ES2266023T3 - Actividad somnifera de bacterias no patogenas del acido lactico. - Google Patents
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Abstract
Uso de bacterias no patógenas del ácido láctico cuyas paredes celulares son sensibles a la mutanolisina para la preparación de una composición para mejorar la calidad del sueño en un mamífero, aumentando la longitud de la fase del sueño de movimientos no rápidos de los ojos y disminuyendo la longitud de la fase de movimientos rápidos de los ojos.
Description
Actividad somnífera de bacterias no patógenas
del ácido láctico.
La presente invención se refiere a bacterias del
ácido láctico no patógenas y los productos comestibles que
contienen las bacterias. Las paredes celulares de estas bacterias
del ácido láctico son susceptibles a la acción de enzimas tipo
muramidasa. Las enzimas producen fragmentos de pared celular
llamados muramilpéptidos, que, cuando se digieren, mejoran la
calidad del sueño.
En la actualidad mucha gente tiene dificultades
en quedarse dormido ó padece trastornos del sueño tales como
insomnio. Para reducir estos problemas, se han desarrollado muchos
productos farmacéuticos que contienen benzodiacepinas ó
barbitúricos. Sin embargo, estos productos deberían administrarse
bajo el cuidado de un médico debido a sus efectos secundarios tales
como fármaco-dependencia, somnolencia diurna,
pérdida de memoria e interacciones con otras sustancias, en
particular con el alcohol.
Las investigaciones sobre enfermedades
infecciosas han mostrado que la infección por bacterias patógenas
provoca al menos tres respuestas fisiológicas en el sujeto
infectado: una respuesta inmune, fiebre y modificación del sueño.
Los mediadores de estas reacciones en el huésped son componentes de
las paredes celulares de las bacterias responsables de la
infección, específicamente muramilpéptidos (y también
lipopolisacáridos en bacterias gram-negativas). Las
investigaciones han mostrado que las paredes celulares de las
bacterias patógenas tales como Staphylococcus aureus se
hidrolizan por macrófagos para producir muramilpéptidos libres.
(Johannsen L. y col., 1994).
Para evitar los efectos secundarios de medicinas
que contengan benzodiacepinas ó barbitúricos, la Patente de Estados
Unidos Nº 4.698.330 propone usar composiciones basadas en
muramilpéptidos que tienen actividad somnífera. Aunque la
administración de estos muramilpéptidos conduce a un aumento del
sueño profundo llamado Movimiento No Rápido de ojos (NREM), provoca
también un aumento en la temperatura corporal, requiriendo la
administración concomitante de compuestos antipiréticos.
Las solicitudes de patente CH 654 330 A,
CN111427 A y WO 8800438 A describen composiciones que contienen
bacterias, sobre todo bacterias del ácido láctico, que mejoran el
sueño. Sin embargo estos documentos no revelan como interviene el
ácido láctico en la mejora del sueño. El efecto sobre el sueño, así
como también las otras ventajas reivindicadas (más energía, mejor
apetito y digestión, alivio del reumatismo, etc.) de dichas
composiciones que contienen bacterias del ácido láctico se dice que
resultan del equilibrio específico de nutrientes y
micro-nutrientes contenidos en las composiciones
descritas.
La comprensión de esta invención puede ampliarse
por referencia a las figuras en este documento, que no se requieren
para un entendimiento de la invención.
La Figura 1 muestra gráficamente la cantidad de
anión superóxido y IL-1\beta medidos en el
sobrenadante de un cultivo de monocitos después del contacto con
suspensiones bacterianas de acuerdo a la invención.
La Figura 2 es un gráfico que demuestra la
correlación entre las concentraciones de IL-1\beta
y TNF\alpha medidas después de la exposición de los monocitos a
células bacterianas.
La Figura 3 refleja una representación gráfica
del porcentaje de tiempo pasado en la fase NREM y en la fase REM,
como una función de las horas, después de la inyección de dos
niveles diferentes de concentración de material de paredes
celulares de acuerdo con la invención.
La Figura 4 presenta una representación gráfica
similar a la de la Figura 3, donde el material de las paredes
celulares bacterianas no es susceptible de digestión por enzimas
tipo muramidasa para proporcionar una fracción soluble que contenga
muramilpéptidos.
