JPH0542414B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、経口的及び非経口的に薬物を長時間
適用するための遅れて作用物質を放出する固形の
プレスされた薬物配合物（以下、プレス加工物と
もいう）ならびに該薬物配合物の製造方法に関す
る。

１回の投薬の後に長く持続する連続的な作用物
質の流出を保証する調剤形式が臨床的実務におい
て非常に有利であるということはかなり前から知
られている。従つて、薬理学的に重要な多数の物
質のために既に、経口的及び非経口的な適用のた
めの（これについてはRemington's
Pharmaceutical Sciences、出版者Mack
Publishing Company、Easton、Pennsylvania、
USA、1975、頁1618〜1643を参照）そしてまた
局所に適用するための（例えば英国特許第
1351409号明細書）遅れて作用物質を遊離するガ
レーン医法の投薬形式が開発された。

遅延製剤（Retardpra¨parate）を製造する既知
の方法は、消化しにくい又は溶解しない骨格（マ
トリツクス）の中へ作用物質を埋めそして次に調
剤形式に加工することにある。骨格−または補助
−物質（Geru¨stoder Hilfsstoffe）として大低消
化しにくい酸不溶性の巨大分子例えばセルロース
誘導体またはプラスチツク例えばポリ塩化ビニ
ル、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンまたはポリメ
タクリレートが使用される。これらの骨格物質
は、持続的及び連続的に作用物質を放出しそして
比較的良く成形することができるが、生物学的に
分解し得ない（biologischnicht fbbabar）とい
う欠点をもつ。そのため一方において遅延製剤を
経口投与すると胃腸路に好ましくない負荷が起こ
り、他方において例えば内移植体
（Implantaten）を使用する場合に、作用物質の
放出後に体内に残つている生物学的に分解し得な
い骨格を手術的処置によつて再び除かねばならな
い。従つて、蓄積調剤形式
（Depotarzneiformen）の調製の際に生物学的に
分解し得る重合体類を補助物質として又は薬物の
キヤリア（Arzneistofftra¨ger）として使用する
ことは試みられなかつた。

米国特許第3773919号明細書から、マトリツク
スがラセミーもしくは光学活性−形のポリ乳酸か
ら、ポリグリコール酸から又はこの両方の酸の混
合重合体（ポリラクチド）から成る遅れて作用物
質を遊離する製剤は既に知られている。該製剤で
はキヤリア物質は投薬後に生理的条件で加水分解
的に分解されて作用物質を解放するので、マトリ
ツクスは作用物質の放出が終つた後に生物学的に
分解されている。ポリラクチド類を含有する処方
（Formulierungen）は、製剤を例えば患者の体内
に内移植すると数週間から１年までの十分な遅延
効果を示す。

これらの生物学的に分解し得る重合体類を使用
する場合の欠点は、薬物の賦形
（Arzneiformengebung）が非常に行われにくく
且つ技術的に費用がかかるということにある。ポ
リラクチド類の悪い混合性、強い静電荷及び悪い
流動性並びに強い弾性のために、薬物を含有する
均質混合物を製造すること及びじかに成形する
（verpressen）ことは、ほとんどうまく行かない
又は大きな技術的経費、例えば液体窒素下での作
業、によつてだけうまく行く。このようにして製
造される製剤は、不均質であり且又、作用物質の
放出において満足させる結果を生じない。遅延添
加剤（Verzo¨gerungszusatz）としてのポリラク
チド類の場合には、薬物の賦形はそれ故主とし
て、溶剤プレス法（Schmelzpre Bverfahren）
によりフイルムを製造することに限られるか或い
は噴霧乾燥もしくは相分離によつてマイクロカプ
セルまたは微小球状物を製造することに限られ
る。しかし、溶融プレス法には熱に安定な薬物だ
けが適しそして噴霧乾燥もしくは相分離の際の有
機溶剤の使用には、健康及び環境保全の理由から
相当な工業的保護装置が必要なので、両方の方法
がしぶしぶ使用されるに過ぎない。

最後に、ドイツ特許出願公開第2836044号明細
書には、重合体の外層をもつ微小球状物を相分離
によつて製造する方法が記載されており、重合体
は他の重合体類のほかに、詳しく定義されていな
いがポリオキシ酪酸であることもできるというこ
ともそこに記載されている。しかし詳細な説明
は、ポリ乳酸から成る微小球状物の製造に対して
だけされており、上記刊行物にはポリオキシ酪酸
の使用についての例は一つも含まれていない。

