SK280766B6 - Farmaceutický prostriedok vo forme masti na liečbu - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález opisuje farmaceutické prostriedky vo forme mastí určené na liečbu psoriázy a ďalších hyperkeratotických dermatóz, ktoré obsahujú mometazón furoát a salicylovú kyselinu spoločne so špecifickými farmaceutický vhodnými nosičmi. Pripojené sú tiež metódy liečby psoriázy a ďalších hyperkeratotických dermatóz týmito farmaceutickými prostriedkami.

Mometazón furoát je syntetický kortikosteroid s protizápalovým účinkom dostupný od Schering Corporation, Kenilsworth, New Jersey, pod obchodnou značkou ELOCON, určený na liečenie zápalových prejavov dermatóz, ktoré sú citlivé na kortikosteroidy. Schering U. S. Patent 4 472 393 predkladá prípravu mometazón fúroátu a jeho použitie ako vonkajšieho protizápalového prostriedku.

Salicylová kyselina je komerčne dostupná látka, ktorá sa používa ako vonkajší keratolytický prostriedok, napr. na odstránenie bradavíc a šupinatosti kože pri psoriáze a ďalších hyperkeratotických dermatózach. Salicylová kyselina je tiež zložkou dechtových šampónov, ktoré sa používajú na odstránenie prejavov psoriázy na pokožke hlavy.

Psoriáza je hyperkeratotické ochorenie, pri ktorom kožné bunky, novo sa tvoriace v spodných vrstvách epidermis, putujú do vrchných vrstiev epidermis rýchlejšie, ako staré kožné bunky môžu byť odstránené z povrchu kože. Následkom tohto mechanizmu sa tvorí vrstva zapálenej pokožky, ktorá je pokrytá šupinatou vrstvou mŕtvych kožných buniek. Medzi príznaky psoriázy patrí sčervenanie spôsobené zápalom (erythema), ďalej zatvrdnutie a strieborné šupinatenie pokožky. Psoriáza obvykle postihuje pokožku hlavy a lakťov, kolien, píšťal a ďalej chodidlá a dlane.

Doterajší stav techniky

Pri liečení miernych a stredne ťažkých psoriáz sa využívajú krémy so zmäkčujúcim účinkom, lieky založené na kortikosteroidových preparátoch, decht, antralín a šetriace kúpele. Pokiaľ sa týmito prostriedkami nedosiahnu očakávané výsledky, môže sa tiež využívať ultrafialové svetlo alebo jeho kombinácia s antipsoriázovými liekmi. Antimetabolity alebo imunosupresíva sa môžu používať pri ťažkých alebo chronických prípadoch, ktoré odolávajú bežným spôsobom liečby. Smrteľný prípad psoriázy nie je známy.

Okrem psoriázy sa aj ďalšie hyperkeratotické dermatózy vyznačujú zatvrdnutím, šupinatosťou, erytémom. Medzi tieto choroby patrí lichenická atopická dermatitis, hyperkeratotická dermatitis rúk a ďalšie nešpecifické hyperkeratotické dermatitis. Tieto dermatózy postihujú trup, končatiny, pokožku hlavy a pod. Mnohé liečebné postupy na tieto choroby využívajú rovnaké prostriedky ako na liečbu psoriázy.

Kompletné vyliečenie psoriázy a ďalších hyperkeratotických chorôb neexistuje. Stále teda zostáva potreba výskumu účinnejších liečebných prostriedkov na tieto choroby.

Podstata vynálezu

Podstatou tohto vynálezu je farmaceutický prostriedok vo forme masti na liečbu psoriázy a ďalších hyperkeratotických a/alebo šupinatých dermatóz, ktorý obsahuje 0,05 až 2,0 mg/g mometazón fúroátu, 30,0 až 60,0 mg/g kyseliny salicylovej, 110,0 až 150,0 mg/g hexylénglykolu, 20,0 až 40,0 mg/g purifikovanej vody, 30,0 až 70,0 mg/g bieleho vosku, 10,0 až 50,0 mg/g propylénglykol stearátu a 628,0 až 800,0 mg/g bielej vazelíny.

Výhodne farmaceutický prostriedok obsahuje 1,0 mg/g mometazón fúroátu, 50,0 mg/g kyseliny salicylovej, 120,0 mg/g hexylénglykolu, 30,0 mg/g purifikovanej vody, 50,0 mg/g bieleho vosku, 20,0 mg/g propylénglykol stearátu a 729,0 mg/g bielej vazelíny.