Se ha descubierto que las bacterias no patógenas
que no causan infección, tales como las bacterias del ácido
láctico, pueden modificar las fases del sueño, por ejemplo pueden
aumentar la longitud de la fase NREM de sueño profundo. Se indicó
que las bacterias del ácido láctico que pueden conducir a un aumento
de la fase NREM son aquellas cuya pared celular es sensible a la
acción de enzimas tipo muramidasa, tales como lisozima ó
mutanolisina.
Se estudió la acción de una muramidasa, la
mutanolisina, sobre las paredes celulares de diferentes bacterias
del ácido láctico, en particular sobre las paredes celulares de
Lactobacillus gasseri 9221 (CNCM I-2131),
Lactobacillus acidophilus 9223 (CNCM I-2274),
Lactobacillus acidophilus 9173 (CNCM I-2132),
Lactobacillus helveticus 9343 (CNCM I-2275),
Streptococcus thermophilus 9340 (CNCM
I-1520), y Streptococcus thermophilus 10090
(CNCM I-2272). Se indicó que las paredes celulares
de Lactobacillus acidophilus 9223 (CNCM
I-2274), Lactobacillus acidophilus 9173 (CNCM
I-2132), Lactobacillus helveticus 9343 (CNCM
I-2275), Streptococcus thermophilus 9340
(CNCM I-1520) y Streptococcus thermophilus
10090 (CNCM I-2272) se hidrolizaron por la
mutanolisina, produciendo dos fracciones: una fracción soluble que
contiene muramilpéptidos y una fracción insoluble. En contraste,
las paredes de células de Lactobacillus gasseri 9221 (CNCM
I-2131) no se hidrolizaron con la mutanolisina, y no
se liberaron muramilpéptidos. Después de incubar de Lactobacillus
gasseri 9221 (CNCM I-2131, depositada el
24/2/99) con mutanolisina, sólo se pudo recuperar la fracción
soluble.
Los efectos sobre el sueño de las bacterias del
ácido láctico cuyas paredes celulares se hidrolizan por enzimas de
tipo muramidasa se han validado estudiando dos sistemas
experimentales:
- 1)
- Experimentos in vitro con monocitos humanos mostraron que las bacterias del ácido láctico cuyas paredes celulares se hidrolizan por mutanolisina para dar una fracción soluble que contiene muramilpéptidos eran capaces de activar fuertemente los monocitos, induciendo la producción aumentada del anión superóxido, y también induciendo la producción de de las citoquinas IL-1\beta y TNF\alpha. El anión superóxido es un radical de oxígeno producido por monocitos que está directamente implicado en la muerte de los microbios. Las citoquinas son una familia de mediadores inflamatorios proteicos que son conocidas por estar implicadas en la regulación del sueño. Estos efectos de activación de los monocitos se observaron en Lactobacillus y Streptococcus, incluyendo Lactobacillus acidophilus 9223, Lactobacillus acidophilus 9173, Lactobacillus helveticus 9343, Streptococcus thermophilus 9340 y Streptococcus thermophilus 10090.
- 2)
- Experimentos in vivo en conejos mostraron que las bacterias del ácido láctico cuyas paredes celulares se hidrolizan por mutanolisina para dar una fracción soluble que contiene muramilpéptidos influían en las fases del sueño. El sueño se analizó por electroencefalograma (EEG). En particular, dichos muramilpéptidos aumentaron la fase del sueño llamada NREM (Movimientos No Rápidos de los Ojos) y disminuyeron la fase del sueño llamada REM (Movimientos Rápidos de los Ojos).
Un objetivo de la presente invención es el uso
de bacterias del ácido láctico cuyas paredes celulares con
sensibles a la acción de la mutanolisina en la preparación de
composiciones que mejoren la calidad del sueño aumentando la
longitud de la fases del sueño de Movimientos No Rápidos de los Ojos
(NREM) y disminuyendo la longitud de la fase de Movimientos Rápidos
de los Ojos (REM). Otras características importantes de las
bacterias son que no son patógenas para los humanos.
