CZ263393A3 - The use of ionic modifiers of cloud point for eliminating aggregation of particles during sterilization - Google Patents

The use of ionic modifiers of cloud point for eliminating aggregation of particles during sterilization Download PDF

Info

Publication number
CZ263393A3
CZ263393A3 CZ932633A CZ263393A CZ263393A3 CZ 263393 A3 CZ263393 A3 CZ 263393A3 CZ 932633 A CZ932633 A CZ 932633A CZ 263393 A CZ263393 A CZ 263393A CZ 263393 A3 CZ263393 A3 CZ 263393A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cloud point
modifier
nanoparticles
composition
surface modifier
Prior art date
Application number
CZ932633A
Other languages
English (en)
Inventor
George C Na
Natarajan Rajagopalan
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25533680&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ263393(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of CZ263393A3 publication Critical patent/CZ263393A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
    • A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/842—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure for carbon nanotubes or fullerenes
    • Y10S977/847—Surface modifications, e.g. functionalization, coating

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Použití iontových modifikátorů bodů agregace částic během sterilizace
Oblast techniky
Tento vynález se týká terapeutických nebo diagnostických přípravků s upraveným bodem zákalu a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Nanočástice, popsané v US patentu č. 5 145 684, jsou částice sestávající z omezeně rozpustného terapeutického nebo diagnostického přípravku, na kterém je absorbován nezesítěný povrchový modifikátor, a které mají průměrnou velikost částic menší než asi 400 nm (nanometrů).
Výsledkem jejich malé velikosti je, že sterilizace terapeutických nebo diagnostických přípravků v nanopartikulární formě, stabilizovaných povrchovým modifikátorem (povrchově aktivní látkou), je obtížná. Filtrace za použití filtru o velikosti pórů 0,22 μιη je dostačující k odstranění většiny bakterií a virů, ale nanočástice se většinou nemohou sterilně filtrovat v důsledku jejich velikosti. Obvyklé autoklávování (teplem páry) za teploty 121 °C bude způsobovat agregaci a/nebo podstatný růst velikosti částic, co skýtá nepoužitelné výsledné částice.
Agregace nanočástic po zahřátí je v přímém vztahu k srážení a/nebo oddělování fáze povrchového modifikátoru (povrchově aktivní látky) při teplotách nad bodem zákalu povrchově aktivní látky, kde vázané molekuly povrchově aktivní látky jsou pravděpodobně disociovány z nanočástic a sráženy a/nebo fázově odděleny, čímž nechávají nanočástice nechráněné. Tyto nechráněné nanočástice se mohou potom agregovat do shluků částic. Po ochlazení se povrchově aktivní látka znovu rozpouští v roztoku, který potom povléká agregované částice a zabraňuje jim disociovat na menší částice.
Tento vynález je zaměřen na nové prostředky, které umožňují autoklávovat nanočástice při sníženém růstu velikosti částic nebo bez tohoto růstu. Tyto prostředky dovolují upravit povrchově aktivní látku adsorbovanou na nanočásticích tak, že nanočástice neaglomerují během autoklávování. Tento vynález je také zaměřen na způsob výroby takových prostředků.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se dostává prostředek obsahující nanočástice, které mají na svém povrchu adsorbován povrchový modifikátor a s ním spojenou aniontovou nebo kationtovou povrchově aktivní látku jako modifikátor bodu zákalu, přičemž modifikátor bodu zákalu je přítomen v množství dostatečném ke zvýšeni bodu zákalu povrchového modifikátoru. Při výhodném provedení bod zákalu povrchového modifikátoru se zvyšuje nad teplotu pro sterilizaci nanočástic, jako nad teplotu používanou při autoklávování, aby se zabránilo aglomeraci nanočástic.
Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby nanočástic, které mají svém povrchu adsorbován povrchový modifikátor a s ním spojenou aniontovou nebo kationtovou povrchově aktivní látku jako modifikátor bodu zákalu, přičemž způsob spočívá v tom, že se nanočástice uvedou do styku s modifikátorem bodu zákalu na dobu a za podmínek, které dostačují ke zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru.
Nyní se uvádí detailní popis vynálezu.
Nanočástice vhodné při provedení tohoto vynálezu obsahují povrchový modifikátor. Přitom zde používané povrchové modifikátory fyzikálně ulpívají na povrchu kontrastního činidla pro rentgenové záření, ale nereagují chemicky s tímto činidlem nebo samy o sobě. U jednotlivých adsorbovaných molekul povrchového modifikátoru se v podstatě nevyskytuje intramolekulární zesítění. Vhodné povrchové modifikátory mohou být zvoleny ze známých organických nebo anorganických farmaceutických excipientů, jako jsou různé polymery, oligomery o nízké molekulové hmotnosti, přírodní látky a povrchové aktivní látky. Mezi výhodné povrchové modifikátory se zahrnují neiontové a anionrové povrchově aktivní látky.
Reprezentativní příklady povrchových modifikátorů zahrnují želatinu, kasein, lecithin (fosfatidy), arabskou klovatinu, cholesterol, tragant, kyselinu stearovou, benzalkoniumchlorid, stearát vápenatý, monostearát glycerolu, cetostearylalkohol, emulgovatelný vosk cetomacrogol, estery sorbitanu, polyoxyethylenalkylethery, například ethery macrogolu, jako je cetomacrogol 1000, polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje, polyoxyethylenestery sorbitanu s mastnými kyselinami, například komerčně dostupné Tweeny4· , polyethylenglykoly, polyoxyethylenstearáty, koloidní oxid křemičitý, fosfáty, dodecylsulfát sodný, kalciumkarboxymethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza , methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, nekrystalická celulóza, křemičitan hlinito hořečnatý, triethanolamin, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon (PVP). Většina z těchto povrchových modifikátorů jsou známé farmaceutické excipienty a jsou podrobně popsány v Handbook of Pharmaceutical Excipients, publikované společně Americal Pharmaceutical Association a The Pharmaceutical Society of Great Britain,
The Pharmaceutical Press /1986/.
