HUT68488A

HUT68488A - Preparations and diagnostical compositions containing ionic point modifiers and process for production of them

Info

Publication number: HUT68488A
Application number: HU9303440A
Authority: HU
Inventors: Natarajan Rajagopalan; George C Na
Original assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1993-12-03
Publication date: 1995-06-28
Also published as: SK135193A3; EP0600532A3; JPH06227967A; AU674025B2; NO934203L; NO934203D0; IL107692A0; US5298262A; AU5058493A; NZ250166A; FI935304A; KR940013539A; CA2102551A1; CZ263393A3; MX9307453A; FI935304A0; HU9303440D0; EP0600532A2

Description

A találmány tárgyát képező eljárás szerint a nanorészeestéket

- megfelelő körülmények között - annyi ideig érintkeztetek a zavarosodási pontot módosító adalékanyagokkal, amennyi elegendő a felületmódositó adalékanyagok zavarosodási pontjának megnöveléséhez,

A zavarosodási pontot adott esetben a sterilizálási hőmérséklet fölé növelik, és a találmány szerinti eljárást kiegészítik a sterilizálási művelettel, ' \ / \ . - ·

*		• · · · ·
	f v · í ' ?
•	Képviselő:	68488
	Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.	KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
	Budapest

IONOS ZAVAROSODÁSIPONT-MÓDOSÍTÓ ADALÉKANYAGOKAT TARTALMAZÓ

GYÓGYÁSZATI ÉS DIAGNOSZTIKAI KÉSZÍTMÉNYEK ÉS AZ ELŐÁLLÍTÁSUKRA ALKALMAS ELJÁRÁS r

Ϊ ‘ í ‘ í V,.. ‘W -U ; ’.v - 22' ''

STERLING WINTHROP INC., New York, Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók: ₊ \

- ^;í ν. ν ^T 9

NA George C.,(Washington,

RAJAGOPALAN Natarajan, Phoenixville,

Y l v h .Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1993. 12. 03.

Elsőbbsége: 1992. 12. 04. (987,904), Amerikai Egyesült

Államok

Aktaszámunk: 78545-6458-fa

Ügyintézőnk: Dr. Palágyi Tivadar ί

A találmány ionos zavarosodásipont-módositó adalékanyagokat tartalmazó gyógyászati és diagnosztikai készítményekre, valamint azok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással olyan, néhány száz nm-es részecskéket - úgynevezett nanorészecskéket - tartalmazó készítményeket lehet előállítani, amelyekben az aggregálódás mértéke sterilizáláskor minimális.

Az 5 14-5 684. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, mintegy 400 nm-nél kisebb átlagos méretű részecskéket - úgynevezett ”nanorészecskék”-et - ismertetnek, amelyek rosszul oldódó gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyagokból, valamint a felületükön adszorbeált állapotban jelenlevő, nem térhálósodott, felületmódositó adalékanyagokból állnak.

A gyógyászati és a diagnosztikai hatóanyagokat felületmódositó adalékanyagokkal (felületaktív anyagokkal) stabilizált nanorészecskék formájában - a részecskék kis méretei miatt - nehéz stabilizálni. A 0,22 /Um-es lyukbőségü szűrőn való átbocsátással a legtöbb baktériumot és vírust el lehet távolítani, de a nanorészecskéket - méreteik miatt - nem lehet sterilen szűrni. A hagyományosan alkalmazott gőzfűtésű autoklávokban a 121 °C-on végrehajtott kezelés során aggregálódás és/vagy jelentős részecskeméret-növekedés következik be, és emiatt a részecskék használhatatlanokká válnak.

A nanorészecskék melegítés hatására bekövetkező aggregálódása közvetlen összefüggésben van azzal, hogy a felületaktív anyag zavarosodási pontja feletti hőmérsékleten a felületmódositó adalékanyag (vagyis a felületaktív anyag) kicsapódik és/vagy szétválik fázisokra. Ilyen magas hőmérsékleten ugyanis a nanorészecskékhez kötődő felületaktív molekulák valószínűleg disszociálódnak, majd - kicsapódás és/vagy fáziselkülönülés miatt - leválnak a nanorészecskékről, és védtelenül hagyják azokat. Ezt követően a védtelenül maradt nanorészecskék össze tudnak állni részecskehalmazokká, majd a lehűlés során a felületaktív anyag ismét feloldódik, és a keletkező oldat bevonja az aggregálódott részecskéket. Az oldatbevonat megakadályozza a részecskeaggregátumokat abban, hogy szétessenek kisebb egységekre.

A találmány szerinti uj készítmények alkalmazása esetén lehetővé válik az autoklávos kezelés anélkül, hogy a nanorészecskék mérete egyáltalán vagy jelentősebb mértékben növekedne. A találmány szerinti készítmények alkalmazása esetén - a nanorészecskékre adszorbeálódott felületaktív anyag módosulása következtében - a nanorészecskék nem állnak össze az autoklávban végrehajtott kezelés folyamán. Az ezeknek a készítményeknek az előállítására alkalmas eljárás is a találmány tárgyát képezi.

A találmány szerint tehát előállíthatóvá válnak olyan, nanorészecskékből álló készítmények, amelyek felületén adszorbeált állapotban valamilyen felületmódositó adalékanyag van annyi anionos vagy kationos, a zavarosodási pont módosítására alkalmas adalékanyaggal együtt, amennyi elegendő a felületmódositó adalékanyag zavarosodási pont j ának megnöveléséhez . A találmány tárgyát képező eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint a felületmódositó adalékanyag zavarosodási pontját a - például autoklávban megvalósításra kerülő - sterilizálásnál alkalmazott hőmérséklet fölé növeljük, hogy megakadályozzuk a nanorészecskék aggromerálódását.