Las bacterias del ácido láctico que se pueden
usar de acuerdo con la invención se pueden elegir entre los géneros
constituidos por Lactobacillus, Streptococcus, Lactococcus y
Bifidobacterium. Preferiblemente, las bacterias son
bacterias del ácido láctico elegidas entre las siguientes:
- -
- Lactobacillus acidophilus 9223 (CNCM I-2274, depositada el 3/8/99), DN-112089
- -
- Lactobacillus acidophilus 9170 (CNCM I-2273, depositada el 3/8/99), DN- 112001.
- -
- Lactobacillus acidophilus 9173 (CNCM I-2132, depositada el 24/2/99),
- -
- Lactobacillus helveticus 9343 (CNCM I-2275, depositada el 3/8/99); DN- 119028
- -
- Streptococcus thermophilus 9340 (CNCM I-1520, 30/12/94);
- -
- Streptococcus thermophilus 10090 (CNCM I-2272 depositada el 3/8/99); DN-001143
Otras cepas están, generalmente, disponibles
públicamente.
CNCM I-2274, CNCM
I-2273, CNCM I-2132, CNCM
I-2275, CNCM I-1520 y CNCM
I-2272 se han depositado en la Collection Nationale
de Cultures de Microorganismes, Institut Pasteur, 28 rue du Docteur
Roux, F-75724 Paris Cedex 15, Francia. Estos
depósitos se hicieron conforme a las condiciones del Tratado de
Budapest.
De acuerdo a un aspecto preferido de la
invención, estas composiciones están en forma de suplementos
dietéticos ó alimentos.
La presente invención también incluye
suplementos dietéticos ó alimentos que contienen bacterias del ácido
láctico que aumentan la calidad del sueño donde dichas bacterias se
seleccionan entre CNCM I-2274, CNCM
I-2275, CNCM I-2272. Los
suplementos dietéticos están constituidos por una base de leche, en
particular leche fermentada, que contiene cepas de bacterias del
ácido láctico cuyas paredes celulares son sensibles a la acción de
la mutanolisina. La ingestión de dichos suplementos dietéticos ó
alimentos aumentará la calidad del sueño.
La leche se elige entre la leche de varias
especies de animales. La leche debería estar parcialmente o
completamente desnatada. La base láctea puede implicar productos
resultantes de la dilución ó la concentración de estas leches,
tales como, por ejemplo, productos retenidos de ultrafiltración o
diafiltración. La base láctea puede implicar medios basados en
leche tales como bases para alimentos lácteos o mezclas lácteas para
yogurt o leches fermentadas. Estas leches pueden estar
suplementadas con lactosa, minerales, vitaminas, grasas, sólidos
lácteos solubles en agua, extractos de plantas, aromatizantes,
etc.
En un enfoque alternativo, este suplemento
dietético ó alimento puede también obtenerse de un sustrato vegetal,
tal como leche de soja, zumo ó pulpa de fruta.
Por ejemplo, un suplemento dietético ó alimento
que puede usarse de acuerdo con la invención, se obtiene realizando
el siguiente procedimiento: Se inocula una base láctea con al menos
una cepa de bacteria del ácido láctico que contenga de 10^{6} a
10^{7} unidades formadoras de colonias por ml. Las condiciones de
incubación varían de acuerdo con la cepa o cultivo de bacteria del
ácido láctico usada. Por ejemplo, si el cultivo está constituido
por una cepa de Streptococcus thermophilus ó una mezcla que
contiene al menos una cepa de Streptococcus thermophilus,
las condiciones óptimas de cultivo son 25 a 44ºC durante 3 hr a 24
hr. Si el cultivo está constituido por cepas de Lactobacillus
acidophilus o Lactobacillus helveticus, o una mezcla que
contiene al menos una cepa de Lactobacillus acidophilus o
Lactobacillus helveticus, las condiciones óptimas de cultivo
son 37 a 44ºC durante al menos 8 hr a 16 hr.
La base láctea inoculada con un cultivo puede
suplementarse con péptido N3, extracto de levadura, antioxidantes
tales como cisteína, vitaminas, fibras solubles tales como
oligosacáridos u otras sustancias usadas actualmente para estimular
el crecimiento de las cepas de bacterias del ácido láctico
usadas.
