｅｎ） 少な（とも一つの作用物質を１作用物
質量に対して少なくとも２０重蓋％のポリ−Ｄ （−）
−５−オキシ酪酸との均質混合物の状態で含有すると
いうことによって特徴づけられるプレス加工物である。
物質とから成る。経口的及び非経口的に薬物を適用する
ための遅れて作用物質を放出するプレス加工物にして、
薬学的に活性な（ｐｈａｒｍａｚａｕｔｉｓｃｈ ａｋ
ｔｉｖｅｎ） 少な（とも一つの作用物質を１作用物
質量に対して少なくとも２０重蓋％のポリ−Ｄ （−）
−５−オキシ酪酸との均質混合物の状態で含有すると
いうことによって特徴づけられるプレス加工物である。
本発明によるプレス加工物のための調剤形式としてはな
かんずく錠剤ただしあらゆる大きさ及び形の錠剤並びに
糖衣錠の核（Ｄｒａｇａａｋθｒｎｅ）が問題になる。
かんずく錠剤ただしあらゆる大きさ及び形の錠剤並びに
糖衣錠の核（Ｄｒａｇａａｋθｒｎｅ）が問題になる。
しかし、他の調剤形式例えば次にカプセルに詰められる
非常に小さい圧縮物（Ｋｏｍｐｒｉｍａｔθ）または（
遅延層のほかに他の層に遅延させない作用物質が含まれ
ていなければならないような）多層−錠剤もしくは糖衣
錠ももちろん適する。
非常に小さい圧縮物（Ｋｏｍｐｒｉｍａｔθ）または（
遅延層のほかに他の層に遅延させない作用物質が含まれ
ていなければならないような）多層−錠剤もしくは糖衣
錠ももちろん適する。
ポリ−Ｄ （−） −５−オキシ酪酸の化学構造は。
５０口ないし２５０００の繰返し単位が見い出され得る
ような線状重合体である。本発明によるマトリックスの
形の製造には、２５００口ないし１００００００の分子
量をもつ重合体が特に適している。プレス加工物の製造
に必要なポリ−Ｄ （−） −３−オキシ酪酸の量は、
希望した作用物質の放出速度を目安とし、十分な遅延効
果を得るために作用物質量に対して少なくとも２０重量
％になるが、そのほかに何も制限が付けられない。遅延
効果は、加えられるポリ−ＤＣ−） −３−オキシ酪酸
の量に非常に左右されるので１作用物質の放出速度は数
時間から数箇月までの時間で事実上任意に調節すること
ができる（これについては図１ないし３を参照）。
ような線状重合体である。本発明によるマトリックスの
形の製造には、２５００口ないし１００００００の分子
量をもつ重合体が特に適している。プレス加工物の製造
に必要なポリ−Ｄ （−） −３−オキシ酪酸の量は、
希望した作用物質の放出速度を目安とし、十分な遅延効
果を得るために作用物質量に対して少なくとも２０重量
％になるが、そのほかに何も制限が付けられない。遅延
効果は、加えられるポリ−ＤＣ−） −３−オキシ酪酸
の量に非常に左右されるので１作用物質の放出速度は数
時間から数箇月までの時間で事実上任意に調節すること
ができる（これについては図１ないし３を参照）。
経口投与用遅延製剤としては１作用物質含量が高く且つ
ボＩＪ −Ｄ （−） −３−オキシ酪酸の割合（これ
は作用物質の種類及び望ましい放出率に応じて作用物質
量に対して例えば２０ないし４０重量％になり得る）が
少ないマトリックスの形が特に適している。他方、非経
口投与用には例えば内移植体（ｒｍｐｉａｎｔａｔｅ）
（ただし、適用する際に作用物質が、移植後に体内
で本発明によるキャリア物質の生物学的分解と同時に１
週間から数週間までの時間で一様に放出されなければな
らないような内移植体）として１作用物質の割合が少な
（且つボ’） −Ｄ （−） −５−オキシ酪酸の割合
が高い、例えば作用物質量に対して６０重量％から９５
重量％以上までの、マトリックスの形が推薦に値する。
ボＩＪ −Ｄ （−） −３−オキシ酪酸の割合（これ
は作用物質の種類及び望ましい放出率に応じて作用物質
量に対して例えば２０ないし４０重量％になり得る）が
少ないマトリックスの形が特に適している。他方、非経
口投与用には例えば内移植体（ｒｍｐｉａｎｔａｔｅ）
（ただし、適用する際に作用物質が、移植後に体内
で本発明によるキャリア物質の生物学的分解と同時に１
週間から数週間までの時間で一様に放出されなければな
らないような内移植体）として１作用物質の割合が少な
（且つボ’） −Ｄ （−） −５−オキシ酪酸の割合
が高い、例えば作用物質量に対して６０重量％から９５
重量％以上までの、マトリックスの形が推薦に値する。
本発明による目的のために必要なポリ＝Ｄ（−）−３−
オキシ酪酸は例えばラフエルティ（Ｌａｆｆｅｒｔｙ、
）等、 Ｃｈｅｗ、 Ｒｕｎｄｓｃｈａｕ ３０ （
４１）１４ないし１６．１９７７の生物学的方法によっ
て、比較的簡単に多量でも得られる。
オキシ酪酸は例えばラフエルティ（Ｌａｆｆｅｒｔｙ、
）等、 Ｃｈｅｗ、 Ｒｕｎｄｓｃｈａｕ ３０ （
４１）１４ないし１６．１９７７の生物学的方法によっ
て、比較的簡単に多量でも得られる。
本発明の他の対象は、遅れて作用物質を放出する上記プ