Mint már említettük, a találmány tárgyát képezi az az eljárás is, amellyel elő lehet állítani a felületükön adszorbeált állapotú, felületmódositó, valamint anionos vagy kationos, zavarosodásipont-módositó adalékanyagokat tartalmazó nanorészecskéket, mégpedig olyan módon, hogy a nanorészecskéket a felületmódositó adalékanyagok zavarosodási pontjának megnöveléséhez elegendő ideig érintkeztetjük - megfelelő körülmények között - olyan adalékanyagokkal, amelyek módosítják a zavarosodási pontot.

A találmány szerint alkalmazható nanorészecskék felületmódositó adalékanyagot is magukban foglalnak, amely fizikailag kötődik a röntgenkontrasztos anyag felületéhez, vagyis nem lép azzal reakcióba. A felületmódositó adalékanyag egyedileg adszorbeálódott molekulái lényegében intermolekuláris keresztkötésektől mentesek.

Az általánosan alkalmazott szerves és szervetlen gyógyszeripari segédanyagok közül ki lehet választani megfelelő felületmódositó adalékanyagokat: igy például különböző polimereket, alacsony molekulatömegü oligomereket, természetes eredetű segédanyagokat és felületaktív anyagokat. Felületmódositó segédanyagként jó eredménnyel lehet alkalmazni például a nemionos és az anionos felületaktív anyagokat .

A felületmódositó adalékanyagokra a következőket soroljuk fel példaként: zselatin, kazein, lecitin (foszfatidok), akácmézga, koleszterin, tragakant, sztearinsav, benzalkónium-kloricL, kalcium-sztearát, glicerin-monosztearát, cetosztearil-alkohol, cetomacrogol emulgeálóviasz, szóróitán-észterek, poli(oxi-etilén)-alkil-éterek - például macrogol-éterek, mint amilyen a Cetomacrogol 1000 -, polietoxilezett ricinusolajok, a poli(oxi-etilén)-szorbitán zsírsavakkal képzett észterei - például a keresekedelmi forgalomban levő Tween -ek -, polietilénglikolok, poli(oxi-etilén)-sztearátok, kolloid. szilicium-dioxid, foszfátok, nátrium-aodecil-szulfát, karboxi-metil-cellulóz-kalcium-só, karboxi-metil-cellulóz-nátrium-só, metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát, nemkristályos cellulóz, magnézium-aluminium-szilikát, trietanolamin, poli(vinil-alkohol) és poli(vinil-pirrolidon) (PVP). Ezeknek a felületmódositó adalékanyagoknak a legtöbbje ismert gyógyszeripari segédanyag, amelyet részletesen ismertet az American Pharmaceutical Association és a Pharmaceutical Society of Great Britain által közösen kiadott szakirányú kézikönyv [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 1986].

Felületmódositó adalékként különösen jó eredménnyel lehet felhasználni a következőket: PVP, tiloxapol, poloxamerek - példáp ul a Pluronic F68 és F108, amelyek az etilén-oxid és a propilénp

-oxid blokk-kopolimerei -, poloxaminok - például a Tetronic 908, amely Poloxamine 908 néven is ismeretes tetrafunkciós blokk-kopolimer (a BASF-től lehet beszerezni mint etilén-diaminból propilén-oxid és etilén-oxid egymást követő addicionáltatásával előállított terméket) -, dextrán, lecitin, nátrium-szulfo-szukcinsav-dip alkil-észterek - például az Aerosol OT , amely a nátrium-szulf o-szukcinsav dioktil-észtere (az American Cyanamidtól szerezhető p be); a Duponol P, amely a lauril-szulfát nátriumsója (a DuPontp tói szerezhető be), a Rohm and Haas-tól beszerezhető Triton X-200, amely alkil-aril-poliéter-szulfonát, az ICI Speciality Chemicalstól megvásárolható Tween 80, amely poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsirsav-észter, valamint a Unión Carbide-tól beszerezhető polietilénglikolok ( a Carbowax^ 5550 és 954-).

Tapasztalataink szerint rendkívül jó eredményeket lehet elp érni a Tetronic 908-cal, a Tween -készítményekkel, a Ploronic F-68-cal és a PVP-vel. Alkalmazhatók továbbá a következő felületmódositó adalékanyagok is:

- dekanoil-N-metil-glukamid;

- n-decil-béta-D-glükopiranozid;

• ·

- n-decil-béta-D-maltopiranozid;

- n-dodecil-béta-D-glükopiranozid;

- n-dodecil-béta-D-maltozid;

- heptanoil-N-metil-glukamid;

- n-heptil-béta-D-glükopiranozid;

- n-heptil-béta-D-tioglükozid;

- n-hexil-béta-D-glükopiranozid;

- nonanoil-N-metil-glukamid;

- n-nonil-béta-D-glükopiranozid;

- oktanoil-N-metil-glukamid;

- n-oktil-béta-D-glükopiranozid; és

- oktil-béta-D-tioglükopiranozid·

Jól felhasználható a találmány szerinti gyógyászati és diagnosztikai készítmények előállításához a tiloxapol is, amely szuperinon és triton néven is ismert. A tiloxapol alkil-aril-poliéter-alkohol tipusu, nemionos, cseppfolyós halmazállapotú polimer.

Ezek a felületmódositó adalékanyagok kereskedelmi forgalomban vannak és/vagy a szakterületen jól ismert eljárásokkal előállíthatok.

