CZ20022483A3 - Farmaceutický prostředek pro zlepšení kvality spánku obsahující nepatogenní mléčné bakterie - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro zlepšení kvality spánku obsahující nepatogenní mléčné bakterie Download PDF

Info

Publication number
CZ20022483A3
CZ20022483A3 CZ20022483A CZ20022483A CZ20022483A3 CZ 20022483 A3 CZ20022483 A3 CZ 20022483A3 CZ 20022483 A CZ20022483 A CZ 20022483A CZ 20022483 A CZ20022483 A CZ 20022483A CZ 20022483 A3 CZ20022483 A3 CZ 20022483A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
lactic acid
acid bacteria
cncm
pathogenic lactic
pathogenic
Prior art date
Application number
CZ20022483A
Other languages
English (en)
Inventor
Kruegerájamesám
Pabstámichaeláj
Cayuelaáchantal
Degivriámarie@Christine
Hartleyádonna
Original Assignee
Compagnieágervaisádanone
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Compagnieágervaisádanone filed Critical Compagnieágervaisádanone
Publication of CZ20022483A3 publication Critical patent/CZ20022483A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
    • A23C11/00—Milk substitutes, e.g. coffee whitener compositions
    • A23C11/02—Milk substitutes, e.g. coffee whitener compositions containing at least one non-milk component as source of fats or proteins
    • A23C11/10—Milk substitutes, e.g. coffee whitener compositions containing at least one non-milk component as source of fats or proteins containing or not lactose but no other milk components as source of fats, carbohydrates or proteins
    • A23C11/103—Milk substitutes, e.g. coffee whitener compositions containing at least one non-milk component as source of fats or proteins containing or not lactose but no other milk components as source of fats, carbohydrates or proteins containing only proteins from pulses, oilseeds or nuts, e.g. nut milk
    • A23C11/106—Addition of, or treatment with, microorganisms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
    • A23C9/123—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt
    • A23C9/1234—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt characterised by using a Lactobacillus sp. other than Lactobacillus Bulgaricus, including Bificlobacterium sp.
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
    • A23C9/123—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt
    • A23C9/1238—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt using specific L. bulgaricus or S. thermophilus microorganisms; using entrapped or encapsulated yoghurt bacteria; Physical or chemical treatment of L. bulgaricus or S. thermophilus cultures; Fermentation only with L. bulgaricus or only with S. thermophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L11/00—Pulses, i.e. fruits of leguminous plants, for production of food; Products from legumes; Preparation or treatment thereof
    • A23L11/60—Drinks from legumes, e.g. lupine drinks
    • A23L11/65—Soy drinks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/065—Microorganisms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/225—Lactobacillus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/46—Streptococcus ; Enterococcus; Lactococcus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/853—Lactobacillus
    • Y10S435/854—Lactobacillus acidophilus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/885—Streptococcus

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Botany (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek pro zlepšení kvality spánku obsahující nepatogenní mléčné bakterie
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití nepatogenních mléčných bakterií pro přípravu farmaceutických přípravků a potravinářských produktů obsahujících tyto bakterie. Buněčné stěny těchto bakterií jsou náchylné k působení enzymů muramidázového typu. Tyto enzymy produkují fragmenty buněčné stěny nazývané muramylpeptidy, které pokud jsou přijaté v potravě, zlepšují kvalitu spánku.
Dosavadní stav techniky
V současnosti má mnoho lidí problémy s usnutím nebo trpí duševními poruchami jako je nespavost. K potlačení těchto problémů bylo vyvinuto mnoho produktů obsahující benzodiazepiny nebo barbituráty. Nicméně tyto produkty by měly být podávány pod dohledem lékaře kvůli svým vedlejším účinkům jako je závislost na lécích, denní ospalost, ztráta paměti a vzájemné ovlivňování s jinými látkami, zejména alkoholem.
Výzkum infekčních nemocí ukázal, že infekce patogenními bakteriemi vyvolávají nejméně tři fyziologické odpovědi v infikovaném subjektu: imunitní odpověď, horečku a změnu spánku. Mediátory těchto reakcí v hostiteli jsou součástmi buněčných stěn bakterií zodpovědných za infekci, zvláště muramylpeptidy (a také lipopopysacharidy u gramnegativních bakterií). Výzkum ukázal, že buněčné stěny patogenních bakterií jako je Staphylococcus aureus jsou hydrolyzovány makrofágy a poskytují volné muramylpeptidy (Johannsen L. etal., 1994).
US patent 4 698 330 navrhuje používat prostředky založené na přečištěných muramylpeptidech, které mají somnogenickou aktivitu, tímto lze obejít vedlejší účinky léků obsahující benzodiazepiny nebo barbituráty. Ačkoliv podávání těchto muramylpeptidů vede k prohloubení hlubokého spánku nazývaného „Non Rapid Eye Movement“ spánek (NREM) (pozn. překl. slovní spojení NREM je opak slovního spojení REM Rapid Eye Movement, které znamená rychlé pohyby oční) a zároveň vyvolává zvýšení tělesné teploty, a to vyžaduje doprovodné podávání antipyretických sloučenin.