Mezi zvláště výhodné povrchové modifikátory se zahrnuje polyvinylpyrrolidon, tyloxapol, poloxamery, jako je Pluronic™ F68 a F108, co jsou blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, a poloxaminy, jako je Tetronic™ 908 (také známý jako Poloxamine 908), co je tetrafunkční blokový kopolymer odvozený sekvenční adicí propylenoxidu a ethylenoxidu na ethylendiamin, dostupný u firmy BASF, dextran, lecithin, dialkylestery sodné soli kyseliny sulfo jantarové, jako je Aerosol OT™, co je dioktylester sodné soli kyseliny sulfojantarové, dostupný u firmy American Cyanamid, Dupcnol1^ P, co je laurylsulfát sodný, dostupný u firmy DuPont, Triton™ X-200, co je alkylarylpolyether sulfonát, dostupný u firmy Rohm and Haas, Tween 80, co je polyoxyethylenester sorbitanu s mastnými kyselinami, dostupný u firmy ICI Speciality Chemicals, a Carbowax·111 3350 a 934, co jsou polyethylenglykoly, dostupné u firmy Union Carbide. Povrchové modifikátory, u kterých bylo shledáno, že jsou zvláště vhodné, zahrnují Tetronic 908, Tweeny™, Pluronic F68 a polyvinylpyrrolidon. Mezi jiné vhodné povrchové modifikátory se zahrnuje:
dekanoyl-N-methylglukamid, n-decyl-p-D-glukopyranosid, n-decyl-p-D-maltopyranosid, n-dodecyl-p-D-glukopyranosid, n-decyl-p-D-maltosid, heptanoyl-N-methylglukamid, n-heptyl-p-D-glukopyranosid, n-heptyl-p-D-thioglukosid, n-hexyl-p-D-glukopyranosid, nonanoyl-N-methylglukamid, n-nonyl-p-D-glukopyranosid, oktanoyl-N-methylglukamid, n-oktyl-p-D-glukopyranosid, oktyl-p-D-thioglukopyranosid a podobné sloučeniny.
Povrchovým modifikátorem, vhodným podle tohoto vynálezu, je tyloxapol (neiontový kapalný polymer typu alkylarylpolyetheru alkoholu, také známý jako superinon nebo triton).
Povrchové modifikátory jsou komerčně dostupné a/nebo se mohou vyrobit technickým způsobem známým v oboru.
Nanočástice vhodné při provádění tohoto vynálezu se mohou vyrobit podle způsobů popsaných v US patentu č.
145 684. V krátkosti shrnuto, nanočástice se připravují dispergováním omezené rozpustného terapeutického nebo diagnostického přípravku v kapalném dispergačním prostředí a mletím na mokro v přítomnosti tuhého mlecího prostředí ke snížení velikosti částic kontrastního činidla na účinnou průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm. Velikost částic se může zmenšit v přítomnosti povrchového modifikátoru.
Obecný způsob výroby částic, vhodných při provádění tohoto vynálezu, je tento:
Zvolený terapeutický nebo diagnostický přípravek se dostane na trhu a/nebo vyrobí technickým způsobem, který je znám v oboru, v obvyklé hrubozrnné formě. Je výhodné, avšak nikoli nutné, aby velikost částic hrubozrnného zvolené terapeutického nebo diagnostického přípravku byla menší než asi 100 um, podle stanovení sítovou analýzou. Pokud velikost hrubozrnných částic takového přípravku je větší než přibližně 100 um, poto'm je výhodné, aby se velikost hrubozrnných částic terapeutického nebo diagnostického přípravku snížila na velikost menší než 100 um za použití obvyklého způsobu mletí, jako založeného na použití vzduchové trysky nebo fragmentačního mletí.
Hrubozrnný zvolený terapeutický nebo diagnostický přípravek se může potom přidat ke kapalnému prostředí, ve kterém je v podstatě nerozpustný, za vzniku premixu. Koncentrace terapeutického nebo diagnostického přípravku v kapalném prostředí se může měnit od přibližné 0,1 do 60 % hmotnostních, výhodně od 5 do 30 % hmotnostních. Je výhodné, avšak nikoli nutné, když je v premixu přítomen povrchový modifikátor. Koncentrace povrchového modifikátorů se může měnit v rozmezí cd přibližně 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 75 % hmostnostních, výhodněji od 10 do 60 % hmotnostních a obzvláště výhodně od 10 do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kombinace účinné látky a povrchového modifikátorů. Zdánlivá viskozita suspenze premixu je výhodně menší než přibližně 1000 mPa.s.
Premix se může použít přímo při mletí na mokro ke snížení průměrné velikosti částic v disperzi na méně než 400 nm. Je výhodné, pokud se premix použije přímo, když se k roztírání použije kulového mlýna. Při jiném provedení se terapeutický nebo diagnostický přípravek a popřípadě povrchový modifikátor mohou dispergovat v kapalném prostředí za použití vhodného způsobu promíchávání, například pomocí válcového mlýna nebo mixeru typu Cowles, dokud se nezjistí homogenní disperze, ve které nejsou pouhým okem patrné velké aglomeráty. Je výhodné, když se premix podrobí takovému stupni předběžného rozemletí disperze, pokud se pro roztírání použije mlýnu s recirkulujícím prostředím. Mletí na mokro se může provádět v libovolném vhodném dispergačním mlecím zařízení, včetně například kulového mlýna, roztíracího mlýna, vibračního mlýna a mlýna obsahujícího prostředí, jako je pískový mlýn a kuličkový mlýn. Prostředí ve mlýnu je výhodné v důsledku relativně kratších doby mletí, která je vyžadována pro dosaženi zamýšleného výsledku, to znamená zmenšení velikosti částic. Pro mletí v prostředí je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 100 do zhruba 1000 mPa.s. Pro mletí v kuličkovém mlýnu je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 1 až do zhruba 100 mPa.s. Takové rozmezí má sklon dosáhnout optimální vyváženosti mezi účinnou fragmentací částic a erozí prostředí.
