CZ283932B6 - Použití mometason furoátu a salicylové kyseliny pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu psoriasy a farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Vynález popisuje farmaceutický prostředek určený k léčbě psoriasy a dalších hyperkeratotických dematos obsahující mometason fuorát (0,1 % hmotn.) a salicylovou kyselinu (5 % hmotn.) a jeho použití. ŕ

Description

Farmaceutický prostředek ve formě masti pro místní léčbu psoriasy

Oblast techniky

Vynález popisuje farmaceutické prostředky ve formě mastí určené k léčbám psoriasy a dalších hyperkeratotických dermatos, které obsahují mometason furoát a salicylovou kyselinu společně se specifickými farmaceuticky vhodnými nosiči. Tento přípravek je dále vhodný také pro léčby dalších hyperkeratotických dermatos.

Dosavadní stav techniky

Mometason furoát je syntetický kortikosteroid s protizánětlivým účinkem dostupný od Schering Corporation, Kenilsworth. New Jersey, pod obchodní značkou ELOCON, určený k léčení zánětlivých a zápalových projevů dermatos, které jsou citlivé na kortikosteroidy. Schering U.S. Patent 4 472 393 předkládá přípravu mometason furoátu a jeho užití jako zevního protizánětlivého prostředku.

Salicylová kyselina je komerčně dostupná látka, která se používá jako zevní keratolytický prostředek, např. pro odstranění bradavic a šupinatosti kůže při psoriase a dalších hyperkeratotických dermatosách. Salicylová kyselina je také složka dehtový ch šamponů, které se používají pro odstranění projevů psoriasy na pokožce hlavy.

Psoriasa je hyperkeratotické onemocnění, při kterém kožní buňky, nově se tvořené ve spodních vrstvách epidermis, putují do vrchních vrstev epidermis rychleji, než staré kožní buňky mohou být odstraněny z povrchu kůže. Následkem tohoto mechanismu se tvoří vrstva ztluštělé, zapálené pokožky, která je pokrytá šupinatou vrstvou mrtvých kožních buněk. Mezi příznaky psoriasy patří zarudnutí způsobené zánětem (erythema), dále zatvrdnutí a stříbřité šupinatění pokožky. Psoriasa obvykle postihuje pokožku hlavy a loktů, kolen, holení a dále chodidla a dlaně.

Při léčení mírných a středně těžkých psorias se využívají krémy se změkčujícím účinkem, léky založené na kortikosteroidových preparátech, dehet a antralin a šetrné koupele. Pokud se těmito prostředky nedosáhne očekávaných výsledků, může se také využívat ultrafialové světlo nebo jeho kombinace s antipsoriasovými léky. Antimetabolity nebo imunosupresiva se mohou používat v těžkých nebo chronických případech, které odolávají běžným způsobům léčby. Smrtelný případ psoriasy není znám.

Kromě psoriasy se také další hyperkeratotické dermatosy vyznačují zatvrdnutím, šupinatosti, erythemem. Mezi tyto choroby patří lichenická atopická dermatitis, hyperkeratotická dermatitis rukou a další nespecifické hyperkeratotické dermatitis. Tyto dermatosy postihují trup, končetiny, pokožku hlavy atd. Mnohé léčebné postupy pro tyto choroby využívají stejné prostředky jako pro léčbu psoriasy.

Kompletní vyléčení psoriasy a dalších hyperkeratotických chorob neexistuje. Stále tedy zůstává potřeba pro výzkum účinnějších léčebných prostředků pro tyto choroby.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku vhodného pro účinnou léčbu psoriasy a dalších hyperkeratotických dermatos, který jako hlavní složku obsahuje mometason furoát v kombinaci se salicylovou kyselinou.

Předložený vynález popisuje farmaceutický prostředek ve formě masti pro použití při léčbě psoriasy a dalších hyperkeratotických dermatos, který obsahuje:

- 1 CZ 283932 B6

Složka

Mometason furoát mg/g

0,05 až 2,0

Salicylová kyselina

Hexylenglykol

Purifikovaná voda

30,0 až 60,0

110,0 až 150,0

20,0 až 40,0

Bílý vosk

Propylenglykol stearát

Bílé petro latum

30,0 až 70,0

10,0 až 50,0 jak potřeba, např. 628 až 800

Předkládaný vynález popisuje farmaceutický prostředek pro léčbu psoriasy a hyperkeratotických dermatos, který obsahuje mometason furoátu v kombinaci se salicylovou kyselinou a nejméně jedním farmaceuticky vhodným nosičem.