Patentové přihlášky CH 654 330 A, CN 1 114217A a WO 8 800 438 A popisují prostředky obsahující bakterie, zvláště mléčné bakterie, které zlepšují spánek. Nicméně tyto dokumenty nezveřejňují, jak mléčné bakterie přispívají ke zlepšení spánku. Ovlivnění spánku stejně jako další nárokované výhody (více energie, lepší chuť k jídlu a lepší trávení, zmírnění revmatizmu atd.) těchto prostředků obsahující mléčné bakterie vyplývají ze specifické rovnováhy živin a mikroživin obsažených v popsaných prostředcích.
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití nepatogenních mléčných bakterií pro přípravu farmaceutického přípravku nebo potravinářského doplňku pro zlepšení kvality spánku.
Bylo zjištěno, že nepatogenní bakterie, které nezpůsobují infekce, jako jsou mléčné bakterie mohou modifikovat fáze spánku, například mohou zvýšit délku NREM hlubokého spánku. Bylo zjištěno, že mléčné bakterie, které jsou příčinou prodloužení NREM fáze, jsou takové bakterie, jejichž buněčná stěna je citlivá k působení enzymů muramidázového typu, jako je lysozym a mutanolyzin.
Bylo sledováno působení muramidázy, mutanolyzinu na buněčnou stěnu různých mléčných bakterií, zvláště buněčných stěn mléčných bakterií Lactobacillus gasseri 9221 (CNCM 1-2131), Lactobacillus acidophilus 9223 (CNCM I-2274), Lactobacillus acidophilus 9173 (CNCM 1-2132), Lactobacillus helveticus 9343 (CNCM I-2275), Streptococcus thermophilus 9340 (CNCM 1-1520) a Streptococcus thermophilus 10090 (CNCM I-2272). Bylo zjištěno, že buněčné stěny Lactobacillus acidophilus 9223 (CNCM I-2274), Lactobacillus acidophilus 9173 (CNCM 1-2132), Lactobacillus helveticus 9343 (CNCM I-2275), Streptococcus thermophilus 9340 (CNCM 1-1520) a Streptococcus thermophilus 10090 (CNCM I-2272) byly hydrolyzovány mutanolyzinem a poskytly dvě frakce: rozpustnou frakci obsahující muramylpeptidy a nerozpustnou frakci. Naproti tomu buněčná stěna Lactobacillus gasseri 9221 (CNCM 1-2131) nebyla mutanolyzinem hydrolyzována a muramylpeptidy nebyly uvolněny. Po inkubaci Lactobacillus gasseri 9221 (CNCM 1-2131, uložený 24/2/99) s mutanolyzinem, mohla být získána pouze nerozpustná frakce . Účinky mléčných bakterií, jejichž buněčné stěny byly hydrolyzovány enzymy muramidázového typu, na spánek byl ověřen na dvou experimentálních systémech:
Oí ·· ···· • · · • · · · · • « 9 · « · ·
9 99 9
1) In vitro pokusy s lidskými monocyty ukázaly, že mléčné bakterie, jejichž buněčné stěny byly hydrolyzovány mutanolyzinem za účelem poskytnutí rozpustné frakce obsahující muramylpeptidy, byly schopné silně aktivovat monocyty, včetně zvýšené produkce peroxidového anionu a také včetně produkce cytokinů IL-1 β a • · • · • ♦ · 0 ♦ · 0 · · 0 ···· · · · 0 · · · • ··· ······ 0 0 · «000000
J 0000 000 00 00 ·· 000«
TNFa. Peroxidový anion je kyslíkový radikál produkovaný monocyty, které se přímo účastní zabíjení mikrobů. Cytokiny jsou skupinou mediátorů zánětlivých proteinů, které jsou známy tím, že se účastní regulace spánku. Aktivace monocytů byla pozorována jak u laktobacilů tak streptokoků, včetně Lactobacillus acidophilus 9223 (CNCM 1-2274), Lactobacillus acidophilus 9173 (CNCM 1-2132), Lactobacillus helveticus 9343 (CNCM I-2275), Streptococcus thermophilus 9340 (CNCM 1-1520) a Streptococcus thermophilus 10090 (CNCM I-2272).
2) In vivo pokusy na králících ukázaly, že mléčné bakterie, jejichž buněčná stěna je hydrolyzována mutanolyzinem za účelem poskytnutí rozpustné frakce obsahující muramylpeptidy, ovlivňovaly fáze spánku. Spánek byl analyzován pomocí elektroencefalogramů (EEG). Muramylpeptidy znatelně prodloužily fázi spánku nazývanou NREM (Non Rapid Eye Movement) a zkrátily fázi spánku nazývanou REM (Rapid Eye Movement).
Předložený vynález popisuje několik bakterií, které zlepšují kvalitu spánku tím, že prodlužují délku fáze spánku „Non Rapid Eye Movement“ (NREM). Další důležitou charakteristikou bakterií je, že se jedná o pro lidi nepatogenní bakterie a že jejich buněčné stěny jsou náchylné na působení enzymů muramidázového typu, zvláště na působení mutanolyzinu.
