JPS63258810A - 遅延された有効物質供与を有する結合剤不含顆粒 - Google Patents
遅延された有効物質供与を有する結合剤不含顆粒Info
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- JPS63258810A JPS63258810A JP63085557A JP8555788A JPS63258810A JP S63258810 A JPS63258810 A JP S63258810A JP 63085557 A JP63085557 A JP 63085557A JP 8555788 A JP8555788 A JP 8555788A JP S63258810 A JPS63258810 A JP S63258810A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
特定の有効物質に関して、有効物質を長時間かけて連続
的に供給する薬剤を製造することが有利であることは、
知られている。したがって一連の薬理学的に有効な物質
は経口、腸管外及び外用投与の、ために遅延された有効
物質供与を有するガレヌス製剤の投薬形が発達している
。
的に供給する薬剤を製造することが有利であることは、
知られている。したがって一連の薬理学的に有効な物質
は経口、腸管外及び外用投与の、ために遅延された有効
物質供与を有するガレヌス製剤の投薬形が発達している
。
この様な遅延作用を、たとえばアクリル樹脂ラフカーで
粉末及び顆粒を被覆することによって得ることができる
。この被覆及び通常また被覆すべき薬剤形は付加的に助
剤及び充填剤を含有する。
粉末及び顆粒を被覆することによって得ることができる
。この被覆及び通常また被覆すべき薬剤形は付加的に助
剤及び充填剤を含有する。
しかし特にアクリル樹脂ラッカーは異質の物質であり、
生物学的に分解しない。
生物学的に分解しない。
米国特許第３．７７３，９１９号明細書によれば、特定
の、生物学的に分解しうるポリマー、すなわちポリグリ
コール酸、ポリ乳酸及び乳酸とグリコール酸とのコポリ
マーを遅延形の製造に使用することができる。その際こ
の遅延形の製造にＡ）被覆加工、たとえば噴霧乾燥、流
動床被覆又はマイクロカプセル化によって、Ｂ）包埋（
“ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ″）によって又はＣ）緊密な混合
、たとえば有効物質及びポリマーを溶剤中に熔解し、溶
剤の蒸発によって行うことができる。その例中には確か
に“包埋”による遅延形の製造しか記載されていない、
そこにはポリラクチドを融解し、有効物質を導入し、熔
融物中で懸濁し、熔融物を凝固させ、小粒子に粉砕する
ことが述べられている。しかしこの方法の場合有効物質
が熱的に分解される危険がある。更にそこで一般的項目
でＡ）に記載した渦動流床顆粒化法の後処理の場合、そ
こに記載されたポリラクチドは渦動流床顆粒化に不適当
であることが分る。というのはポリマー溶液が種々の濃
度での飛散に於て及び種々の溶剤の使用下で常に糸を引
き、有効物質の均一な被覆を得ることができないからで
ある。
の、生物学的に分解しうるポリマー、すなわちポリグリ
コール酸、ポリ乳酸及び乳酸とグリコール酸とのコポリ
マーを遅延形の製造に使用することができる。その際こ
の遅延形の製造にＡ）被覆加工、たとえば噴霧乾燥、流
動床被覆又はマイクロカプセル化によって、Ｂ）包埋（
“ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ″）によって又はＣ）緊密な混合
、たとえば有効物質及びポリマーを溶剤中に熔解し、溶
剤の蒸発によって行うことができる。その例中には確か
に“包埋”による遅延形の製造しか記載されていない、
そこにはポリラクチドを融解し、有効物質を導入し、熔
融物中で懸濁し、熔融物を凝固させ、小粒子に粉砕する
ことが述べられている。しかしこの方法の場合有効物質