Mlecí prostředí použité pro stupeň snižování velikosti částic se může zvolit z tuhých prostředí, s výhodou sférických nebo partikulárních (částicových), ve formě, která má průměrnou velikost menší než asi 3 mm a výhodněji menší než přibližně 1 mm. Takové prostředí může výhodně poskytnout částice podle vynálezu při zkrácené době zpracování a může docházet k menšímu vydření mlecí výbavy. Výběr materiálu pro mlecí prostředí se nezdá být rozhodující. Avšak výhodné prostředí má specifickou hmotnost větší než přibližně 3 g/cm3. Oxid zirkoničitý, jako je 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný oxidem hořečnatým, orthokřemičitan zirkoničitý a sklo jako mlecí prostředí poskytují částice, které mají úroveň kontaminace, která je pokládána za přijatelnou pro výrobu terapeutických nebo diagnostických přípravků. Existuje však domněnka, že jiná prostředí, jako je nerezavějí cí ocel, oxid titaničitý, oxid hlinitý a 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný yttriem, jsou také vhodné.
Doba roztírání se může široce měnit a závisí především na zvláštním vybraném mlýnu pro mletí na mokro. Pro válcové mlýny se může vyžadovat doba zpracování až do 5 dnů nebo delší. Naproti tomu doba zpracování kratší než 1 den (doba setrvání od přibližně 1 minuty až do několika hodin) poskytuje požadované výsledky za použití mlýnů s vysokým střihem v prostředí.
U částic se musí snižovat velikost při teplotě, která nezpůsobuje významnou degradaci terapeutického nebo diagnostického přípravku. Obecné výhodné jsou provozní teploty nižší než přibližně 30 až 40 °C. Pokud je žádoucí, výrobní zařízení se může chladit obvyklým chladicím zařízením Způsob se běžně provádí za podmínek teploty místnosti a za provozního tlaku, který je bezpečný a účinný pro proces mletí. Například provozní tlak odpovídající okolí je obvyklý u kulových mlýnů, roztíracích mlýnů a vibračních mlýnů. Provozní tlaky až do přibližně 140 kPa jsou typické pro mletí v prostředí.
Povrchový modifikátor, pokud není přítomen v premixu, musí být přidáván k disperzi po rozetření v množství jaké je předepsáno pro premix. Poté se disperze může míchat, například intenzivním protřepáváním. Podle potřeby se disperze může podrobit stupni, ve kterém se působí ultrazvukem, například při dodávání ultrazvukové energie. Disperze se může například podrobit působení ultrazvukové energie, která má frekvenci od 20 do 80 kHz, po dobu od přibližně 1 do 120 sekund.
Relativní množství terapeutického nebo diagnostického přípravku a povrchového modifikátoru se může široce měnit a optimální množství povrchového modifikátoru může záviset například na jednotlivém terapeutickém nebo diagnostickém přípravku a zvoleném povrchovém modifikátoru, kritické koncentraci micel povrchového modifikátoru, pokud je ve formě micel, hydrofilně lipofilni rovnováze (HLB) stabilizátoru, teplotě táni stabilizátoru, jeho rozpustnosti ve vodě, povrchovém napětí vodného roztoku stabilizátoru a podobně. Povrchový modifikátor je s výhodou přítomen v množství od přibližně 0,1 do 10 mg/m2 plochy povrchu terapeutického nebo diagnostického přípravku. Povrchový modifikátor může být přítomen v množství od 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 75 % hmostnostních, výhodněji od 10 do 60 % hmotnostních a obzvláště výhodně od 10 do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost suchých částic.
Terapeutické nebo diagnostické přípravky vhodné v prostředku podle tohoto vynálezu obsahují přípravky popsané v US patentu č. 5 145 684 a publikované evropské patentové přihlášce č. 0 498 482A. Výhodným diagnostickým prostředkem je zobrazovací činidlo pro rentgenové záření, tvořené ethyl- ( 3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátem).
Pokud se zde používá velikosti částic, ta se vztahuje k průměrné velikosti částic, kteří se sté. -.ovuje zvyklým technickým způsobem měření velikosti částic, který je dobře znám pracovníkovi v oboru, jako sedimentační frakcionaci tokem v poli, fotonovou korelační spektroskopii nebo diskovým odstřeďováním. Výraz účinná průměrná velikost částic menší než asi 400 nm znamená, že alespoň 90 % částic má hmotnostní průměrnou velikost částic menši než přibližně 400 nm, pokud se měří shora zmíněnými technickými způsoby. Při výhodném provedení tohoto vynálezu je účinná průměrná velikost částic menší než zhruba 300 nm a výhodněji menší než přibližně 250 nm. Při některých provedeních vynálezu se dosahuje účinné průměrné velikosti částic menši než zhruba 200 nm. V souvislosti s účinnou průměrnou velikostí částic je výhodné, když alespoň 95 % a výhodněji alespoň 99 % částic má velikost menší než je účinný průměr, například 400 nm. Při zvláště výhodných provedeních v podstatě všechny částice mají velikost menší než 400 nm. V určitých případech v podstatě všechny částice mají velikost menší než 250 nm.
Způsob výroby nanočásticového prostředku podle tohoto vynálezu zahrnuje stupně zavedení terapeutického nebo diagnostického přípravku, kapalného prostředí, mlecího prostředí a popřípadě povrchového modifikátoru do mlecí nádoby, mletí na mokro, ke snížení velikosti částic terapeutického nebo diagnostického přípravku na méně než přibližně 400 nm, a oddělení částic a popřípadě kapalného prostředí z mlecí nádoby a z mlecího prostředí, například odsátím, filtraci nebo odpařením. Pokud povrchový modifikátor není přítomen během mleti na mokro, může se s částicem smíchat po provedení těchto stupňů. Kapalné prostředí, nejčastěji voda, může sloužit jako farmaceuticky přijatelná nosná látka. Způsob se s výhodou provádí za aseptických podmínek. Poté se nanočásticový prostředek s výhodou podrobuje sterilizačnímu procesu.
Pokud je zde kdekoli zmíněna sterilní filtrace, ta neskýtá odpovídající sterilizaci pro nanočástice. Proto se vyžadují jiné způsoby sterilizace. Například se může používat sterilizace párou nebo teplem ve vlhkém prostředí za teploty okolo 121 °C po dobu přibližně 15 minut. V madmořských výškách přibližně na úrovni mořské hladiny se takové podmínky dosahují při použití páry o tlaku přibližně 100 kPa nad atmosférickým tlakem.