Krátký dopis obrázků
Porozumění tomuto vynálezu může být usnadněno odkazem na obrázky v tomto dokumentu, které však nejsou pro porozumění nutné.
Obr.1 graficky znázorňuje množství peroxidového anionu a IL-β měřeného v supernatantu kultury monocytů po kontaktu s bakteriální suspenzí v souladu s vynálezem.
Obr. 2 je graf, který zobrazuje vztah mezi koncentrací IL-1 β a TNFa měřeného po vystavení monocytů bakteriálním buňkám.
• · · ·* · ·· ·· ·· ·· ·«· ···· · » · ···· · ·· · · · · • · · · ····♦· · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ····
Obr. 3 odráží grafické zobrazení procent času strávených v NREM fázi a REM fázi jako funkce času po vstříknutí dvou různých hladin koncentrace materiálu z buněčných stěn v souladu s vynálezem.
Obr. 4 ukazuje grafické zobrazení podobné tomu na Obr. 3, kde materiál bakteriálních buněčných stěn není citlivý k štěpení enzymů muramidázového typu, za účelem zajistit rozpustnou frakci obsahující muramylpeptidy.
Příklady provedení vynálezu
Mléčné bakterie, jak je uvedeno ve vynálezu, mohou být vybrány z následujících rodů Lactobacillus, Streptococcus. Lactococcus a Bifidobacterium. Bakterie výhodně mléčné bakterie jsou vybrány z následujících zástupců:
Lactobacillus acidophilus 9223 (CNCM 1-2274, uložený 3/8/99),
DN-112089
Lactobacillus acidophilus 9170 (CNCM I-2273, uložený 3/8/99),
DN-112001
Lactobacillus acidophilus 9173 (CNCM 1-2132, uložený 24/2/99) Lactobacillus helveticus 9343 (CNCM I-2275, uložený 3/8/99),
DN-119028
Streptococcus thermophilus 9340 (CNCM 1-1520, uložený 30/12/94) Streptococcus thermophilus 10090 (CNCM I-2272, uložený 3/8/99), DN-001143
Ostatní kmeny obecně veřejně dostupné. CNCM I- 2274, CNCM I-2273, CNCM 1-2132, CNCM I-2275, CNCM 1-1520 a CNCM i-2272 byly uloženy v Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Institut Pasteur, 25 rue du Docteur Roux, 75 724 Paris Cedex 15, Francie. Tato uložení byla udělána na základě podmínek Budapešťské smlouvy.
Předložený vynález se také týká kultur mléčných bakterií, které sdružují dvě nebo více kmenů mléčných bakterií, obdobně jako je popsáno u jednotlivého kmene vynálezu.
• · · · • · · · ·
Předložený vynález také popisuje doplňky výživy nebo potraviny obsahující mléčné bakterie, které zlepšují kvalitu spánku. Doplňky výživy se skládají z mléčného základu, zvláště z fermentovaného mléka, obsahujícího kmeny mléčných bakterií, jejichž buněčné stěny jsou náchylné na působení mutanolyzinu. Požití takového doplňku výživy nebo potraviny zlepší kvalitu spánku.
Mléko je vybráno z mlék různých živočišných druhů. Mléko může být částečně nebo úplně odtučněno. Mléčný základ může zahrnovat produkty, vzniklé zředěním nebo zahuštěním těchto mlék, jako jsou například zádrže ultrafiltrace nebo diafiltrace. Mléčný základ může obsahovat média mléčného základu jako jsou základy pro mléčná potraviny nebo mléčné směsi pro jogurt nebo fermentovaná mléka. Tato mléka mohou být doplněna laktózou, minerály, vitamíny, tuky, ve vodě rozpustnou mléčnou sušinou, extrakty rostlin, příchutěmi atd.
Alternativním postupem lze také tento doplněk potravy nebo potraviny získat z rostlinného substrátu jakým je sojové mléko, šťáva nebo ovocná dužnina.
Například doplněk výživy nebo potraviny v souladu s vynálezem je získán provedením následujícího postupu: Mléčný základ je inokulován alespoň jedním kmenem mléčné bakterie obsahující 106 až 107 kolonie tvořících jednotek na ml. Podmínky inkubace se liší podle kmene nebo kultury použitých mléčných bakterií. Například pokud je kultura složena z kmene Streptococcus thermophilus nebo směs obsahuje alespoň jeden kmen Streptococcus thermophilus optimální kultivační podmínky jsou 25 až 44 °C, 3 až 24 hodin. Pokud je kultura složena z kmenů Lactobacillus acodophilus nebo Lactobacillus heiveticus nebo směsi obsahující alespoň jeden kmen Lactobacillus acodophilus nebo Lactobacillus heiveticus optimální kultivační podmínky jsou 37 až °C, alespoň 8 až 16 hodin.