ところ驚くべきことに、重合体のキヤリア物質
（polymeres Tra¨germaterial）としてポリ−Ｄ
（−）−３−オキシ酪酸を使用する場合には、生理
学的に分解し得る均質なマトリツクスの形が示す
長所を、薬物の賦形における簡単な方法と結合す
ることができるといことが見いだされた。

それ故本発明の対象は、作用物質と重合体のキ
ヤリア物質とから成る、経口的及び非経口的に薬
物を適用するための遅れて作用物質を放出するプ
レス加工物にして、薬学的に活性な
（Pharmazeutisch aktiven）少なくとも一つの作
用物質を、作用物質量に対して少なくとも20重量
％のポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸との均質混合
物の状態で含有するということによつて特徴づけ
られるプレス加工物である。

本発明によるプレス加工物のための調剤形式と
してはなかんずく錠剤ただしあらゆる大きさ及び
形の錠剤並びに糖衣錠の核（Drageekerne）が問
題になる。しかし、他の調剤形式例えば次にカプ
セルに詰められる非常に小さい圧縮物
（Komprimate）または（遅延層のほかに他の層
に遅延させない作用物質が含まれていなければな
らないような）多層−錠剤もしくは糖衣錠ももち
ろん適する。

ポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸の化学構造は、
500ないし25000の繰返し単位が見い出され得るよ
うな状態重合体である。本発明によるマトリツク
スの形の製造には、25000ないし1000000の分子量
をもつ重合体が特に適している。プレス加工物の
製造に必要なポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸の量
は、希望した作用物質の放出速度を目安とし、十
分な遅延効果を得るために作用物質量に対して少
なくとも20重量％になるが、そのほかに何も制限
が付けられない。遅延効果は、加えられるポリ−
Ｄ（−）−３−オキシ酪酸の量に非常に左右される
ので、作用物質の放出速度は数時間から数箇月ま
での時間で事実上任意に調節することができる
（これについては図１ないし３を参照）。

経口投与用遅延製剤としては、作用物質含量が
高く且つポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸の割合
（これは作用物質の種類及び望ましい放出率に応
じて作用物質量に対して例えば20ないし40重量％
になり得る）が少ないがマトリツクスの形が特に
適している。他方、非経口投与用には例えば内移
植体（Implantate）（ただし、適用する際に作用
物質が、移植後に体内で本発明によるキヤリア物
質の生物学的分解と同時に１週間から数週間まで
な時間で一様に放出されなければならないような
内移植体）として、作用物質の割合が少なく且つ
ポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸の割合が高い、例
えば作用物質量に対して60重量％から95重量％以
上までの、マトリツクスの形が推薦に値する。

本発明による目的のために必要なポリ−Ｄ（−）
−３−オキシ酪酸は例えばラフエルテイ
（Lafferty）等、Chem.Rundschau 30（41）14な
いし16、1977の生物学的方法によつて、比較的簡
単に多量でも得られる。

本発明の他の対象は、遅れて作用物質を放出す
る上記プレス加工物を製造する方法である。

ポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸は、全くポリラ
クチド類と反対に一方において乏しい弾性
（elastische Eigenschaften）及び乏しい静電気
充電傾向を示しそして他方において十分な潤滑−
及び滑−特性を使用可能にする。従つて作用物質
を簡単な方法で本発明によるキヤリア物質と混合
して均質な形にすることができる。均質化は、少
量の場合には、乳針及び乳棒または散剤混合かん
によつて行うことができる。多量の調合物は、回
転するトロンメル類、シヤベルミキサー類、皿ミ
キサー類、混合ウオーム類及びＶ−ミキサー類
（Twin−Shell−blender）によつて均質化するこ
とができる。

このようにして得られたホモジネート
（Homogenate）は、そのほかの処理なしでそし
てそのほかの添加物質なしでじかに、任意の形の
錠剤、糖衣錠の核またはそのほかの圧縮物
（Komprimaten）に成形することができる。今ま
でに知られている生物学的に分解しうるマトリツ
クスの場合に薬物の賦形で生じる面倒を考慮する
と、本発明によるマトリツクス方式で簡単な混合
及び成形（Verpressen）によつてほぼ任意に変
化させうる放出率を有する固形の調剤形式を調製
することができるということは、当該技術分野に
属する者には意外である。