A találmány megvalósításához felhasználható nanorészecskéket elő lehet állítani az 5 145 684. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal, ügy járunk el, hogy cseppfolyós közegben diszpergáljuk a rosszul oldódó gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyagokat, majd valamilyen őrlőanyag jelenlétében nedvesőrlésnek vetjük alá őket, hogy a kontrasztanyag részecskeméretét olyan mértékben csökkentsük, hogy az effektiv átlagos szemcseméret mintegy 400 nm-nél kisebb legyen. A részecskék méretének csökkentését végre lehet hajtani felületmódositó adalékanyagok jelenlétében.

A következőkben részletesebben ismertetjük a találmány megvalósításához szükséges részecskék általános előállítási módját.

A kiválasztott gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyagot a szokásos durvaszemcsés formában meg lehet vásárolni és/vagy a már ismertetett, a szakterületen hagyományosan alkalmazott eljárásokkal elő lehet állítani. A felhasználásra kerülő durva gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyaggal kapcsolatban előnyös, de nem alapvetően fontos, hogy a kiválasztott anyag szitaelemzéssel meghatározható szemcsemérete mintegy 100 /Um-nél kisebb legyen. Abban az esetben» ha a durvaszemcsés hatóanyag részecskemérete meghaladja a mintegy 100 ^urn-t, célszerű valamilyen hagyományosan alkalmazott őrlési módszerrel - például légsugaras vagy fragmentációs őrléssel - mintegy 100 ^um alá csökkenteni a gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyag durva szemcséinek méretét.

A kiválasztott durvaszemcsés gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyagból ezután előkeveréket (premixet) készítünk olyan módon, hogy hozzáadjuk egy olyan cseppfolyós közeghez, amelyben a hatóanyag gyakorlatilag oldhatatlan. A gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyag koncentrációja a cseppfolyós közegben 0,1 m% és 60 között lehet, célszerűen 5-30 nf5. Nem alapvetően lényeges, de előnyös, ha a felületmódositó adalékanyag jelen van az előkeverékben. A hatóanyag és a felületmódositó adalékanyag együttes tömegére vonatkoztatva a felületmódositó adalékanyag koncentrációja 0,1-90 %, célszerűen 1-75 %, előnyösen 10-60 még előnyösebben ÍO-JO % lehet. A premixszuszpenzió látszólagos viszkozitása előnyös esetben körülbelül 1 Pa*s alatti érték.

Az átlagos részecskeméret csökkentése céljából az előkeveréket közvetlenül alá lehet vetni nedvesőrlésnek. Ilyen módon elő lehet állítani olyan diszperziót, amelyben az átlagos részecskeméret nem éri el a 400 nm-t. Magát az előkeveréket abban az eset• · · • · ··· ·· · · • · « · · · • · · · · · ··· ······· «· ·

- 8 ben célszerű megőrölni, ha rendelkezésre áll golyósmalom. Úgy is eljárhatunk, hogy a gyógyászati vagy a diagnosztikai hatóanyagot és - adott esetben - a felületmódositó adalékanyagot megfelelő keverés mellett például hengerszéken vagy Cowles-tipusu keverőberendezésben addig diszpergáljuk, amíg olyan homogén diszperziót nem kapunk, amelyben szemmel már nem lehet felfedezni nagy agglomerátumokat. Célszerűen úgy járunk el, hogy az előkeveréket abban az esetben diszpergáljuk előőrléssel, ha olyan malom áll rendelkezésünkre, amelybe vissza lehet vezetni az anyagot. A nedvesőrlést bármilyen megfelelő diszperziós malomban - például golyós malomban, köves malomban, vibrációs malomban és őrlőközeges malmokban, igy homokmalomban és gyöngymalomban - elvégezhetjük.

Az őrlőközeges malmok alkalmazása azért előnyös, mert ezek a malmok a többi malommal összehasonlítva rövidebb idő alatt teszik lehetővé a kívánt cél elérését, vagyis a részecskeméret kívánt mértékű csökkentését. Ha az őrlést őrlőközeg alkalmazásával hajtjuk végre, az előkeverék látszólagos viszkozitása előnyösen mintegy 0,1-1 Pa*s. Golyós malom alkalmazása esetén az előkeverék látszólagos viszkozitása célszerűen körülbelül 0,001-0,1 Pa*s. A megadott viszközit ásintervallumokban optimális kapcsolat áll fenn a hatásos részecskeapritás és az őrlőközeg erodálódása között.

A részecskeméret csökkentéséhez célszerű olyan merev közegeket kiválasztani, amelyek gömbalakuak és olyan részecskékből állnak, amelyek átlagos mérete nem éri el a mintegy 3 mm-t, előnyösen a mintegy 1 mm-t. Ilyen őrlőközegekkel rövidebb kezelési idő alatt lehet elérni a találmány megvalósításához szükséges részecskeméretet, ugyanakkor az őrlőberendezés kopása sem olyan jelentős. Úgy gondoljuk, hogy az őrlőközeg anyagának kiválasztása nem döntő kérdés, de megjegyezzük ezzel kapcsolatban, hogy mintegy 3 g/cm^-nél • » · • · ··« • · · • · · •«

- 9 nagyobb sűrűségű őrlőközegeket célszerű alkalmazni. Az a véleményünk, hogy a cirkónium-oxid - magnézium-oxiddal stabilizált 95 %os ZrO formájában a cirkónium-szilikát és az üveg megfelelő olyan gyógyászati vagy diagnosztikai készítmények előállításához, amelyekben a szennyezöanyagok mennyisége az elfogadható határértékeken belül van. Erre a célra a felsoroltakon kívül felhasználhatónak tartjuk még a rozsdamentes acélt, a titán-dioxidot, az aluminium-oxidot, valamint az ittriummal stabilizált 95 m%-os cirkónium-oxidot ·

A tág határok között változtatható őrlési idő elsősorban attól függ, hogy milyen malmot választunk ki a nedvesőrléshez. Ha golyós malmot alkalmazunk, az őrlési idő akár öt nap, sőt még annál hoszszabb is lehet. Abban az esetben viszont, ha olyan malmot alkalmazunk, amely a benne levő közegben nagy nyirófeszültséget ébreszt, 1 napnál rövidebb idő alatt is el lehet a kívánt eredményt érni: a tartózkodási idő körülbelül 1 perc és néhány óra között van.

