CN111297915B - 治疗帕金森病快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌组合物、制剂及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗帕金森病患者快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌组合物，由地衣芽孢杆菌、长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌及药剂学可接受的辅料制成；地衣芽孢杆菌活菌数不低于10.0×108CFU/g；长型双歧杆菌活菌数不低于4.0×108CFU/g；嗜酸乳杆菌活菌数不低于1.0×108CFU/g；粪肠球菌活菌数不低于0.5×108CFU/g。本发明各成分协同起效效治疗及改善PD患者的RBD症状及运动症状，解决现有技术药物无法同时对PD患者的运动症状和非运动症状治疗的问题，治疗效果持续性好、稳定性佳。本发明有效减少PD患者左旋多巴用量，避免患者过早对左旋多巴产生抗药性，对患者有较好的保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种益生菌组合物，具体地说是一种治疗帕金森病患者快速眼动期睡眠行为障碍和运动障碍的益生菌组合物及由该组合物制备得到的制剂。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是以运动迟缓、静止性震颤、肌强直为主要表现的疾病，主要病理特点为中脑黑质多巴胺能神经元的丢失和残留的神经元胞质中路易小体(主要为错误折叠的α-突触核蛋白)形成。临床表现除以上运动症状外还包括很多非运动症状，如便秘，快速眼动期睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behaviordisorder,RBD)、嗅觉减退、认知障碍，抑郁等等。
PD是慢性进展性疾病。目前对于帕金森病运动症状的治疗药物，主要有以下几类：以改善神经元突触间隙多巴胺能递质水平为主，包括左旋多巴制剂，多巴胺受体激动剂，单胺氧化酶抑制剂，COMT抑制剂等；调节其他递质如乙酰胆碱作用或NMDA等的作用，包括盐酸苯海索，金刚烷胺等。但这些药物只能控制运动症状，并不能延缓病情进展。而且随着病情进展和长期药物治疗，帕金森病患者用药量和种类会逐渐增多，但疗效减退，并出现“运动波动”、“异动症”、“开关现象”等运动并发症。
RBD是PD常见的非运动症状，约见于半数以上的帕金森病患者。其特点是在快动眼睡眠期间出现骨骼肌迟缓现象消失及梦境演绎行为,梦境往往是不愉快的被袭击、被追逐、被威胁等内容,行为障碍主要表现喊叫、呓语、快速短暂的肢体动作、拳打脚踢、坠床等。目前用于治疗PD的药物可有效改善帕金森病运动症状，但并不能改善RBD症状，甚至有的药物会加重RBD发作频率，例如文献(1)、(2)和(3)记载，可见其两症状之间并无绝对关联性。因此，治疗运动症状和RBD需要多种药物同时进行。目前对于RBD治疗，各国指南推荐氯硝西泮用于RBD治疗，但该药物长期使用后，可能导致患者认知能力下降；而且易产生依赖性及抗药性，副作用较大。参考文献如下：
(1)Kim YE,Jeon BS,Paek SH,Yun JY,Yang HJ,Kim HJ,Ehm G,Kim HJ,Lee JY,Kim JY.Rapid eye movement sleep behavior disorder after bilateral subthalamicstimulation in Parkinson's disease.J Clin Neurosci.2015；22(2):315-9.doi:10.1016/j.jocn.2014.07.016.
(2)Garcia-Borreguero D,Caminero AB,De La Llave Y,Larrosa O,Barrio S,Granizo JJ,Pareja JA.Decreased phasic EMG activity during rapid eye movementsleep in treatment-
Parkinson's dis ease:effects of treatment withlevodopa and progression of illness.Mov Disord.2002Sep；17(5):934-41.
(3)Kumru H,Iranzo A,Carrasco E,Valldeoriola F,Marti MJ,Santamaria J,Tolosa E.Lack of effects of pramipexole on REM sleep behavior disorder inParkinson disease.Sleep.2008Oct；31(10):1418-21.