作用物質とポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸とか
ら成る本発明により得られるホモジネートはもち
ろん成形前に普通の造粒方法で顆粒に加工するか
又は、所望により、ガレーン式薬剤（Galenik）
において普通の補助−及び添加−物質（Hilfs−
und−Zuschlagsstoffen）と混合することもでき
る。

プレス加工物の製造は、あらゆる通常の手まわ
し−または自動−圧搾機で可能であり、その際ポ
リ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸のすぐれた油滑−及
び流動−性（Schmier−und
Gleiteigenschaften）のために潤滑−または滑−
剤の添加が中止され得る。

圧縮力は、１ないし約20トンの範囲を越えて任
意に変えられ得る。作用物質の放出率は、１トン
から10トンまでの範囲内の圧縮力の変化では少し
も圧縮力への意味深長な従属性を示さない（これ
については図５を参照）。

ポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸の生物学的分解
は体内で加水分解的もしくは酵素的経路（Weg）
で行われる。作用物質は本発明によるマトリツク
スの形から一部分は表面の侵食によつて、一部分
は拡散過程によつて長時間にわたつて一様なそし
てマトリツクスの完全な生物学的分解によつて全
部放出される。

かくて、作用物質としてテオフイリンを含む本
発明により製造されたプレス加工物がマウス達に
皮下に頚部のしわの中へ内移植されたインビボで
の作用物質の放出についての研究で、20週間以上
作用物質の一様な放出が記録され得た。

放出率（Freisetzungsrate）は、作用物質量の
マトリツクスに対する比によつて（例１〜９、図
１ないし３）、錠剤の大きさによつて（例10及び
11、図４）及びわずかな範囲で、プレス加工物が
製造される圧縮力によつて（例12、図５）様々に
影響を与えられ得る。これらの効果は、非常に簡
単にインビトロでの生理的条件での放出モデルに
よつて示され得る。

インビトロでのテオフイリンの放出率： このモデル実験ではテオフイリンの放出率をイ
ンビトロで調べるために錠剤が、生理的条件で
100mlの0.9％塩化ナトリウム溶液（NaCl：
OAB）中で200ml入る閉鎖された雲母の小フラス
コで37℃で振盪される。分析的評価はじかにまた
は希釈状態で273nｍで分光測光的測定によつて
行われた。

以下の例によつて本発明による方法を説明す
る。

例 １： 処方による調剤： １個 30000個の調合 ７−オキシエチルテオフイリン
56mg 1.68Kg 約100000の分子量の ポリ−Ｄ（−）−３−オキ シ酪酸加工： 14mg 0.42Kg 成分はふるいにかけられ、混和されそして円錐
形ミキサーで均質化される。

ホモジネートは、12.72N／mm²に相当する10ト
ンの圧縮力で錠剤に成形される。

錠剤の重量： 70mg 作用物質含量： 80重量％（56mg） 直径： 6.0mm 高さ： 2.0mm 破壊強度：64N（Schleuninger Mod.2E／205で確
認された） 上記と同じ加工条件で、７−オキシ−エチルテ
オフイリンについて次の作用物質含量を有する錠
剤が製造された： 例 ２： 作用物質含量70重量％（49mg） マトリツクス30重量％ 例 ３： 作用物質含量60重量％（42mg） マトリツクス40重量％ 例 ４： 作用物質含量50重量％（35mg） マタリツクス50重量％ 例 ５： 作用物質含量40重量％（28mg） マトリツクス50重量％ 例 ６： 作用物質含量30重量％（21mg） マトリツクス70重量％ 例 ７： 作用物質含量20重量％（14mg） マトリツクス80重量％ 例 ８： 作用物質含量10重量％（７mg） マトリツクス90重量％ 例 ９： 作用物質含量５重量％（3.5mg） マトリツクス95重量％ 例１ないし９の遊離曲線
（Liberationskurven）は図１ないし３に示され
ており、遊離曲線の番号は例１ないし９を示して
いる。

錠剤の破壊強度は、80％の作用物質含量の場合
の64Nから５％の作用物質含量の場合の82Nまで
の値に達する。

例 10： 処方による調剤： １個 10000個の調合 ７−オキシエチルテ オフイリン ７mg 70ｇ ポリ−（Ｄ）（−）−３ −オキシ酪酸 63mg 630ｇ 成分は例１における同様に均質化され、ホモジ
ネートは10トン（12.72N／mm²）の圧縮力で錠剤
に成形される。