A részecskék méretét olyan hőmérsékleten kell csökkenteni, amelyen a gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyag nem degradálódik még jelentős mértékben. Az őrlési hőmérsékletet rendszerint mintegy 30-40 °C-on előnyös tartani. Ha szükséges, az Őrlőberendezést hűteni lehet valamilyen, hűtésre szokásosan alkalmazott berendezés felhasználásával. Az őrlést a környezet hőmérsékletén olyan nyomáson célszerű végrehajtani, amelyen a művelet hatásos, de ugyanakkor biztonságos is. így például abban az esetben, ha golyós malmokat, köves malmokat vagy vibrációs malmokat alkalmazunk, általában atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre az őrlést. Örlőközeg alkalmazásakor viszont az őrlési művelet során tipikus az akár mintegy 140 kPa-t is elérő nyomásérték.

Ha az előkeverék nem tartalmaz felületmódositó adalékanyagot, ·· • · • · • · · azt az őrlés után kell beadagolni, mégpedig az előkeverékre már megadott mennyiségben. Ezt követően össze lehet keverni a diszperziót, mégpedig erős rázással. A diszperzió adott esetben hanghullámokkal is kezelhető, például ultrahangkeltő generátor igénybevételével, például olyan módon, hogy 20-80 kHz-es ultrahangenergiát közlünk a diszperzióval 1-120 másodpercen keresztül.

A gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyag, valamint a felületmódositó adalékanyag mennyiségi aránya széles intervallumban változhat. A felületmódositó adalékanyag optimális mennyisége függhet például a kiválasztott gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyag, valamint felületmódositó adalékanyag tulajdonságaitól, a felületmódositó adalékanyag kritikus micellakoncentrációjától (amennyiben az adott adalékanyag micellákat képez), a stabilizálószer hidrofil-lipof il egyensúlyától (vagyis HLB-értékétől), a stabilizálószer olvadáspontjától és vizoldhatóságától, a stabilizálószer vizes oldatainak felületi feszültségétől stb. A felületmódo- sitó adalékanyag előnyös esetben mintegy 0,1-10 mg/m mennyiségben van jelen a gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyag felszíni felületére vonatkoztatva. A száraz részecskék teljes tömegére vonatkoztatva a felületmódositó adalékanyag 0,1-90 m%-ban, előnyösen 1-75 m/S-ban, még előnyösebben 10-60 m^-ban és legelőnyösebben 10-30 m^ó-ban van jelen.

A találmány szerinti készítményekben felhasználható gyógyászati és diagnosztikai hatóanyagok közé tartoznak az 5 14-5 684.

sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 49θ 482A. sz. európai közrebocsátási ira.cb?.n ismertetettek.

Az egyik ilyen, jó eredménnyel felhasználható diagnosztikai hatóanyag a röntgenkontrasztanyagként alkalmazható 3,5-diacetamido-2,4,6,trijód-benzoát· • * ·· ·· ···· «· ··· · · · · • · · · · · • · · · · · ·«· ·····«· ·· ·

Amikor a részecskéméről kifejezést használjuk a leírásban, a szakterületen jártas emberek számára jól ismert, hagyományosan alkalmazott mérési technikákkal - például ülepitéses frakcionálással, fotonkorrelációs spektroszkópiai módszerrel vagy tárcsán végzett centrifugálással - mérhető átlagos részecskeméretre gondolunk. Amikor feltüntetjük, hogy mintegy 400 nm-nél kisebb az effektiv átlagos részecskeméret, akkor a részecskék legalább 90 %-ának mintegy 400 nm-nél kisebb az említett mérési technikákkal megállapítható mérete. Az effektiv átlagos részecskeméret a találmány előnyös megvalósítási változatai esetében kisebb, mint körülbelül 300 nm, a még előnyösebb megvalósítási változatok esetében pedig kisebb, mint körülbelül 250 nm. A találmány egyes megvalósítási változatainál elérhető a mintegy 200 nm-nél kisebb effektiv átlagos részecskeméret is. Az effektiv átlagos részecskemérettel kapcsolatban megjegyezzük, hogy célszerű, ha a részecskék legalább 95 %-ának, még célszerűbb, ha legalább 99 %-ának kisebb a mérete, mint az effektiv átlagos részecskeméret, például 400 nm. Különösen jó eredménnyel lehet megvalósítani a találmányt, ha gyakorlatilag az összes részecske mérete kisebb 400 nm-nél. A találmánynak vannak olyan megvalósítási változatai is, amelyeknél gyakorlatilag az összes részecske mérete 25O nm alatt van.