Las bacterias del ácido láctico, o los
suplementos dietéticos que las contienen, permiten una mejora de la
calidad del sueño al aumentar la fase NREM y/o disminuir la fase
REM. Un aumento de la fase NREM del sueño corresponde a un aumento
del sueño profundo. Un aumento de la fase del sueño profundo conduce
a una mejor recuperación de la fatiga, mayor estado de alerta
durante el día y otros beneficios.
Además, las bacterias del ácido láctico, siendo
microorganismos no patógenos, pueden administrarse para mejorar la
calidad del sueño sin el riesgo de desencadenar una reacción
excesiva del sistema inmune. Las bacterias del ácido láctico
interaccionan de forma positiva con el sistema inmune sin inducir
reacciones patológicas (como la sobreproducción de citoquinas)
tales como aquellas reacciones provocadas por bacterias
patógenas.
Además, el uso de bacterias del ácido láctico
para mejorar la calidad del sueño no provoca los efectos secundarios
asociados con la toma de barbitúricos ó benzodiacepinas.
La presente invención se entenderá mejor con la
ayuda de la información adicional que sigue y que proporciona
ejemplos no restrictivos que ilustran las propiedades de las cepas
de bacterias del ácido láctico de acuerdo con la invención.
Las paredes celulares se prepararon a partir de
cultivos de bacterias del ácido láctico en fase estacionaria. Las
células bacterianas se rompieron en una Prensa Francesa. Esta
preparación se trato con detergente dodecil sulfato sódico y con
tripsina para obtener un extracto en bruto de paredes celulares
desproteinadas. El peptidoglicano de la pared celular de las
bacterias del ácido láctico se digirió con mutanolisina de
Streptomyces globisporus (Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO). El peptidoglicano (5-10 mg/ml) se incubó
con 0,1 a 0,25 mg de mutanolisina a 37ºC en tampón fosfato, pH 5,8,
durante 24 horas. El hidrolizado resultante se separó por
centrifugado, usando concentradores centrífugos (Pall Filtron
Microsep^{TM}, Northborough, MA) y una membrana con un límite de
10 kDa para separar las moléculas de bajo peso molecular del
material remanente de más alto peso molecular.
Las bacterias ensayadas fueron Lactobacillus
gasseri 9221, Lactobacillus acidophilus 9223,
Lactobacillus acidophilus 9173, Lactobacillus
helveticus 9343, Streptococcus thermophilus 9340 y
Streptococcus thermophilus 10090.
Las paredes celulares de cinco de las bacterias
analizadas se hidrolizaron parcialmente por la mutanolisina,
permitiendo la recuperación de una fracción soluble que contiene
muramilpéptidos y una fracción insoluble resistente a la acción de
la mutanolisina.
Sólo las paredes celulares de Lactobacillus
gasseri 9221 (CNCM I-231, depositada el 24/2/99)
no se hidrolizaron por la mutanolisina y no liberó
muramilpéptidos.
Los monocitos se aislaron de adultos humanos
sanos. Los eritrocitos se sedimentaron con dextrano de alto peso
molecular. Las células mononucleares se separaron de los neutrófilos
por gradiente de Histopaque (Sigma Aldrich). Las células
mononucleares, que contienen monocitos y linfocitos, se cultivaron a
una densidad de 1,5 x 10^{6} células/ml, lo que corresponde a
aproximadamente 0,5 x 10^{6} monocitos/ml, en un medio de solución
salina de Earle modificado, en una incubadora a 37ºC con CO_{2}
al 5%. En los experimentos diseñados para medir la producción de
TNF\alpha por los monocitos, éstos se cultivaron en presencia de
0,2% de suero humano tipo AB inactivado por el calor (56ºC, 30
min).
