CN117898436A - 一种预防帕金森病的组合物及其应用 - Google Patents
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-
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Abstract
本发明涉及营养补充品领域，公开了一种预防帕金森病的组合物及其应用，组合物包括30～44份益生菌、5～7份植物提取物、0～1份营养辅料。益生菌包括瑞士乳杆菌R0052、长双歧杆菌R0175，益生菌的总活菌浓度不小于8×108CFU/g。植物提取物包括蔓越莓提取物、南非醉茄提取物、藏红花提取物，蔓越莓提取物的花色苷的含量为30～50mg/g，原花青素含量为23～35mg/g。本发明的预防帕金森病的组合物可提高肠道抗氧化应激能力，改善PD前驱期焦虑、抑郁情绪和睡眠情况，减轻PD前驱期便秘和嗅觉减症状，可在帕金森确诊前的前驱期起到预防和延缓症状持续发展的作用。
Description
技术领域
本发明涉及营养补充品技术领域，更具体地，涉及一种预防帕金森病的组合物及其应用。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)具有起病隐匿、进展缓慢等特点，已有研究报道，PD的患病率随着年龄的增加而升高，但仅4％的PD患者在50岁之前确诊。PD患者通常以静止性震颤、肌强直、姿势改变和自发运动减少等运动症状为主要临床特征，目前PD的临床诊断主要依赖于这些运动症状，然而当上述运动症状出现时，也预示疾病已进入不可逆的临床期。
PD呈进行性发展，目前治疗只能改善患者的临床症状。PD可分为以下4个阶段：(1)风险期。在神经退行性改变发生之前，已具备PD遗传和环境风险因素。(2)临床前期。其特征是出现进行性神经退行性病理改变，但缺乏任何相关症状及体征。(3)前驱期。出现可观察到的神经退行性变的症状或体征，即非运动症状。前驱期的标志物包括快速眼动睡眠为障碍(rapid behavioral disorder，RBD)、嗅觉丧失、自主神经功能障碍、抑郁、焦虑、轻度运动体征、突触前多巴胺能系统和心脏交感神经系统影像标志物。其中，抑郁焦虑、便秘、嗅觉减退及睡眠障碍有相对较高的占比。(4)临床期。出现运动症状并达到PD临床诊断标准。现有技术报道了健康的肠道微生物群具有显著的抗氧化和抗炎作用，而肠道菌群失调可表现为低度炎症、细胞退化和细胞能量失衡，随后氧化应激状态增加。氧化应激可能激活肠神经元和神经胶质细胞，导致ENS中α-SYN的积累和错误折叠。肠道中的α-SYN积聚可以转移到大脑，导致小胶质细胞激活，导致氧化应激增加，从而加剧神经炎症。
活性氧(ROS)的积累被认为是对身体健康的主要威胁，它们的激活会扰乱机体的氧化还原平衡。ROS的产生会加剧α-突触核蛋白(α-synuclein，α-SYN)错误折叠，从而导致PD和其他突触蛋白病。内源性抗氧化系统包含超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、过氧化氢酶(CAT)等，它们能够维持人体氧化平衡，清除自由基等引起氧化应激的物质，保护细胞。当这种平衡机制被破坏，就会发生氧化应激，引起各种神经退行性疾病。当SOD活性被破坏，会激活与帕金森病(PD)与氧化应激(OS)相关的发病机制。肠道中的α-SYN积聚可以转移到大脑，导致小胶质细胞激活，导致氧化应激增加，从而加剧神经炎症，加剧AD症状。
在上述关于益生菌对帕金森氏病疗效机理的研究基础上，现有技术还提出了一种预防和治疗帕金森氏病的组合物及其制备方法，将蓝莓提取物加入培养基后，用于第一次发酵培养丁酸梭菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌和乳双歧杆菌JYBR-190，然后加入蝉衣、山茱萸、羚羊角的酶解产物，进行第二次发酵培养，得到的益生菌发酵中药组合物与抗氧化组合物、益生元、短链脂肪酸混合均匀，得到预防和治疗帕金森氏病的组合物。但从该专利的测试例2可知，其验证的是对出现运动症状的临床期的样本，其无法反应对临床期以前预防效果。
现有技术公开了一种治疗帕金森病患者快速眼动期睡眠行为障碍的益生菌组合物，由地衣芽孢杆菌、长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌及药剂学可接受的辅料制成。其中，地衣芽孢杆菌活菌数不低于10.0×108CFU/g；长型双歧杆菌活菌数不低于4.0×108CFU/g；嗜酸乳杆菌活菌数不低于1.0×108CFU/g；粪肠球菌活菌数不低于0.5×108CFU/g。