Sterilizace suchým teplem se může také provádět, třebaže teploty používané pro sterilizaci suchým teplem jsou obvykle 160 °C během časového období od 1 do 2 hodin.
Sterilizace probíhá v přítomnosti iontových modifikátorů bodu zákalu, jako je aniontový modifikátor bodu zákalu, jako taurodeoxycholát nebo aniontová povrchově aktivní látka, například dodecylsulfonát sodný (SDS), kyselina kapronová, kyselina karpylová, dioktylsulfosukcinát (DOSS) a oleját sodný, nebo kationtová povrchově aktivní látka, jako je dodecyltrimethylamoniumbromid (DTAB), tetradecyltrimethylamoniumbromid (TTAB) a cetrimid, což je cetyltrimethylamoniumbromid (CTAB), které minimalizuji růst velikosti částic během sterilizace.
Bod zákalu je teplota, při které se povrchový modifi11 kátor (povrchově aktivní látka) vysráží z roztoku, jak je popsáno výše. Výraz modifikátor bodu zákalu označuje sloučeninu, která ovlivňuje bod zákalu povrchových modifikátorů. Zvláště modifikátory bodu zákalu používané podle tohoto vynálezu zvyšují bod zákalu povrchových modifikátorů adsorbovaných na nanočásticích. Tímto způsobem povrchové modifikátory nedisociují z povrchu nanočástic při teplotách používaných při autoklávování. Proto nanočástice takto upravené neaglomerují během sterilizačního procesu a tak zachovávají svou účinnou průměrnou velikost částic menší než zhruba 400 nm po sterilizaci.
Neiontový modifikátor bodu zákalu může být přítomen v množství od 0,005 do 20 % hmotnostních, s výhodou od 0,01 do 15 % hmotnostních, obzvláště výhodně od 0,05 do 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost suspenze nanočástic .
Isotonicita se vztahuje k osmotickému tlaku roztoku. Roztok, který se zavádí do proudu krve jednotlivce, se obvykle připravuje tak, že se dosáhne osmotického tlaku tohoto roztoku, který je stejný jako osmotický tlak krve. Takový roztok se označuje jako isotonický.
Sloučenina udržující isotonicitu je sloučenina, která umožňuje zachovat nebo změnit roztok takovým způsobem, že se připraví isotonický roztok. Tak sloučenina udržující isotonicitu bude upravovat osmotický tlak roztoku obsahujícího směsi podle tohoto vynálezu tím, že se dosáhne nebo udrží isotonický roztok.
Příklady sloučenin udržujících isotonicitu zahrnují mannitol, dextrózu, chlorid sodný, chlorid draselný a Ringerovu laktózu, výhodně manniuol a dextrózu.
Hodnota pH roztoku zaváděného do těla pacienta je také důležitou okolností. Obvykle by hodnoty pH neměly být ani v příliš kyselé, ani v příliš bázické oblasti. K udržení vhodné hodnoty pH roztoku je výhodné dodat sloučeniny udržující hodnotu pH. Tyto sloučeniny mají pufrovací kapacitu pro roztok, která brání krajním hodnotám pH roztoku při skladování nebo při následující manipulaci.
Příklady sloučenin udržujících hodnotu pH zahrnují dobře známé pufry, jako je TRIS báze, HEPES nebo uhličitanové, fosfátové, citrátové a acetátové soli. Výhodným pufrem je fosforečnan sodný (buď hydrcgenfosforečnan nebo dihydrogenfosforečnan nebo obě tyto sloučeniny).
Tento vynález je dále založen na nalezení způsobu výroby nanočástic, které mají adsorbovány na svém povrchu povrchový modifikátor a s ním spojený aniontový nebo kationtový modifikátor bodu zákalu.
Tento způsob spočívá ve výrobě nanočástic terapeutického nebo diagnostického přípravku, o kterém je zde kdekoli zmínka, a spočívá v tom, že se tyto nanočástice uvedou do styku s modifikátorem bodu zákalu. Uvádění do styku se může provést smícháním suspenze nanočástic s roztokem modifikátoru bodu zákalu. Při výhodném provedeni se po vlastním způsobu výroby provede sterilizace za teploty a po dobu dostačující k účinné sterilizaci suspenze nanočástic. Výhodným způsobem sterilizace je autoklávování v páře.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován v souvislosti s dále uvedenými příklady, které v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení popisu nebo patentových nároků.
Příklad 1
Prostředek obsahující ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoát) a a tyloxypol
Suspenze nanočástic ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) je velmi pravděpodobně záporně nabita. Proto kladně nabitá povrchově aktivní látka by se sama měla velmi dobře vázat na povrchu částic, jako výsledek iontových interakcí. Ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoát) se velmi dobře disperguje v 3% roztoku tyloxapolu. Tyloxapol má však velmi nízkou teplotu bodu zákalu (93 ’C). Aby se dosáhlo zvýšení bodu zákalu, používají se různé iontové (jak kationtové, tak aniontové) modifikátory bodu zákalu.
Výsledky měřeni bodu zákalu jsou uvedeny v tabulce 1, kde je zřejmé, že ani polyethylenglykol (PEG-400) ani propylenglykol (PG) nezvyšuji účinně bod zákalu tyloxapolu. Aniontové povrchově aktivní látky, jako je dioktylsulfosukcinát, dodecylsulfonát sodný a oleját sodný, však velmi účinně zvyšují bod zákalu tyloxapolu. Testované kationtové povrchově aktivní látky dodecyltrimethylamoniumbromid a tetradecyltrimethylamoniumbromid také velmi účinně zvyšují bod zákalu tyloxapolu. Soli, jako je TRIS a fosfát, snižují bod zákalu tyloxypolu, přičemž fosfát má silnější účinek než TRIS.