另外，我们知道，帕金森病(PD)主要表现是是以运动迟缓、静止性震颤、肌强直为主的运动障碍。其中运动迟缓是其核心症状。患者往往出现动作缓慢，幅度减小，拖曳步态、慌张步态、冻结步态，姿势平衡障碍，跌倒等。目前治疗帕金森病的多巴胺能药物主要解决患者的运动症状，但是长时期应用后，药物疗效减退，多数患者会出现剂末现象、症状波动，异动症，开关现象等，当药物起效后，患者运动较前灵活(开期)，但会出现运动过多，表现为躯干及肢体不停扭动(异动症)，而当药物被代谢出去后，疗效减退，患者运动迟缓加重，不能活动(关期)，需要再次服药，等待药物起效后才能再活动。中晚期患者一天的生活就在不停的开关期中循环往复，苦不堪言。而且一些患者还会出现RBD加重，甚至幻觉等，睡眠障碍直接影响其疾病的临床进展，造成恶性循环，极大的增加了家属的照护压力。
综上，针对帕金森患者的副作用小、既可以改善运动症状，又可以改善RBD且治疗稳定的药物一直是本领域技术人员研究的热点。
发明内容
本发明所要解决的首要技术问题在于提供一种治疗帕金森病患者快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌组合物，该组合物经临床实验证实，对帕金森患者快速眼动期睡眠行为障碍具有良好的治疗功效，且治疗稳定性好持续性强，同时对帕金森患者运动症状也有良好的改善作用，在帕金森患者治疗中可发挥关键的保护作用，有效减少患者左旋多巴的用量。
本发明所要解决的另一技术问题在于提出利用上述益生菌组合物制备得到的益生菌制剂。
本发明所要解决的又一技术问题在于提出一种上述益生菌组合物及制剂的新用途。
为了实现上述目的，本发明采用如下具体技术方案：
一种治疗帕金森病患者快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌组合物，由地衣芽孢杆菌、长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌以及药剂学可接受的辅料制成；
所述益生菌组合物中地衣芽孢杆菌活菌数不低于10.0×108CFU/g；
所述益生菌组合物中长型双歧杆菌活菌数不低于4.0×108CFU/g；
所述益生菌组合物中嗜酸乳杆菌活菌数不低于1.0×108CFU/g；
所述益生菌组合物中粪肠球菌活菌数不低于0.5×108CFU/g。
其中较优地，所述组合物中地衣芽孢杆菌活菌数为10.0×108～10.0×1010CFU/g；所述长型双歧杆菌活菌数为4.0×108～4.0×1010CFU/g；所述嗜酸乳杆菌活菌数为1.0×108～1.0×1010CFU/g；所述粪肠球菌活菌数为0.5×108～0.5×1010CFU/g。采用上述活菌数，本发明各菌株之间可以有很好的协同功效。
一种治疗帕金森病快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌制剂，所述制剂由上述的益生菌组合物及药学上可接受的辅料制成，所述药学上可接受的辅料包括但不限于溶剂、乳化剂、崩解剂、增溶剂、抗氧剂、pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、稀释剂、湿润剂、粘合剂、成膜剂等。
一种上述的益生菌制剂的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)各菌粉制备：分别制备上述地衣芽孢杆菌、长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌干燥菌粉；
(2)将步骤(1)所得各干燥菌粉与药学上可接受的辅料混合，制成最终剂型。
上述步骤(2)所述的辅料可以根据所制备的剂型选择，如固体制剂可选淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素或无机盐类等；湿润剂和粘合剂可选淀粉浆、胶浆等；崩解剂可选干淀粉、羧甲基淀粉钠、泡腾崩解剂等；薄膜衣可选肠溶型等。
上述的益生菌组合物在制备治疗帕金森病快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌制剂中的用途。
上述的益生菌制剂在制备治疗帕金森病快速眼动期睡眠行为障碍的药物、保健品和/或食品中的用途。
上述方法制备的益生菌制剂在制备治疗帕金森病运动症状药物、保健品和/或食品中的用途。
上述用途中，所述食品的类型包括但不限于：饼干、乳制品、代餐品、肉制品、酱汁、冰淇淋、发酵产品、果汁、米酒、糖果类、罐头食品、腌制品、调味品、豆制品、巧克力、馅料、茶制品、膨化食品等。所述食品还可以为食品添加剂。
上述用途中，所述保健品的类型包括但不限于：药酒、胶囊、片剂、冲剂、茶制品、口服液、颗粒剂、发酵制品、蜜膏类、露剂、散剂、代餐品等。所述保健品还可以包括保健品添加剂。