然而，上述现有技术并未公开对前驱期患者进行预防的技术方案和技术启示。PD是一种累及多系统的疾病，当神经元丢失达一定程度且到达临床期时，可出现典型的运动症状，病理早期出现的非运动症状为前驱期PD提供了临床理论依据。由于缺乏识别处于临床前期个体的相关标志物，而通过前驱期的标志物，可先于PD临床诊断10～20年。因此，对处于PD出现非运动症状的前驱期患者进行干预可能是延缓乃至阻断患者发病的关键，若干预的时间太晚，也就无法达到预防的效果
发明内容
针对现有技术未公开对PD前驱期非运动症状的营养干预，本发明提供一种预防帕金森病的组合物；
本发明的另一目的在于提供一种预防帕金森病组合物的应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
一种预防帕金森病的组合物，由以下重量份数物质制备得到：
益生菌 30～44份
植物提取物 5～7份
营养辅料 0～1份
所述益生菌包括瑞士乳杆菌R0052、长双歧杆菌R0175；所述植物提取物包括蔓越莓提取物。
进一步地，所述益生菌的总活菌浓度不小于8×108CFU/g。
优选地，所述益生菌的总活菌浓度不小于109CFU/g。
本发明的创新地采用了瑞士乳杆菌R0052、长双歧杆菌R0175，提供了一种益生菌在神经退行性疾病中应用的新的技术方案。上述两种益生菌同时作用，可显著抑制活性氧水平，从而减少α-SYN聚集体的产生，并增加了肠道的抗氧化能力来直接和间接抑制氧化应激，可显著缓解PD前驱期患者的非运动症状。
瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175存在于健康的肠道中，通过不同的机制对人体产生益处，包括增强免疫力、促进营养吸收等，帮助维护肠道的微生态平衡。发明人意外发现当这两种益生菌同时作用时，可以显著抑制活性氧(ROS)的水平。活性氧是一种在细胞代谢过程中产生的分子，在正常情况下处于低水平，但如果产生过多，就会对细胞和组织造成损害，引发氧化应激。氧化应激被认为是帕金森病等神经退行性疾病的一个重要因素。
通过抑制活性氧的水平，这两种益生菌可以减少α-SYN聚集体的产生。α-SYN是一种蛋白质，在帕金森病患者的中脑多巴胺能神经元中常常会形成聚集体，这是帕金森病病理过程中的一个关键步骤。减少α-SYN聚集体的产生，有助于减缓帕金森病的发展进程。
此外，这两种益生菌还能增加肠道的抗氧化能力。肠道是人体最大的免疫器官，也是益生菌的主要栖息地。增加肠道的抗氧化能力，不仅可以直接抑制氧化应激，还可以通过改善肠道微生态，间接影响全身的健康状况。
对于帕金森病前驱期患者的非运动症状，这两种益生菌也显示出显著的缓解作用。帕金森病前驱期是指尚未出现明显的运动症状，但已经有一些非运动症状(如嗅觉减退、睡眠障碍、情绪问题等)的阶段。这一阶段的患者通常不容易被诊断，因此，通过益生菌等非药物手段进行干预，可能有助于延缓疾病的发展，提高患者的生活质量。进一步地，所述蔓越莓提取物的提取工艺包括以下步骤：
(1)选取红果期的蔓越莓，冻干后粉碎；
(2)加入由乙醇和乙酸混合而成的提取液，提取液中乙醇的体积浓度为50～60％，乙酸的体积浓度为0.3～0.8％，所述蔓越莓与提取液的比例为1：8～15kg/L；
(3)调节pH为1～3；
(4)通过超高压辅助法提取，得到提取液；
(5)将提取液在不大于40℃条件干燥后，即得蔓越莓提取物。
优选地，步骤(2)中乙醇的体积浓度为52～58％，乙酸的体积浓度为0.4～0.6％，所述蔓越莓与提取液的比例为1：10～13kg/L。
优选地，步骤(2)～(5)在避光条件下进行。
进一步地，所述超高压辅助法的条件为：温度20～35℃，压力250～400MPa，提取2～8min。
优选地，所述超高压辅助法的条件为：温度25～30℃，压力300～380MPa，提取3～5min。
进一步地，所述蔓越莓提取物中包括以下成分及含量：花色苷的含量为30～50mg/g，原花青素含量为23～35mg/g；
优选地，蔓越莓提取物中槲皮素的含量为8～10mg/g，白藜芦醇的含量为0.7～1mg/g。
本发明创造性地添加蔓越莓提取物用于缓解帕金森病前驱期非运动症状。蔓越莓提取物富含花色苷、原花青素、槲皮素等物质，在本发明的研究中，蔓越莓提取物可以提高肠道GSH和SOD活性，显著提高抗氧化应激能力。