Tu používaný termín „liečba psoriázy a ďalších hyperkeratotických dermatóz“ znamená efektívnu terapeutickú odpoveď alebo celkové zlepšenie či zlepšenie v jednotlivých príznakoch choroby (zápal, erytém, šupinatenie, zatvrdnutie, lézie). Vyhodnotenie terapeutickej odpovede robia klinickí odborníci.

Tu používaný termín „účinné množstvo mometazón fúroátu“ znamená 0,005 až 0,2 hmotn. % a účinné množstvo kyseliny salicylovej 3 až 6 hmotn. % z celkovej hmotnosti prostriedku. Predkladané účinné množstvá sú 0,1 hmotn. % pre mometazón furoát a 5 hmotn. % pre kyselinu salicylovú.

V predkladanom vynáleze sa uvádza, že spojenie účinného množstva mometazón fúroátu a kyseliny salicylovej vo vhodnom farmaceutickom nosiči vo forme masti vyvoláva účinnejšiu odpoveď u pacientov postihnutých psoriázou v porovnaní s použitím mometazón fúroátovej (0,1 %) masti alebo salicylovej masti (5 %) alebo kortikosteroidových mastí (napr. obsahujúcich 0,05 % fluocininidu) ako jediného aktívneho prostriedku (pozri tabuľka 1 až 7).

Výber zložiek na farmaceutický vhodné vehikulum je rozhodujúci a zaručuje, že predložené množstvá fúroátu (0,1 hmotn. %) a kyseliny salicylovej (5 hmotn. %) zostanú rozpustené v prostriedku pri teplotách 4 až 30 °C počas najmenej 24 mesiacov. Množstvo mometazón fúroátu a kyseliny salicylovej bolo monitorované v určitých intervaloch z dôvodu zistenia, či aktívna zložka zostáva rozpustená a stabilná. Špecifický pomer hexylénglykolu a vody vo farmaceutickom prostriedku podľa predkladaného vynálezu je rozhodujúci vzhľadom na účinnosť liečby psoriázy a ďalších hyperkeratotických dermatóz. Obvykle sa zmieša 110 až 150 mg hexylénglykolu s 20 až 40 mg vody a ďalšími zložkami na získanie jedného gramu farmaceutického prostriedku. Predkladaný pomer hexylénglykolu a vody je 4 : 1.

Spôsob prípravy mometazón íúroátovej/salicylovej masti podľa predkladaného vynálezu

1. Vhodnú nádobu naplniť petrolátom USP a zahriať na 90 °C.

2. Po ochladení na 70 °C doplniť bielym voskom NF a propylénglykol stearátom NF, zmiešať za pretrepávania.

3. Zvláštnu nádobu naplniť hexylénglykolom NF a purifikovanou vodou, zmiešať za pretrepávania kvôli získaniu homogénnej zmesi.

4. Zahriať roztok získaný v kroku 3 na teplotu 50 až 55 °C.

5. Rozpustiť salicylovú kyselinu USP v približne 90 % vodnom roztoku hexylénglykolu. Skontrolovať pH (cieľové pH približne 2,0).

6. Rozpustiť mometazón furoát v roztoku vytvorenom v kroku 5.

7. Doplňovať roztok z kroku 6 do zmesi z kroku 2, pokiaľ dávka vo forme emulzie nedosiahne teplotu približne 40 °C.

8. So zostávajúcim vodným roztokom hexylénglykolu z kroku 3 opláchnuť nádobu, ktorá obsahovala aktívny roztok, pridať k emulzii z kroku 7.

SK 280766 Β6

9. Ochladiť emulziu vzniknutú v kroku 8 na 25 °C za vhodného pretrepávania, až pokiaľ nie je získaná hladká homogénna masť.

10. Premiestniť masť vzniknutú v kroku 9 do vhodných nádob na uchovávanie a plniť do uzatvárateľných túb.

Mometazón furoát je dostupný zo Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey. Všetky ďalšie uvedené zložky sú komerčne dostupné.

Tabuľka 1

Mometazón furoátová/salicylová masť

Zložka	mato	rozsah ma/a
mometazón furoát	1,0	0,05-2,0
salicylová kyselina USP	50,0	30,0-60,0
hexyléngfykol NF	120,0	110,0-150,0
purifikovaná voda USP	30,0	20,0-40,0
biely vosk NF	50,0	30,0-70,0
propylénglykol stearát	20,0	10,0-50,0
petmlátum USP	729,0	q.s.

Farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu je vo forme mastí, ale konvenčnými spôsobmi ho je možné pripraviť vo forme krémov, gélov, aerosólov dodaním vhodných prídavných zložiek, ktoré sú prípustné pri liečbe zápalových procesov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce klinické štúdie sa uskutočňovali z dôvodu porovnania účinnosti a bezpečnosti jednotlivých typov liečby, v troch z nich (štúdie 1 až 3) bol prostriedok aplikovaný dvakrát denne („BID“) počas 21 dní, vo štvrtom type (štúdia 4) raz denne („QD“) počas 21 dní.

Štúdia č. 1

V štúdii č. 1 sa použili tri spôsoby liečby

1. ELOCON masť (značka obsahujúca 0,1 % mometazón furoát),

2. Kombinácia salicylovej kyseliny (3 %) a mometazón furoátu (0,1 %) vo vchikule opísanom v tab. 1,

3. Kombinácia salicylovej kyseliny (5 %) a mometazón furoátu (0,1 %) vo vehikule opísanom v tab. 1.

Schéma štúdie

V štúdii č. 1 bolo sledovaných 60 náhodne vybraných pacientov trpiacich psoriázou vulgaris. U každého z pacientov boli na liečbu vybrané dve symetrické lézie ako cieľové lézie na liečbu a vyhodnotenie. Pacienti boli náhodne rozdelení a každý sa podrobil dvom typom liečby. Každý pacient bol teda podrobený dvom typom liečby, jeden typ na cieľovej lézii na pravej strane tela a druhý na ľavej. Celkom sa teda používali tieto typy liečby:

- ELOCON masť (značka obsahujúca 0,1 % mometazón furoát),

- 5 % salicylová/mometazón furoátová (0,1 %) masť podľa tab. 1,

- 3 % salicylová/mometazón furoátová (0,1 %) masť podľa tab. L

Na tretine pacientov sa teda aplikovala 5 % salicylová/mometazón furoátová (0,1 %) masť a ELOCON (0,1 %) masť, na druhej tretine 3 % salicylová/mometazón furoáto vá (0,1 %) masť a ELOCON (0,1 %) masť a na poslednej tretine 3 % salicylová/mometazón furoátová (0,1 %) masť a 5 % salicylová/mometazón furoátová (0,1 %) masť.

Jednotlivým typom liečby boli pridelené kódy podľa typu cieľových lézii (trup, paže, nohy). Každý typ liečby prebiehal na rovnakom počte pacientov. Liečba prebiehala podľa schémy BID počas 3 týždňov.

Príznaky psoriázy - šupinatosť kože, crytém, zatvrdnutie - sa hodnotili na vybraných cieľových léziách pri začiatku štúdie a následne 4., 8., 15. a 22. deň (po 3, 7, 14 a 21 dňoch liečby) podľa stupnice 0 až 3 (pozri tab. 2). Tiež ďalšie postihnuté miesta mohli byť vystavené liečbe, tieto sa označovali ako necieľové lézie. Celkové vyhodnotenie zmien v statuse choroby sa stanovovalo pri každej nasledujúcej kontrole na cieľových aj necieľových léziách porovnávaním s počiatočným statusom choroby. Ďalej sa kontrolovali možné miestne alebo celkové nepriaznivé účinky.

Účinnosť týchto štyroch typov liečby sa porovnávala na základe ich účinku na individuálny a celkový stav ochorenia (podľa výsledného skóre podľa stupnice v tab. 2) a podľa percenta zlepšenia celkového stavu ochorenia v cieľových léziách a podľa celkového hodnotenia zmien v statuse ochorenia.

Tri ďalšie štúdie s podobnou schémou porovnávali mometazón furoát (0,1 %)/salicylová kyselina (5 %) vs. salicylová kyselina (5 %) (štúdia č. 2), mometazón furoát (0,1 %)/salicylová kyselina (5 %) vs. fluocinonidová masť (0,05 %) (štúdia č. 3) a mometazón furoát (0,1 %)/salicylová kyselina (5 %) vs. mometazón furoát (0,1 %) (štúdia č. 4).

Aplikácia liečiva na ošetrované miesto

Liečivo v množstve schopnom kompletne pokryť cieľovú léziu sa jemne vmasírovalo do pokožky. Pacienti boli upozornení, aby zamedzili zmiešaniu obidvoch liečiv (dôkladné umývanie rúk medzi jednotlivými aplikáciami). Prvú aplikáciu robil lekár po vyhodnotení pacientových príznakov. Následná liečba prebiehala podľa BID schémy. Pacienti boli upozornení, aby jednotlivé aplikácie boli oddelené približne 12 hodinovým odstupom a aby liečivo aplikovali najmenej 2 hodiny pred akýmkoľvek vyhodnocovaním.