本发明所用地衣芽孢杆菌、长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌均为本领域技术人员公知益生菌，可通过市售购买得到本发明所述菌种冻干粉，所述冻干粉只需满足本发明所述活菌要求，按照公知方法复配、混合、分装即可。也可以依据公知的药品、保健品及食品制备方法，将复配益生菌干粉和可接受辅料结合制备成不同需求品，如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等。本发明所用益生菌活菌也可以通过本领域公知培养方法培养得到，益生菌的制备方法和复配赋形方法不局限于本案公开，任何常规公知的方法均可用于本案。
上述培养方法包括但不限于：液体发酵法、固体发酵法、半固体发酵法。
上述液体发酵法的类型包括但不限于：分批发酵、连续发酵、补料分批发酵。所述液体发酵法采用的培养基包括但不限于LB培养基、AAM-AS液体培养基、MRS培养基、PTYG培养基、PY培养基、YPD培养基、BSM培养基；及其改进的、变形的、优化的类型。
上述固体发酵法的类型包括但不限于：自然富集固态发酵、强化微生物混合固态发酵、限定微生物混合固态发酵、单菌固态纯种发酵。所述固体发酵法采用的培养基包括但不限于LB固体培养基、YEB固体培养基、沙保罗琼脂培养基、R2A琼脂培养基、YPD固体培养基、BSM固体培养基；及其改进的、变形的、优化的类型。
上述半固体发酵法的类型包括但不限于：间歇式发酵。所述半固体发酵法采用的培养基包括但不限于：LB培养基、YEB培养基、沙保罗琼脂培养基、R2A琼脂培养基、YPD培养基；及其改进的、变形的、优化的类型。
本发明所用益生菌均为公知菌种，对人体安全、无毒副作用，价格低廉且能够实现工业化生产。
本发明推荐帕金森病快速眼动期睡眠行为障碍的患者使用方法：本发明益生菌胶囊剂，每粒胶囊含有益生菌组合物干粉250mg，其中胶囊中活菌数满足本发明上述要求即可，胶囊所含益生菌干粉重量与干粉制备方法有关，略有差异也是可行的。用法：口服，每次两粒，每日三次。
本发明推荐帕金森病运动行为障碍的患者使用方法：本发明益生菌胶囊剂，每粒胶囊含有益生菌组合物干粉250mg，其中胶囊中活菌数满足本发明上述要求即可，胶囊所含益生菌干粉重量与干粉制备方法有关，略有差异也是可行的。用法：口服，每次两粒，每日三次。
本发明的优点及有益效果：
本发明益生菌组合物及由该组合物制备得到的益生菌制剂成分协同起效，经临床实验证实，可有效治疗及改善PD患者的RBD症状，RBD症状治疗效果持续性好、稳定性佳。本发明在对PD患者RBD症状有治疗作用的同时，可以有效改善PD患者的运动症状，解决了现有技术药物无法同时对PD患者的运动症状和非运动症状改善治疗的作用。本发明益生菌剂无副作用，不会产生药物依赖和抗药性，且可有效减少PD患者左旋多巴用量，避免患者过早对左旋多巴产生抗药性，对患者有较好的保护作用。本发明具有较好的临床应用前景及市场前景。
附图说明
图1三组RBD+PD患者RBD-HK评分变化图；
图2三组治疗12周和24周后UPDRS-III评分较基线变化图；
图3三组治疗12周时的有效率对比图；
图4三组治疗24周时的改善率对比图；
图5三组PD患者左旋多巴等效剂量变化趋势图。
具体实施方式
本发明实施例所用益生菌冻干菌粉原料均为市售购买得到，具体购买来源：景岳生物科技股份有限公司、善恩康生物科技(苏州)有限公司。
益生菌冻干菌粉也可以通过现有技术进行制备，具体制备方法为：
(1)将菌种在种子培养基中接种，得到接种产物；
(2)将步骤(1)的接种产物置于发酵培养基中发酵，发酵期间位置pH不变，得到发酵产物；
(3)将步骤(2)得到的发酵产物与保护剂冻干得到冻干菌粉。
上述菌种为地衣芽孢杆菌活菌、长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌或粪肠球菌。
上述保护剂为本领域公知成分，可选择奶粉、谷氨酸钠、异乳糖、Vc-Na、淀粉等。
上述菌种培养为常规技术，可参见《生物素对地衣芽孢杆菌生长和乳酸形成的影响》(《生物工程学报》1998年1月)、《长双歧杆菌增菌培养基的优化》(《食品工业科技》2004年第04期)、《嗜酸乳杆菌增菌培养基的优化》(《食品工业科技》2002年第06期)、《嗜酸乳杆菌、粪链球菌保健酸奶发酵剂的研究》(安徽农业技术师范学院学报2000年第01期)。
上述发酵培养为常规技术，可参考现有技术《地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)10236发酵条件的优化》(《河北农业科学》,2019年.05期)、《长双歧杆菌液态发酵条件的优化及生长曲线的测定》(《制剂与技术2012年11月第9卷第31期》)、《嗜酸乳杆菌冻干保护剂及其直投式复合发酵剂的开发》(现代食品科技,2019,35(09):248-257.)、《响应面法优化粪肠球菌包被发酵培养基》(《食品工业科技》,2019年.21期)