蔓越莓富含抗氧化剂和抗炎成分，这些成分对抗自由基活性，减少氧化损伤，从而保护脑部细胞免受损伤。此外，蔓越莓的抗炎成分还能够减轻疼痛和肌肉炎症，从而改善帕金森患者的肌肉僵硬和震颤。
蔓越莓提取物可以提高肠道GSH(谷胱甘肽)和SOD(超氧化物歧化酶)活性。GSH和SOD是细胞内重要的抗氧化酶，它们能够清除活性氧(ROS)和自由基，维护细胞的氧化还原平衡。本发明中提高这两种酶的活性增强了细胞对抗氧化应激的能力。
帕金森病是一种与氧化应激密切相关的神经退行性疾病。在帕金森病前驱期，患者可能会出现一些非运动症状，这些症状可能与氧化应激和肠道微生物群的失衡有关。因此，本发明通过蔓越莓提取物提高了肠道GSH和SOD活性来增加抗氧化应激能力，有效的缓解帕金森病前驱期非运动症状。
进一步地，所述植物提取物还包括南非醉茄提取物、藏红花提取物；
南非醉茄提取物中，醉茄内酯的含量为50～80mg/g；藏红花提取物中，藏红花醛的含量为2～5mg/g，藏红花酸的含量为0.4～0.8mg/g。
优选地，南非醉茄提取物中，醉茄内酯的含量为60～70mg/g。
本发明创新的使用了藏红花醛于预防和缓解帕金森病，α-synuclein蛋白质的异常聚集是帕金森病发病机制中的一个核心环节。本发明的藏红花提取物中，藏红花醛与α-synuclein蛋白质的疏水残基结合，引起β折叠结构的形成延迟，有效抑制α-synuclein聚集。
藏红花酸也具有抗α-synuclein蛋白异常聚集作用，进一步增强了藏红花提取物在预防和缓解帕金森病的效果。
本发明创新使用的南非醉茄提取物的抗氧化作用有助于维护脑部细胞的健康状态，从而缓解帕金森病的症状。南非醉茄提取物中富含醉茄内酯，当PD慢性应激导致的病理变化由氧化应激引起时，脑前皮质及纹状体的氧自由基清除酶和脂质过氧化紊乱，醉茄内酯起到抗氧化作用，醉茄内酯能够清除自由基，减轻氧化应激对细胞的损伤。进一步地，所述植物提取物中蔓越莓提取物、南非醉茄提取物、藏红花提取物的质量比为(100～160):(80～120):(5～7)。
优选地，所述植物提取物中蔓越莓提取物、南非醉茄提取物、藏红花提取物的质量比为(120～140):(90～110):(5～7)。
进一步地，所述营养辅料包括多巴胺、γ-氨基丁酸、褪黑素、维生素、锌、镁的一种或多种。
进一步地，所述维生素包括维生素B1、B2、B6、B12，维生素C，叶酸的一种或多种。
一种所述预防帕金森病的组合物的应用，用于制备预防帕金森病的保健品或营养补充品。
优选地，所述预防帕金森病包括缓解帕金森病前驱期的非运动症状。
与现有技术相比，本发明技术方案的有益效果是：
(1)提高肠道抗氧化应激能力。由实验得到，以MPTP诱导建立的PD模型小鼠以本发明组合物灌胃后，结肠组织的ROS水平降低27.00％，抗氧化物GSH增加98.90％、SOD增加86.27％，肠道中氧化应激水平下降。
(2)改善PD前驱期不良情绪和睡眠情况。根据调查结果，连续服用本发明预防帕金森组合物8个月后，测试者焦虑和抑郁情绪得到明显缓解、睡眠质量提高、嗜睡情况好转，NMSS评分降低9.18％，HAMA评分降低20.97％，HAMD评分降低19.82％，PSQI评分降低11.13％，ESS评分降低18.59％。
(3)减轻PD前驱期便秘和嗅觉减退症状。根据调查结果，连续服用本发明预防帕金森组合物8个月后，测试者便秘人数占比下降36.25％，测试者出现便秘情况的48人，便秘情况得到明显改善的占60.42％。测试者嗅觉减退人数占比下降30.00％，测试者出现嗅觉减退的45人，测试者嗅觉减退情况得到明显改善的占53.33％。
(4)本发明预防帕金森病的组合物提高肠道抗氧化应激能力，缓解PD前驱期的非运动症状，可在帕金森确诊前的前驱期起到显著的预防和延缓症状持续发展的作用。
具体实施方式
下面结合说明书和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明实施例中的瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175为加拿大拉曼保健科技有限公司产品。
实施例1
一种预防帕金森病的组合物，由以下重量份数物质制备得到：
益生菌 30份
植物提取物 5份
营养辅料 0.8份
益生菌包括瑞士乳杆菌R0052、长双歧杆菌R0175，益生菌的总活菌浓度为109CFU/g；
植物提取物包括蔓越莓提取物、南非醉茄提取物、藏红花提取物，其质量比为130：100：6。