錠剤の重量： 70mg 作用物質含量： 10％（７mg） 直径： 6.0mm 高さ： 2.0mm 遊離曲線は図４、No.１に示されている。

例 11： 処方による調剤： １個 10000個の調合 ７−オキシエチルテオフイリン
９mg 90ｇ ポリ−(D)（−）−３−オキシ酪酸
81mg 810ｇ 成分は例１におけると同様に均質化され、ホモ
ジネートは10トン（12.72N／mm²）の圧縮力で錠
剤に成形される。

錠剤の重量： 90mg 作用物質含量： 10％（９mg） 直径： 8.2mm 高さ： 2.0mm 遊離曲線は図４、No.２に示されている。

例 12： 処方による調剤： １個 10000個の調合 ７−オキシエチルテオ フイリン ７mg 70ｇ ポリ−(D)（−）−３− オキシ酪酸 63mg 630ｇ 成分は例１におけると同様に均質化され、ホモ
ジネートは２トン（図５の遊離曲線の上部のマー
キング）、４、６、８及び10トン（図５の遊離曲
線の下部のマーキング）の圧縮力で成形される。
放出率（Freisetzungaraten）は、２ないし10ト
ンの範囲内で圧縮力へのわずかな従属性を示し、
垂直にマークすることによつて示した範囲内の図
５に示した遊離曲線上に載る。

【図面の簡単な説明】

第１図ないし第３図は、本発明によるブレス加
工物における作用物質の放出率（塩化ナトリウム
溶液中）での放出量の経時変化）に及ぼす、作用
物質量のマトリツクスに対する比の影響を示すグ
ラフである。第１図ないし第３図における曲線１
ないし９は例１ないし９における遊離曲線であ
る。第４図は、本発明によるプレス加工物におけ
る作用物質の放出率に及ぼす錠剤の大きさの影響
を示しグラフである。第４図の曲線１は例10の遊
離曲線であり、曲線２は例11の遊離曲線である。
第５図は、本発明によるプレス加工物における作
用物質の放出率に及ぼす、プレス加工物が製造さ
れる圧縮力の影響を示すグラフである。第５図の
曲線は例12の遊離曲線である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 作用物質と重合体のキヤリア物質とからなる
   経口的及び非経口的に薬物を適用するための遅れ
   て作用物質を放出する固形のプレスされた薬物配
   合物であつて、薬学的に活性な少なくとも１つの
   作用物質を、作用物質量に対して少なくとも20重
   量％のポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸との均質混
   合物の状態で含有することを特徴とする、固形の
   プレスされた薬物配合物。 ２ ポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸が25000〜
   1000000の分子量をもつ、特許請求の範囲第１項
   の固形のプレスされた薬物配合物。 ３ 薬学的に活性な作用物質と作用物質量に対し
   て20〜40重量％のポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸
   との均質混合物を含有する、経口的に薬物を長時
   間適用するための特許請求の範囲第１項又は第２
   項記載の固形のプレスされた薬物配合物。 ４ 薬学的に活性な作用物質と作用物質量に対し
   て60〜95重量％のポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸
   との均質混合物を含有する、非経口的に薬物を長
   時間適用するための特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の固形のプレスされた薬物配合物。 ５ 均質混合物が、ガレーン式薬剤において普通
   の補助物質及び添加物質を含有する、特許請求の
   範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の固形
   のプレスされた薬物配合物。 ６ 薬学的に活性な少なくとも１つの作用物質を
   作用物質量に対して少なくとも20重量％のポリ−
   Ｄ（−）−３−オキシ酪酸との均質混合物の状態で
   含有する、作用物質と重合体のキヤリア物質とか
   らなる経口的及び非経口的に薬物を適用するため
   の遅れて作用物質を放出する固形のプレスされた
   薬物配合物を製造する方法であつて、作用物質を
   ポリ−Ｄ（−）−３−オキシ酪酸と機械的方法で混
   合及び均質化し次に、得られたホモジネートから
   １〜20トンの圧力で固形のプレスされた薬物配合
   物を製造することを特徴とする方法。 ７ 均質化した混合物を錠剤に成形する、特許請
   求の範囲第６項記載の方法。 ８ 均質化した混合物を糖衣錠の核に成形する、
   特許請求の範囲第６項記載の方法。