V priebehu štúdie sa na lézii nepoužívali iné ako testované prostriedky (len liečebný šampón bol povolený). Pacienti boli upozornení, aby sa kúpali a sprchovali pred ošetrením a potom najskôr 8 hodín po aplikácii.

Tabuľka 2

Hodnotenie príznakov psoriázy

Hodnotenie	Priznakv
0	žiadne
1	slabé alebo jemné, minimálne
2	mierne alebo priemerné, ľahko rozoznateľné
3	ťažké, výrazne zrejmé (Polovičné hodnoty (napr. 2,5) sa môžu použiť.)

Celkové vyhodnotenie

Celkové vyhodnotenie zmien v statuse ochorenia sa vyhodnocovalo po každej kontrole. Vyhodnotenie sa vzťa3

SK 280766 Β6 hovalo na počiatočný stav (1. deň). Používala sa nasledovná stupnica (tab. 3).

Tabuľka 3

Celkové vyhodnotenie liečby

Použitím rovnakých vyhodnocovacích kritérií ako v štúdii č. 1 sa zistilo, že predložená mometazón furoát (0,1 %)/salicylová (5 %) masť mala štatisticky lepšie liečebné účinky v porovnaní so samotnou salicylovou kyselinou (5 %) (pozri tab. 5)

Hodnotenie

Stav po aplikácii odstránené na 100 % sledované príznaky okrem možných zostatkových zafarbení (nie je prípustný zostatkový erytém) výborný, odstránených od 75 % do menej ako 100 % sledovaných príznakov dobrý, odstránených od 50 % do menej ako 75 % sledovaných príznakov primeraný, odstránených od 25 % do menej ako 50 % sledovaných príznakov zlý, odstránených menej ako 25 % sledovaných príznakov „extracerbácia“, zápal lézie na cieľových miestach

Tabuľka 5

Percentuálne zlepšenie celkového stavu pri štúdii č. 2

LietbaĺBKli ssfcytavi kyselina (5%) masť daň 4.

deň 8.

19,6 26,3 mometazón furoát (0,1 %y salicylová kyselina (5%) trast 34,5 53,1 deň 15. deň 22.

29,3 28,3

63,4 67,2

Výsledky štúdie č. 1

Podľa výsledkov uvedených v tab. 4 sa mometazón furoátová (0,1 %)/salicylová (5 %) masť ukázala štatisticky účinnejšia v liečbe psoriázy vulgaris ako mometazón fúroátová (0,1 %) masť (jediná aktívna zložka).

Tabuľka 4

Percentuálne zlepšenie celkového stavu pri štúdii č. 1

Liečba ÍBD) ELOCON mometazón furoát (0.1%)	deň 4,	deň 6.	deň 15.	deň 22.
masť	23	34	48	58
mometazón furoát (0,1%)/ salicylová kyselina (3%) masť	21	37	52	61
mometazón furoát (0,1%y salicylová kyselina (5%) masť	23	39	55	66

Štatisticky významné rozdiely medzi jednotlivými spôsobmi liečby pri všetkých kontrolách (P <0,01) uprednostňujú použitie mometazón fúroát (0,1 %)/salicylovej (5 %) masti v porovnaní so salicylovou masťou samotnou.

Štúdia č. 3

V štúdii č. 3 sa používali dva spôsoby liečby:

1. kombinácia mometazón furoátu (0,1 %) a salicylovej kyseliny (5 %) vo vehikule podľa predkladaného vynálezu (pozri tab. 1),

2. LIDEX^r (značka obsahujúca 0,05 % fluocinonid) (Syntex Laboratories, Inc. Palo Alto, Califomia 94303).

Sledovalo sa 40 pacientov, protokol štúdie bol zhodný so štúdiou č. 1.

Použitím rovnakých vyhodnocovacích kritérií ako v štúdii č. 1 sa zistilo, že predložená mometazón fúroát (0,1 %)/salicylová (5 %) masť (pozri tab. 1) mala štatisticky lepšie liečebné účinky v porovnaní s masťou LIDEX^R (pozri tab. 6).

Tabuľka 6

Percentuálne zlepšenie celkového stavu pri štúdii č. 3

Liečba (BID>	deň 4.	deň 8.	deň 15.	deň 22.
mometazóh furoát (0,1%)/
salicylová (5%) masť	12,2	32,2	52,3	65.2
UDEXmast	11.7	29,4	43.3	55.3

Údaje uvedené v tab. 4 ukazujú lepšie výsledky pri použití mometazón furoát (0,1 %)/salicylovej (5 %) masti v porovnaní s ďalšími spôsobmi liečby a pri použití mometazón furoát (0,1 %)/salicylovej (3 %) lepšie výsledky pri použití ELOCON masti. Mometazón furoát (0,1 %)/salicylová (5 %) masť bola štatisticky lepšia vzhľadom na celkové zlepšenie v celkových príznakoch ochorenia v porovnaní s ELOCON masťou po kontrole po 8. dni trvania liečby (P < 0,05).