蔓越莓提取物中，花色苷的含量为50mg/g，原花青素含量为30mg/g，槲皮素的含量为10mg/g，白藜芦醇的含量为1mg/g。
南非醉茄提取物中，醉茄内酯的含量为75mg/g；
藏红花提取物中，藏红花醛的含量为5mg/g，藏红花酸的含量为0.7mg/g。
营养辅料包括多巴胺、γ-氨基丁酸、褪黑素、维生素C、锌、镁。
将上述各组分以上述重量分数混合均匀后，以1份3.5g进行分装，得到预防帕金森病的组合物。
蔓越莓提取物的提取工艺包括以下步骤：
(1)选取红果期的蔓越莓，冻干后粉碎；
(2)加入由乙醇和乙酸混合而成的提取液，提取液中乙醇和乙酸的体积浓度分别为56％和0.7％，所述蔓越莓与提取液的比例为1：12kg/L；
(3)调节pH为2；
(4)通过超高压辅助法提取，温度28℃，压力365MPa，提取3min。
(5)通过40℃低温喷雾干燥将提取物液体转化为粉体，即得蔓越莓提取物。步骤(2)～(5)在避光条件下进行。
实施例2
一种预防帕金森病的组合物，由以下重量份数物质制备得到：
益生菌 44份
植物提取物 7份
营养辅料 0份
益生菌包括瑞士乳杆菌R0052、长双歧杆菌R0175，益生菌的总活菌浓度为8×108CFU/g；
植物提取物包括蔓越莓提取物、南非醉茄提取物、藏红花提取物，其质量比为160：120：7。
蔓越莓提取物中，花色苷的含量为30mg/g，原花青素含量为23mg/g，槲皮素的含量为8mg/g，白藜芦醇的含量为0.7mg/g。
南非醉茄提取物中，醉茄内酯的含量为50mg/g；
藏红花提取物中，藏红花醛的含量为3mg/g，藏红花酸的含量为0.4mg/g。
将上述各组分以上述重量分数混合均匀后，以1份3.5g进行分装，得到预防帕金森病的组合物。
蔓越莓提取物的提取工艺包括以下步骤：
(1)选取红果期的蔓越莓，冻干后粉碎；
(2)加入由乙醇和乙酸混合而成的提取液，提取液中乙醇和乙酸的体积浓度分别为50％和0.8％，所述蔓越莓与提取液的比例为1：15kg/L；
(3)调节pH为1；
(4)通过超高压辅助法提取，温度20℃，压力250MPa，提取8min。
(5)通过40℃低温喷雾干燥将提取物液体转化为粉体，即得蔓越莓提取物。
步骤(2)～(5)在避光条件下进行。
实施例3
一种预防帕金森病的组合物，由以下重量份数物质制备得到：
益生菌 32份
植物提取物 6份
营养辅料 1份
益生菌包括瑞士乳杆菌R0052、长双歧杆菌R0175，益生菌的总活菌浓度为2×109CFU/g；
植物提取物包括蔓越莓提取物、南非醉茄提取物、藏红花提取物，其质量比为100：80：5。
蔓越莓提取物中，花色苷的含量为50mg/g，原花青素含量为35mg/g，槲皮素的含量为10mg/g，白藜芦醇的含量为1mg/g。
南非醉茄提取物中，醉茄内酯的含量为80mg/g；
藏红花提取物中，藏红花醛的含量为2mg/g，藏红花酸的含量为0.8mg/g。
营养辅料包括多巴胺、γ-氨基丁酸、褪黑素、维生素B12、锌、镁。
将上述各组分以上述重量分数混合均匀后，以1份3.5g进行分装，得到预防帕金森病的组合物。
蔓越莓提取物的提取工艺包括以下步骤：
(1)选取红果期的蔓越莓，冻干后粉碎；
(2)加入由乙醇和乙酸混合而成的提取液，提取液中乙醇和乙酸的体积浓度分别为60％和0.3％，所述蔓越莓与提取液的比例为1：8kg/L；
(3)调节pH为3；
(4)通过超高压辅助法提取，温度35℃，压力400MPa，提取2min。
(5)通过40℃低温喷雾干燥将提取物液体转化为粉体，即得蔓越莓提取物。
步骤(2)～(5)在避光条件下进行。
实施例4
实施例4的技术方案与实施例1相似，区别在于实施例4添加的植物提取物仅包括蔓越莓提取物。
对比例1～10
对比例1～10的技术方案与实施例1相似，具体区别如下所示：
表1对比例1～10的技术方案
| 对比例1 | 不添加益生菌 |
| 对比例2 | 不添加瑞士乳杆菌R0052 |
| 对比例3 | 不添加长双歧杆菌R0175 |
| 对比例4 | 不添加植物提取物 |
| 对比例5 | 不添加蔓越莓提取物和藏红花提取物 |
| 对比例6 | 不添加蔓越莓提取物 |
| 对比例7 | 益生菌28份，植物提取物5份，营养辅料0.2份 |
| 对比例8 | 益生菌30份，植物提取物3份，营养辅料0.2份 |
| 对比例9 | 益生菌替换成动物双歧杆菌 |
| 对比例10 | 植物提取物替换成百合提取物 |
对比例11
对比例11的技术方案与实施例1相似，区别在于，益生菌的总活菌浓度为5×108CFU/g。
对比例12
