CN100391449C - 氯胺t在治疗皮肤、粘膜、器官和组织之疾病中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氯胺T、氯胺T盐、其衍生物和/或分解产物在治疗皮肤、粘膜、器官以及组织的疾病中的应用，其中不包括对逆转录病毒(HIV)疾病的治疗及消毒。表明氯胺T化合物可用于所有起泡及发痒性皮肤病和病毒粘膜疾病，而且所产生的结果与治疗组织及器官中的相应疾病时类似。它们不仅能够快速缓解急性症状并治愈，而且还降低了复发率。特别令人惊奇的是，根据本发明的应用可以产生非常好的治疗结果，其完全不依赖于所用的剂型，而且不必以特殊的方式给药。相对较低的氯胺T活性成分量即可完全治愈。

Description

氯胺T在治疗皮肤、粘膜、器官和组织之疾病中的应用

本发明涉及氯胺T作为活性成分在治疗皮肤、粘膜、器官和组织之疾病中的应用。

因为对此没有合适的药物，许多疾病的治疗仍然只能是辅助性的。这些疾病例如是病毒疾病，如单纯性疱疹、唇疱疹、带状疱疹、水痘以及其他起泡性皮肤病。迄今为止，对此尚没有有效的药物，但例外的是局部麻醉剂，其可以略微缓解骚痒刺激。因此，已知的一些疱疹病毒抑制剂都产生许多非常强的副作用。神经性皮炎或者牛皮癣(鳞屑病)目前是用类皮质激素制剂进行治疗。另外，一些疾病如痤疮或者口疮难以治疗，而且许多在药店中得到的物质以及组合物在治疗中仅产生非常小的作用，并获得非常少的缓解作用。

在现有技术中，已有人提出了与氯胺T、氯胺T钠的组合，其特别是用作抗感染剂。

DE 3913 391 A1公开了氯胺T与消毒剂和消毒药得到的组合物，还结合还原剂。该药物特别适合于防治水族馆和食用鱼的鱼类疾病、消毒水族箱和游泳池水，而且还适合于对人、哺乳动物和禽类的伤口进行消毒。上述文献的目的还包括消除氯胺T的毒性伴随症状，特别是对于鱼。因此添加还原剂，例如硫代硫酸钠或类似物。

根据DE 41 37 554C2的教导，其描述了用于皮肤、粘膜以及伤口消毒和杀菌的抗菌活性物质组合，其中多种物质混合物含有0.025-3％的氧分解化合物和0.01-3％的氯分解化合物，即尿素、尿囊素、泛醇和/或乳酸。氧分解化合物可以是无机或有机过氧化物、氢过氧化物、过酸或者它们的盐，而氯分解化合物包括次氯酸钠或者氯胺T钠。上述文献的目的特别是在于增强氧分解化合物如过氧化氢作为消毒剂较弱的作用，这是通过添加上述化合物实现的。

上述现有技术仍有缺陷，因为组合制剂是由不同的化合物组成的，其中各种组成成分的量和作用方式必须是相互一致的。实际上还仅是该制剂的消毒作用引起普遍重视，对此经常与皮肤刺激作用有关。在现有技术中，WO 91/07876A1公开了一种抗逆转录病毒、特别是对抗HIV病毒的药物。该药物涂敷在诸如塑料材料、医疗仪器等的物品上，用于防止感染源的传染。目前已有人提出治疗性组合物在对抗逆转录病毒中的应用。该药物在此可以包含氯胺T。所提出的治疗性组合物防止其中导致病毒复制的淋巴细胞活化，也就是说，不进行HIV病毒的倍增。逆转录病毒原则上与根据本发明治疗的DNA病毒是不同的，所述DNA病毒例如是疱疹病毒。包封逆转录病毒的病毒具有80-120nm的直径，其基因组由2个RNA分子组成，是单链的、正链取向的，而且链长在8-11kB之间变化。另外，该病毒的基因组具有特异性，由此使该病毒与其他病毒相互区分。

本发明的目的在于进一步研究了根据上述现有技术的制剂，并发现其可为疾病、特别是皮肤病和粘膜疾病提供了又一种治疗可能性，但几乎没有副作用。该治疗方法实施简单，而且可以有尽可能多的施用方式。该治疗方法还具有宽的应用范围，而且包括多种疾病。该治疗并不局限于某种实施方式。因此，上述制剂可直接缓解并治疗待去除的疾病。