- 14 Tabulka 1
Účinek iontových a neiontových přísad na bod zákalu 1% tyloxapolu
Přísada
Koncentrace
Bod zákalu (°C)
žádná 94
PEG-400 10 % hmot./obj. 105
5 % hmot./obj. 100
2 % hmot./obj. 96
propylenglykol 2 % hmot./obj. 98
SDS 0,5 % hmot./obj. >131
0,2 % hmot./obj. >131
0,1 % hmot./obj. >131
0,05 % hmot./obj. 127
0,01 % hmot./obj. 115
DOSS 0,2 % hmot./obj. >131
0,1 % hmot./obj. >131
0,05 % hmot./obj. >131
0,01 % hmot./ob j. 116
oleját sodný 0,5 % hmot./obj. >131
0,2 % hmot./obj. >131
0,05 % hmot./obj. 123
0,01 % hmot./obj. 116
DTAB 0,5 % hmot./obj. >131
0,2 % hmot./obj. 131
0,1 % hmot./obj. 122
0,05 % hmot./obj. 114
TTAB 0,5 % hmot./obj. >131
0,2 % hmot./obj. >131
0,1 % hmot./obj. >131
0,05 % hmot./obj. >131
0,01 % hmot./obj. 110
Tabulka 1 - pokračování
Přísada
Koncentrace
Bod zákalu (°C)
fosforečnan sodný,
pH 6,5 4 mmol 93
TRIS pufr, 10 mmol 92
PH 7,5 10 mmol 93
kyselina diatrizoová 0,1 % hmot./obj. 124
0,33 % hmot./obj. 128
taurodeoxycholát 0,1 % hmot./obj. 123
0,2 % hmot./obj. 129
Příklad 2
Velikost částic ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a tyloxypolu
Výsledky ukazují, že pokud se provede zpracování s malým množstvím iontové (aniontové nebo kationtové) povrchově aktivní látky jako modifikátorem bodu zákalu, velikost částic u suspenze nanočástic ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a tyloxypolu zůstane beze změny po autoklávování za teploty 121 °C během 20 minut. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Výsledky jsou ve shodě s účinkem modifikátoru bodu zákalu na bod zákalu tyloxapolu. To znamená, že látky způsobující zvýšení bodu zákalu (dodecylsulfonát sodný, dioktylsulfosukcinát, dodecyltrimethylamoniumbromid nebo cetyltrimethylamoniumbromid) mají silný stabilizační účinek, zatímco látky s malým nebo žádným účinkem na bod zákalu (polyethylenglykol) neprojevuje stabilizační účinek.
Je také zřejmé, že pufr, bud' fosfátový nebo TRIS, se může přidat v nízké koncentraci bez příliš škodlivého účinku.
Tabulka 2
Přísada Sterilizace auto- Průměrná velí- Polydisperzita klávováním kost částic (121 °C/20 min) (nm)
ne ne 158 0,102
ne ano 445 0,231
5 % PEG-400 ano 453 0,246
10 % PEG-400 ano 507 0,197
10 % PEG +
0,5 % DTAB ano 237 0,134
0,5 % DTAB ano 209 0,182
0,3 % DTAB ano 245 0,178
0,2 % DTAB ano 250 0,179
0,3 % CTAB ano 295 0,209
0,5 % STS ano 185 0,115
0,3 % SDS ano 188 0,135
0,2 % SDS ano 185 0,131
0,1 % SDS ano 190 0,134
0,5 % DOSS ano 176 0,158
0,3 % DOSS a..o 190 0,116
0,2 % DOSS ano 188 0,136
S 10 ml natriumfosfátového pufru (hodnota pH 6,65)
ne ano 406 0,187
0,2 % DTAB ano 350 0,117
0,2 % DOSS ano 185 0,137
0,1 % SDS ne 179 0,155
Příklad 3
Rozbor bodu zákalu tyloxapolu
Za účelem stanovení účinku různých pufrů a různých povrchově aktivních látek na bod zákalu tyloxapolu se použije dále popsané metodologie. Předně při použití pracovních skleniček Wheaton o objemu 5 ml se do každé skleničky odváží stanovené množství přísad určených k testování. Poté se do každé skleničky přidají 2,0 ml 1% zásobního roztoku tyloxapolu. Skleničky se potom umístí do lázně z PEG-400 a teplota se pomalu zvyšuje a pozoruje se zakalení roztoku. Výsledky těchto experimentů jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Stanovení bodu zakalení 1% roztoku tyloxapolu
Přísada Bod zakalení (°C) Zvýšení bodu zakalení (°C)
žádná 95 0
10 % PEG-400 105 10
5 % PEG-400 100 5
0,5 % SDS >131 >36
2 % propylen-
glykol 98 3
0,2 % DTAB 131 36
0,5 % DTAB >131 >36
0,5 % TTAB >131 >36
0,5 % olejátu
sodného >131 >36
0,5 % DOSS >131 >36
Příklad 4
Účinek dodecylsulfonátu sodného a dioktylsulfosukcinátu na velikost nanočástic ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu)
Vzorky dioktylsulfosukcinátu a dodecylsulfonátu sodného se připraví tím, že se přidají specifické objemy zásobního roztoku dioktylsulfosukcinátu a dodecylsulfonátu sodného (v 3% tyloxapolu) k roztokům nanočástic jako v příkladu 3. Vzorky se autoklávují párou za teploty 121 C jak je uvedeno v tabulce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Rozbor velikosti částic v suspenzi nanočástic tvořené ethyl-( 3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátem) a tyloxapolem
Vzorek 15 % ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a 3 % tyloxapolu
Průměrná velikost částic 159 nm
Autoklávování teplota 121 ’C, doba 20 minut
Přísada Průměrná velikost částic (nm) Polydisperzita
žádná 445 0,231
0,05 % SDS 376 0,1
0,11 % SDS 186 0,129
0,04 % DOSS 415 0,183
0,11 % DOSS 189 0,125
Příklad 5
Účinek stabilizátorů a sloučenin udržujících isotonicitu na stabilitu nanočástic ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodben19 zoátu)
Přídavek iontových modifikátorů bodu zákalu a sloučenin udržujících isotonicitu se testuje na suspenzi nanočástic ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a tyloxapolu, jak je popsáno v příkladu 3. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
5.