所述冻干菌粉的制备方法为常规技术，可参考CN110367543A、CN110720638A、CN102356912B等公知技术。
本发明所述益生菌组合物、制备方法及菌落标准均符合《中国药典》2010年版三部及中国生物制品规程2000年版。
本发明所述CFU/g为每g检测样本中所含的菌落数，CFU是菌落形成单位。下述实施例中所述的CFU/g一般指“等于”或“不低于”，在实际使用中为了保证保质期内活菌数在有效范围内及患者服用后肠道中菌株存活率，一般产品中活菌数均为“不低于”。
本发明下述实施例制备得到的为益生菌胶囊，使用的设备包括三维运动混合机(江苏瑰宝基团有限公司SBH系列)、胶囊填充机(北京国卫和教医药设备有限公司)
实施例1本发明益生菌制剂的制备
(1)将地衣芽孢杆菌活菌、长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌的干燥冻干菌粉和辅料混合，得到均匀的混合物；在本实施例中辅料为预胶化淀粉和乳糖；
(2)将步骤(1)在得到的混合物分装胶囊，制成胶囊剂，所述胶囊的胶囊为肠溶胶囊，每粒胶囊含混合菌粉250mg。
每粒胶囊所含活菌不低于：地衣芽孢杆菌10×108CFU/g、长型双歧杆菌4.0×108CFU/g、嗜酸乳杆菌1.0×108CFU/g、粪肠球菌0.5×108CFU/g。
满足上述活菌数后，辅料为余量，预胶化淀粉和乳糖的质量比为1:1。
实施例2本发明益生菌制剂的制备
(1)将地衣芽孢杆菌活菌、长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌的干燥冻干菌粉和辅料混合，得到均匀的混合物；在本实施例中辅料为预胶化淀粉和乳糖；
(2)将步骤(1)在得到的混合物分装胶囊，制成胶囊剂，所述胶囊的胶囊为肠溶胶囊，每粒胶囊含混合菌粉250mg。
每粒胶囊所含活菌不低于：地衣芽孢杆菌10×109CFU/g、长型双歧杆菌4.0×109CFU/g、嗜酸乳杆菌1.0×109CFU/g、粪肠球菌0.5×109CFU/g。
满足上述活菌数后，辅料为余量，预胶化淀粉和乳糖的质量比为1:1。
实施例3本发明益生菌制剂的制备
(1)将地衣芽孢杆菌活菌、长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌的干燥冻干菌粉和辅料混合，得到均匀的混合物；在本实施例中辅料为预胶化淀粉和乳糖；
(2)将步骤(1)在得到的混合物分装胶囊，制成胶囊剂，所述胶囊的胶囊为肠溶胶囊，每粒胶囊含混合菌粉250mg。
每粒胶囊所含活菌不低于：地衣芽孢杆菌10×1010CFU/g、长型双歧杆菌4.0×1010CFU/g、嗜酸乳杆菌1.0×1010CFU/g、粪肠球菌0.5×1010CFU/g。
满足上述活菌数后，辅料为余量，预胶化淀粉和乳糖的质量比为1:1。
本发明功效实验
一.材料和方法：
一)研究对象
1.入选标准：
受试者需满足以下所有入选标准方有资格入组本研究：
1)年龄40～80岁，男女不限；
2)原发性帕金森病患者，符合帕金森病MDS临床诊断标准(2015)；帕金森病改良Hoehn-Yahr分期≦3期；无痴呆，简易智力状态检查量表(Mini-mental StateExamination，MMSE)评分>24分。
3)入组前1月帕金森病运动症状和RBD症状病情稳定，且入组前1月所有用药无调整；入组前1月未使用氯硝西泮或褪黑素或其他苯二氮卓类药物。
4)入组前2月未使用肠道益生菌或益生元(包括乳果糖)或抗生素治疗，如使用，应进行2月洗脱期；
5)理解并同意遵从研究方案，同意入组并签署知情同意书。
2.排除标准
满足以下标准中任意一条的受试者均不能入组本研究：
1)帕金森叠加综合征和继发性帕金森综合征,如多系统萎缩，进行性核上性麻痹，皮质底节变性，路易体痴呆，血管性帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，或其他任何非原发性帕金森病；
2)入组前2月内服用任何益生菌或益生元(包括乳果糖)或抗生素；
3)合并以下疾病，如Alzheimer病，恶性肿瘤、脊髓病变、癫痫、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，自主神经疾病(尿潴留、尿失禁或直立性低血压，直立5分钟后血压下降超过30/15mmHg)等；3月内新发脑血管病或严重脑血管病后遗症，影响评估者；
4)胃肠道肿瘤，炎症性肠病病史，3个月内其他胃肠道急慢性炎症(包括胆囊炎急性发作)；
5)严重心血管疾病(如美国心脏病协会心功能分级为Ⅲ-Ⅳ级的充血性心力衰竭，6月内的心肌梗死史等)；
6)严重肝肾功能障碍，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素高于正常值上限的1.5倍；血清肌酐高于正常值上限1.5倍；
7)妊娠及哺乳期妇女或40-60岁孕龄期女性HCG阳性者；
8)已知对试验药品或相关产品过敏者；
9)有药物滥用史或酒精依赖史者；