レス加工物を製造する方法である。
レス加工物を製造する方法である。
ポリ−Ｄ （−） −５−オキシ酪酸は、全（ポリラク
チド類と反対に一方において乏しい弾性（ｅｌａｇｔｉ
ｓｃｈｅ Ｅｉｇａｎｇｃｈａｒｔｅｎ） 及び乏し
い静電的充電傾向を示しそして他方において十分な潤滑
−及び滑−特性を使用可能にする。従って作用物質を簡
単な方法で本発明によるキャリア物質と混合して均質な
形にすることができる。均質化は、少量の場合には、乳
鉢及び乳棒または散剤混合かんによって行うことができ
る。多量の調合物は１回転するトロンメル類、シャベル
ばキサー類１皿ミキサー類、混合つオーム類及びＶ−ミ
キサー類（Ｔｗｉｎ−８ｈｅｌｌ−ｂｌｅｎｄｅｒ）
によって均質化することができる。
チド類と反対に一方において乏しい弾性（ｅｌａｇｔｉ
ｓｃｈｅ Ｅｉｇａｎｇｃｈａｒｔｅｎ） 及び乏し
い静電的充電傾向を示しそして他方において十分な潤滑
−及び滑−特性を使用可能にする。従って作用物質を簡
単な方法で本発明によるキャリア物質と混合して均質な
形にすることができる。均質化は、少量の場合には、乳
鉢及び乳棒または散剤混合かんによって行うことができ
る。多量の調合物は１回転するトロンメル類、シャベル
ばキサー類１皿ミキサー類、混合つオーム類及びＶ−ミ
キサー類（Ｔｗｉｎ−８ｈｅｌｌ−ｂｌｅｎｄｅｒ）
によって均質化することができる。
このようにして得られたホモジネート
（Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ） は、そのほかの処理なし
でそしてそのほかの添加物質なしでじかに、任意の形の
錠剤、糖衣錠の核またはそのほかの圧縮物（Ｋｏｍｐｒ
ｉｍａｔθｒｌ）に成形することができる。今までに知
られている生物学的に分解しつるマトリックスの場合に
薬物の賦形で生じる面倒を考慮すると、本発明によるマ
トリックス方式で簡単な混合及び成形（ｖｅｒｐｒａａ
ｓｅｎ） によってほぼ任意に変化させうる放出率を
有する固形の調剤形式を調製することができるというこ
とは、当該技術分野に属する者には意外である。
でそしてそのほかの添加物質なしでじかに、任意の形の
錠剤、糖衣錠の核またはそのほかの圧縮物（Ｋｏｍｐｒ
ｉｍａｔθｒｌ）に成形することができる。今までに知
られている生物学的に分解しつるマトリックスの場合に
薬物の賦形で生じる面倒を考慮すると、本発明によるマ
トリックス方式で簡単な混合及び成形（ｖｅｒｐｒａａ
ｓｅｎ） によってほぼ任意に変化させうる放出率を
有する固形の調剤形式を調製することができるというこ
とは、当該技術分野に属する者には意外である。
作用物質とポリ−Ｄ（’−）−３−オキシ酪酸とから成
る本発明により得られるホモジネートはもちろん成形前
に普通の造粒方法で顆粒に加工するか又は、所望により
、ガレーン式薬剤（Ｇａｌｅｎｌｋ）において普通の補
助−及び添加−物質（Ｈｉｌｆｓ−ｕｎｄ Ｚｕｓｃｈ
ｌａｇｓｓｔｏｆＴｅｎ） と混合することもできる
。
る本発明により得られるホモジネートはもちろん成形前
に普通の造粒方法で顆粒に加工するか又は、所望により
、ガレーン式薬剤（Ｇａｌｅｎｌｋ）において普通の補
助−及び添加−物質（Ｈｉｌｆｓ−ｕｎｄ Ｚｕｓｃｈ
ｌａｇｓｓｔｏｆＴｅｎ） と混合することもできる
。
プレス加工物の製造は、あらゆる通常の手まわし−また
は自動−圧搾機で可能であり、その際ポリ−Ｄ （−）
−３−オキシ酪酸のすぐれた油滑−及び流動−性（Ｓ
ｃｈｍｉｅｒ−ｕｎｄ Ｇｌｅｉｔｅｉｇｅｎｓｃｈａ
ｆｔａｎ）のために潤滑−または滑−剤の添加が中止さ
れ得る。
は自動−圧搾機で可能であり、その際ポリ−Ｄ （−）
−３−オキシ酪酸のすぐれた油滑−及び流動−性（Ｓ
ｃｈｍｉｅｒ−ｕｎｄ Ｇｌｅｉｔｅｉｇｅｎｓｃｈａ
ｆｔａｎ）のために潤滑−または滑−剤の添加が中止さ
れ得る。
圧縮力は、１ないし約２０）ンの範囲を越えて任意に変
えられ得る。作用物質の放出率は。
えられ得る。作用物質の放出率は。
１トンから１０トンまでの範囲内の圧縮力の変化では少
しも圧縮力への意味深長な従属性を示さない（これにつ
いては図５を参照）。
しも圧縮力への意味深長な従属性を示さない（これにつ
いては図５を参照）。
ボＩＪ −Ｄ （−） −３−オキシ酪酸の生物学的分
解は体内で加水分解的もしくは酵素的経路（Ｗθｇ）で
行われる。作用物質は本発明によるマ） ＩＪラックス
形から一部分は表面の侵食によって、一部分は拡散過程
によって長時間にわたって一様にそしてマ） ＩＪラッ
クス完全な生物学的分解によって全部放出される。
解は体内で加水分解的もしくは酵素的経路（Ｗθｇ）で
行われる。作用物質は本発明によるマ） ＩＪラックス
形から一部分は表面の侵食によって、一部分は拡散過程
によって長時間にわたって一様にそしてマ） ＩＪラッ
クス完全な生物学的分解によって全部放出される。