Termín léčba psoriasy a dalších hyperkeratotických dermatos, užívaný zde, znamená efektivní terapeutickou odpověď nebo celkové zlepšení či zlepšení v jednotlivých příznacích choroby (zánět, erythema, šupinatění, zatvrdnutí, iéze). Vyhodnocení terapeutické odpovědi budou provádět kliničtí odborníci.

Termín účinné množství mometason furoátu, užívaný zde. znamená 0,005 až 0,2 % hmotnostních a účinné množství salicylové kyseliny 3 až 6 % hmotnostních (z celkové hmotnosti prostředku). Předkládaná účinná množství jsou 0,1 % hmotnostních pro mometason furoát a 5 % hmotnostních pro salicylovou kyselinu.

V předkládaném vynálezu se uvádí, že spojení účinného množství mometason furoátu a salicylové kyseliny ve vhodném farmaceutickém nosiči ve formě masti vyvolává účinnější odpověď u pacientů postižených psoriasou ve srovnání s užitím mometason furoátové (0,1 %) masti, nebo salicylové masti (5 %), nebo kortikosteroidních mastí (např. obsahující 0,05 % fluocininid) jako jediného aktivního prostředku (viz Tab. 1 až 7).

Výběr složek pro farmaceuticky' vhodné vehikulum je rozhodující a zaručuje, že předložená množství mometason furoátu (0,1 % hmotnostních) a salicylové kyseliny (5% hmotnostních) zůstanou rozpuštěná v prostředku při teplotách 4 až 30 °C po dobu nejméně 24 měsíců. Množství mometason furoátu a salicylové kyseliny se monitorovalo v určitých intervalech pro zjištění, zda aktivní složka zůstává rozpuštěná a stabilní. Specifický poměr hexylenglykolu a vody ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu je rozhodující vůči účinnosti léčby psoriasy a dalších hyperkeratotických dermatos. Obvykle se smísí 110 až 150 mg hexylenglykolu s 20 až 40 mg vody a dalšími složkami na získání jednoho gramu farmaceutického prostředku. Předkládaný poměr hexy lenglykolu a vody je 4:1.

Způsob přípravy mometason furoátové/salicylové masti podle předkládaného vynálezu

1. Vhodnou nádobu naplnit petrolatem USP a zahřát na 90 °C.

2. Po ochlazení na 70 °C doplnit bílým voskem NF a propylenglykol stearátem NF. smíchat za třepání.

3. Zvláštní nádobu naplnit hexylenglykolem NF a purifikovanou vodou, smíchat za třepání pro získáni homogenní směsi.

4. Zahřát roztok získaný v kroku 3 na teplotu 50 až 55 °C.

5. Rozpustit salicylovou kyselinu USP v přibližně 90% vodném roztoku hexy lenglykolu. Zkontrolovat pH (cílové pH přibližně 2,0).

6. Rozpustit mometason furoát v roztoku vytvořeném v kroku 5.

7. Doplňovat roztok z kroku 6 do směsi z kroku 2, dokud dávka ve formě emulse nedosáhne teploty přibližně 40 °C.

. 2 CZ 283932 B6

8. Se zbývajícím vodným roztokem hexylenglykolu z kroku 3 opláchnout nádobu, která obsahovala aktivní roztok, přidat k emulsi z kroku 7.

9. Ochladit emulsi vzniklou v kroku 8 na 25 °C za vhodného třepání, dokud není získána hladká homogenní mast.

10. Převést mast vzniklou v kroku 9 do vhodných nádob pro uchovávání a plnit do uzavíratelných tub.

Mometason furoát je dostupný z Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey. Všechny další výše uvedené složky jsou komerčně dostupné.

Tabulka 1 ίο Mometason furoátová/salicylová mast

Složka	mg/g	rozsah mg/g
mometason furoát	1,0	0,05 až 2,0
salicylová kyselina USP	50,0	30,0 až 60,0
hexylenglykol NF	120,0	110,0 až 150,0
purifikovaná voda USP	30,0	20,0 až 40,0
bílý vosk NF	50,0	30,0 až 70,0
propylenglykol stearát	20,0	10,0 až 50,0
bílé petrolatum USP	729,0	jak potřeba

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu je ve formě masti, ale konvenčními způsoby ho lze připravit ve formě krémů, gelů, aerosolů dodáním vhodných přídatných složek, které jsou přípustné při léčbě zánětlivých procesů.