10)入组前3月内参加过其他临床试验者；
11)拒绝入组以及不能配合研究者；研究者判断为不适合入组的患者。
3.随机方案：本研究为前瞻性开放性队列研究。根据患者是否有RBD，将患者进一步分层，分为RBD+PD患者和RBD-PD患者，每层患者再随机分到实验组1，实验组2和对照组。
RBD+判定标准(Stiasny-Kolster K,Mayer G,Schafer S,et al.The REM sleepbehavior disorder screening questionnaire-a new diagnostic instrument[J].MovDisord,2007,22(16):2386-2393.Shen SS,Shen Y,Xiong KP,Chen J,Mao CJ,Huang JY,Li J,Han F,Liu CF.Validation study of REM sleep behavior disorderquestionnaire-Hong Kong(RBDQ-HK)in east China.Sleep Med.2014Aug；15(8):952-8.doi:10.1016/j.sleep.2014.03.020.)：RBD初筛量表(Rapid eye movement sleepbehavior disorder screening questionnaire，RBDSQ)RBDSQ>5分且香港中文大学快速眼动期睡眠行为障碍量表(Rapid eye movement sleep behavior disorder questionnaireHong Kong，RBD-HK)RBD-HK评分≧17分，且经多导睡眠监测确诊为RBD；不符合以上标准者为RBD-。
4.脱落、中断和退出方案：不能继续参与本研究的患者，或者多次随访不能联系的患者为脱落；在观察期内出现任何炎症需要使用抗生素治疗者，使用期间其量表测评分不予采纳，视为中断；出现急性心脑血管意外、或其他严重不良事件者为退出。
二.实验方法：
一)干预样品：实验组1(干预组)：本案实施例1得到的益生菌制剂。实验组2(干预组)：每粒胶囊含长型双歧杆菌1.0×107CFU、嗜酸乳杆菌1.0×107CFU、粪肠球菌1.0×107CFU的益生菌胶囊(购自上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10950032)。对照组：仅维持其入组前治疗药物，不添加任何益生菌或益生元。
二)实验方法：
实验组1在PD常规治疗的基础上予实施例1制剂每次2粒/每日三次。实验组2在PD常规治疗的基础上予实验组2制剂，按说明书给药，每次4粒/每日两次。空白对照组仅给予常规PD药物治疗。
所有抗PD治疗药物日剂量按以下换算公式，换算成左旋多巴等效剂量：100mg左旋多巴＝100mg吡贝地尔＝1mg普拉克索＝5mg罗皮尼罗＝10mg司来吉兰＝100mg金刚烷胺＝133mg卡左多巴＝1mg雷沙吉兰。恩他卡朋剂量以增效33％等效剂量左旋多巴计算。
RBD+PD患者入组后至观察期结束，不添加氯硝西泮或其他苯二氮卓类药物或褪黑素等干预睡眠。
三)评估：所有患者于入组时和12周时采集心电图，血常规，肝肾功能，电解质检测。采用快速眼动期睡眠行为障碍筛查量表RBDSQ筛查，采用香港中文大学快速眼动期睡眠行为障碍量表(RBD-HK)，评估RBD及其严重程度；采用统一帕金森病评估量表(UnifiedParkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)第三部分UPDRS-III作为运动症状严重程度评价指标，以12周或24周评分减0周评分的差值进行统计，差值>3分为加重，差值<-3分为改善，-3≤差值≤3为稳定。分别于入组0周和12周、24周完成UPDRS-III评分、RBD-HK评分，并记录患者常规抗PD治疗药物名称和剂量。四)数据统计：数据统计：计量资料以均数±标准差(x±s)表示，计数资料以百分率表示。以12周数据作为主要统计指标。计量资料组内比较采用配对t检验；三组间比较采用方差分析；不同时间点三组比较采用方差分析；计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
三.实验结果及分析
患者一般资料
本研究获首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准。
收集自2018年5月～2019年12月在首都医科大学附属北京友谊医院神经内科门诊和病房就诊患者，所有患者均签署知情同意书。