Las bacterias Lactobacillus gasseri 9221,
Lactobacillus acidophilus 9223, Lactobacillus
acidophilus 9173, Lactobacillus helveticus 9343,
Streptococcus thermophilus 9340 y Streptococcus
thermophilus 10090. Los sedimentos de las bacterias del ácido
láctico se suspendieron para obtener una concentración de proteínas
bacterianas de 1 mg/ml (determinado por el ensayo Lowry de
proteínas). Se analizaron las suspensiones diluidas que contienen
de 0,1 a 300 ng/ml de proteínas bacterianas.
La producción de anión superóxido (O_{2}) por
los monocitos se midió por el procedimiento del citocromo c,
después de haber activado los monocitos con acetato miristato de
forbol durante 40 min a 37ºC en una incubadora con CO_{2} al 5%.
La reducción del citocromo por el anión superóxido se midió
espectrofotométricamente a 550 nm. Se usó un coeficiente de
extinción de 0,021 \muM^{-1} para calcular la cantidad de anión
superóxido producido.
La producción de citoquinas se midió por ELISA
(Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) en muestras del medio de
cultivo de los monocitos. Se usaron kits de ELISA para
IL-1 \beta (BioSource International, Carmarillo,
CA) y TNF\alpha (Genzyme Diagnostics, Cambridge, MA).
La Figura 1 muestra que, Lactobacillus
acidophilus 9223, Lactobacillus acidophilus 9173,
Lactobacillus helveticus 9343, Streptococcus
thermophilus 9340 y Streptococcus thermophilus 10090
fueron capaces de activar fuertemente los monocitos humanos para
inducirles la producción de anión superóxido y
IL-1\beta. En contraste, Lactobacillus
gasseri 9221, cuya pared celular es insensible a la acción de la
mutanolisina, indujo sólo una débil actividad en los monocitos
humanos. La Figura 2 muestra que la producción de
IL-1 \beta y TNF\alpha están fuertemente
correlacionadas (R^{2}=0,95).
Los experimentos del sueño se realizaron en
conejos usando una de las cepas de bacterias del ácido láctico,
Lactobacillus acidophilus 9223, que dio una respuesta
positiva en los análisis in vitro, y otra cepa,
Lactobacillus gasseri 9221, que fue negativa en el ensayo
in vitro. Las células de las bacterias analizadas se
administraron por inyección intravenosa.
Los animales de ensayo fueron conejos blancos de
Nueva Zelanda machos adultos (Myrtle Rabbitery, Thompson Station,
Ten.), que pesaban entre 3,5 y 4,5 kg.
Se operó a los conejos para implantarles un
sistema de registro de sus electroencefalogramas (EEG). El sistema
permitía a los animales moverse sin restricción. En diferentes días,
cada animal recibía el vehículo o una de las sustancias a analizar.
Por lo tanto, cada animal servía como su propio control. Se usó la
vena marginal de la oreja para la inyección intravenosa. El volumen
de inyección fue de 0,1 ml/kg.
Los registros se interpretaron y clasificaron de
acuerdo con tres estados de vigilia: fase despierta, fase NREM
(electroencefalograma de frecuencia baja, electroencefalograma de
alta amplitud, y sin movimientos del cuerpo que caracteriza el
sueño profundo, pesado), y fase REM (electroencefalograma de alta
frecuencia, electroencefalograma de baja amplitud, y movimientos
del cuerpo ocasionales que caracterizan al sueño paradójico). La
longitud de cada fase se expresó como un porcentaje en el tiempo
registrado por hora.
La Figura 3 muestra que las paredes celulares de
Lactobacillus acidophilus 9223 administradas a dosis de 0,1
mg/kg y 1,0 mg/kg influyeron en el sueño aumentando la fase NREM y
disminuyendo la fase REM. El aumento de la fase NREM comenzó
durante la segunda hora después de la inyección y persistió a lo
largo del ensayo. En contraste, la Figura 4 muestra que las
paredes celulares de Lactobacillus gasseri 9221 no tuvieron
un efecto significativo sobre el sueño.