Příklady provedení vynálezu

Následující klinické studie se prováděly pro srovnání účinnosti a bezpečnosti jednotlivých typů léčby, ve třech z nich (studie 1 až 3) byl prostředek aplikován dvakrát denně (BID) po dobu 21 dnů, ve čtvrtém typu (studie 4) jednou denně (QD) po dobu 21 dnů.

Studie č.l

Ve studii č.l se použily tři způsoby léčby 20 1. ELOCON mast (značka obsahující 0,1 % mometason furoát),

2. Kombinace salicylové kyseliny (3%) a mometason furoátu (0,1 %) ve vehikulu popsaném v Tab. 1,

3. Kombinace salicylové kyseliny (5 %) a mometason furoátu (0,1 %) ve vehikulu popsaném v Tab. 1.

Schéma studie

Ve studii č.l bylo sledováno 60 náhodně vybraných pacientů trpících psoriasou vulgaris. U každého z pacientů byly pro léčbu vybrány dvě symetrické léze jako cílové lézé pro léčbu a vyhodnocení. Pacienti byli náhodně rozděleni a každý se podrobil dvěma ze tří výše uvedených typů léčby. Každý pacient byl tedy podroben dvěma typům léčby, jeden typ na cílové léze na 30 pravé straně těla a druhý typ na levé. Celkem se tedy používaly tyto typy léčby:

- ELOCON mast (značka obsahující 0,1 % mometason furoát),

- 5% salicylová/mometason furoátová (0,1 %) mast podle Tab.l,

-3 CZ 283932 B6

- 3% salicylová/mometason furoátová (0,1 %) mast podle Tab.l.

U třetiny pacientů se tedy aplikovala 5% salicylová/mometason furoátová (0,1 %) mast aELOCON (0,1 %) mast, u druhé třetiny 3% salicylová/mometason furoátová (0,1 %) mast a ELOCON (0,1 %) mast a u poslední třetiny 3% salicylová/mometason furoátová (0,1 %) mast a 5% salicylová/mometason furoátová (0,1 %) mast.

Jednotlivým typům léčeb byly přiděleny kódy podle typu cílových lézí (trup, paže, nohy). Každý typ léčby probíhal na stejném počtu pacientů. Léčba probíhala podle schématu BID po dobu 3 týdnů.

Příznaky psoriasy - šupinatost kůže, erythema, zatvrdnutí - se hodnotily na vybraných cílových lézích při začátku studie a následně 4., 8., 15. a 22. den (po 3, 7, 14 a 21 dnech léčby) podle stupnice 0 až 3 (viz Tab. 2). Také další postižená místa mohla být vystavena léčbě, tyto se označovaly jako necílové léze. Celkové vyhodnocení změn ve statusu nemoci se stanovovalo při každé následující kontrole na cílových i necitových lézích porovnáváním s počátečním statusem nemoci. Dále se kontrolovaly možné místní nebo celkové nepříznivé účinky.

Účinnost těchto čtyř typů léčby se srovnávala na základě jejich účinku na individuální a celkový stav nemoci (podle výsledného skóre podle stupnice v Tab.2) a podle procenta zlepšení celkového stavu nemoci v cílových lézích a podle celkového hodnocení změn ve statusu nemoci.

Tři další studie podobného schématu porovnávaly mometason furoát (0,1 %)/salicylová kyselina (5 %) vs. salicytová kyselina (5 %) (studie č.2), mometason furoát (0,1 %)/salicylová kyselina (5%) vs. fluocinonidová mast (0,05%) (studie č.3) a mometason furoát (0,1 %)/salicylová kyselina (5 %) vs. mometason furoát (0,1 %) (studie č.4).

Aplikace léčiva na ošetřované místo

Léčivo v množství schopném kompletně pokrýt cílovou lézi se jemně vmasírovalo do pokožky. Pacienti byli upozorněni, aby zamezili smíchání obou léčiv (důkladné mytí rukou mezi jednotlivými aplikacemi). První aplikaci prováděl lékař po vyhodnocení pacientových příznaků. Následná léčba probíhala podle BID schématu. Pacienti byli upozorněni, aby jednotlivé aplikace byly odděleny přibližně 12 hodinovou prodlevou a aby léčivo aplikovali nejméně 2 hodiny před kterýmkoliv vyhodnocováním.