共收集符合入组条件的原发性帕金森病患者62例，实验组120例，实验组220例，对照组22例，对照组脱落2例。最后入组患者60例。其中RBD+48例，RBD-12例，随机分配到三组，每组RBD+PD患者16例，RBD-PD患者4例。其中男性35例，年龄中位数66岁，三组之间在年龄(P＜0.05，方差分析)和性别(P＜0.05，卡方检验)分布方面无显著性差异。入组和12周时心电图，血常规，肝肾功能，电解质等无明显异常，无患者因以上原因提前退出观察。无患者因严重不良事件退出观察。三组患者H-Y分期分别为2.10±0.68，2.15±0.65，1.75±0.60，差异无统计学意义(P＝0.110＞0.05,方差分析)。
一)RBD效果比较
1.随访12周结果
所有各组16例RBD+PD患者入组时RBD-HK评分分别为38.75±10.89(实验组1)，33.19±12.50(实组验2)，30.56±12.79(对照组)，三组间统计无显著性差异(P＝0.178＞0.05，方差分析)。治疗12周后，实验组1和实验组2RBD-HK评分与本组0周相比，差异均有统计学意义(P＜0.001(实验组1)，P＜0.05(实验组2))，而对照组前后评分比较无显著性差异(p＞0.05)。三组间RBD-HK评分较基线差值，两组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)；其中，实验组1与对照组(p＜0.001)、实验组2与对照组(p＝0.025)、实验组2与实验组1(p＝0.035)RBD-HK评分与基线差值比较，差异均有统计学意义(P＜0.05，方差分析)。(表1)
表1 12周三组RBD+PD患者RBD-HK评分
| 组别 | 0周 | 12周 | 较基线差值 |
| 实验组1(n＝16) | 38.75±10.89 | 29.13±12.46<sup>***</sup> | -9.63±6.1<sup>###</sup> |
| 实验组2(n＝16) | 33.19±12.50 | 29±12.90<sup>*</sup> | -4.19±6.31<sup>#</sup> |
| 对照组(n＝16) | 30.56±12.79 | 32.06±11.97 | 1.5±5.03 |
与本组治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；
与对照组治疗后比较，#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。
2.随访24周RBD结果：
三组分别有14例、11例、14例完成24周随访(脱落原因：部分患者因为未达到24周随访时间，小部分患者因为特殊原因，未能随访到)。三组间RBD-HK评分较基线差值比较，差异有统计学意义(P＜0.05)；其中，实验组1与对照组(p＜0.001)、实验组2与对照组(p＝0.021)、实验组1与实验组2(p＝0.048)RBD-HK评分较基线差值比较，差异均有统计学意义(P＜0.05，方差分析)。具体见表2及图1所示。
表2 24周三组RBD+PD患者RBD-HK评分
与本组治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；
与对照组同期比较，#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。
总结：结果提示，随着时间推移，实验组1(本发明组)RBD-HK评分有持续减低，即患者RBD情况有持续好转；实验组2(三菌组)治疗12周时，患者RBD情况较入组时有好转，但继续治疗后，情况无进一步改善；而对照组RBD-HK评分在0周、12周、24周无统计学差异，提示抗帕金森病运动症状药物对患者RBD情况无明显影响。进一步如图1所示，实验组1RBDHK评分持续降低，降低趋势明显且稳定。实验组2虽有降低但后期有上升趋势明显，虽两组均有一定疗效，但实验组1疗效的持续性和稳定性较实验组2表现更为优异。综上，提示对于PD患者RBD症状，实验组2治疗效果优于对照组，本发明实验组1治疗效果优于实验组2更优于对照，而且随治疗时间延长，本发明疗效有持续改善。
二)运动症状数据统计
1.UPDRS-III评分比较：
说明：因为本评分量表需要患者到医院，医生进行面对面评估，部分患者因为未能在规定时间内到达医院错过了测评时间点，部分患者未达到24周随访时间，还有部分患者因为特殊原因未能随访到，因此随访到的患者人数有部分减少。
三组患者中，完成12周UPDRS量表随访的患者分别为19、16、18例，三组基线UPDRSⅢ评分之间差异无统计学意义(P＝0.05，方差分析)。治疗12周时UPDRS-Ⅲ评分与0周比较，实验组1组(P＝0.001)和实验组2(P＝0.029)组内比较，差异有统计学意义，而对照组(P＝0.111)组内比较无统计学差异。(配对t检验)
以治疗12周后UPDRS-Ⅲ评分与0周评分差值进行比较，三组差值分别为-5.08±5.82(实验组1)、-4.84±8.01(实验组2)、1.92±4.84(对照组)，差异有统计学意义(P<0.001)。其中，实验组1与对照组(p＝0.004)、实验组2与对照组(p＝0.009)UPDRSⅢ评分差值比较，差异有统计学意义(P＜0.01)；实验组2与实验组1UPDRS-Ⅲ评分差值比较，差异无统计学意义(p＝1.000＞0.05)(方差分析)，但实验组1治疗12周后其评分差值较实验组2改善更多。(表3)