Tabulka 5
Stabilizační účinek iontových povrchově aktivních látek na nanočástice ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) po sterilizaci autoklávováním (Všechny vzorky se autoklávují za teploty 121 C po dobu 20 minut.)
Vzorek 15 % ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu), % tyloxapolu, hodnota pH 6,0 a 2,5 % glycerolu
Přísada Průměrná velikost částic (nm) Polydisperzita
0,2 % DOSS 181 0,22
0,2 % DOSS 184 0,17
0,2 % SDS 186 0,16
Vzorek 15 % ethyl-(3,5-diacetamido-
-2,4,6-trijodbenzoátu), % tyloxapolu, hodnota pH 6,0 a 5 % mannitolu
Přísada
Průměrná velikost částic (nm) Polydisperzita
0,2 % DOSS 183 0,19
0,2 % SDS 186 0,13
Vzorek 15 % ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu), 3 % tyloxapolu, hodnota pH 6,0 a 5 % dextrózy
Přísada Průměrná velikost částic (nm) Polydisperzita
0,2 % DOSS 182 0,17
0,2 % SDS 187 0,18
Stabilizační účinek iontových povrchově aktivních látek na
rozložení velikosti částic
Vzorek 15 % ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a 0,93 % tyloxapolu
Přísada Sterilizace auto- Průměrná veli- Polydisperzita klávovánim kost částic (121 °C/20 min) (nm) kontrolní stanovení (bez přísad) ne kontrolní stanovení (bez
1577
0,362
přísad) ano 1275 0,486
0,2 % DOSS,
5 % mannitolu ano 471 0,31
- 21 Vzorek 15 % ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a 2 % tyloxapolu
Přísada Sterilizace auto- Průměrná velí- Polydisperzita klávováním kost částic (121 °C/20 min) (nm) kontrolní stanovení (bez přísad) ne kontrolní stanovení (bez
185
přísad) ano 415 0,198
0,2 % SDS, 5 % mannitolu ano 170 0,142
0,2 % DOSS ano 17 0 0,157
0,2 % SDS ano 168 0,083
0,2 % SDS, 5 % dextrózy ano 170 0,098
0,2 % DOSS, 5 % mannitolu ano 174 0,085
0,2 % DOSS, 5 % dextrózy ano 169 0,139
0,1 % SDS ano 180 0,139
0,1 % DOSS, 5 % mannitolu ano 184 0,147
0,1 % SDS, 5 % mannitolu ano 187 0,135
0,1 % DOSS ano 183 0,087
0,1 % SDS, 5 % dextrózy ano 180 0,159
0,1 % DOSS, 5 % dextrózy ano 180 0,096
- 22 Vzorek 15 % ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a 3 % tyloxapolu
Přísada Sterilizace auto- Průměrná veli- Polydisperzita klávováním kost částic (121 °C/20 min) (nm)
kontrolní sta-
novení (bez
přísad) ne
kontrolní sta-
novení (bez
přísad) ano
0,2 % DOSS,
5 % dextrózy ano
0,2 % SDS,
5 % mannitolu ano
0,2 % DOSS ano
0,2 % SDS,
5 % dextrózy ano
0,2 % SDS ano
0,2 % DOSS,
5 % mannitolu ano
143 0,06
452 0,167
168 0,138
169 0,153
168 0,108
169 0,12
163 0,159
169 0,126

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostředek obsahující nanočástice, které mají adsorbován na svém povrchu povrchový modifikátor a s ním spojený aniontový nebo kationtový modifikátor bodu zákalu, vyznačující se tím, že modifikátor bodu zákalu je přítomen v množství dostatečném ke zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že nanočástice obsahují diagnostický nebo terapeutický přípravek.
  3. 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že povrchovým modifikátorem je tyloxapol.
  4. 4. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se t i m, že diagnostickým přípravkem je ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoát) .
  5. 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že anointový povrchový modifikátor jé vybrán ze souboru zahrnujícího dodecylsulfonát sodný, dioktylsulfosukcinát, taurodeoxycholát a oleját sodný.
  6. 6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že kationtový povrchový modifikátor je vybrán ze souboru zahrnujícího dodecyltrimethylamoniumbromid, tetradecyltrimethylamoniumbromid a cetyltrimethylamoniumbromid.
  7. 7. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že dále obsahuje sloučeninu udržující isotonicitu.
  8. 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se t í m, že sloučenina udržující isotonicitu je vybrána se souboru zahrnujícího mannitol a dextrózu.
  9. 9. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že dále obsahuje sloučeninu udržující hodnotu pH.
  10. 10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že sloučeninou udržující hodnotu pH je fosforečnan sodný.
    >
  11. 11. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, modifikátor bodu zákalu zvyšuje bod zákalu * povrchového modifikátoru nad sterilizační teplotu nanočástic.
  12. 12. Způsob výroby nanočástic, které mají adsorbován na svém povrchu povrchový modifikátor a s ním spojený aniontový nebo kationtový modifikátor bodu zákalu, vyznačující se t í m, že se nanočástice uvádějí do styku s modifikátorem bodu zákalu po dobu a za podmínek dostačujících ke zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru.
  13. 13. Způsob podle nároku 12,vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň sterilizace nanočástic.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující f
    se t í m, že se sterilizuje autoklávováním horkou parou.