根据本发明，上述目的是通过氯胺T、氯胺T盐、其衍生物和/或分解产物在治疗皮肤、粘膜、器官以及组织的疾病中的应用而实现的，但不包括治疗逆转录病毒(HIV)疾病和消毒。

因此，可单独或者组合使用氯胺T、其盐、衍生物以及分解产物。可治疗的疾病包括例如病毒性疾病，如生殖器疱疹(流行最广的性病)、单纯性疱疹、唇疱疹、水痘(水痘病毒)、带状疱疹和Gesichtstrose、皮肤的骚痒刺激如蚊子叮咬、以及皮肤、粘膜和组织的起泡性疾病如神经性皮炎、牛皮癣、痤疮、口疮、口疮性口炎和疱疹性口炎。

根据本发明特别优选的实施方案是治疗皮肤和粘膜疾病，特别是那些导致或者有可能导致皮疹的疾病。在此，术语“皮疹”是指患病皮肤的形式。例如，可以是疾病直接导致的所谓原发性皮疹。其例如是：癣、小结(Knoetchen)、表面或者更深的结(Knoten)、结节(Knollen)、肿瘤、赘生物、丘疹、在表面上加宽流动的血管、小泡如脓包、泡和疱疹。除原发性皮疹外，还有所谓的继发性皮疹，例如鳞屑、痂、糜烂、擦伤、皲裂、溃疡、瘢痕、皮伤和皮肤变厚。

令人惊奇的是，上述疾病可直接通过本发明的组合物缓解，而且通常可治愈。该缓解作用例如包括使与强的骚痒刺激有关的皮肤、粘膜、组织或者器官疾病消失。

有或者没有皮疹的待治疗疾病可通过微生物引起和/或由微生物伴随，或者是由于寄生虫的作用。对于微生物，在本发明的范围内是指细菌、病毒(不包括逆转录病毒)、真菌，在此有时也包括动物寄生虫。所述疾病例如包括疥疮、虱病或者匐行疹。根据本发明使用的制剂可特别用于治疗：(a)眼睛，特别是眼睑、眼结膜或者眼角膜；(b)耳，特别是耳廓；(c)鼻，特别是鼻孔；(d)嘴唇和粘膜，和/或舌；(e)外阴和/或阴道；(f)阴茎，特别是阴茎头和包皮；(g)肛门；(h)指甲，特别是甲床、指甲廓和甲床沟以及指甲根；(i)头发，特别是毛囊和皮脂腺；以及(j)手和脚，特别是手指和脚趾缝(zwischenraeume)。

根据本发明的优选实施方案，使用氯胺T盐、特别是碱金属盐和碱土金属盐。优选使用钠盐和钙盐以及钾盐，可产生突出的治疗效果。特别优选的是钠盐，其可以Chloramin T为商品名由Synopharm公司(22882Barsbuettel)购得。

氯胺T、盐、衍生物和/或分解产物形式的氯胺T活性成分可优选单独或者组合使用，以所使用的剂型(Grundlage)计，其量为约0.1-20重量％，优选为约5-15重量％，特别优选为约8-12重量％。

“剂型”在本发明的范围内是指制剂的施用形式，但不仅限于本发明所述。其例如包括液体、半固体或者固体、含水或者无水制剂，如软膏、凝胶、乳膏、糊、栓剂、片剂、泡腾片、胶囊、棒如唇膏、粉末、散剂、溶液、硬膏剂、气溶胶、双组分体系或者混悬剂如冻干混合物/干燥混悬剂。

凝胶的剂型中，氯胺T活性成分的量为约0.1-5重量％，特别是约0.1-2重量％。凝胶可以是烃凝胶。烃凝胶是无水的剂型，其特征是在化学上有很大的差异而且具有高粘度。不需要添加防腐剂。优选的是，使用凡士林作为基质，其稠度是可任意变化的，如固体或液体石蜡、蜡和脂肪醇。烃凝胶可潮湿地涂敷在所治疗的皮肤上，由此对角质层进行浸渍。所包含的药物成分通常由此渗透入动物皮肤层中。该应用适合于各种慢性皮肤病。凝胶的已知基质也可以是高聚物聚乙烯和液体石蜡，其与凡士林相比具有不同的熔融特性以及明显更高的油滴点(Tropfpunkt)。