が熱的に分解される危険がある。更にそこで一般的項目
でＡ）に記載した渦動流床顆粒化法の後処理の場合、そ
こに記載されたポリラクチドは渦動流床顆粒化に不適当
であることが分る。というのはポリマー溶液が種々の濃
度での飛散に於て及び種々の溶剤の使用下で常に糸を引
き、有効物質の均一な被覆を得ることができないからで
ある。
ヨーロッパ特許公開第１０８．８８２号公報からポリ−
Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸（以下ポリ−）ＩＢと略
称する。）を、ポリマー担体材料として使用することは
公知である。この場合ポリ−ＩＢをそのまま有効物質と
混合し、プレス加工して錠剤となす。その際有効物質を
均一にポリー〇ａ−骨格に分布させる。
Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸（以下ポリ−）ＩＢと略
称する。）を、ポリマー担体材料として使用することは
公知である。この場合ポリ−ＩＢをそのまま有効物質と
混合し、プレス加工して錠剤となす。その際有効物質を
均一にポリー〇ａ−骨格に分布させる。
しかし数時間の遅延作用を得るために、少なくとも２０
重量％のポリ−ＨＢが不可欠である。このことは特に高
い配置をしなければならない及びそれ故に多量の有効物
質を含有する薬剤に対して不利である。更に不都合な浸
透性質を有する問題となる薬剤を生じる。従って５０重
景％以上のポリ−１８割合でしか安定なマトリックスを
形成せず、良好な遅延作用を得ることができない、たと
えば有効物質２００ｍｇを含有する錠剤をこの方法で少
な（とも２００ｍｇポリ−ＩＢと混合しなければならな
い、その際生じる４００ｍｇ重量以上の錠剤は、患者に
対してその眼用が全くわずられしく、しかも負担になる
程大きい、したがって生物学的に分解しうるポリマー材
料のほんの僅かな量しか含有しない遅延性錠剤を製造し
、それによって比較的小さい遅延性錠剤中に多量の有効
物質を含有することが課題となる。
重量％のポリ−ＨＢが不可欠である。このことは特に高
い配置をしなければならない及びそれ故に多量の有効物
質を含有する薬剤に対して不利である。更に不都合な浸
透性質を有する問題となる薬剤を生じる。従って５０重
景％以上のポリ−１８割合でしか安定なマトリックスを
形成せず、良好な遅延作用を得ることができない、たと
えば有効物質２００ｍｇを含有する錠剤をこの方法で少
な（とも２００ｍｇポリ−ＩＢと混合しなければならな
い、その際生じる４００ｍｇ重量以上の錠剤は、患者に
対してその眼用が全くわずられしく、しかも負担になる
程大きい、したがって生物学的に分解しうるポリマー材
料のほんの僅かな量しか含有しない遅延性錠剤を製造し
、それによって比較的小さい遅延性錠剤中に多量の有効
物質を含有することが課題となる。
本発明者は、有効物質又はその顆粒から出発してポリ−
〇Ｂを用いて結合剤不含顆粒を製造することができるこ
とを見い出した。この顆粒は少量のポリ−ＨＢでのみ被
覆され、同時に良好な遅延作用を有し、助剤の添加なし
に錠剤にプレス加工されうる。
〇Ｂを用いて結合剤不含顆粒を製造することができるこ
とを見い出した。この顆粒は少量のポリ−ＨＢでのみ被
覆され、同時に良好な遅延作用を有し、助剤の添加なし
に錠剤にプレス加工されうる。
従って本発明の対象は、薬学的有効物質又はその顆粒及
びポリ−〇（−）−３−ヒドロキシ酪酸から成る遅延さ
れた有効物質遊離を有する、経口及び腸管外投与用結合
剤不含顆粒であり、この際その有効物質顆粒を全重量あ
たりポリ−〇（−）−３−ヒドロキシ酪酸１〜２０重量
％の量で被覆することを特徴とする。
びポリ−〇（−）−３−ヒドロキシ酪酸から成る遅延さ
れた有効物質遊離を有する、経口及び腸管外投与用結合
剤不含顆粒であり、この際その有効物質顆粒を全重量あ
たりポリ−〇（−）−３−ヒドロキシ酪酸１〜２０重量
％の量で被覆することを特徴とする。