对比例12的技术方案与实施例1相似，区别在于，蔓越莓提取物中花色苷的含量为25mg/g，原花青素含量为20mg/g。
对比例13
对比例13的技术方案与实施例1相似，区别在于，南非醉茄提取物中，醉茄内酯的含量为40mg/g；藏红花提取物中，藏红花醛的含量为1mg/g，藏红花酸的含量为0.3mg/g。
对比例14～18
对比例14～18的技术方案与实施例1相似，区别在于蔓越莓提取物的成分含量不同，所述蔓越莓提取物由以下不同制备方案制备得到：
表2对比例14～18的技术方案
检测方法
1、花色苷含量的测定
采用pH示差法测定花色苷的总含量。取蔓越莓提取液样品0.4mL 2份，用pH1.0的氯化钾和pH4.5的醋酸钠缓冲溶液分别定容至10mL，放置30min，在520nm和700nm处分别测定其吸光度，并根据下述公式，计算花色苷含量(以矢车菊素-3-葡萄糖苷表示)。
总花色苷含量(mg/100g)＝A×449.2×10×100×V×100/(26900×100×m×L)
A：吸光度A＝(A520-A700)pH1.0-(A520-A700)pH4.5；
V：提取液总体积，mL；
m：取样量，g；
L：比色皿光程，1cm：
26900：矢车菊素-3-葡萄糖苷摩尔消光系数，L/(mol·cm)；
449.2：矢车菊素-3-葡萄糖苷摩尔分子质量，g/mol。
2、原花青素含量的测定
以儿茶素为标准品，建立线性回归方程，并采用香草醛-浓盐酸法测定样品在500nm吸光度，根据标准曲线换算原花青素的含量。取蔓越莓提取样品1mL，于10mL比色管中，加入6mL 8％香草醛－甲醇溶液，再加入3mL浓盐酸，混合均匀后，在30℃水浴中避光反应40min，在500nm处测定反应溶液的吸光度。
测试结果
根据表3，由对比例14，当提取液浓度过大，原花青素含量显著减少，花色苷含量也有一定的减少。提取液浓度增加的同时，水含量减少，溶剂无法进入细胞膜，无法有效地将目标物质浸提出来；提取液浓度过大，还会造成溶剂极性不断增大，加剧醇溶性杂质的溶出，使花色苷和原花青素的溶解度下降。料液比在适当范围内时，被萃取物质与萃取剂间的浓度差产生传质动力促进了溶解花色苷。料液比过大时，传质动力基本达到平衡，花色苷提取量增加不显著，还会浪费原料。
由对比例15，当提取时间为9min时，花色苷含和原花青素含量显著减少。这是由于，当压力上升到一定程度后，瞬间卸压使细胞破裂，内容物更易溶解在溶剂中，2～8min即可达到理想的提取效果。随着保压时间的延长，花色苷可能在高压下降解或与蛋白结合降低提取率。另外，随着提取时间的延长，花色苷因暴露于光照有氧环境极易变得不稳定而引起降解或与变性蛋白结合。原花青素结构不稳定，提取时间增加会使部分原花青素结构遭到破坏分解。
由对比例16，花色苷含量显著降低，因为花色苷在中性和碱性环境下的结构不稳定，随着pH从酸性增加，花色苷结构从2-苯基苯并吡喃转化成查尔酮，颜色从红色逐渐消失无色，pH值越大，花色苷降解的速度越快。pH不大于3时，花色苷的抗氧化活性也更为稳定，而提取物的抗氧化活性及稳定性则随着pH的升高显著降低。
由对比例17，压力的存在加速溶解过程的动态平衡，细胞内外的压力差加快了细胞内功能性物质的浸出，使有效成分快速溶出同时提高溶解速率。而压力过高使花色苷和原花青素降解成其他小分子物质或压力过高使蔓越莓中的蛋白质变性，产生更多能与花色苷或原花青素结合的位点，从而降低了花色苷和原花青素的提取量。
由对比例18，提取温度过高导致花色苷的降解，花色苷含量、及抗氧化逐渐降低，总还原能力也有不同程度的下降，温度越高、提取时间越长，降低的幅度越大。另外，原花青素是易氧化物质，结构不稳定，超过最佳温度，原花青素的结构的破坏会越来越大，氧化程度越高，有效成分损伤就越多。
另外，对蔓越莓提取物进行制备或保存时应注意避光。在光照条件下，花色苷和原花青素含量下降的速率更快，下降幅度更大。在避光条件下，蔓越莓提取物具有更高的抗氧化稳定性。
表3花色苷和原花青素含量
3、C57BL/6J小鼠结肠组织抗氧化物水平测定
实验动物选用2月龄的C57BL/6J小鼠，小鼠饲养于温度21～25℃、湿度50～60％的饲养箱中，明暗交替时间为12h：12h，自由饮食饮水。小鼠结肠组织抗氧化物测定采用市售试剂盒。
研究分别设置以下组别：
空白组：每日灌胃0.2mL生理盐水，腹腔注射生理盐水溶液14d；
模型组：每日灌胃0.2mL生理盐水，腹腔注射生理盐水3d，第4天开始腹腔注射含30mg/kg MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)的生理盐水，连续注射5d，最后给予小鼠腹腔注射生理盐水6d；