Štúdia č. 2

V štúdii č. 2 sa použili dva spôsoby liečby:

1. mometazón furoát (0,1 %) a salicylová kyselina (5 %) vo farmaceutický vhodnom vehikule podľa tab. 1,

2. salicylová kyselina (5 %) v podobnom vehikule.

Sledovalo sa 40 pacientov, protokol štúdie bol zhodný so štúdiou č. 1.

Štatisticky významné rozdiely v prospech mometazón furoát/salicylovej masti je možné pozorovať po 15. a 22. dni liečby.

Štúdia č. 4

V štúdii č. 4 sa používali dva spôsoby liečby:

1. mometazón fúroát (0,1 %) a salicylová kyselina (5 %) vo farmaceutický vhodnom vehikule uvedenom v tab. 1,

2. ELOCON masť (značka obsahujúca 0,1 % mometazón fúroát).

Sledovalo sa 40 pacientov so strednými až ťažkými prejavmi psoriázy, uplatňoval sa typ liečby QD (aplikácia raz za deň).

Použitím rovnakých vyhodnocovacích kritérií ako v štúdii č. 1 sa zistilo, že predložená mometazón furoát (0,1 %)/salicylová (5 %) masť (pozri tab. 1) mala lepšie liečebné účinky na stredné až ťažké prípady psoriázy

SK 280766 Β6 v porovnaní s ELOCON masťou, ktorá obsahuje len 0,1 % mometazón furoát ako jedinú aktívnu zložku (pozri tab. 7).

Tabuľka 7

Percentuálne zlepšenie celkového stavu pri štúdii č. 4

Uetta (QD)	0efi4,	<iena.	deň 15.	deň 22,
ELOCON masť
mometazón furoát (0,1 %)	31,7	46,6	56,2	61/

mometazón furoát (0,1%)/ salicylová (5%) masť 2Ô,9

46,9

66,9

Štatisticky významné rozdiely (P < 0,05) v prospech mometazón furoát (0,1 %)/salicylovej (5 %) masti, ktoré je možné pozorovať po 22. dni liečby, uprednostňujú jej použitie v porovnaní s ELOCON masťou obsahujúcou 0,1 % mometazón furoát ako jedinú aktívnu zložku.

Podľa výsledkov kontrol po 22. dni liečby sa mometazón furoát (0,1 %)/salicylová masť ukázala štatisticky (P = 0,03) ako účinnejšia pri obmedzovaní šupinatosti kože v porovnaní s ELOCON masťou, pokiaľ boli obidva typy prostriedkov aplikované raz denne. Prídavok salicylovej kyseliny teda zvyšuje účinnosť mometazón furoátu. Sledovanie možných nepriaznivých účinkov mometazón furoát (0,1 %)/salicylovej (5 %) masti naznačuje, že kombinácia týchto prostriedkov podľa predkladaného vynálezu je rovnako bezpečná ako použitie mometazón furoátu samotného.

Na základe výsledkov predložených štúdií sa dá očakávať, že ďalšie formy psoriázy a ďalších hyperkeratotických ochorení bude možné účinne a bezpečne liečiť pomocou predkladaného prostriedku.

Priemyselná využiteľnosť

Farmaceutické prostriedky pripravené podľa predkladaného vynálezu obsahujúce mometazón furoát a salicylovú kyselinu sú určené na liečbu psoriázy a ďalších hyperkeratotických dermatóz.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostriedok vo forme masti na liečbu psoriázy a ďalších hyperkeratotických a/alebo šupinatých dermatóz, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,05 až 2,0 mg/g mometazón furoátu, 30,0 až 60,0 mg/g kyseliny salicylovej, 110,0 až 150,0 mg/g hexylénglykolu, 20,0 až 40,0 mg/g purifikovanej vody, 30,0 až 70,0 mg/g bieleho vosku, 10,0 až 50,0 mg/g propylénglykol stearátu a 628,0 až 800,0 mg/g bielej vazelíny.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku (vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1,0 mg/g mometazón furoátu, 50,0 mg/g kyseliny salicylovej, 120,0 mg/g hexylénglykolu, 30,0 mg/g purifikovanej vody, 50,0 mg/g bieleho vosku, 20,0 mg/g propylénglykol stearátu a 729,0 mg/g bielej vazelíny.