か（て１作用物質としてテオフィリンを含む本発明によ
り製造されたプレス加工物がマウス達に皮下に頚部のし
わの中へ内移植されたインビボでの作用物質の放出につ
いての研究で、２０週間以上作用物質の一様な放出が記
録され得池放出率（Ｆｒａｉｓｅｔｚｕｎｇｇｒａｔｅ
）は、作用物質量のマトリックスに対する比によって（
例１へ９、図１ないし３）１錠剤の大きさによって（例
１０及び１１９図４〕及びわずかな範囲で、プレス加工
物が製造される圧縮力によって（例１２゜図５〕様々に
影響を与えられ得る。これらの効果は、非常に簡単にイ
ンビトロでの生理的条件での放出モデルによって示され
得る。
り製造されたプレス加工物がマウス達に皮下に頚部のし
わの中へ内移植されたインビボでの作用物質の放出につ
いての研究で、２０週間以上作用物質の一様な放出が記
録され得池放出率（Ｆｒａｉｓｅｔｚｕｎｇｇｒａｔｅ
）は、作用物質量のマトリックスに対する比によって（
例１へ９、図１ないし３）１錠剤の大きさによって（例
１０及び１１９図４〕及びわずかな範囲で、プレス加工
物が製造される圧縮力によって（例１２゜図５〕様々に
影響を与えられ得る。これらの効果は、非常に簡単にイ
ンビトロでの生理的条件での放出モデルによって示され
得る。
インビトロでのテオフィリンの放出率：このモデル実験
ではテオフィリンの放出率をインビトロで調べるために
錠剤が、生理的条件で１００ｍ１の０．９％塩化ナトリ
ウム溶液（ＮａＯｌ！ ：０ＡＢ）中で２００ｍ７！入
る閉鎖された雲母の小フラスコで６７℃で振盪される。
ではテオフィリンの放出率をインビトロで調べるために
錠剤が、生理的条件で１００ｍ１の０．９％塩化ナトリ
ウム溶液（ＮａＯｌ！ ：０ＡＢ）中で２００ｍ７！入
る閉鎖された雲母の小フラスコで６７℃で振盪される。
分析的評価はじかにまたは希釈状態で２７５ ｎｍ で
分光測光的測定によって行われた。
分光測光的測定によって行われた。
以下の例によって本発明による方法を説明する。
例１：
処方による調剤＝ １個 ３００００個の調合７−
オキシエチル テオフィリン ５６Ｔｎ９１．６８ｋｌ約１００
０００の分子量の 、ｔ’ ＩＪ −Ｄ（−１−３−、ｔ＃シ酪ｉｌｌ
１４ｍｐ ００４２ｋｙ加工： 成分はふるいにかけられ、混和されそして円錐形ミキサ
ーで均質化される。
オキシエチル テオフィリン ５６Ｔｎ９１．６８ｋｌ約１００
０００の分子量の 、ｔ’ ＩＪ −Ｄ（−１−３−、ｔ＃シ酪ｉｌｌ
１４ｍｐ ００４２ｋｙ加工： 成分はふるいにかけられ、混和されそして円錐形ミキサ
ーで均質化される。
ホモジネートは、 １２．７２ Ｎ／ｗｉ に相当
する１０トンの圧縮力で錠剤に成形される。
する１０トンの圧縮力で錠剤に成形される。
錠剤の重量＝７０ｍｇ
作用物質含量二 ８０重量％（５６ｍｙ）直 径
＝ ６．０箆高 さ ：
２．Ｏａｘ破壊強度： ６
４ Ｎ （ＳｃｈｌｅｕｎｉｎｇｅｒＭｏｄ、 ２ Ｅ
／ ２０５で確認された） 上記と同じ加工条件で、７−オキシ−エチルテオフィリ
ンについて次の作用物質含量を有する錠剤が製造された
： 例２： 作用物質含量７０重量％（４９■）マトリック
ス３０重量％ 例６： 作用物質含量６０１４量％（４２■）マトリッ
クス４０重量％ 例４： 作用物質含量５０重量％（３５ｙ＋ｙ）マトリ
ックス５０血量％ 例５： 作用物質含量４０重量％（２８Ｉｖ）マトリッ
クス５０重量％ 例６二 作用物質含量５０Ｍ量％（２１＋１１＆）マト
リックス７０貞量％ 例７： 作用物質含量２０重量％（１４■）マトリック
ス８０重量％ 例８： 作用物質含量１０重量％（７ｍｙ）マトリック
ス９０重量％ 例９： 作用物質含量５重量％（５，５ダ）マトリック
ス９５重量％ 例１ないし９の遊離曲線（ｔ＋１ｂｅｒａｔｉｏｎｓｋ
ｕｒｖａｎ）は図１ないし３に示されており、遊離曲線
の番号は例１ないし９を示している。
＝ ６．０箆高 さ ：
２．Ｏａｘ破壊強度： ６
４ Ｎ （ＳｃｈｌｅｕｎｉｎｇｅｒＭｏｄ、 ２ Ｅ
／ ２０５で確認された） 上記と同じ加工条件で、７−オキシ−エチルテオフィリ
ンについて次の作用物質含量を有する錠剤が製造された
： 例２： 作用物質含量７０重量％（４９■）マトリック
ス３０重量％ 例６： 作用物質含量６０１４量％（４２■）マトリッ
クス４０重量％ 例４： 作用物質含量５０重量％（３５ｙ＋ｙ）マトリ
ックス５０血量％ 例５： 作用物質含量４０重量％（２８Ｉｖ）マトリッ
クス５０重量％ 例６二 作用物質含量５０Ｍ量％（２１＋１１＆）マト
リックス７０貞量％ 例７： 作用物質含量２０重量％（１４■）マトリック
ス８０重量％ 例８： 作用物質含量１０重量％（７ｍｙ）マトリック
ス９０重量％ 例９： 作用物質含量５重量％（５，５ダ）マトリック
ス９５重量％ 例１ないし９の遊離曲線（ｔ＋１ｂｅｒａｔｉｏｎｓｋ
ｕｒｖａｎ）は図１ないし３に示されており、遊離曲線