A találmány szerinti, nanorészecskékből álló készítmények egyik előállítási módja szerint a következő műveleteket alkalmazzuk:

- a gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyagot , a cseppfolyós közeget, az őrlőközeget és - adott esetben - a felületmódositó adalékanyagot bemérjük egy őrlőedénybe;

- nedvesőrléssel mintegy 400 nm-nél kisebbre csökkentjük a ·♦··

- 12 gyógyászati vagy diagnosztikai hatóanyag részecskéinek a méretét; és

- a részecskéket, valamint - adott esetben - a cseppfolyós közeget elválasztjuk az őrlőedénytől és az őrlőközegtől (például leszivatással, szűréssel vagy elpárologtat ássál).

Abban az esetben, ha a nedvesőrlés folyamán nincs jelen felületmódositó adalékanyag, az a nedvesőrlést követően is hozzáadható a részecskékhez. A cseppfolyós közeg - amely leggyakrabban viz gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagként is szolgálhat. A műveleteket aszeptikus körülmények között célszerű elvégezni. A nanorészecskékből álló készítményt a műveleteket követően célszerű sterilizálni.

Amint azt korábban már említettük, a nanorészecskéket steril szűréssel nem lehet megfelelően sterilizálni, tehát más sterilizálási módszerekre van szükség. Alkalmazni lehet például mintegy 15 percen keresztül mintegy 121 °C-on a gőzsterilizálást vagy a nedvessterilizálást. A tengerszinthez közeli magasságokban ilyen körülményeket az atmoszferikus nyomásnál mintegy 100 kPa-lal nagyobb nyomású gőzzel lehet biztosítani.

Száraz meleggel ugyancsak lehet sterilizálni, de ebben az esetben a sterilizálási hőmérséklet általában 160 °C, a sterilizálási idő pedig 1-2 óra.

A sterilizálás ionos zavarosodásipont-módositó adalékanyagok jelenlétében megy végbe. Anionos zavarosodásipont-módositó adalékanyagokra példaként megnevezzük a tauro-dezoxikólátot és az anionos felületaktív anyagokat - igy a nátrium-dodecil-szulfátot (SDS), a kapronsavat, a kaprilsavat, a dioktil-szulfo-szukcinátot (DOSS), valamint a nátrium-oleátot. Kationos zavarosodásipont-módositó adalékanyagokra példaként megnevezzük a dodecil-trimetil-ammónium-bro- 15 midot (DTAB), a tetradecil-trimetil-ammónium-bromidot (TTAB) és a cetrimidnek is nevezett cetil-trimetil-ammónium-bromidot (CTAB), amelyek minimálisra csökkentik a részecskék méretnövekedését a sterilizáláskor·

A zavarosodási pont az a hőmérséklet, amelyen a felületmódositó adalékanyag (a felületaktív anyag) kicsapódik a korábban már ismertetett összetételű oldatból. A zavarosodásipont-módositó adalékanyag” kifejezés olyan vegyületre vonatkozik, amely befolyásolja a felületmódositó adalékanyagok zavarosodási pontját. Részletesebben kifejtve: a találmány megvalósításához olyan zavarosodásipont-módositó adalékanyagok használhatók fel, amelyek növelik a nanorészecskék felületén adszőrbeálódott felületmódositó adalékanyagok zavarosodási pontját, igy a felületmódositó adalékanyagok nem válnak le a nanorészecskék felületéről az autoklávos kezeléskor alkalmazott hőmérsékleten. Az igy módosított nanorészecskék ezért nem agglomerálódnak a sterilizálási művelet során, vagyis a sterilizálás után is mintegy 400 nm alatt marad az effektiv átlagos részecskeméretük.

Az ionos zavarosodásipont-módositó adalék a nanorészecskeszuszpenzió teljes tömegére vonatkoztatva 0,005-20 %, előnyösen 0,01-15 %, még előnyösebben 0,05-10 mennyiségben lehet jelen.

Amikor izotóniáról esik szó, az oldat ozmózisnyomására vonatkozóan adunk felvilágosítást. Ha a beteg véráramába juttatunk be valamilyen oldatot, azt általában ügy készítjük el, hogy ozmózisnyomása megegyezzék a vérével. Az ilyen oldatot nevezzük izotóniásnak.

Az izotóniás adalékanyag olyan vegyület, amely az ozmózisnyomás fenntartásával vagy megváltoztatásával képes biztosítani az oldat izotóniás jellegét. Ilyen izotóniás adalékanyaggal tehát a találmány szerinti készítményeket tartalmazó oldatok ozmózisnyomását be lehet állítani az izotóniás oldaténak megfelelő értékre, illetve az izotóniás oldat ozmózisnyomásán lehet tartani a találmány szerinti készítményeket tartalmazó oldatok ozmózisnyomását· Izotóniás adalékanyagként felhasználhatunk például mannitot, dextrózt, nátrium-kloridot, kálium-kloridot, valamint Pinger-féle laktátot, A felsoroltak közül mannitot és dextrózt célszerű az emlitett célra alkalmazni.

Az oldat pH-értéke is fontos tényező. A pH-értéknek rendszerint nem szabad sem túl savasnak, sem túl lúgosnak lennie. Az oldat pH-értékének fenntartására célszerű pH-szabályzó adalékanyagokat használni. Szék az adalékok pufferkapacitást biztosítanak az oldatnak, és ezáltal megakadályozható, hogy tárolás vagy kezelés közben szélsőséges pH-értékek alakuljanak ki az oldatban.

Példaként felsorolunk néhány pH-szabályzó adalékanyagot a jól ismert pufferek közül: trisz(hidroxi-metil)-amino-metán (trisz), H3PES, karbonátok, foszfátok, acetátok és citrátok. Pufferként célszerű nátrium-foszfátokat alkalmazni: akár mononátrium-dihidrogén-foszfátot, akár dinátrium-hidrogén-foszfátot, akár mind a kettőt.