实验组：每日以溶于0.2mL生理盐水的60mg/kg实施例1～3或对比例1～12的组合物灌胃，腹腔注射生理盐水3d，第4天开始腹腔注射含30mg/kg MPTP的生理盐水，连续注射5d，最后给予小鼠腹腔注射生理盐水6d(实验组A1～A4分别以实施例1～4的组合物灌胃，实验组B1～B13分别以对比例1～13的组合物灌胃)。
(1)活性氧(ROS)检测
取小鼠结肠组织均质后，于预冷后的磷酸盐缓冲盐水中，4℃12000r/min离心10min，上清液用于ROS的测定。根据试剂盒说明，使用氧化敏感探针2,7-二氯荧光素双乙酸酯，对ROS的产生进行评估，使用酶标仪测定530nm处的吸光度值。
(2)谷胱甘肽(GSH)检测
根据试剂盒说明书，配置所需要的应用液，对小鼠结肠组织进行处理，制备10％组织匀浆，低速离心收集沉淀细胞，加入0.3～0.5mL等渗PBS缓冲液悬浮细胞，超声破碎后待测，取0.1mL 10％组织匀浆或破碎后的细胞悬液，加入0.1mL试剂混匀，3500r/min，离心10min，取上清。配置相应的空白孔、标准孔和测定孔，混匀，室温静置5min，利用酶标仪测定405nm处的吸光度，进行数据分析。
(3)超氧化物歧化酶(SOD)活性检测
根据试剂盒说明书，配置所需要的应用液，称取10mg的结肠组织，加入100μL的样品制备液，置于冰上进行匀浆，4℃12000g离心5min，取上清作为待测样品。配制WST-8工作液和反应启动工作液，设置样品孔和空白对照孔，分别加入待测样品和其他各种溶液，加入反应启动工作液后混匀，37℃恒温箱孵育30min，利用酶标仪测定450nm处的吸光度，进行数据分析。
测试结果
由表4可知，与空白组相比，模型组小鼠结肠ROS含量升高(p<0.05)，SOD和GSH活性明显降低(p<0.05)。组合物灌胃后，实验组A1～A4小鼠结肠ROS含量降低(p<0.05)，SOD和GSH的活性显著增强(p<0.05)。与模型组相比，实验组A1～A4的GSH增加可达98.90％，SOD增加可达86.27％，ROS水平降低可达27.00％。
由实验组B1～B3可知，在不添加益生菌或益生菌为单一组分时，SOD和GSH活性较实验组A1～A4相比显著减少，ROS水平较模型组仅降低3.11～12.41％。由实验组B9可知，当益生菌替换成动物双歧杆菌时，结果与未添加益生菌的实验组B1相比大致相同，说明动物双歧杆菌并不能提高小鼠结肠抗氧化物活性。由实验组B4～B6可知，当不添加植物提取物或减少其组分时，小鼠结肠抗氧化物活性也明显降低，其中，蔓越莓提取物对抗氧化物活性影响较大。由实验组B10可知，当加入不同植物提取物，如百合提取物时，不仅不能提高抗氧化物活性，还对益生菌造成影响，ROS水平较模型组仅降低4.03％。由实验组B7～B8可知，提取工艺对植物提取物也造成较大影响，其GSH和SOD活性较未添加蔓越莓提取物的实验组B6相比，最高仅提高了5.10％和1.34％。由实验组B11～B13可知，组合物不同组分配比上的差异也会影响小鼠结肠抗氧化物活性。
表4各组小鼠结肠组织抗氧化物检测结果
4、前驱期非运动症状评估
测试者选择标准：共选取220例，男女不限，年龄在35～65岁之间，平均58岁。出现帕金森病非运动症状，如嗅觉减退、睡眠障碍、便秘、焦虑及抑郁、认知功能障碍、自主神经功能紊乱等一种或多种症状；且帕金森病改良Hoehn-Yahr分期＜1期，或未符合帕金森病确诊条件，入组前1月停服一切改善上述症状的药物。
实验试食用量及服法：病例300例共分成15小组，每小组20人，分别服用实施例1～4、对比例1～6和对比例9～13的组合物，每日3.5g。
在服用前及连续服用8个月后，分别进行NMSS、HAMA、HAMD、PSQI、ESS量表评估、便秘和嗅觉功能诊断。
量表评估资料
(1)非运动症状评价量表(non-motor symptoms scale，NMSS)：作为评估PD患者非运动症状的常用量表，共包括30项问题，总分共30分，加权分值越大，代表与PD相关的非运动症状种类越多。
(2)汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)：作为常用的评估焦虑症状的量表之一，其总分为56分，当评分总分≥14分认为存在焦虑，评分总分≥21分认为存在明显焦虑，评分总分≥29分认为存在严重焦虑，其量表评估总分与焦虑严重程度呈正相关。