CZ932633A 1992-12-04 1993-12-03 The use of ionic modifiers of cloud point for eliminating aggregation of particles during sterilization CZ263393A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/987,904 US5298262A (en) 1992-12-04 1992-12-04 Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ263393A3 true CZ263393A3 (en) 1994-06-15

Family

ID=25533680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932633A CZ263393A3 (en) 1992-12-04 1993-12-03 The use of ionic modifiers of cloud point for eliminating aggregation of particles during sterilization

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5298262A (cs)
EP (1) EP0600532A3 (cs)
JP (1) JPH06227967A (cs)
KR (1) KR940013539A (cs)
AU (1) AU674025B2 (cs)
CA (1) CA2102551A1 (cs)
CZ (1) CZ263393A3 (cs)
FI (1) FI935304A (cs)
HU (1) HUT68488A (cs)
IL (1) IL107692A0 (cs)
MX (1) MX9307453A (cs)
NO (1) NO934203L (cs)
NZ (1) NZ250166A (cs)
SK (1) SK135193A3 (cs)

Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
ATE274341T1 (de) * 1995-02-24 2004-09-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
US5785975A (en) * 1995-06-26 1998-07-28 Research Triangle Pharmaceuticals Adjuvant compositions and vaccine formulations comprising same
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
FR2742357B1 (fr) * 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
WO1998048847A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Nycomed Imaging As Nanoparticle composition containing iodinated x-ray contrast agent as stabilizer for thermal sterilization
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
CA2326456C (en) 1998-03-30 2008-12-23 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
CN1245955C (zh) 1998-05-29 2006-03-22 斯凯伊药品加拿大公司 热保护微粒组合物及其最终蒸汽灭菌的方法
IL141095A0 (en) * 1998-08-19 2002-02-10 Rtp Pharma Inc Injectable aqueous dispersions of propofol
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
WO2000018374A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
JP4809533B2 (ja) 1998-11-20 2011-11-09 オバン・エナジー・リミテッド 分散し得るリン脂質で安定化されたミクロ粒子
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6426145B1 (en) 1999-05-20 2002-07-30 Scimed Life Systems, Inc. Radiopaque compositions for visualization of medical devices
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
KR100801588B1 (ko) * 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
EA008449B1 (ru) * 1999-12-08 2007-06-29 Фармация Корпорейшн Кристаллическая форма эплеренона
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
ATE283048T1 (de) * 1999-12-08 2004-12-15 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
MY120279A (en) 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
AU2002239504A1 (en) * 2000-12-06 2002-06-18 Pharmacia Corporation Laboratory scale milling process
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
ATE291899T1 (de) * 2001-06-22 2005-04-15 Marie Lindner Screening-verfahren mit hohem durchsatz (hts) unter verwendung von labormühlen oder microfluidics
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
US20030073609A1 (en) 2001-06-29 2003-04-17 Pinkerton Thomas C. Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
PT1429731E (pt) * 2001-09-19 2007-04-30 Elan Pharma Int Ltd Formulações de insulina nanoparticulada
BR0212822A (pt) * 2001-09-25 2005-08-30 Pharmacia Corp Formas cristalinas de n-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperdil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clo rofenil)pirazol e composições farmacêuticas contendo as mesmas
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
MXPA04002446A (es) * 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
PT1443912E (pt) * 2001-10-12 2007-11-28 Elan Pharma Int Ltd Composições tendo uma combinação de características de libertação imediata e de libertação controlada
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
EP1450863A4 (en) * 2001-11-07 2009-01-07 Imcor Pharmaceutical Company PROCESS FOR IMAGING VESSELS WITH NANOTEHTIC CONTAINERS
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
JP4598399B2 (ja) * 2002-02-04 2010-12-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面安定剤としてリゾチームを有するナノ粒子組成物
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
JP4842514B2 (ja) * 2002-03-20 2011-12-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
AU2003222027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Elan Pharma International Limited Fast dissolving dosage forms having reduced friability
WO2003082213A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Imcor Pharmaceutical Company Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
EP2263650A3 (en) 2002-04-12 2013-12-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040018242A1 (en) * 2002-05-06 2004-01-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate nystatin formulations
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
CA2488498A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
AU2003261167A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
ES2355723T3 (es) 2002-09-11 2011-03-30 Elan Pharma International Limited Composiciones de agente activo en nanopartículas estabilizadas en gel.
CA2500908A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
AU2003297260A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Elan Pharma International Ltd. Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan
WO2004058216A2 (en) * 2002-12-17 2004-07-15 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
EP1587499A1 (en) * 2003-01-31 2005-10-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate topiramate formulations
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
WO2004105809A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-09 Elan Pharma International Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
WO2005016310A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel metaxalone compositions
NZ545744A (en) 2003-09-22 2009-12-24 Baxter Int High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products
CA2544627A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer
WO2005095950A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Method and device for evaluation of pharmaceutical compositions
PL1731138T3 (pl) * 2004-03-31 2016-10-31 Drobnoziarnista dyspersja słabo rozpuszczalnego leku i sposób jej wytwarzania
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
ES2526092T3 (es) 2004-11-16 2015-01-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Formulaciones de olanzapina en nanopartículas inyectables
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
CA2590675A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate tacrolimus formulations
WO2006069098A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate bicalutamide formulations
CN104083342A (zh) * 2004-12-31 2014-10-08 伊休蒂卡有限公司 纳米微粒组合物及其合成方法
JP2008526855A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子のカンデサルタン製剤
AU2006214443C1 (en) * 2005-02-15 2011-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
JP2008531721A (ja) * 2005-03-03 2008-08-14 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物
US20060204588A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
EP1863450A1 (en) * 2005-03-16 2007-12-12 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
EP1865928A1 (en) * 2005-03-17 2007-12-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate biphosphonate compositions
AU2006226887A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations
US20070224282A1 (en) * 2005-03-28 2007-09-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Fine Dispersion of Sparingly Soluble Drug and Process for Producing the Same
AU2006235487B2 (en) * 2005-04-12 2011-12-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
JP2008535921A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド シクロスポリンを含むナノ粒子および放出調節された組成物
US20060246141A1 (en) * 2005-04-12 2006-11-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
WO2006132752A1 (en) * 2005-05-10 2006-12-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
CN101212954A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷制剂
EP1915139A1 (en) * 2005-05-16 2008-04-30 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
CA2610480A1 (en) * 2005-06-03 2007-05-10 Scott Jenkins Nanoparticulate acetaminophen formulations
EA201100022A1 (ru) * 2005-06-03 2011-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Способ получения композиции наночастиц мезилата иматиниба
US20070042049A1 (en) * 2005-06-03 2007-02-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
JP2009517485A (ja) 2005-06-08 2009-04-30 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド セフジトレンを含むナノ粒子状および制御放出組成物
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
MX2007015882A (es) * 2005-06-13 2008-03-04 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones en combinacion nanoparticulada de clopidogrel y aspirina.
MX2007015183A (es) * 2005-06-14 2008-02-19 Baxter Int Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco.