の番号は例１ないし９を示している。
錠剤の破壊強度は、８０％の作用物質含量の場合の６４
Ｎから５％の作用物質含量の場合の８２Ｎまでの値に達
する。
Ｎから５％の作用物質含量の場合の８２Ｎまでの値に達
する。
例１０：
処方による調剤： １個 １ｏｏｏｏ個の調合７−
オキシエチルテオフィリン ７１１＋４；ｌ
７０ Ｉｌ’ポリ−（Ｄ） （−） −５−
オキシ 酪酸 ６３ｍ９ ６５
０Ｊｌ成分は例１におけると同様に均質化され、ホモジ
ネートは１０トン（１２，７２Ｎ／騙２）の圧縮力で錠
剤に成形される。
オキシエチルテオフィリン ７１１＋４；ｌ
７０ Ｉｌ’ポリ−（Ｄ） （−） −５−
オキシ 酪酸 ６３ｍ９ ６５
０Ｊｌ成分は例１におけると同様に均質化され、ホモジ
ネートは１０トン（１２，７２Ｎ／騙２）の圧縮力で錠
剤に成形される。
錠剤の重量＝７０１ｖ
作用物質含量＝ １０％（７Ｔｎ９）直 径 ：
６．０ ａｌｌ高 さ ：
２．Ｏｗｍ遊離曲線は図４．４
１に示されている。
６．０ ａｌｌ高 さ ：
２．Ｏｗｍ遊離曲線は図４．４
１に示されている。
例１１：
処方による調剤： 月面 １００００個の調合７−
オキシエチルテオフィリン ９〜 ９０
１！ポリ−（Ｄ） （−） −３−オキシ 酪酸 ８１〜 ８１０ｇ
成分は例１におけると同様に均質化され、ホモジネート
は１０トン（１２，７２Ｎ／ｍ２）の圧縮力で錠剤に成
形される。
オキシエチルテオフィリン ９〜 ９０
１！ポリ−（Ｄ） （−） −３−オキシ 酪酸 ８１〜 ８１０ｇ
成分は例１におけると同様に均質化され、ホモジネート
は１０トン（１２，７２Ｎ／ｍ２）の圧縮力で錠剤に成
形される。
錠剤の重量＝ ９０ダ
作用物質含量＝ １０％（９ｒｖ）直 径：
８．２ Ｍ高 さ ：
２．０１Ｂ遊離曲線は図４．４２に示さ
れている。
８．２ Ｍ高 さ ：
２．０１Ｂ遊離曲線は図４．４２に示さ
れている。
例１２：
処方による調剤＝ １個 １００００個の調合７−
オキシエチルテオフィリン ７ダ ７
０１Ｉポリ−ＣＤ）Ｃ−）−ｓ−オキシ 酪酸 ６′３■ ６５０
１量成分は例１におけると同様に均質化され、ホモジネ
ートは２トン（図５の遊離曲線の上部のマーキング）、
４，６．８及び１０トン（図５の遊離曲線の下部のマー
キング）の圧縮力で成形される。放出率（Ｆｒｅｉｓｓ
ｔｚｕｎｇａｒａｔｅｎ）は、２ないし１０トンの範囲
内で圧縮力へのわずがな従属性を示し、垂直にマークす
ることによって示した範囲内の図５に示した遊離曲線上
に載る。
オキシエチルテオフィリン ７ダ ７
０１Ｉポリ−ＣＤ）Ｃ−）−ｓ−オキシ 酪酸 ６′３■ ６５０
１量成分は例１におけると同様に均質化され、ホモジネ
ートは２トン（図５の遊離曲線の上部のマーキング）、
４，６．８及び１０トン（図５の遊離曲線の下部のマー
キング）の圧縮力で成形される。放出率（Ｆｒｅｉｓｓ
ｔｚｕｎｇａｒａｔｅｎ）は、２ないし１０トンの範囲
内で圧縮力へのわずがな従属性を示し、垂直にマークす
ることによって示した範囲内の図５に示した遊離曲線上
に載る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 作用物質と重合体のキャリア物質とから成る経口的
及び非経口的に薬物を適用するための遅れて作用物質を
放出するプレス加工物にして、薬学的に活性な少な（と
も一つの作用物質を１作用物質量に対して少なくとも２
０重量％のポリ−Ｄ （−） −５−オキシ酪酸との、
均質混合物の状態で含有することを特徴とするプレス加
工物。 ２、 ポリ−Ｄ、 （−） −５−オキシ酪酸が２５０
００ないし１００００００の分子１をもつ１％許請求の
範囲第１項記載のプレス加工物。 ６ 薬学的に活性な作用物質と作用物質量に対して２０
ないし４０重量％のポリ−Ｄ、（−）−３−オキシ酪酸
との均質混合物を含有する、経口的に薬物を長時間適用
するための特許請求の範囲第１項又は第２項記載のプレ
ス加工物。 ４、 薬学的に活性な作用物質と作用物質量に対して６
０ないし９５重量％のポリＩ） （−） −５−オキシ
酪酸との均質混合物を含有する。非経口的に薬物を長時
間適用するための特許請求の範囲第１項又は第２項記載
のプレス加工物。 ５ 均質混合物が、ガレーン式薬剤において普通の補助
−及び添加−物質を含有する一’ｌ”ｒ２Ｆ請求の範囲
第１項から第４項までのいずれかに記載のプレス加工物
。 ６ 薬学的に活性な少な（とも一つの作用物質を作用物
質量に対して少なくとも２０重量％のポリ−Ｄ （−）
−５−オキシ酪酸との均質混合物の状態で含有する１
作用物質と１合体のキャリア物質とから成る経口的及び
非経口的に薬物を適用するための遅れて作用物質を放出
するプレス加工物を製造する方法にして。 作用物質をポリ−Ｄ （−） −３−オキシ酪酸と機械
的方法２混合及び均質化し次に、得られたホモジネート
から１ないし２０トンの圧力でプレス加工物を製造する