另外，水凝胶也是合适的剂型。水凝胶是无油脂且可洗掉的剂型，其是通过使有机或者无机助剂与高比例的水(约90-98％)引起凝胶化而制得的。此外，其通常包含保湿剂和防腐剂。对于有机凝胶形成剂，可以是阴离子化合物，如羧甲基纤维素和藻酸盐，或者非离子大分子，如甲基纤维素和羟乙基纤维素。上述水凝胶在作用时首先冷却，然后在蒸发水后覆盖在皮肤表面上，形成干燥的薄膜。与之相反，Carbopol型水凝胶包含阴离子性聚丙烯酸盐，其涂擦在皮肤上，并由此对动物产生作用。用某些胺中和聚丙烯酸，产生含有乙醇或丙醇的醇性凝胶，其也具有冷却作用，并增强对动物的作用。水凝胶优选适用于治疗神经性皮炎、牛皮癣、痤疮、蚊虫叮咬以及口疮。

对于软膏剂，例如粘膏(Haftsalben)或眼膏，优选使用W/O乳剂软膏。由于其外相是亲脂性的，W/O乳剂软膏固定在皮肤上，而且不会被水洗掉。其包含一种或者多种W/O乳化剂，如羊毛蜡、羊毛蜡醇、高级脂肪醇或者甘油脂肪酸酯。W/O乳剂软膏可包含防腐剂，并经常包含抗氧剂。其在皮肤上具有良好的涂敷能力(Spreitvermoegen)。与O/W乳剂相反，在该类型软膏的亲脂性外相影响下，皮肤湿度的流动方向被导向皮肤的内部。由此增强浸涨和渗透作用。该剂型特别适合于干燥的皮肤。

其他合适的软膏剂型是O/W乳剂软膏。由于其含水外相，O/W乳剂软膏(乳膏)是可洗掉的。通常情况下，其包含络合物乳化剂，该乳化剂的亲水性组分是由脂肪醇硫酸酯或者非离子型聚乙二醇表面活性剂形成的。亲脂性稳定剂可以是脂肪醇、脱水山梨醇脂肪酸酯或者甘油脂肪酸酯。O/W乳剂经常包含保湿剂，而且通常必须用防腐剂稳定。根据其含水外相，乳膏通常可良好地分配在皮肤上，并发挥冷却作用。O/W乳剂软膏可用于治疗亚急性和亚慢性皮肤病，而且优选适合于治疗脂溢性皮肤病。O/W或者W/O乳剂软膏特别适合于治疗单纯性疱疹、唇疱疹、带状疱疹、水痘和其他起泡性皮肤疾病。氯胺T活性成分在O/W或者W/O软膏中的量优选为约0.1-20重量％，特别优选为5-15重量％，尤其是8-12重量％。

特别优选的制剂在含类皮质激素的粘膏(0.001重量％的类皮质激素，如Squibb-Heyden GmbH公司的Volon A

)中包含10重量％的氯胺T活性成分。在该制剂中，氯胺T活性成分优选对于单纯性疱疹、唇疱疹、带状疱疹、水痘以及类似的起泡性皮肤疾病如口疮、口疮性口炎和疱疹性口炎是特别有效的。

其他可能的剂型是固体制剂，如粉末、散剂、或者糊剂，其可例如用作用于手、脚的浴液或者全身浴液的添加剂，而且氯胺T活性成分的含量为0.1-20重量％。在以粉末形式使用时，浴液优选的浓度为约0.1-1重量％(特别是对于神经性皮炎)。固体制剂包括崩解或者形成内衬泡沫的栓剂或者阴道栓，用于治疗唇、皮肤或者粘膜区域(特别是对于唇疱疹)的棒，例如含有天然或者人造物质或者它们的混合物的硬膏剂，未包衣的或者气密性和不透湿的片剂，例如胶囊如软或硬明胶胶囊，泡腾片等。

此外，也可使用在气密性容器中的气溶胶，例如喷雾剂，其可以是机械操作或者用不含FCKW的驱动气体，在待治疗的皮肤或者粘膜部分上产生例如喷雾、泡沫、凝胶或者硬膏。在此特别应注意的是通过活塞例如喷射头(Spruehstoss)释放规定量的物质的计量气溶胶(Dosier-aerosole)或者计量溶液(Dosierloesungen)。有时可使用在气密性容器中的双组分体系，其中单独或者在惰性载体物质和/或喷射剂中的氯胺T活性成分保存在两个分开的腔室中，然后在使用时相互混合。