Mléčný základ inokulovaný kulturou může být doplněn o peptid N3, kvasničný extrakt, antioxydanty jako je cystein, vitaminy, rozpustná vlákna jako jsou oligosacharidy nebo další substráty, které se v současnosti používají k podpoře růstu použitých kmenů mléčných bakterií.
Mléčné bakterie nebo doplňky výživy, které je obsahují, umožňují zlepšenou kvalitu spánku prodloužením NREM fáze a/nebo zkrácením REM fáze. Prodloužení NREM fáze spánku odpovídá prodloužení hlubokého spánku. Prodloužení fáze hlubokého spánku vede k lepšímu zotavení od únavy, větší čilosti během dne a jiným výhodám.
φ φ * ·
Dále mléčné bakterie, které jsou nepatogenními mikroorganismy, mohou být podávány pro zlepšení kvality spánku bez risku spuštění rozsáhlé reakce imunitního systému. Mléčné bakterie pozitivně interagují s imunitním systémem, aniž by indukovaly patologické reakce (jako nadprodukce cytokinů) jak tomu bývá u patogenních bakterií.
Navíc použití mléčných bakterií pro zlepšení kvality spánku nevyvolává vedlejší účinky spojené s užíváním barbituátů nebo benzodiazepinů.
Předloženému vynálezu bude lépe porozuměno s pomocí dodatečných informací, které následují a které poskytují neomezené příklady znázorňující vlastnosti kmenů mléčných bakterií v souladu s vynálezem.
Příklad 1
In vitro pokusy
Hvdrolýza buněčných stěn různých kmenů mléčných bakterií pomocí mutanolvzinu
Buněčné stěny byly připraveny z kultury mléčných bakterií ve stacionární fázi. Bakteriální buňky byly rozbity na Francouzském lisu. Za účelem získání surového extraktu deproteinovaných buněčných stěn bylo při přípravě použito povrchově aktivní činidlo sodium dodecylsulfát a trypsin. Peptidoglykan z buněčných stěn mléčných bakterií byl štěpen mutanolyzinem z Streptomyces globisporus (Sigma - Aldrich, St. Louis, MO). Peptidoglykan (5 až 10 mg/ml) byl inkubován s 0,1 až 0,25 mg mutanolyzinu při 37 °C ve fosfátovém pufru, pH 5,8,24 hodin. Výsledný hydrolyzát byl oddělen centrifugací s použitím centrifugačních koncentrátorů (Pall Filtron Microsep (tm), Nothborough, MA) a pomocí membrány s rozdělovacím rozmezím 10 kDa byly odděleny molekuly s nízkou molekulovou hmotností od zbývajícího materiálu s vyšší molekulární hmotností.
Testovanými bakteriemi byly Lactobacillus gasseri 9221, Lactobacillus acidophilus 9223, Lactobacillus acidophilus 9173 , Lactobacillus helveticus 9343, Streptococcus thermophilus 9340 a Streptococcus thermophilus 10090.
Buněčné stěny pěti testovaných bakterií byly částečně hydrolyzovány mutanolyzinem za vzniku rozpustné frakce obsahující muramylpeptidy a nerozpustné frakce odolné vůči působení mutanolyzinu.
• · · · v 9 • 4 4
4 44 ·· ··
Pouze buněčné stěny Lactobacillus gasseri 9221 (CNCM 1-2131, uložené 24/2/99), nebyly mutanolyzinem hydrolyzovány a neuvolňovaly muramylpeptidy.
Indukce produkce peroxidového anionu a cvtokinů buňkami mléčných bakterií v lidských monocvtech
Monocyty byly izolovány ze zdravých dospělých lidí. Erytrocyty byly sedimentovány pomocí dextranu o vysoké molekulární hmotnosti. Mononukleární buňky byly odděleny od neutrofilů pomocí Histopaque gradientu (Sigma-Aldrich). Mononukleární buňky, které obsahovaly jak monocyty tak lymfocyty, byly kultivovány při denzitě 1,5 x 106 buněk/ml, což odpovídá přibližně 0,5 x 106 monocytů/ml, v médiu modifikovaného Earle solného roztoku, v inkubátoru při 37 °C s 5% CO2. Při pokusech zaměřených na měření produkce TNFa monocyty, byly monocyty kultivovány v přítomnosti 0,2% teplem inaktivovaného (56 °C, 30 minut) lidského séra typu AB.
Bakterie Lactobacillus gasseri 9221, Lactobacillus acidophilus 9223 , Lactobacillus acidophilus 9173 , Lactobacillus helveticus 9343, Streptococcus thermophilus 9340 a Streptococcus thermophilus 10090. Pelety mléčných bakterií byly dány do suspenze za účelem získání koncentrace bakteriálních proteinů o 1 mg/ml (určeno pomocí Lowry proteinového testu). Zředěné suspenze obsahující od 0,1 do 300 ng/ml bakteriálních proteinů byly testovány.
Produkce peroxidového anionu (O2) pomocí monocytů byla měřena pomocí metody cytochromu c, potom co byly monocyty aktivovány forbolmyristátacetátem (PMA) 40 minut při 37 °C v inkubátoru s 5% CO2. Redukce cytochromu c peroxidovým anionem byla měřena spektrofotometricky při 550 nm. Extinčního koeficientu hodnoty 0,021 μΜ1 bylo použito k výpočtu množství vyprodukovaného peroxidového anionu.