本発明による顆粒は、ポリ−ＪＩＢの特定割合で被覆さ
れた有効物質又はその顆粒からのみ成る。これは良好な
流動性質を有し、驚くべきことに付加的な助剤又は充填
剤なしに問題なく錠剤へプレス加工することができる。
れた有効物質又はその顆粒からのみ成る。これは良好な
流動性質を有し、驚くべきことに付加的な助剤又は充填
剤なしに問題なく錠剤へプレス加工することができる。
原則的にすべての有効物質又はその顆粒を使用すること
ができ、広範に応用することができる。
ができ、広範に応用することができる。
このことに関する例としては、有効物質７−ヒドロキシ
エチルテオフィリンである。本発明は、多量の有効物質
を有する錠剤の場合に、特に重要である。というのは錠
剤の大きさは減少されたポリーＨＢ−含有量によって著
しく小さいすることができるからである。この様な有効
物質に対する例は、セリプロロールヒドロクロリド、ヘ
キソベンジヒドロクロリド、イブプロフェン、ジクロフ
ェナック−Ｎａ等々である。
エチルテオフィリンである。本発明は、多量の有効物質
を有する錠剤の場合に、特に重要である。というのは錠
剤の大きさは減少されたポリーＨＢ−含有量によって著
しく小さいすることができるからである。この様な有効
物質に対する例は、セリプロロールヒドロクロリド、ヘ
キソベンジヒドロクロリド、イブプロフェン、ジクロフ
ェナック−Ｎａ等々である。
得られる遅延作用は一方で使用される有効物質の物理的
性質に依存し、他方でポリ−〇ａでの被覆の厚さに及び
使用されるポリ−ＨＢの分子量による。
性質に依存し、他方でポリ−〇ａでの被覆の厚さに及び
使用されるポリ−ＨＢの分子量による。
被覆が厚くなればなる程及び（又は）使用されるポリ−
〇Ｂの分子量が高くなればなる程、有効物質を徐々に遊
離するので、すべての有効物質に関して２つのパラメー
ターが所望の遅延時間を達成するために使用される。ポ
リ−１１Ｂの被覆は顆粒の全重量あたり１〜２０重景％
、好ましくは１〜１５重量％である。３〜ｌＯ重景％の
範囲が特に好ましい。
〇Ｂの分子量が高くなればなる程、有効物質を徐々に遊
離するので、すべての有効物質に関して２つのパラメー
ターが所望の遅延時間を達成するために使用される。ポ
リ−１１Ｂの被覆は顆粒の全重量あたり１〜２０重景％
、好ましくは１〜１５重量％である。３〜ｌＯ重景％の
範囲が特に好ましい。
本発明の著しい特色は、多くの有効物質を少量のポリ−
〇Ｂで被覆することができることである。
〇Ｂで被覆することができることである。
この際それにもかかわらず良好な遅延性質が達成される
。
。
ポリ−ＪＩＢの分解生成物、［１（−）−３−ヒドロキ
シ酪酸は生体に特有な物質であり、したがって物質代謝
に於て全く害とならない。
シ酪酸は生体に特有な物質であり、したがって物質代謝
に於て全く害とならない。
使用されるポリ−１１Ｂを、たとえばヨーロッパ特許公
開第１４９，７７４号公報に従って、バイオテクノロジ
ーによりアルカリ土類金属の微生物の好気性培養によっ
て製造する０本発明による顆粒を製造するために、常法
で分子量約５０．０００ないし約ｓｏｏ、ｏｏｏのポリ
−ＨＢを使用する。この際１００，０００ないし４００
．０００の範囲が特に好ましい。
開第１４９，７７４号公報に従って、バイオテクノロジ
ーによりアルカリ土類金属の微生物の好気性培養によっ
て製造する０本発明による顆粒を製造するために、常法
で分子量約５０．０００ないし約ｓｏｏ、ｏｏｏのポリ
−ＨＢを使用する。この際１００，０００ないし４００
．０００の範囲が特に好ましい。
また本発明の対象は、薬学的を動物質又はその顆粒を顆
粒化法でポリ−〇（−）−３−ヒドロキシ酪酸の溶液と
共に噴霧し、溶剤を蒸発することを特徴とする、結合剤
不含顆粒の製造方法である。
粒化法でポリ−〇（−）−３−ヒドロキシ酪酸の溶液と
共に噴霧し、溶剤を蒸発することを特徴とする、結合剤
不含顆粒の製造方法である。
この方法でポリ−ＨＢをこれに適する溶剤、たとえばメ
チレンクロリド又はクロロホルム中に溶解する。溶剤の