V průběhu studie se na léze nepoužívaly jiné než testované prostředky (pouze léčebný šampon byl povolen). Pacienti byli upozorněni, aby koupání a sprchování prováděli před ošetřením a poté nejdříve 8 hodin po aplikaci.

Tabulka 2

Hodnocení příznaků psoriasy

Hodnocení	Příznaky
0	žádné
1	slabé nebo jemné, minimální
2	mírné nebo průměrné, snadno rozeznatelné
3	těžké, výrazně zřejmé.
	(Poloviční hodnoty (např. 2,5) se mohou použít).

Celkové vyhodnocení

Celkové vyhodnocení změn ve statusu nemoci se vyhodnocovalo po každé kontrole. Vyhodnocení se vztahovalo k počátečnímu stavu (1. den). Používala se následovná stupnice (Tab. 3).

-4CZ 283932 B6

Tabulka 3

Celkové vyhodnocení léčby

Hodnocení Stav po aplikaci odstraněny ve 100 % sledované příznaky kromě možných zbytkových zabarvení (není přípustná zbytková erythema) výborný, odstraněno od 75 % do méně než 100 % sledovaných příznaků dobrý, odstraněno od 50 % do méně než 75 % sledovaných příznaků přiměřený, odstraněno od 25 % do méně než 50 % sledovaných příznaků špatný, odstraněno méně než 25 % sledovaných příznaků

6extracerbace, zápal lézí na cílových místech

Výsledky studie č.l

Podle výsledků uvedených v Tab. 4 se mometason furoátová (0,1 %)/salicylová (5 %) mast se ukázala statisticky účinnější v léčbě psoriasy vulgaris než mometason furoátová (0,1 %) mast (jediná aktivní složka).

Tabulka 4

Procentuální zlepšení celkového stavu při studii č.l

Léčba (BID) den 4.den 8. den 15.den 22.

ELOCON

mometason furoát (0,1 %) mast	23	34	48	58
mometason furoát (0,1 %)/ salicylová kyselina (3 %) mast	21	37	52	61
mometason furoát (0,1 %)/ salicylová kyselina (5 %) mast	23	39	55	66

Údaje uvedené v Tab. 4 ukazují lepší výsledky při použití mometason furoát (0,1 %)/ salicylové (5 %) masti ve srovnání s dalšími způsoby léčby a při použití mometsoan furoát (0,1 %)/salicylové (3 %) lepší výsledky než při použití ELOCON masti. Mometason furoát (0,1 %)/salicylová (5 %) mast byla statisticky lepší vzhledem k celkovému zlepšení v celkových příznacích nemoci ve srovnání s ELOCON mastí po kontrole po 8. dnu trvání léčby (P<0,05).

Studie č.2

Ve studii č.2 se použily dva způsoby léčby:

1. mometason furoát (0,1 %) a salicylová kyselina (5%) ve farmaceuticky vhodném vehikulu podle Tab. 1.

2. salicylová kyselina (5 %) v podobném vehikulu.

Sledovalo se 40 pacientů, protokol studie byl shodný se studií č.l.

Použitím stejných vyhodnocovacích kritérií jako ve studii č.l se zjistilo, že předložená mometason furoát (0,1 %)/salicylová (55 %) mast vykazovala statisticky lepší léčebné účinky ve srovnání se samotnou salicylovou kyselinou (5 %) (viz Tab. 5).

-5CZ 283932 B6

Tabulka 5

Procentuální zlepšení celkového stavu při studii č.2

Léčba (BID)	den 4.	den 8.	den 15.	den 22.
salicylová kyselina
(5 %) mast	19,6	26,3	29,3	28,3
mometason furoát (0,1 %)/
salicylová kyselina (5 %) mast	34,5	53,1	63,4	67,2

Statisticky významné rozdíly mezi jednotlivými způsoby léčby při všech kontrolách (P<0,01) upřednostňují použití mometason furoát (0,1 %)/salicylové (5 %) masti ve srovnání se salicylovou mastí samotnou.