Produkce cytokinů byla měřena pomocí ELISA (Enzyme Link Immunosorbent Assay) ve vzorcích kultivačního média s monocyty. Byly použity kity pro IL-1 β (BioSource International, Carmarillo, CA) a TNFa (Genzyme Diagnostics,
Cambridge, MA).
Obr.1 ukazuje, že bakterie Lactobacillus acidophilus 9223 , Lactobacillus acidophilus 9173 , Lactobacillus helveticus 9343, Streptococcus thermophilus 9340 a Streptococcus thermophilus 10090 byly schopné silně aktivovat lidské monocyty, aby « 0 0 00 0 • 0 0 0 0«
0« ♦* 00 *0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 · · • 4 400 40« ·
0 0 «·0 ·0 «0 0000 indukovaly produkci peroxidového anionu a IL-1 β. Naproti tomu Lactobacillus gasseri 9221, jehož buněčná sténaje necitlivá k působení mutanolyzinu, indukovala pouze slabou aktivitu v lidských monocytech. Obr. 2 ukazuje, že produkce IL-1 β a TNFa byly ve vzájemném blízkém vztahu (R2=0,95).
Příklad 2
In Vivo pokusy
Spánek zlepšující aktivita buněčných stěn mléčných bakterií u králíků
Pokusy týkající se spánku byly provedeny s králíky s použitím jednoho z kmenů mléčných bakterií, Lactobacillus acidophilus 9223, který dal pozitivní odpověď při in vitro testu a jeden kmen Lactobacillus gasseri 9221, který byl negativní při in vitro testu. Buněčné stěny testovaných bakterií byly podávány pomocí nitrožilních injekcí.
Pokusnými zvířaty byly dospělí samečkové novozélandského králíka bílého. (Myrtle Rabbitery, Thompson Station, TN) vážící mezi 3,5 až 4,5 kg.
Králíci byli operováni za účelem implantování systému pro zaznamenávání jejich elektroencefalogramů (EEG). Systém umožňoval zvířatům pohyb bez potíží. Jednotlivé dny každé zvíře obdrželo buď pojivo nebo látku, která měla být testována. Proto každé zvíře sloužilo zároveň jako svoje vlastní kontrola. Marginální ušní žíla byla použita pro nitrožilní injekce. Obsah injekce byl 0,1 ml/kg.
Záznamy byly interpretovány a klasifikovány podle tří stavů bdělosti: bdělá fáze, NREM fáze (nízká frekvence elektroencefalogramů, vysoká amplituda elektroencefalogramů a žádný tělesný pohyb, který je charakteristický pro hluboký, těžký spánek) a REM fáze (vysoká frekvence elektroencefalogramů, nízká amplituda elektroencefalogramů a občasný tělesný pohyb, který je charakteristický pro paradoxální spánek). Délka každé části byla vyjádřena jako celkové procento v zaznamenávaném čase za hodinu.
Obr. 3 ukazuje, že buněčné stěny Lactobacillus acidophilus 9223 podávané v dávkách 0,1 mg/kg a 1,0 mg/kg ovlivnili spánek prodloužením NREM fáze a *· ··»· • · • · ·· ·· «* ·· ·· • « · · ♦ 9 9
9 9 9 9 9 9
999999 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9 99 9 zkrácením REM fáze. Nárůst NREM fáze začal během druhé hodiny po injekci a přetrval po celou dobu testu. Naproti tomu Obr. 4 ukazuje, že buněčné stěny Lactobacillus gasseri 9221 neměly na spánek významný vliv.
Léčebné podávání
Podstata věci tohoto vynálezu je efektivně orálně podávána savcům, včetně lidí. Účinné množství se bude značně lišit v závislosti na individuu, stavu nebo podmínkách daného individua, na požadovaném výsledku atd. Orální podávání je účinné u savců, včetně lidi, protože štěpení buněčných stěn mléčných bakterií enzymy muramidázového typu se přirozeně vyskytuje v celém zažívacím traktu, se začátkem v ústní dutině pokračuje přes žaludek a střeva. Popřípadě lze podávat předštěpené muramylpeptidy orálně, injekčně nebo pomocí čípků. Injekce může být nitrožilní nebo nitrosvalová. Výhodněji pro usnadnění podávání a pro pacientovo pohodlí se používá podávání orální cestou.