量は溶剤の種類、使用されるポリ−〇Ｂの分子量及び噴
霧温度による。噴霧温度はほぼ３５から５０℃の間であ
る。有効物質を粉末として又は顆粒として使用し、次い
で任意に合成顆粒化法によってポリ−）ＩＢの溶液と共
に噴霧し、その後溶剤の蒸発後本発明による顆粒が得ら
れる。
チレンクロリド又はクロロホルム中に溶解する。溶剤の
量は溶剤の種類、使用されるポリ−〇Ｂの分子量及び噴
霧温度による。噴霧温度はほぼ３５から５０℃の間であ
る。有効物質を粉末として又は顆粒として使用し、次い
で任意に合成顆粒化法によってポリ−）ＩＢの溶液と共
に噴霧し、その後溶剤の蒸発後本発明による顆粒が得ら
れる。
渦動流床顆粒化の使用が特に有利である。というのはこ
の方法ですべての処理工程を同一容器中で実施するから
である。有効物質又はその顆粒を予め存在させ、ポリー
〇〇−？９液と共に噴霧する。空気又は不活性ガスの供
給によって渦動流床を形成し、維持する。この際有効物
質又はその顆粒を溶剤の１発下にポリ−〇Ｂの薄層で被
覆する。
の方法ですべての処理工程を同一容器中で実施するから
である。有効物質又はその顆粒を予め存在させ、ポリー
〇〇−？９液と共に噴霧する。空気又は不活性ガスの供
給によって渦動流床を形成し、維持する。この際有効物
質又はその顆粒を溶剤の１発下にポリ−〇Ｂの薄層で被
覆する。
球杖多孔性顆粒を生じる。これは結合剤又はその他の助
剤の添加なしにプレス加工して、任意の形の圧搾物とな
すことができる。
剤の添加なしにプレス加工して、任意の形の圧搾物とな
すことができる。
例１
セリプロロールヒドロクロリド−顆粒１００ｇを渦動流
床顆粒化容器中に予め存在させ、クロロホルム（２０％
溶液）中にポリ−〇（−）−３−ヒドロキシ酪酸６ｇを
含有する溶液３００ＩＲ１（分子量１４２．９３５＞と
共に１バールの噴霧圧で、温度４０℃で噴霧する。その
際空気の吸入によって渦動流床を形成し、溶剤を蒸発す
る。この場合顆粒はポリ−〇Ｂの薄層を有すポリ−１８
の渦動流床顆粒（ＷＳＧ）含有率は全重量に対して５〜
６％である。生じる顆粒から圧力２．５ｔ−これは２４
５．３Ｎ／ｗｍに相当する−で錠剤を製造する。
床顆粒化容器中に予め存在させ、クロロホルム（２０％
溶液）中にポリ−〇（−）−３−ヒドロキシ酪酸６ｇを
含有する溶液３００ＩＲ１（分子量１４２．９３５＞と
共に１バールの噴霧圧で、温度４０℃で噴霧する。その
際空気の吸入によって渦動流床を形成し、溶剤を蒸発す
る。この場合顆粒はポリ−〇Ｂの薄層を有すポリ−１８
の渦動流床顆粒（ＷＳＧ）含有率は全重量に対して５〜
６％である。生じる顆粒から圧力２．５ｔ−これは２４
５．３Ｎ／ｗｍに相当する−で錠剤を製造する。
賀ＳＧの見かけ容量： ３．８ｄ／ｇＷＳＣの振動
容ｔ ３，０９ ｍ／ｇ錠剤の大きさ：
ｄ＝９．２ｍｍ ｂ＝４．２ｍ＋＊錠剤の平均重量
： ２１８，８ｍｇ±５．３ｍｇ（±２，４χ）破壊
強度： １９．６１ｋｐ同様な方法で顆粒
及び錠剤も例２−９で製造する。
容ｔ ３，０９ ｍ／ｇ錠剤の大きさ：
ｄ＝９．２ｍｍ ｂ＝４．２ｍ＋＊錠剤の平均重量
： ２１８，８ｍｇ±５．３ｍｇ（±２，４χ）破壊
強度： １９．６１ｋｐ同様な方法で顆粒
及び錠剤も例２−９で製造する。
表 １
例 有効物質 分子量 ％ポリー溶剤 噴霧温度
ポリ−ＨＢ Ｈａ ’Ｃ２１４２，
９３５４−５−４０ ３２７８，７２６２−３〃４０ ４ ２７８．７２６ ３−４ −
４０５ ６０４．６９１ １−２
〃４０８ イブプロフェン ６０４．６９１ １
＃４０９ ジクロフエナンク６０４．６９１ １
〃４０Ｎａ 試験管内有効物質遊離 セリプロロールヒドロクロリド−錠剤（例１〜５）の遅
延性質を測定するために、錠剤を０．９％塩化ナトリウ
ム溶液１００−中に３７℃で密閉された褐色ガラスビン
中で振とうし、３０又は６０分の間隔で遊離された有効
物質量について調べる。ハーフ−チェンジ（Ｈａｌｆ−
ｃｈａｎｇｅ）方法−この場合ｐＨ−値を連続的に８時