ことを特徴とする方法。 ｌ 均質化した混合物を錠剤に成形する、特許請求の範
囲第６項記載の方法。 ８、均質化した混合物を糖衣錠の核に成形する。 特許請求の範囲第６項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT3791/82 | 1982-10-15 | ||
| AT0379182A AT382076B (de) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | Verfahren zur herstellung von presslingen mit retardierter wirkstofffreisetzung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5989634A true JPS5989634A (ja) | 1984-05-23 |
| JPH0542414B2 JPH0542414B2 (ja) | 1993-06-28 |
Family
ID=3555493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58189411A Granted JPS5989634A (ja) | 1982-10-15 | 1983-10-12 | 遅れて作用物質を放出する固形のプレスされた薬物配合物及びその製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4491575A (ja) |
| EP (1) | EP0108882B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5989634A (ja) |
| AT (2) | AT382076B (ja) |
| AU (1) | AU566228B2 (ja) |
| CA (1) | CA1203480A (ja) |
| DE (1) | DE3372578D1 (ja) |
| ZA (1) | ZA837412B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63258810A (ja) * | 1987-04-10 | 1988-10-26 | ペー・ツエー・デー・ポリメレ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシユレンクテル・ハフツング | 遅延された有効物質供与を有する結合剤不含顆粒 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3571924D1 (en) * | 1984-04-11 | 1989-09-07 | Thiemann Arzneimittel Gmbh | Dosage units for controlled release of active material |
| DE3417576A1 (de) * | 1984-05-11 | 1985-11-14 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Retardformen des alpha-(2,5-dimethoxy-phenyl)-ss-glycinamidoaethanols und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT383270B (de) * | 1984-05-15 | 1987-06-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von oralen retardformen des alpha-(2,5-dimethoxy-phenyl)-betaglycinamido|thanols |
| US4843112A (en) * | 1987-03-12 | 1989-06-27 | The Beth Israel Hospital Association | Bioerodable implant composition |
| US5085861A (en) * | 1987-03-12 | 1992-02-04 | The Beth Israel Hospital Association | Bioerodable implant composition comprising crosslinked biodegradable polyesters |
| NZ224549A (en) * | 1987-05-29 | 1990-04-26 | Ici Australia Operations | Controlled release polymer microspheres containing at least one active agent |