Aktivní činidlo, muramylpeptidy, jsou ve vodě rozpustné. Mléčné bakterie, pokud takto podávány, mohou být opatřeny farmaceuticky vhodným nosičem a výhodně jsou zajištěny jako element nebo doplněk potravinářských produktů, výhodně obsahující mléko nebo produkty fermentovaného mléka. Ve výhodném provedení jsou mléčné bakterie nebo předštípané muramylpeptidy dodávány v jogurtových produktech. Jogurt může být ochucen nebo neochucen a povaha samotného jogurtu , ochrana dodaného aktivního činidla není podstatou ve smyslu tohoto vynálezu. Mléčné bakterie jsou s výhodou orálně podávány v množství od 1 mg do 1 g na kg tělesné hmotnosti na den Zlepšení spánku je komplikovaný mechanismus a podmínky pro léčený subjekt značně ovlivňují účinnou dávku. Nosič pro podávání, pokud jde o orální podávání, je v podstatě neomezený s tou podmínkou, že neobsahuje enzymy štěpící muramylpeptidy nebo jinak neblokuje aktivitu aktivního činidla tohoto vynálezu při stimulaci produkce peroxidového anionu monocyty stejně jako produkci cytokinů.
Další způsob určení účinného množství je účinná dávka 1 mg/ml suspenze proteinu mléčných bakterií v rozsahu od 0,01 do 100 ml/kg.
Tento vynález byl všeobecně popsán díky odkazům na jednotlivá provedení. Příklady nejsou míněny a neměly by být považovány za omezující, pokud není speciálně uvedeno. Odborníci jsou si vědomi alternativ, které se mohou vyskytnou, zvláště s ohledem na identifikaci nepatogenních mléčných bakterií, pojivá nebo nosiče, »· ··»* * · • · ·· • ·
9
99
9 9
9 9 ·
9 9
9999 koncentrace nebo suspenze nebo dalších hledisek přípravy. Tyto alternativy zůstávají v rozsahu tohoto vynálezu pokud není vyloučeno opakovanou citací nároků uvedených níže.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití nepatogenních mléčných bakterií pro přípravu farmaceutického přípravku pro zlepšení kvality spánku.
  2. 2. Použití nepatogenních mléčných bakterií podle nároku 1, kde nepatogenní mléčné bakterie jsou buněčné stěny těchto bakterií, které jsou citlivé k působení muramidázových enzymů.
  3. 3. Použití nepatogenních mléčných bakterií podle nároku 1, kde nepatogenní mléčné bakterie jsou buněčné stěny těchto bakterií, které se hydrolyzují mutanolyzinem a poskytují rozpustnou frakci obsahující muramylpeptidy.
  4. 4. Použití nepatogenních mléčných bakterií podle nároku 3, přičemž dochází k indukci produkce peroxidového anionu pomocí savčích monocytů.
  5. 5. Použití nepatogenních mléčných bakterií podle nároku 4, kde savcem je člověk.
  6. 6. Použití nepatogenních mléčných bakterií pro přípravu léčiva pro podporu fáze NREM u savců.
  7. 7. Použití nepatogenních mléčných bakterií podle nároku 1, přičemž dochází k produkci buď peroxidový anion, IL-1 β nebo TNFa za aktivace savčích monocytů.
  8. 8. Použití nepatogenních mléčných bakterií pro přípravu léčiva pro podporu fáze NREM u savců, kde nepatogenní mléčné bakterie jsou buněčné stěny těchto bakterií.
  9. 9 ·
    9 9
    9 9 • 9
    99 9999 ·· • 99 * • 9 999 ♦ · • · 9 9 9 ·
    9 9
    99 9 9
    9. Použití nepatogenních mléčných bakterií podle nároku 8, kde protein buněčných stěn těchto nepatogenních mléčných bakterií, který je ve formě muramylpeptidů.
  10. 10. Použití nepatogenních mléčných bakterií podle nároku 1, 6, 7 nebo 8, kde nepatogenní mléčné bakterie jsou rodu Lactococcus, Lactobacillus, Streptococcus a Bifidobacteríum.
  11. 11. Použití nepatogenních mléčných bakterií podle nároku 1, kde nepatogenní mléčné bakterie jsou vybrány ze skupiny skládající se z Lactobacillus helveticus, Lactobacillus delbrueckii, subsp. bulgaricus , Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus fermentum a Streptococcus thermophilus.
  12. 12. Použití nepatogenních mléčných bakterií podle nároku 1, kde nepatogenní mléčné bakterie jsou vybrány ze skupiny skládající se z CNCM I-2274,
    CNCM 1-2132, CNCM I-2275, CNCM 1-1520, CNCM I-2272 a jejich směsí.
  13. 13. Použití nepatogenních mléčných bakterií pro přípravu orálně poživatelného potravinářského produktu.
  14. 14. Potravinářský produkt orálně poživatelný savci, vyznačující se tím, že obsahuje nepatogenní mléčné bakterie jako účinnou složku pro podporování NREM fáze spánku.
  15. 15. Potravinářský produkt podle nároku 14, vyznačující se tím, že je ve formě mléčného produktu.
  16. 16. Potravinářský produkt podle nároku 15, vyznačující se tím, že mléčný produkt je ve formě fermentovaného mléka.
  17. 17. Potravinářský produkt podle nároku 16, vyznačující se tím, že mléčný produkt je jogurt.