間以内でｐＨ１，３からｐＩ（７，３に増加させ、但し
上述の間隔で有効物質遊離を測定する−も試験に適用さ
れ、同一の結果を生じる。セリゾロロールの定量分析測
定は分光測光によって適する希釈度で３２４ｎ■で行わ
れる。その他の有効物質（例６〜９）を有する錠剤の遅
延性質をハーフ−チェンジ法に梃って測定する。定量分
析測定は分光測光によって行われる （７−ヒトロキシ
エチルテオフイリン： ２７３ｎｍ 、ヘキソベンジン
ジヒドロクロリド： ２６６ｎ■、イブプロフェン：
２６４ｎａ 、ジクロツェナクーＮａ ： ２７５ｎ
ａ＋）。
ポリ−ＨＢ Ｈａ ’Ｃ２１４２，
９３５４−５−４０ ３２７８，７２６２−３〃４０ ４ ２７８．７２６ ３−４ −
４０５ ６０４．６９１ １−２
〃４０８ イブプロフェン ６０４．６９１ １
＃４０９ ジクロフエナンク６０４．６９１ １
〃４０Ｎａ 試験管内有効物質遊離 セリプロロールヒドロクロリド−錠剤（例１〜５）の遅
延性質を測定するために、錠剤を０．９％塩化ナトリウ
ム溶液１００−中に３７℃で密閉された褐色ガラスビン
中で振とうし、３０又は６０分の間隔で遊離された有効
物質量について調べる。ハーフ−チェンジ（Ｈａｌｆ−
ｃｈａｎｇｅ）方法−この場合ｐＨ−値を連続的に８時
間以内でｐＨ１，３からｐＩ（７，３に増加させ、但し
上述の間隔で有効物質遊離を測定する−も試験に適用さ
れ、同一の結果を生じる。セリゾロロールの定量分析測
定は分光測光によって適する希釈度で３２４ｎ■で行わ
れる。その他の有効物質（例６〜９）を有する錠剤の遅
延性質をハーフ−チェンジ法に梃って測定する。定量分
析測定は分光測光によって行われる （７−ヒトロキシ
エチルテオフイリン： ２７３ｎｍ 、ヘキソベンジン
ジヒドロクロリド： ２６６ｎ■、イブプロフェン：
２６４ｎａ 、ジクロツェナクーＮａ ： ２７５ｎ
ａ＋）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）有効物質又はその顆粒を全重量に対してポリ−Ｄ（
−）−３−ヒドロキシ酪酸１〜２０重量％の量で被覆す
ることを特徴とする、薬学的有効物質又はその顆粒及び
ポリ−Ｄ（−）−３−ヒドキシ酪酸から成る遅延された
有効物質遊離を有する経口及び腸管外投与用結合剤不含
顆粒。 ２）有効物質又はその顆粒を全重量に対してポリ−Ｄ（
−）−３−ヒドロキシ酪酸１〜１５％の量で被覆する請
求項１記載の結合剤不含顆粒。 ３）有効物質又はその顆粒を全重量に対してポリ−（Ｄ
）−３−ヒドロキシ酪酸３〜１０％の量で被覆する請求
項２記載の結合剤不含顆粒。 ４）使用されるポリ−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸の
分子量は５０，０００から８００，０００の間である請
求項１ないし３のいずれかに記載した結合剤不含顆粒。 ５）使用されるポリ−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸の
分子量は１００，０００から４００，０００の間である
請求項１ないし４のいずれかに記載した結合剤不含顆粒
。 ６）有効物質はセリプロロールヒドロクロリドである請
求項１ないし５のいずれかに記載した結合剤不含顆粒。 ７）渦動流床顆粒によって製造する請求項１ないし６の
いずれかに記載した結合剤不含顆粒。 ８）薬学的有効物質又はその顆粒を合成顆粒化法でポリ
−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸の溶液と共に噴霧し、
溶剤を蒸発することを特徴とする、ポリ−Ｄ（−）−３
−ヒドロキシ酪酸及び薬学的有効物質から成る遅延され
た有効物質遊離を有する経口又は腸管外投与用結合剤不
含顆粒の製造方法。 ９）合成顆粒化法は渦動流床顆粒化法である請求項８記
載の方法。 １０）結合剤不含顆粒をプレス加工して薬剤形となす請