A találmány vonatkozik továbbá egy olyan eljárásra is, amely alkalmas olyan nanorészecskék előállítására, amelyek valamilyen anionos vagy kationos zavarosodásipont-módositó adalékanyaggal együtt egy felületmódositó adalékanyagot is tartalmaznak a felületükön adszőrbeált állapotban.

Az előző bekezdésben emlitett eljárás szerint a korábban már ismertetett módon előállítjuk a gyógyászati vagy diagnosztikai célra alkalmazható nanorészecskéket, majd érintkeztetjük őket valamilyen ionos zavarosodásipont-módositó adalékanyaggal. Ezt az érintkeztetést megvalósíthatjuk olyan módon, hogy a nanorészecske- • 4 ·4 · ·· ·>4 • · · 4 ·«

4 « « 4· • 4 · ··*··«· ···

- 15 szuszpenziót összekeverjük a zavarosodásipont-módositó adalékanyag oldatával, majd sterilizálást hajtunk végre olyan hőmérsékleten és olyan időtartammal, amely elegendő a nanorészecske-szuszpenzió sterilizálásához. A sterilizálást célszerű gőzzel fütött autoklávban végrehajtani.

A találmányt a következő példákkal részletesebben ismertetjük. Hangsúlyozzuk, hogy a példákkal szemléltetés a célunk, tehát ezek a példák semmilyen vonatkozásban nem szolgálhatnak alapul a találmány korlátozásához.

1. példa

3,5-Diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-és zter/tiloxapol

A 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észtert tartalmazó nanorészecske-szuszpenziók esetében az a legvalószinübb, hogy negatívan töltésüek. Ez azt jelenti, hogy a pozitív töltésű felületaktív anyagnak nagyon jól meg kell kötődnie a részecske felületén az ionos kölcsönhatások eredményeként. A j5,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter nagyon jól diszpergálódik a 5 m%-os tiloxapololdatban. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy a tiloxapolnak nagyon alacsony - 98 °C - a zavarosodási pontja. A zavarosodási pont növelése céljából különböző ionos - úgy kationos, mint anionos - zavarosodásipont-módositó adalékanyagokat alkalmaztunk.

A zavarosodási pontra vonatkozó mérési eredményeket az 1. táblázatban szerepeltetjük. A táblázatból kitűnik, hogy sem a polietilénglikol (PEG-4OO), sem a propilénglikol (PG) nem hatásos a tiloxapol zavarosodási pontjának növelése szempontjából. Az anionos felületaktív anyagok azonban - például a DOSS, az SDS és a nátrium-oleát - növelik a tiloxapol zavarosodási pontját. A vizsgált katio·

Í4 4· ««··· •· 4 4 * ·· • ♦ · 4 4· •4« ··· «·4· 4«· nos felületaktív anyagok - a DTAB és a TTAB - ugyancsak nagyon jelentős mértékben növelik a tiloxapol zavarosodási pontját. A sók - igy a trisz és a foszfátok - csökkentik a tiloxapol zavarosodási' pontját, mégpedig a foszfátok nagyobb mértékben, mint a trisz.

1. táblázat: Ionos és nemionos adalékanyagok hatása az 1 m%-os tiloxapololdat zavarosodási pontjára

Az adalék megnevezése

Az adalék koncent- Zavarosodási rációja, m/v % pont, °C

Adalék nélkül (kontroll)

PEG-400

Propilénglikol

SDS

DOSS

Nátrium-oleát

DTAB

	94
10	105
5	100
2	96
2	98
0,5	>151
0,2	>151
0,1	>151
0,05	127
0,01	115
0,2	>151
0,1	>151
0,05	>131
0,01	116
0,5	>131
0,2	>131
0,05	123
0,01	116
0,5	>131
0,2	131
0,1	122
0,05	114

1. táblázat (folytatás)

Az adalék megnevezése	Az adalék koncentrációja, m/v %	Zavarosodási pont, °C
TTAB	0,5	>151
	0,2	>151
	0,1	>151
	0,05	>151
	0,01	110
Nátrium-foszfát, pH = 6,5	4 mmol	95
	10 mmol	92
Trisz-puffer, pH = 7,5	10 mmol	95
Diatrizoinsav	0,1	124
	0,53	128
Tauro-dezoxikólát	0,1	125
	0,2	129

2. példa

A 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter/tiloxapol részecskék méretének változása

Az eredmények azt mutatják, hogy amennyiben a 5,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter/tiloxapol nanorészecskék szuszpenzióit zavarosodásipont-módositó adalékanyagként alkalmazott kismennyiségü ionos - anionos vagy kationos - felületaktív anyaggal együtt formáljuk, a szuszpenzióban a részecskék mérete 20 percig tartó autoklávos kezelés (121 °C-on végrehajtott sterilizálás) után nem változik. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük.

Az eredmények megfelelnek annak a hatásnak, amelyet a zavarosodásipont-módositó adalékanyagok a tiloxapol zavarosodási pontjára gyakorolnak· A zavarosodási pontot növelő adalékok (SDS, DOSS, ·· ····

DTAB, CTAB) nagymértékben stabilizáló hatásúak, mig azok az adalékok, amelyek nem vagy csak kismértékben befolyásolják a zavarosodési pontot (PEG), semmilyen stabilizáló hatást nem mutatnak.

ügy tűnik, hogy puffért - akár valamilyen foszfátot, akár triszt

- kis koncentrációban különösebb károsodás nélkül lehet alkalmazni.