表3治疗12周三组PD患者UPDRSⅢ评分
与本组治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；
与对照组治疗后比较，#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。
完成24周UPDRS评分随访的患者，各组分别为15例、7例、8例。对这些患者进行统计发现，在治疗24周时UPDRS-Ⅲ评分与0周比较，实验组1组内比较，差异有统计学意义(P＝0.020)，而实验组2(P＝0.907)和对照组(P＝0.546)组内比较无统计学差异。24周UPDRS-Ⅲ评分较基线差值，三组间差异无统计学意义(P＝0.09＞0.05)。其中，实验组1与对照组(p＝0.126)、实验组2与对照组(p＝1.000)、实验组1与实验组2(p＝0.435)UPDRS-Ⅲ评分变化对比，差异均无统计学意义(P＞0.05)(方差分析)。但治疗24周UPDRS-Ⅲ评分差值实验组1(-4.9±7.20)较实验组2(-0.29±6.18)及对照组(1.38±6.13)改善趋势更明显。如表4及图2所示。
表4 24周三组PD患者UPDRSIII评分
| 组别 | 0周 | 24周 | 较基线差值 |
| 实验组1(n＝15) | 19.73±8.06 | 14.83±9.60<sup>*</sup> | -4.9±7.20 |
| 实验组2(n＝7) | 18.36±6.87 | 18.07±7.76 | -0.29±6.18 |
| 对照组(n＝8) | 16.5±9.50 | 17.88±6.56 | 1.38±6.13 |
与本组治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；
与对照组治疗后比较，#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。
2.改善率统计：
根据文献报道，将治疗后与入组时UPDRS-Ⅲ基线评分相差≤∣±3∣分定义为病情稳定，减分大于3分定义为改善，加分大于3分定义为病情加重。则治疗12周后，三组之间改善率对比，差异有统计学意义(P＝0.008<0.01)。其中，治疗12周疗效比较，实验组1与对照组(p＝0.004)、实验组2与对照组(p＝0.013)改善率对比，差异有统计学意义(P＜0.05)，实验组1与实验组2(p＝0.691)改善率对比，差异无统计学意义(P＞0.05，方差分析)。(表5)
表5三种治疗方案12周治疗效果比较
与本组治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；
与对照组治疗后同期比较，#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。
治疗24周时，实验组1与对照组(p＝0.015)改善率对比，差异有统计学意义(P＜0.05)，实验组1与实验组2(p＝0.198)、实验组2与对照组(p＝0.814)改善率对比，差异均无统计学意义(P＞0.05，方差分析)，三组之间改善率对比，差异无统计学意义(P＝0.062＞0.05，方差分析)。但实验组1改善率为66.7％，明显高于实验组2的28.6％。见表6及图3所示。
表6三种治疗方案24周治疗效果比较
与本组治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；
与对照组治疗后同期比较，#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。
上述结果提示：给予患者益生菌治疗，实验组1和实验组2都可以明显改善患者的运动症状，实验组1有更强的改善作用；随着治疗时间的延长，实验组1运动症状治疗有效，症状改善的患者比例逐渐增加，从12周的52.6％提升到24周的66.7％，而实验组2(三菌组)改善率从12周的56.3％降低到24周的28.6％，对照组的好转改善率基本稳定在11.1％～12.5％。24周时实验组1好转率明显高于对照组和实验组2。显示本发明实验组1较实验组2对于运动症状的治疗效果有更强的改善趋势，改善趋势的持续性及稳定性较实验组2更为优异。
总结：给予患者益生菌治疗后，本发明实验组1和实验组2均可改善患者的运动症状；本发明较实验组2无论从UPDRS-III评分，还是整体改善率，均优于实验组2；而且随着治疗时间的延长，其改善运动症状的作用逐渐增强，整体改善率逐渐增加，24周时，66.7％的患者运动症状明显改善，远远高于实验组2和对照组。更为重要的是本发明较实验组2对运动症状有更强和更持续及更稳定的改善趋势。
三)左旋多巴等效剂量比较