Studie č.3

Ve studii č.3 se používaly dva způsoby léčby:

1. Kombinace mometason furoátu (0,1%) a salicylové kyseliny (5%) ve vehikulu podle předkládaného vynálezu (viz Tab. 1),

2. LIDEX^r (značka obsahující 0,05 % fluocinonid) (Syntex Laboratories, lne. Palo Alto, Califomia 94303).

Sledovalo se 40 pacientů, protokol studie byl shodný se studií č.L

Použitím stejných vyhodnocovacích kritérií jako ve studii č.l se zjistilo, že předložená mometason furoát (0,1 %)/salicylová (5 %) mast (viz Tab. 1) vykazovala statisticky lepší léčebné účinky ve srovnání s mastí LIDEX^R (viz Tab. 6).

Tabulka 6

Procentuální zlepšení celkového stavu při studii č.3

Léčba (BID)	den 4.	den 8.	den 15.	den 22.
mometason furoát (0,1 %)/ salicylová (5 %) mast	12,2	32,2	52,3	65,2
LIDEXr mast	11,7	29,4	43,3	55,3

Statisticky významné rozdíly ve prospěch mometason furoát/salicylové masti lze pozorovat po 15. a 22. dnu léčby.

Studie č.4

Ve studii č.4 se používaly dva způsoby léčby:

1. Mometason furoát (0,1 %) asalicylová kyselina (5 %) ve farmaceuticky vhodném vehikulu uvedeném v Tab. 1

2. ELOCON mast (značka obsahující 0,1 mometason furoát).

Sledovalo se 40 pacientů se středními až těžkými projevy psoriasy, uplatňoval se typ léčby QD (aplikace jednou denně).

Použitím stejných vyhodnocovacích kritérií jako ve studii č.l se zjistilo, že předložená mometason furoát (0,1 %)/salicylová (5 %) mast (viz Tab. 1) vykazovala lepší léčebné účinky na střední až těžké případy psoriasy ve srovnání s ELOCON mastí, která obsahuje pouze 0,1 % mometason furoát jako jedinou aktivní složku (viz Tab. 7).

-6CZ 283932 B6

Tabulka Ί

Procentuální zlepšení celkového stavu při studii č.4

Léčba (QD)den 4.den 8.den 15, den 22.

ELOCON mast mometason furoát (0,1 %) 31,7 48,6 56,2 61.2 mometason furoát (0,1 %)/ salicylová (5 %) mast 29,9 48,9 60,1 66,9

Statisticky významné rozdíly (P<0,05) ve prospěch mometason furoát (0,1 %)/salicylové (5 %) masti, které lze pozorovat po 22. dnu léčby, upřednostňují její použití ve srovnání s ELOCON mastí obsahující 0,1 % mometason furoát jako jedinou aktivní složku.

Podle výsledků kontrol po 22. dnu léčby se mometason furoát (0,1 %)/salicylová mast ukázala statisticky (P=0,03) jako účinnější při omezování šupinatosti kůže ve srovnání s ELOCON mastí, pokud byly oba typy prostředků aplikovány jednou denně. Přídavek salicylové kyseliny tedy zvyšuje účinnost mometason furoátu. Sledování možných nepříznivých účinků mometason furoát (0,1 %)/salicylové (5 %) masti naznačuje, že kombinace těchto prostředků podle předkládaného vynálezu je stejně bezpečná jako použiti mometason furoátu samotného.

Na základě výsledků předložených studií lze očekávat, že další formy psoriasy a dalších hyperkeratotických onemocnění bude možné účinně a bezpečně léčit pomocí předkládaného prostředku.

Průmyslová využitelnost

Farmaceutické prostředky připravené podle předloženého vynálezu obsahující mometason furoát a salicylovou kyselinu jsou určené k léčbám psoriasy a dalších hyperkeratotických dermatos.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek ve formě masti pro místní léčbu psoriasy, zejména psoriasy vulgaris ahyperkeratotických a/nebo šupinových dermatos, vyznačující se tím, že obsahuje 0,05 až 2,0 mg/g mometason furoátu, 30 až 60 mg/g salicylové ky seliny, 110 až 150 mg/g hexylenglykolu. 20 až 40 mg/g purifikované vody, 30 až 70 mg/g bílého vosku, 10 až 50 mg/g propylenglykol stearátu a 628 až 800 mg/g bílého petroláta.