| US5334520A (en) * | 1990-05-25 | 1994-08-02 | Center For Innovative Technology | Production of poly-beta-hydroxybutyrate in transformed escherichia coli |
| US5518907A (en) * | 1989-06-07 | 1996-05-21 | Center For Innovative Technology | Cloning and expression in Escherichia coli of the Alcaligenes eutrophus H16 poly-beta-hydroxybutyrate biosynthetic pathway |
| EP0423484B1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-11-03 | PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung |
| DE3935736A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-02 | Chemie Linz Deutschland | Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung |
| EP0429832B1 (de) * | 1989-11-30 | 1994-06-22 | PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. | Nicht wirkstoffretardierender Pressling, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung von Polyhydroxybuttersäure zur Herstellung eines solchen Presslings |
| DE4000155A1 (de) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Chemie Linz Deutschland | Nicht wirkstoffretardierender pressling, verfahren zu dessen herstellung und verwendung von polyhydroxybuttersaeure zur herstellung eines solchen presslings |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US4419340A (en) * | 1969-03-24 | 1983-12-06 | University Of Delaware | Controlled release of anticancer agents from biodegradable polymers |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US3755558A (en) * | 1971-02-23 | 1973-08-28 | Du Pont | Polylactide drug mixtures for topical application atelet aggregation |
| US4351337A (en) * | 1973-05-17 | 1982-09-28 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same |
| US3991766A (en) * | 1973-05-31 | 1976-11-16 | American Cyanamid Company | Controlled release of medicaments using polymers from glycolic acid |
| US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
| US4118470A (en) * | 1976-06-01 | 1978-10-03 | American Cyanamid Company | Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product |
| US4328204A (en) * | 1977-03-02 | 1982-05-04 | Ethicon, Inc. | Absorbable polymer-drug compounds and method for making same |