    ΦΦ φφφφ • « · φ φ φ · φ » φ φ··· • · · φ «φ φ
  18. 18. Prostředek pro zlepšení kvality spánku, vyznačující se tím, že obsahuje nepatogenní mléčné bakterie v množství, které je účinné pro podporování NREM fáze spánku a farmaceuticky přijatelný nosič.
  19. 19. Prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahují buněčné stěny nepatogenních mléčných bakterií, které jsou citlivé k působení muramidázových enzymů.
  20. 20. Prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje nepatogenní mléčné bakterie, které jsou vybrány ze skupiny skládající se z CNCM I-2274, CNCM I-2273, CNCM 1-2132, CNCM I-2275, CNCM 1-1520 a CNCM I-2272.
  21. 21. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje biologicky čistý bakteriální kmen, který je vybraný ze skupiny skládající se z
    CNCM I-2274, CNCM I-2273, CNCM 1-2132, CNCM I-2275, CNCM 1-1520 a
    CNCM 1-2272.
CZ20022483A 1999-12-20 2000-12-20 Farmaceutický prostředek pro zlepšení kvality spánku obsahující nepatogenní mléčné bakterie CZ20022483A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/466,768 US6444203B2 (en) 1999-12-20 1999-12-20 Administering bacteria to improve sleep

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022483A3 true CZ20022483A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=23853027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022483A CZ20022483A3 (cs) 1999-12-20 2000-12-20 Farmaceutický prostředek pro zlepšení kvality spánku obsahující nepatogenní mléčné bakterie

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6444203B2 (cs)
EP (1) EP1251860B1 (cs)
JP (1) JP4527922B2 (cs)
AT (1) ATE328601T1 (cs)
AU (1) AU3161801A (cs)
BR (1) BR0016523A (cs)
CA (1) CA2394802A1 (cs)
CZ (1) CZ20022483A3 (cs)
DE (1) DE60028613T2 (cs)
DK (1) DK1251860T3 (cs)
ES (1) ES2266023T3 (cs)
HU (1) HUP0300025A3 (cs)
MX (1) MXPA02006116A (cs)
PL (1) PL202465B1 (cs)
PT (1) PT1251860E (cs)
RU (1) RU2262943C2 (cs)
SK (1) SK10662002A3 (cs)
WO (1) WO2001045722A1 (cs)
ZA (1) ZA200204974B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2785809B1 (fr) * 1998-11-18 2001-01-12 Gervais Danone Sa Selection et utilisations de souches de bacteries lactiques modulatrices de l'immunite non-specifique
CN1960739B (zh) * 2004-03-31 2010-06-16 卡尔皮斯株式会社 改善内源性褪黑素分泌规律用功能食品和改善昼夜节律用功能食品
US20150147298A1 (en) * 2006-07-24 2015-05-28 CortControl, Inc. Sleep enhancement with cortisol reduction medical food
EP2110028A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-21 Nestec S.A. Bifidobacterium longum and hippocampal BDNF expression
BRPI0921617A2 (pt) * 2008-11-03 2015-08-18 Nestec Sa Composicao nutricional compreendendo probioticos e padroes do sono aperfeicoados
AU2014221272B2 (en) * 2008-11-03 2016-01-21 Société des Produits Nestlé S.A. A nutritional composition comprising probiotics and improving sleep patterns
FR2938552B1 (fr) 2008-11-19 2010-12-03 Gervais Danone Sa Souche hypocholesterolemiante de lactobacillus delbrueckii
JP5923238B2 (ja) * 2010-07-07 2016-05-24 アサヒグループホールディングス株式会社 迷走神経活性化剤
MX2015005165A (es) * 2012-10-25 2015-10-29 Gervais Danone Sa Cepas de streptococcus thermophilus para tratar infeccion por helicobacter pylori.
JP6279714B2 (ja) * 2014-03-25 2018-02-14 株式会社ヤクルト本社 睡眠の質改善剤
JP6127169B2 (ja) * 2016-02-15 2017-05-10 三基商事株式会社 睡眠改善剤
JP7154473B2 (ja) * 2017-05-31 2022-10-18 学校法人順天堂 疲労回復用および／または疲労蓄積予防用組成物
US20200323227A1 (en) * 2017-12-19 2020-10-15 Compagnie Gervais Danone Fermented dairy compositions and methods of preparing the same
CN111297915B (zh) * 2019-04-12 2021-11-23 首都医科大学附属北京友谊医院 治疗帕金森病快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌组合物、制剂及用途
MX2022001641A (es) * 2019-08-09 2022-05-03 Gervais Danone Sa Composiciones fermentadas y procedimientos de preparacion de las mismas.