2. táblázat: Ionos felületaktív anyagok stabilizáló hatása a nanorészecskék szuszpenziójára (15 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter és m% tiloxapol; pH = 4,2 )

Az adalékanyagok megnevezése	Sterilizálás autoklávbán 121 °C/20 min.	Átlagos részecs- keméret (nm)	Polidisz perzitás
Adalék nélkül	nincs	158	0,102
Adalék nélkül	van	445	0,231
5 m# PEG-400	van	453	0,246
10 PEG-400	van	507	0,197
10 nfá PEG + 0,5 m%	DTAB van	237	0,134
0,5 DTAB	van	209	0,182
0,3 DTAB	van	245	0,178
0,2 jsfá DTAB	van	250	0,179
0,3 m% CTAB	van	295	0,209
0,5 m^ SDS	van	185	0,115
0,3 SDS	van	188	0,135
0,2 m% SDS	van	185	0,131
0,1 m% SDS	van	190	0,134
0,5 n# DOSS	van	176	0,158
0,3 ^0 DOSS	van	190	0,116
0,2 DOSS	van	188	0,136

Φ···

2. táblázat: (folytatás) (10 mmol nátrium-foszfát-pufferről; pH = 6,65)

Az adalékanyagok	Sterilizálás	Átlagos részecs-	Polidisz-
megnevezése	autoklávban	keméret (nm)	perzitás
	121 °C/20 min.
10 mM nátrium-foszfát	pufferral (pH-6,65)
Adalék nélkül	van	406	0,187
0,2 m% DTAB	van	350	0,117
0,2 m% DOSS	van	185	0,137
0,1 m% SDS	van	179	0,155

5. példa

A tiloxapol zavarosoddal pontjának analízise

A következő, általánosan alkalmazható módszert alkalmaztuk, hogy meghatározzuk, milyen befolyással vannak a különböző pufferek és a különböző felületaktív anyagok a tiloxapol zavarosodási pontjára.

Először is 5 ml-es wheaton-féle üvegcsövekbe bemértük a vizsgálni kívánt adalékanyagok különböző mennyiségeit, majd 1 m%-os tiloxapol törzsoldatból 2,0 ml-t öntöttünk mindegyik üvegcsőbe. Az üvegcsöveket ezután PEG-400 fürdőbe helyeztük, és lassan növeltük a hőmérsékletet, hogy megfigyelhessük, mikor válik ködössé az oldat. Ennek a kísérletnek az eredményei a 5. táblázatban láthatók.

5. táblázat: Az 1 m%-os tiloxapololdat zavarosoclási pontjának változása az adalékanyagok hatására

Az adalékanyag megnevezése Zavarosod.ási és mennyisége pont, °C

A zavarosodási pont növekedése, °C

Adalék nélkül	95	0
10 m% PEG-400	105	10
5 m% PEG-400	100	5
0,5 SDS	>131	>38
2 m% propilénglikol	98	5
0,2 m% DTAB	151	36
0,5 m% DTAB	>131	>36
0,5 TTAB	>131	>56
0,5 nátrium-oleát	>131	>36
0,5 DOSS	>131	>36

4, példa

Az SDS és a DOSS hatása a 3»5~diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter-nanorészecskék méretére

DOSS-t és SDS-t tartalmazó mintákat készítettünk olyan módon, hogy a 3· példában ismertetett megoldással megadott mennyiségű, m%-os tiloxapololdattal készített DOSS- és SDS-törzsoldatokat adtunk a nanorészecskéket tartalmazó szuszpenziókhoz. A mintákat gőzzel fütött autoklávban 121 °C-on tartottuk 20 percen keresztül. Az eredményeket a 4. táblázatban közöljük.

4. táblázat: 5,5-Diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter/tiloxapol szuszpenzióban levő nanorészecskék méretének függése az adalékanyagoktól (A minta 15 m% 5»5-diacetamido-2,4,6,-trijód-benzoesav-etil-észtert és 5 m% tiloxapolt tartalmaz, az átlagos részecskeméret 159 nm)

Az adalékanyag megnevezése	Átlagos részecske-	Polidiszper-
és mennyisége	méret (nm)	zitás
Adalék nélkül	445	0,251
0,05 m% SDS	576	0,1
0,11 m% SDS	186	0,129
0,04 m% DOSS	415	0,185
0,11 m^ DOSS	189	0,125

5. példa

Stabilizátorok és izotóniás adalékanyagok hatása az acetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter-nanorészecskék stabilitására

5,5-diacetamido-2,4,6-tri jód-benzoesav-etil-észter/tiloxapol nanorészecskéket tartalmazó szuszpenziókban vizsgáltuk a 5. példában ismertetett módon, hogy miként változik az átlagos részecskeméret és a polidiszperzitás különböző ionos zavarosodásipont-módositó és izotóniás adalékanyagok hatására. Az eredményeket az 5. táblázatban közöljük. A táblázatban szerepeltetett valamennyi mintát 20 percig tartottuk 121 °C-on autoklávban.