(3)汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)：作为常用的评估抑郁症状的量表之一，其总分为76分，当评分总分≥20分时认为存在抑郁，当评分总分≥35分时认为存在严重抑郁，其量表评估总分与抑郁严重程度呈正相关。
(4)匹兹堡睡眠量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)；当前广泛应用于PD患者睡眠评估中，总分共21分，当评估总分≥5分时认为存在睡眠障碍，评分总分与睡眠障碍程度呈正相关。
(5)爱普沃斯嗜睡量表(The Epworth Sleeping Scale,ESS)：常被用于PD患者白天嗜睡的评估，其总分为24分，当评估总分＞6时认为存在嗜睡，当评估总分＞11时认为存在过度嗜睡。
(6)罗马Ⅲ功能性便秘诊断标准评估是否存在便秘，气味试瓶辅助评估嗅觉功能。
测试结果
在典型的PD运动症状出现之前，即前驱期，存在容易被忽视的非运动症状，当存在各种非运动症状时，PD随后被诊断的风险更高。焦虑、白天嗜睡、嗅觉减退、排便障碍等，可被认为是PD的前驱症状，与患帕金森病的风险显著增加有关。
表5量表评估分数统计
| NMSS | HAMA | HAMD | PSQI | ESS | |
| 服用前 | 5.12±1.23 | 12.35±1.56 | 10.24±1.54 | 10.06±1.22 | 6.08±0.63 |
| 实施例1 | 4.65±0.26 | 9.76±1.38 | 8.21±0.76 | 9.32±0.84 | 5.31±0.48 |
| 实施例2 | 5.03±0.67 | 10.69±1.11 | 8.67±0.72 | 8.94±0.75 | 4.95±0.17 |
| 实施例3 | 4.82±0.62 | 10.43±1.15 | 9.13±0.83 | 9.21±0.89 | 5.14±0.35 |
| 实施例4 | 5.10±1.16 | 10.73±1.16 | 9.52±1.01 | 9.81±0.65 | 5.59±0.62 |
| 对比例1 | 6.49±0.61 | 13.92±1.32 | 12.29±1.38 | 12.16±1.84 | 7.21±0.42 |
| 对比例2 | 6.34±0.35 | 12.81±1.29 | 11.47±1.57 | 11.39±1.54 | 6.84±0.69 |
| 对比例3 | 5.87±0.16 | 13.68±1.08 | 11.26±1.61 | 11.03±1.23 | 6.67±0.24 |
| 对比例4 | 5.56±0.97 | 12.25±1.31 | 10.72±1.34 | 10.24±1.07 | 6.12±0.67 |
| 对比例5 | 5.35±0.81 | 12.36±1.29 | 10.64±1.38 | 10.19±1.16 | 6.10±0.68 |
| 对比例6 | 5.16±0.67 | 12.19±1.12 | 10.30±1.29 | 10.15±1.19 | 6.07±0.61 |
| 对比例9 | 6.52±0.73 | 13.94±1.26 | 11.85±1.71 | 11.67±1.26 | 7.04±0.76 |
| 对比例10 | 5.68±0.39 | 12.36±1.33 | 11.64±1.41 | 11.38±1.34 | 6.61±0.55 |
| 对比例11 | 5.81±0.26 | 12.13±1.64 | 10.84±1.52 | 10.34±1.43 | 6.13±0.61 |
| 对比例12 | 5.13±0.34 | 11.68±1.61 | 10.20±1.36 | 10.19±1.24 | 6.08±0.85 |
| 对比例13 | 5.36±0.59 | 12.04±1.37 | 10.17±1.64 | 10.25±1.36 | 6.01±0.65 |
根据表5，在服用实施例1～4组合物进行营养干预8个月后，测试者非运动症状减轻，焦虑和抑郁情绪得到明显缓解、睡眠质量提高、嗜睡情况好转，NMSS评分降低9.18％，HAMA评分降低20.97％，HAMD评分降低19.82％，PSQI评分降低11.13％，ESS评分降低18.59％。