本组统计患者样本同运动症状患者统计样本。
三组入组时左旋多巴等效剂量统计无显著性差异(P＝0.227)。治疗第12周时左旋多巴等效剂量与基线差值进行比较，三组间差异有统计学意义(P＝0.004，＜0.05)。其中，实验组1和实验组2在12周时左旋多巴等效剂量/日较入组时均有减低，减药量分别为-22.37±45.56mg/d和-8.59±42.50mg/d，其中，实验组1与对照组相比，左旋多巴等效剂量减量明显，差异有统计学意义(p＝0.005)(P＜0.05)，而实验组2与对照组(p＝0.051)、实验组1与实验组2(p＝1.000)左旋多巴等效剂量变化对比，差异无统计学意义(P＞0.05)(方差分析)。见表7所示。
表7 12周三组PD患者左旋多巴等效剂量比较
与治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；
与对照组治疗后比较，#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。
在治疗第24周时三组左旋多巴等效剂量变化对比，差异无统计学意义(P＝0.22＞0.05)。其中，实验组1与对照组(p＝0.331)、实验组2与对照组(p＝0.491)、实验组1与实验组2(p＝1.000)左旋多巴等效剂量变化对比，差异均无统计学意义(P＞0.05)(方差分析)。见表8所示。
表8 24周三组PD患者左旋多巴有等效剂量
与治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；
与对照组治疗后比较，#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。
同时完成12周和24周UPDRSIII评分和左旋多巴等效剂量记录的患者，实验组1共15例，实验组2共7组，对照组8例，三组间左旋多巴等效剂量变化如图5所示。
总结：本发明实验组1治疗后，患者的RBD严重程度明显改善，疗效明显高于实验组2；而且随着时间延长，其改善作用逐步增强；伴随RBD改善的同时，患者的运动症状得到明显改善，改善率有明显提高趋势，而每日左旋多巴等效剂量却较入组时有明显减少，提示其运动症状的改善来自于益生菌，而非左旋多巴等效剂量的增加。实验组1较实验组2疗效有提高的趋势。
Claims (10)
1.一种治疗帕金森病快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌组合物，其特征在于：
所述益生菌组合物由地衣芽孢杆菌、长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌以及药剂学可接受的辅料制成，其中，
所述组合物中地衣芽孢杆菌活菌数不低于10.0×108CFU/g；
所述组合物中长型双歧杆菌活菌数不低于4.0×108CFU/g；
所述组合物中嗜酸乳杆菌活菌数不低于1.0×108CFU/g；
所述组合物中粪肠球菌活菌数不低于0.5×108CFU/g。
2.根据权利要求1所述的益生菌组合物，其特征在于：
所述益生菌组合物中地衣芽孢杆菌活菌数为10.0×108～10.0×1010CFU/g；所述长型双歧杆菌活菌数为4.0×108～4.0×1010CFU/g；所述嗜酸乳杆菌活菌数为1.0×108～1.0×1010CFU/g；所述粪肠球菌活菌数为0.5×108～0.5×1010CFU/g。
3.一种权利要求1或2所述的益生菌组合物的制备方法，其特征在于：
所述制备方法包括将所述四种菌和辅料制备成冻干粉进行混合而成。
4.一种治疗帕金森病患者快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌制剂，其特征在于：
所述益生菌制剂由权利要求1或2所述益生菌组合物及药学上可接受的辅料制成。
5.一种益生菌制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
(1)制备权利要求1所述益生菌组合物；
(2)将步骤(1)所得益生菌组合物与药学上可接受的辅料混合，制成最终剂型。
6.权利要求1或2所述的益生菌组合物在制备治疗帕金森病快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌制剂中的用途。
7.权利要求4所述的益生菌制剂在制备治疗帕金森病快速眼动期睡眠行为障碍的药物、保健品和/或食品中的用途。
8.权利要求5制备的益生菌制剂在制备治疗帕金森病快速眼动期睡眠行为障碍的药物、保健品和/或食品中的用途。
9.权利要求4所述的益生菌制剂在制备治疗帕金森病运动症状药物、保健品和/或食品中的用途。
10.权利要求5制备的益生菌制剂在制备治疗帕金森病运动症状药物、保健品和/或食品中的用途。
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