5. táblázat: Ionos felületaktív anyagok stabilizáló hatása a 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter-nanorészecskékre sterilizálás közben

Az adalékanyag megnevezése Átlagos részecske- Polidiszperzitás és mennyisége méret (nm)

Minta: 15 m% 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter + + 3 tiloxapol + 2,5 glicerin (pH = 6,0)

0,2 m% DOSS

0,2 m% SDS

1810,22

1840,17

1860,16

Minta: 15 m% 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter + + 3 m% tiloxapol + 5 m% mannit (pH = 6,0)

0,2 m^ DOSS

0,2 m% SDS

183 0,19

186 0,13

Minta: 15 m% 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter + + 3 m% tiloxapol + 5 dextróz (pH = 6,0)

182

187

0,17

0,18

0,2 DOSS

0,2 m% SDS • · · · ·· ···· • · · · · « • · · · · · • · · ··· ···· ·· ·

6« táblázat: Ionos felületaktív anyagok stabilizáló hatása a részecskék méreteloszlására

Az adalékanyag megneve- Autoklávos ke- Átlagos ré- Polidiszzése és mennyisége zelés, 121 °C/ szecskemé- perzitás min rét (nm)

Minta: 15 n$ 3>5-<iiacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter + + 0,93 ni% tiloxapol

Kontroll (adalék nélkül)	nincs	1577	0,362
Kontroll (adalék nélkül)	van	1275	0,486
0,2 n% DOSS + 5 m/β mannit	van	471	0,31
Minta: 15 m% 3,5-diacetamido-	-2,4,6-trijód-	-benzoesav-etil-	•észter +
+ 2 m% tiloxapol
Kontroll (adalék nélkül)	nincs	158	0,146
Kontroll (adalék nélkül)	van	415	0,198
0,2 m% SDS + 5 21% mannit	van	170	0,142
0,2 m% DOSS	van	170	0,157
0,2 m% SDS	van	168	0,083
0,2 m% SDS + 5 21% dextróz	van	170	0,098
0,2 m% DOSS + 5 21% mannit	van	174	0,085
0,2 m% DOSS + 5 21% dextróz’	van	169	0,139
0,1 m% SDS	van	180	0,139
0,1 m% DOSS + 5 21% mannit	van	184	0,147
0,1 m% SDS + 5 2i% mannit	van	18?	0,135
0,1 m% DOSS	van	183	0,087
0,1 n% SDS + 5 21% dextróz	van	180	0,159
0,1 m% DOSS + 52$ dextróz	van	180	0,096

Minta: 15 m% 3,5-<ii^acetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter +

+ 3 n$ tiloxapol
Kontroll (adalék nélkül)	nincs	143	0,06
Kontroll (adalék nélkül)	van	452	0,167

• · · · • · • ·

6. táblázat: (folytatás)

Az adalékanyag megnevezése és mennyisége

Autoklávos kezelés, 121 °C/ 20 min

Átlagos részecskeméret (nm)

Polidisz perzitás

0,2 DOSS + 5 ni% dextróz	van	168	0,158
0,2 m% SDS + 5 mannit	van	169	0,155
0,2 m% DOSS	van	168	0,108
0,2 m% SDS + 5 12% dextróz	van	169	0,12
0,2 m% SDS	van	165	0,159
0,2 m% DOSS + 5 2>% mannit	van	169	0,126

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Nanorészecskéket tartalmazó készítmények, azzal jellemezve, hogy a felületükön adszorbeált állapotban felületmódositó adalékanyagokat tartalmaznak annyi anionos vagy kationoa zavarosodásipont-módositó adalékanyaggal együtt, amely elegendő ahhoz, hogy megnövelje a felületmódositó adalékanyagok zavarosodási pontját.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy a nanorészecskék diagnosztikai vagy gyógyászati . hatóanyagokat foglalnak magukban.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként tiloxapolt tartalmaznak.
4. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy diagnosztikai hatóanyagként 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észtert tartalmaznak.
5* Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogy anionos zavarosodásipont-módositó adalékanyagként nátrium-dodecil-szulfátot, dioktil-szulfo-szukcinátot, tauro-dezoxikólátot vagy nátrium-oleátot tartalmaznak.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy kationos zavarosodásipont-módositó adalékanyagként dodecil-trimetil-ammónium-bromidot, tetradecil-trimetil-ammónium-bromidot vagy cetil-trimetil-ammónium-bromidot tartalmaznak.
7. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal j e 1 1 e • · · · m e z v e , hogy a felsorolt komponenseken kivül tartalmaznak még izotóniás adalékanyagot is.
8. A ?· igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy izotóniás adalékanyagként mannitot vagy dextrózt tartalmaznak.
9. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy a felsorolt komponenseken kívül tartalmaznak még olyan adalékanyagot is, amely a pH-értéket fenntartja.
10. A 9· igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy pH-értéket fenntartó adalékként nátrium-foszfátot tartalmaznak.
11. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy olyan és/vagy annyi zavarosodásipont-módositó adalékanyagot tartalmaznak, amely a készítményekben levő felületmódositó adalékanyagok zavarosodási pontját a nanorészecskék sterilizálási hőmérséklete fölé'emeli.
12. Eljárás olyan, nanorészecskéket tartalmazó készítmények előállítására, amely készítmények anionos vagy kationos zavarosodásipont-módositó adalékanyagokkal együtt abszorbeált állapotban felületmódositó adalékanyagokat tartalmaznak a nanorészecskék felületén, azzal jellemezve , hogy a nanorészecskéket megfelelő körülmények között annyi ideig érintkeztetjük a zavarosodásipont-módositó adalékanyagokkal, amennyi elégséges a felületmódositó adalékanyagok zavarosodási pontjának megnöveléséhez.

15. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy a zavarosodásipont-módositó adalékanyagokkal való érint···· ' - 27 t keztetés után kiegészítő műveletként sterilizáljuk a nanorészecskéket.
14· A 13· igénypont szerinti eljárás, azzal jellömezv e , hogy a sterilizálást gőzzel fütött autoklávban hajtjuk végre ·
15. A 12.-14· igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan anyagok felhasználásával valósítjuk meg, amelyek lehetővé teszik a 2.-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmények előállítását.