由对比例1～3可知，益生菌对测试者非运动症状的影响较大，在不添加益生菌或添加单一组分益生菌时，NMSS、HAMA、HAMD、PSQI和ESS评分略有提高。而对比例9将益生菌菌种替换成动物双歧杆菌后，测试者的非运动症状量表评分结果与对比例1～3相似或略有提高，说明添加其他菌种对帕金森前驱期非运动症状并无缓解作用。由对比例4～6可知，改变植物提取物的组份，测试者的非运动症状无明显缓解，虽较未服用时量表评分大致持平，但较实施例4仅添加蔓越莓提取物的量表评分有所降低，较实施例1添加完整植物提取物的量表评分降低明显。由对比例10可知，将植物提取物替换成百合提取物后，测试者量表评分与未添加植物提取物的对比例4大致一致，说明百合提取物对测试者非运动症状无明显影响。由对比例11～13可知，不同组分的质量份数和各组分的成分含量对测试者非运动症状效果的改善造成了一定的影响。
表6便秘及嗅觉减退的人数
根据调查结果，测试者中出现便秘的178人，占总样本的59.33％。根据表6结果，在实施例1～4中，测试者便秘人数占比减少36.25％，测试者出现便秘情况的48人，得到明显改善的占60.42％。由对比例1～3，在不添加益生菌的情况下，测试者便秘人数占比略有上升，而仅添加一种益生菌时，便秘人数占比减少3.33％。由对比例9，当益生菌替换成动物双歧杆菌时，便秘人数维持不变，说明动物双歧杆菌对帕金森前驱期的引起的便秘无影响。对比例4～6，便秘人数占比减少20％，结合表6数据，说明全组分益生菌对便秘改善起主要作用。
根据调查结果，测试者中出现嗅觉减退的170人，占总样本的56.67％。根据表6结果，在实施例1～4中，测试者嗅觉减退人数占比下降30.00％，测试者出现嗅觉减退的45人，测试者嗅觉减退情况得到明显改善的占53.33％。由对比例1～3和9，在益生菌添加组分改变的情况下，测试者嗅觉减退人数下降了60.87％。由对比例4～6和10，在植物提取物组分改变时，测试者嗅觉减退人数下降了15.91％。结合表6数据，说明植物提取物对测试者嗅觉减退的影响较大。
由对比例11～13可知，不同组分的质量份数和各组分的成分含量对测试者便秘和嗅觉减退的改善造成了一定的影响。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种预防帕金森病的组合物，其特征在于，由以下重量份数物质制备得到：
益生菌30～44份、
植物提取物5～7份、
营养辅料0～1份；
所述益生菌包括瑞士乳杆菌R0052、长双歧杆菌R0175；所述植物提取物包括蔓越莓提取物。
2.根据权利要求1所述预防帕金森病的组合物，其特征在于，所述益生菌的总活菌浓度不小于8×108CFU/g。
3.根据权利要求1所述预防帕金森病的组合物，其特征在于，所述蔓越莓提取物的提取工艺包括以下步骤：
(1)选取红果期的蔓越莓，冻干后粉碎；
(2)加入由乙醇和乙酸混合而成的提取液，提取液中乙醇的体积浓度为50～60％，乙酸的体积浓度为0.3～0.8％，所述蔓越莓与提取液的比例为1：8～15kg/L；
(3)调节pH为1～3；
(4)通过超高压辅助法提取，得到提取液；
(5)将提取液在不大于40℃条件干燥后，即得蔓越莓提取物。
4.根据权利要求3所述预防帕金森病的组合物，其特征在于，在蔓越莓提取物的提取工艺中，所述超高压辅助法的条件为：温度20～35℃，压力250～400MPa，提取2～8min。
5.根据权利要求1所述预防帕金森病的组合物，其特征在于，所述蔓越莓提取物中包括以下成分及含量：
花色苷的含量为30～50mg/g，原花青素含量为23～35mg/g。
6.根据权利要求1所述预防帕金森病的组合物，其特征在于，所述植物提取物还包括南非醉茄提取物、藏红花提取物；
南非醉茄提取物中，醉茄内酯的含量为50～80mg/g；藏红花提取物中，藏红花醛的含量为2～5mg/g，藏红花酸的含量为0.4～0.8mg/g。
7.根据权利要求6所述预防帕金森病的组合物，其特征在于，所述植物提取物中蔓越莓提取物、南非醉茄提取物、藏红花提取物的质量比为(100～160):(80～120):(5～7)。
8.根据权利要求1所述预防帕金森病的组合物，其特征在于，所述营养辅料包括多巴胺、γ-氨基丁酸、褪黑素、维生素、锌、镁的一种或多种。
9.根据权利要求8所述预防帕金森病的组合物，其特征在于，所述维生素包括维生素B1、B2、B6、B12，维生素C，叶酸的一种或多种。
10.一种权利要求1～9任意一项所述预防帕金森病组合物的应用，其特征在于，用于制备预防帕金森病的保健品或营养补充品。
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