本发明具有多个优点。氯胺T化合物可用于所有起泡性、骚痒、病毒性皮肤病和粘膜病中，而且在组织和器官的相应疾病中也产生作用。其不仅能够快速缓解急性症状，而且还可降低复发率。

特别令人惊奇的是，氯胺T活性成分之根据本发明的应用完全独立于所使用的剂型，产生非常好的治疗效果，而且固定性不取决于某些处理方式。因此，相对较少的氯胺T活性成分用量就已经可以产生完全的治愈作用。如上所述，施用形式可适应特定的需要，使得许多实施方案都是可能的。

以凝胶、软膏、棒或者浴液添加剂的形式直接或者局部施用具有以下优点：吃惊的是可以直接治疗，在湿的粘膜上也实现良好的粘性，同时产生长的停留时间和作用时间。特别有利的是喷雾剂型，其中与涂敷软膏不同，在软化或者骚痒的皮肤部分上喷洒，无需熔融或者搅拌即可实现活性成分的施用，这的确可提高患者的适应性。首先根据可感觉的刺痛，局部施用在涂敷后可快速缓解急性病痛，通常在较少的天数内达到现存皮疹的最终治愈。该治疗还可防止意外皮疹的出现，其是在皮肤疾病后期形成的。对于疱疹，通过治疗可避免已知的疱疹，使得预防性治疗也是可能的。

氯胺T化合物如氯胺T是一种广为人知的消毒剂，其还可用于饮用水的消毒，而且还广泛地研究了其作用、其清除性质、意料之外的作用、禁忌症、相互作用、毒理学性质以及诱变性。因此，根据本发明的应用，例如在软膏化合物中以相应浓度局部施用，特别毫无疑问地表现出与皮肤接触时的相容性以及致敏能力。

将通过以下实施例的描述更为详细地阐明本发明的其他特征和优点，但本发明并不仅限于这些实施例。本领域技术人员还可在本发明的公开范围内进行其他的改进。

实施例

以下实施例1-3说明本发明之剂型的制备。实施例4-7说明氯胺T活性成分的治疗作用。

实施例1

制备W/O乳剂软膏形式的羊毛蜡醇软膏

羊毛蜡醇软膏具有以下组成：

羊毛蜡醇	6.0份
		十六烷基硬脂醇	0.5份
白凡士林	93.5份

在水浴中使上述物质熔融，然后搅拌至冷却。以粘稠液体石蜡的形式添加12份的凡士林。用该软膏制得以下组合物：

羊毛蜡醇软膏	1份
		水	1份
氯胺T钠	0.2份

将羊毛蜡醇软膏加热至约60℃，在该软膏中加入同样温度的水。搅拌软膏至冷却，然后加入氯胺T钠。

实施例2

制备O/W乳剂软膏形式的亲水性软膏

亲水性软膏具有以下组成：

十六烷基硬脂醇乳化剂	30份
		粘稠石蜡	35份
白凡士林	35份

在水浴中使上述物质熔融，然后搅拌至冷却。按照上述配方不能得到良好涂抹的软膏时，根据需要相互交换最多10％经稀释的粘稠石蜡和白凡士林。用该软膏制得以下组合物：

亲水性软膏	30份
		水	70份
氯胺T钠	14份

在水浴中将亲水性软膏加热至约70℃熔融，然后在该熔体中加入小部分加热至同样温度的水。搅拌软膏至冷却，然后加入蒸馏水。最后添加氯胺T钠。

实施例3

制备具有以下组成的水凝胶：

羟乙基纤维素300	4.5g
		甘油85％	30.5g
纯水	65.5g
		氯胺T钠	2.0g

在搅拌下将羟乙基纤维素悬浮在新蒸馏并重新冷却的水中，在该水中已溶解了氯胺T钠。该混合物必须溶涨非常长的时间，直至形成透明的凝胶。然后搅拌加入甘油。有时需要补充稀释用水。