求項７ないし９のいずれかに記載した方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873712095 DE3712095A1 (de) | 1987-04-10 | 1987-04-10 | Bindemittelfreies granulat mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
| DE3712095.6 | 1987-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63258810A true JPS63258810A (ja) | 1988-10-26 |
Family
ID=6325284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63085557A Pending JPS63258810A (ja) | 1987-04-10 | 1988-04-08 | 遅延された有効物質供与を有する結合剤不含顆粒 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4902516A (ja) |
| EP (1) | EP0285871B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63258810A (ja) |
| AT (1) | ATE77049T1 (ja) |
| AU (1) | AU600812B2 (ja) |
| CA (1) | CA1316826C (ja) |
| DE (2) | DE3712095A1 (ja) |
| ES (1) | ES2036609T3 (ja) |
| GR (1) | GR3004863T3 (ja) |
| ZA (1) | ZA882415B (ja) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2005021013A1 (ja) * | 2003-09-01 | 2005-03-10 | Earthus, Inc. | β−ヒドロキシ短〜中鎖脂肪酸重合体 |
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- 1987-04-10 DE DE19873712095 patent/DE3712095A1/de not_active Withdrawn
-
1988
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- 1988-03-16 EP EP88104165A patent/EP0285871B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 AT AT88104165T patent/ATE77049T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1988-04-06 US US07/178,107 patent/US4902516A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-07 ZA ZA882415A patent/ZA882415B/xx unknown
- 1988-04-07 AU AU14358/88A patent/AU600812B2/en not_active Ceased
- 1988-04-08 JP JP63085557A patent/JPS63258810A/ja active Pending
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1992
- 1992-06-11 GR GR920400315T patent/GR3004863T3/el unknown
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