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
CA2612384A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
EP1904041A2 (en) * 2005-07-07 2008-04-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
CA2622200A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
JP2009508859A (ja) 2005-09-15 2009-03-05 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アリピプラゾール製剤
BRPI0618661A2 (pt) * 2005-11-15 2011-09-06 Baxter Int composições de inibidores de lipoxigenase
KR101405545B1 (ko) * 2005-11-28 2014-07-03 마리누스 파마슈티컬스 ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
MX2008015275A (es) * 2006-05-30 2009-02-06 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de posaconazol en nanoparticulas.
IN2014MN00380A (cs) 2006-06-30 2015-06-19 Iceutica Pty Ltd
NZ599069A (en) * 2006-06-30 2013-10-25 Iceutica Pty Ltd Methods for the Preparation of Biologically Active Compounds in Nanoparticulate Form
US20080213374A1 (en) * 2006-07-10 2008-09-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sorafenib formulations
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
EP2101735A2 (en) 2006-11-28 2009-09-23 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
WO2008065502A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions based on a) nanoparticles comprising enteric polymers and b) casein
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
WO2008125940A2 (en) * 2007-04-17 2008-10-23 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising non-crystalline drug
US20100080852A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-01 Ronald Arthur Beyerinck Phamaceutical composition comprising nanoparticles and casein
WO2008135855A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
WO2008135828A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
WO2008149192A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
CN101784258B (zh) 2007-07-06 2013-07-17 M技术株式会社 生物摄取物微粒子及其制造方法、分散体、医药组成物
WO2009010842A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
WO2009073215A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2240162A4 (en) * 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
JP2011520779A (ja) * 2008-03-21 2011-07-21 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド イマチニブの部位特異的送達のための組成物および使用の方法
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
TWI580441B (zh) * 2008-09-19 2017-05-01 愛爾康研究有限公司 穩定的藥學次微米懸浮液及其形成方法
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
US7828996B1 (en) 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
CA2759125C (en) 2009-04-24 2017-08-15 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
EP2253306A1 (en) 2009-05-18 2010-11-24 Royal College of Surgeons in Ireland Orodispersible dosage forms containing solid drug dispersions
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
CA2763456C (en) 2009-05-27 2017-10-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
AU2010261510A1 (en) 2009-06-19 2012-02-09 Nanoform Hungary Ltd. Nanostructured Sildenafil base, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals, compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US9012511B2 (en) 2010-05-19 2015-04-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate cinacalcet compositions
RS56023B1 (sr) 2011-07-22 2017-09-29 Chemocentryx Inc Kristalni oblik natrijumove soli 4-terc-butil-n-[4-hlor-2-(1-okso-piridin-4-karbonil)-fenil]-benzensulfonamida
WO2013016156A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Glaxo Group Limited Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert- butyl -n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide
UA114607C2 (uk) 2011-09-01 2017-07-10 Глаксо Груп Лімітед Кристалічна форма рилапладибу
CA2871745C (en) 2012-05-03 2023-01-24 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
KR102140989B1 (ko) 2012-05-03 2020-08-04 칼라 파마슈티컬스, 인크. 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9251937B2 (en) * 2012-06-29 2016-02-02 General Electric Company Heat stable nanoparticle preparations and associated methods thereof
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
CA2952567A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salts of (s)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-n-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide
KR20170047396A (ko) 2014-09-08 2017-05-04 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-n-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)아세트아미드의 결정질 형태
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
JP2018530585A (ja) 2015-10-16 2018-10-18 マリナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナノ粒子を含む注射可能な神経ステロイド製剤
JP6559363B2 (ja) * 2015-10-22 2019-08-14 サバンシ ユニベルシテシＳａｂａｎｃｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｓｉ 粒子凝集を回避するためのフローシステム
KR102518846B1 (ko) 2016-08-11 2023-04-05 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
MX2022006014A (es) 2019-12-06 2022-06-22 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para uso en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa.
CA3184868A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Rene Holm Long-acting formulations
CA3182425A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Rene Holm Long-acting formulations
WO2024068699A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
WO2024068693A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272700A (en) * 1963-10-03 1966-09-13 Sterling Drug Inc Stabilized aqueous solution of tetracaine salt
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4826821A (en) * 1985-06-26 1989-05-02 The Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
US5055288A (en) * 1987-06-26 1991-10-08 Advanced Magnetics, Inc. Vascular magnetic imaging method and agent comprising biodegradeable superparamagnetic metal oxides
FR2634397B2 (fr) * 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants

Also Published As

Publication number Publication date
SK135193A3 (en) 1994-12-07
EP0600532A3 (en) 1995-02-22
JPH06227967A (ja) 1994-08-16
AU674025B2 (en) 1996-12-05
NO934203L (no) 1994-06-06
NO934203D0 (no) 1993-11-19
IL107692A0 (en) 1994-02-27
US5298262A (en) 1994-03-29
AU5058493A (en) 1994-06-16
HUT68488A (en) 1995-06-28
NZ250166A (en) 1995-04-27
FI935304A (fi) 1994-06-05
KR940013539A (ko) 1994-07-15
CA2102551A1 (en) 1994-06-05
MX9307453A (es) 1994-08-31
FI935304A0 (fi) 1993-11-29
HU9303440D0 (en) 1994-04-28
EP0600532A2 (en) 1994-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ263393A3 (en) The use of ionic modifiers of cloud point for eliminating aggregation of particles during sterilization
CZ253893A3 (en) Agent containing nano-particles and process for preparing nano-particles
CZ260293A3 (en) The use of phospholipids with a charge for reducing aggregation of nano-particles
US5352459A (en) Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5340564A (en) Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5302401A (en) Method to reduce particle size growth during lyophilization
EP0577215B1 (en) Process for obtaining surface modified anticancer nanoparticles
US5571536A (en) Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
EP0804162B1 (en) Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanocrystal formulation
US5560931A (en) Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
CA2695178C (en) Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation
JP2004538249A (ja) サブミクロン粒子の懸濁物を調製する方法
EP0808154A1 (en) Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
RU2272616C2 (ru) Способ получения суспензий субмикронных частиц