WO2021028725A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 Compagnie Gervais Danone Fermented plant-based probiotic compositions and processes of preparing the same
JP6873291B1 (ja) 2020-02-05 2021-05-19 雪印メグミルク株式会社 睡眠促進用組成物及び組成物を含む食品、医薬品、飼料
CN113854457A (zh) * 2021-09-18 2021-12-31 山东绿丰生态农业股份有限公司 一种助睡眠促消化樱桃酵素固体饮品及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110476A (en) * 1977-01-10 1978-08-29 Johnson/Rhodes Cultured Foods, Inc. Preparation of liquid and frozen yogurt products
CH654330A5 (en) 1980-01-31 1986-02-14 Sp Kt Bjuro Dezi Process for the preparation of a biological product for stimulating vitality of humans and animals
US4624853A (en) * 1983-02-07 1986-11-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Instant yogurt food product
US4698330A (en) 1983-06-27 1987-10-06 President & Fellows Of Harvard College Somnogenic compositions and method of use
DE3624010A1 (de) 1986-07-16 1988-01-28 Sen Wilhelm Kanne Arznei- bzw. heilmittel zur behandlung des ganzheitlichen menschlichen organismus
US4837036A (en) * 1987-05-22 1989-06-06 The Pro-Mark Companies, Inc. Low fat thin-bodied yogurt product and method
US5716615A (en) 1992-02-10 1998-02-10 Renata Maria Anna Cavaliere Vesely Dietary and pharmaceutical compositions containing lyophilized lactic bacteria, their preparation and use
CN1114217A (zh) 1994-06-23 1996-01-03 南京肉类联合加工厂 生物活性口服液
ATE183887T1 (de) * 1994-06-29 1999-09-15 Nestle Sa Fermentiertes futtermittel
AUPM864894A0 (en) 1994-10-07 1994-11-03 Borody, Thomas Julius Treatment of bowel-dependent neurological disorders
EP0794707B1 (fr) * 1995-01-02 1998-11-11 Compagnie Gervais-Danone Ferment lactique, et son utilisation pour la preparation de produits anti-diarrheiques
FR2771600B1 (fr) * 1997-11-28 2000-06-09 Gervais Danone Co Preparation de produits alimentaires par fermentation d'un melange de jus de soja et d'hydrolysat cerealier par streptococcus thermophilus
FR2793257B1 (fr) * 1999-05-06 2001-07-27 Gervais Danone Sa Bacteries lactiques a proprietes anxiolytiques, et leurs utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
ES2266023T3 (es) 2007-03-01
HUP0300025A2 (en) 2003-05-28
DE60028613D1 (de) 2006-07-20
CA2394802A1 (en) 2001-06-28
EP1251860B1 (en) 2006-06-07
RU2262943C2 (ru) 2005-10-27
BR0016523A (pt) 2002-09-24
JP2003517828A (ja) 2003-06-03
US20010051152A1 (en) 2001-12-13
RU2002119413A (ru) 2004-02-27
DE60028613T2 (de) 2007-05-31
DK1251860T3 (da) 2006-10-16
AU3161801A (en) 2001-07-03
WO2001045722A1 (en) 2001-06-28
ZA200204974B (en) 2005-10-31
SK10662002A3 (sk) 2005-06-02
JP4527922B2 (ja) 2010-08-18
WO2001045722A9 (en) 2002-09-12
ATE328601T1 (de) 2006-06-15
MXPA02006116A (es) 2004-08-23
EP1251860A1 (en) 2002-10-30
PL356459A1 (en) 2004-06-28
PT1251860E (pt) 2006-10-31
HUP0300025A3 (en) 2004-12-28
PL202465B1 (pl) 2009-06-30
US6444203B2 (en) 2002-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5837238A (en) Treatment of diarrhea
Aggarwal et al. Probiotics and their effects on metabolic diseases: an update
JP4527922B2 (ja) 非病原性乳酸菌の催眠活性
TWI359668B (cs)
AU2006234793B2 (en) Selection and use of lactic acid bacteria for reducing inflammation in mammals
US9707258B2 (en) Bioconversion of milk with Bifidobacterium breve for treatment of allergic manifestions in infants
JP2005536197A (ja) プロバイオティクス菌株、その選択方法、その組成物、およびその使用
US20090104168A1 (en) Use of Specific Lactic Bacteria for the Preparation of Immunomodulating Compositions
JPH10309178A (ja) ビフィズス菌を有効成分とする抗アレルギー剤および醗酵食品
JP4112021B2 (ja) 乳酸菌を用いた免疫賦活剤
US20100158882A1 (en) Immunomodulating probiotic lactic acid bacteria
JPH05252900A (ja) 免疫賦活組成物
CN116200310B (zh) 一种调节肠道激素glp-1水平的益生菌剂及其应用
JPH059124A (ja) インターロイキン産生能を調節するための組成物
JP4851765B2 (ja) 免疫機能調節剤
Crane Pro and anti: the biotics of allergic disease
CN113908176B (zh) 一种防治食物过敏的组合物
WO2011071370A1 (en) Probiotic lactic acid bacteria
JP2002255853A (ja) 免疫賦活組成物
JP2021101645A (ja) 免疫バランスの調節のための組成物
Yaacob et al. LACTIC ACID BACTERIA IS BENEFICIAL FOR ORAL APHTHOUS ULCERATIONS-A PRELIMINARY REPORT
BG63963B1 (bg) Закваска за пробиотичен хранителен продукт и приложението му като имуномодулиращо средство
MXPA01008976A (en) Lactobacillus strains preventing diarrhoea pathogenic bacteria