| WO1978000011A1 (en) * | 1977-06-07 | 1978-12-21 | Garching Instrumente | Form of implant medicament and preparation process |
| CH649217A5 (de) * | 1977-08-25 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Bromocriptin enthaltende mikrokapseln. |
| US4333919A (en) * | 1979-09-12 | 1982-06-08 | Eli Lilly And Company | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment |
| US4293539A (en) * | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
| US4331652A (en) * | 1979-09-12 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Controlled release parasitic formulations and method |
| US4326522A (en) * | 1980-06-09 | 1982-04-27 | Pitman-Moore, Inc. | Mesh-covered bolus |
-
1982
- 1982-10-15 AT AT0379182A patent/AT382076B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-09-08 AT AT83108864T patent/ATE28400T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-08 DE DE8383108864T patent/DE3372578D1/de not_active Expired
- 1983-09-08 EP EP83108864A patent/EP0108882B1/de not_active Expired
- 1983-09-29 CA CA000437947A patent/CA1203480A/en not_active Expired
- 1983-10-04 ZA ZA837412A patent/ZA837412B/xx unknown
- 1983-10-06 US US06/539,720 patent/US4491575A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-11 AU AU20040/83A patent/AU566228B2/en not_active Ceased
- 1983-10-12 JP JP58189411A patent/JPS5989634A/ja active Granted
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS63258810A (ja) * | 1987-04-10 | 1988-10-26 | ペー・ツエー・デー・ポリメレ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシユレンクテル・ハフツング | 遅延された有効物質供与を有する結合剤不含顆粒 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0108882A1 (de) | 1984-05-23 |
| DE3372578D1 (en) | 1987-08-27 |
| AU566228B2 (en) | 1987-10-15 |
| ZA837412B (en) | 1984-06-27 |
| US4491575A (en) | 1985-01-01 |
| ATE28400T1 (de) | 1987-08-15 |
| AU2004083A (en) | 1984-04-19 |
| JPH0542414B2 (ja) | 1993-06-28 |
| CA1203480A (en) | 1986-04-22 |
| EP0108882B1 (de) | 1987-07-22 |
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| AT382076B (de) | 1987-01-12 |
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