Para la práctica de la invención, las bacterias
del ácido láctico se administras eficazmente a mamíferos,
incluyendo seres humanos, de forma oral. Las cantidades eficaces
variaran radicalmente dependiendo del individuo, el estado o
condición del individuo, el resultado deseado, etc. La
administración oral es eficaz en mamíferos, incluyendo seres
humanos, porque la digestión de las paredes celulares de las
bacterias del ácido láctico por las enzimas de tipo muramidasa se
produce por todo el tracto digestivo, empezando en la cavidad oral y
continuando por el estómago y los intestinos. Como alternativa, se
pueden administras los muramilpéptidos
pre-digeridos oralmente, por inyección ó por
supositorio. La inyección puede ser IV o IM. Preferiblemente, para
la facilidad de administración y para la comodidad del paciente, la
administración es por ruta oral.
El agente activo, los muramilpéptidos, son
solubles en agua. Las bacterias del ácido láctico, si se administran
de esa forma, se pueden proporcionar en cualquier vehículo
farmacéuticamente aceptable, y preferiblemente se proporcionan como
un elemento ó aditivo de un producto alimenticio, incluyendo
preferiblemente leche o productos lácteos fermentados. En una
realización preferida, las bacterias del ácido láctico ó
muramilpéptidos predigeridos se proporcionan en un yogurt. El
yogurt puede tener sabor o no, y la naturaleza del propio yogurt,
salvo por el agente activo proporcionado en este documento, no
constituye un aspecto de la invención. Las bacterias del ácido
láctico se administran ventajosamente de forma oral en una cantidad
en el intervalo de 1 miligramo - 1 gramo/kilogramo de peso corporal
por día. La mejora del sueño es un mecanismo complicado y la
afección del sujeto tratada tendrá un gran impacto sobre la
dosificación eficaz. El vehículo de administración, si la
administración es oral, está sustancialmente ilimitado con la
condición de que no contenga enzimas que digieran los
muramilpéptidos, ó que no bloqueen de otra manera la actividad del
agente activo de esta invención de estimulación de la producción de
anión superóxido por los monocitos, así como también la producción
de citoquinas.
Como otro procedimiento para determinar
cantidades eficaces, una dosis eficaz de una suspensión de proteínas
de bacterias del ácido láctico de 1 mg/ml estará en el intervalo de
entre 0,01-100 ml/kg.
Claims (15)
1. Uso de bacterias no patógenas del ácido
láctico cuyas paredes celulares son sensibles a la mutanolisina
para la preparación de una composición para mejorar la calidad del
sueño en un mamífero, aumentando la longitud de la fase del sueño
de movimientos no rápidos de los ojos y disminuyendo la longitud de
la fase de movimientos rápidos de los ojos.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que dichas bacterias no patógenas del ácido láctico se seleccionan
entre el grupo constituido por los géneros Lactococcus,
Lactobacillus, Streptococcus y Bifidobacterium.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que dichas bacterias no patógenas del ácido láctico se seleccionan
entre el grupo constituido por Lactobacillus helveticus,
Lactobacillus acidophilus y Streptococcus thermophilus.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que dichas bacterias no patógenas del ácido láctico se seleccionan
entre el grupo constituido por CNCM I-2274, CNCM
I-2132, CNCM I-2275, CNCM
I-1520, CNCM I-2272 y mezclas de
los mismos.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dichas bacterias se asocian a un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha composición es para
administración de dichas bacterias no patógenas del ácido láctico a
dicho mamífero en una cantidad que varía de 1 mg/kg a 1 g/kg de
peso corporal por día.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha composición está en forma
de un producto alimenticio o suplemento dietético consumible por vía
oral.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el
que el producto alimenticio es un producto lácteo.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el
que el producto alimenticio es un producto lácteo fermentado.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que el producto alimenticio es un yogurt.
11. Bacterias del ácido láctico cuyas paredes
celulares son sensibles a mutanolisina, seleccionadas entre el
grupo constituido por CNCM I-2274, CNCM
I-2275, CNCM I-2272.
12. Un producto alimenticio que comprende
bacterias del ácido láctico de acuerdo con la reivindicación
11.
13. Un producto alimenticio de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que dicho producto alimenticio es un
producto lácteo fermentado.
14. Un producto alimenticio de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que dicho producto alimenticio es un
yogurt.
15. Una composición farmacéutica que comprende
bacterias del ácido láctico de acuerdo con la reivindicación 11 y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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