实施例4

在蚊子叮咬处涂抹在实施例3中制得的水凝胶。这能够使骚痒刺激快速减轻。小泡在24-36小时内干燥，其中再过24-36小时后皮肤治愈。

实施例5

在包含皮质类固醇的已知粘膏Volon A

中混合氯胺T，并进行以下治疗。

a)口疮

包含根据本发明使用的氯胺T活性成分的软膏涂抹在口疮上。在涂抹后，产生短暂的刺痛感，之后，难以观察到所治疗口疮的敏感性，而溃疡在1-2天内快速愈合。对口疮的治疗表明，与广泛使用的Zovirax软膏相比，在粘膜(嘴、生殖器范围)上使用是可行的，而且也是有效的。

b)唇疱疹

在最短的时间内治愈已扩散的疱疹，其明显地改善，但有发痒的感觉。在及时诊断时，该疱疹通常不会爆发。

c)口角皲裂

该治疗相应于上述“唇疱疹”的治疗。在此也观察到非常快速且持久的治愈。通常情况下，对于口腔中的疱疹感染，特别是硬腭，用根据本发明的粘膏可产生显著的治疗结果。

d)具有疱疹重复感染的神经性皮炎

在令人惊奇地快速治愈皮肤的同时，骚痒刺激也减轻。对于神经性皮炎患者，消除骚痒刺激都具有最重要的意义，因为在此可消除不可抗拒的抓痒需要，而抓痒常常导致疱疹的恶化以及蔓延。这可用根据本发明的活性成分来实现。

实施例6

用氯胺T代替粘膏Volon A

，配制成冷软膏“Unguentum leniens”，其仅包含2重量％的氯胺T粉末，但不含皮质类固醇。得到如实施例5所述的治疗结果。使用仅含氯胺T作为活性组分的水洗液，也产生如上所述的结果。在洗浴水中添加该粉末形成类似的结果。

实施例7

在医师监督下对15位具有不同病症的健康受检志愿者进行治疗。在更多天的治疗后，对治疗用药物的作用以及总的治疗结果进行评估。在说明作用时，评估结果简单地表示为：无-低-好-非常好-优。在说明所述应用的总结果时，可使用以下描述：没有改善-中等改善-好的改善-非常好的改善。每种疾病的检测以及结果总结在下表中。

表

上述结果清楚地表明，在根据本发明使用氯胺T化合物时的作用非常高。7天的治疗后鳞屑病完全消失。在7天的治疗期后，两种可能的慢性病症可得到中等的改善。

Claims (20)

1.氯胺T和/或氯胺T盐在制备用于治疗皮肤和粘膜疾病的药物中的应用，其中不包括对逆转录病毒疾病的治疗及消毒。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疾病引起皮疹。

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述疾病和/或皮疹通过微生物引起和/或由微生物伴随。

4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述疾病是寄生虫病。

5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述疾病是疥疮、虱病或者匐行疹。

6.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，对于氯胺T和/或氯胺T盐，以所使用的剂型计，其量为0.1-20重量％。

7.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，对于氯胺T和/或氯胺T盐，以所使用的剂型计，其量为5-15重量％。

8.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，对于氯胺T和/或氯胺T盐，以所使用的剂型计，其量为8-12重量％。

9.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，使用氯胺T盐。

10.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，使用氯胺T钠。

11.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述剂型包括液体、半固体或者固体、含水或者无水制剂。

12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述剂型包括软膏、凝胶、乳膏、糊、栓剂、片剂、胶囊、棒、粉末、散剂、溶液、硬膏剂、气溶胶、双组分体系或者混悬剂。

13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述栓剂为阴道栓，所述片剂为泡腾片或阴道片，所述混悬剂为冻干混合物或干燥混悬剂。

14.如权利要求11或12所述的应用，其特征在于，所述剂型是计量气溶胶或者计量溶液。

15.如权利要求11或12所述的应用，其特征在于，所述剂型是洗浴添加剂。

16.如权利要求11或12所述的应用，其特征在于，所述软膏是O/W或者W/O乳剂软膏。

17.如权利要求11或12所述的应用，其特征在于，所述剂型是包含皮质类固醇的制剂，其中包含0.1-20重量％的氯胺T和/或氯胺T盐。

18.如权利要求11或12所述的应用，其特征在于，所述剂型是凝胶剂，其中包含0.1-5重量％的氯胺T和/或氯胺T盐。

19.如权利要求11或12所述的应用，其特征在于，所述剂型是凝胶剂，其中包含0.1-2重量％的氯胺T和/或氯胺T盐。

20.如权利要求11或12所述的应用，其特征在于，洗浴添加剂是以粉末或者浴盐片或者泡腾片的形式使用，其在水中的浓度为0.1-1重量％。