CZ1494A3

CZ1494A3 - Process for preparing diphenyl derivatives, aromatic compound and its use

Info

Publication number: CZ1494A3
Application number: CZ9414A
Authority: CZ
Inventors: Adalbert Dr Wagner; Neerja Dr Bhatnagar; Jean Dr Buendia; Christine Dr Griffoul
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1993-01-06
Filing date: 1994-01-04
Publication date: 1994-08-17
Also published as: JP3586288B2; GR3031852T3; ES2136669T3; CN1096511A; PL301778A1; TW348175B; HU9400018D0; NO301878B1; IL108262A0; BR9400018A; NO940023L; ATE183732T1; DK0606065T3; US5633400A; NZ250577A; NO940023D0; US5618975A; FI940032A0; SK694A3; HUT67406A

Description

Způsob výroby derivátů bifenylu jčjr fout/Vi'

Oblast

bifenylu a způsobu

Vynález se týká speciálních derivátů jejich výroby.

Při výrobě účinných látek, jako jsou například léčiva onemocnění krevního oběhu, se ukázalo, že deriváty bifenylu jsou důležitými meziprodukty při výrobním postupu. Například v EP-A 503 162 je popsána příprava léčiv snižujících krevní tlak, která jako účinnou složku obsahují 'sloučeniny typu antagonistů receptorů angiotensinu II, pro něž je charakteristický systém speciálně substituovaného bifenylu.

Až dosud byly popsány různé způsoby výroby substituovaných derivátů difenylu; je například možné spojovat deriváty kyseliny fenylborité s arylhalogenidy s použitím katalyzátorů, ze skupiny přechodových kovů, například paladia. Příslušné reakce popsal například K. B. Miller se sp. v ' 'Organometallics'', 1984, 3, 1261 nebo A. Zuzůki se sp. , Synthetic Commun. 11 /7/, 513 /1981/.

?£É:§Í£ta_Trynálezu

Vynález se týká způsobu výroby derivátů difenylu obecného vzorce I

ve kterém je popřípadě chráněná formylová skupina, zejména

-CHu nebo -CH/OÍ^/OR²,

nezávisle na sobě značí alkylovou skupinu s 1 az 6 1 2 atomy uhlíku nebo R a R spolu dohromady tvoří alkylenový řetězec -/CH^/, přičemž n je celé číslo 2,3,4 nebo 5, a značí seskupení, které samo o sobě je inertní proti reakčním podmínkám při syntéze.

Při způsobu podle tohoto vynálezu se vychází od známých, popřípadě chráněných formylfenvlhalogenidů, například bromidů nebo jodidů a pomocí Grignardovy reakce se dospěje k derivátům kyseliny borité /viz například H. Feulner se sp., Chemische Berichte 123, 19S0, 1841 až 1843/ obecného vzorce II

X /n/,

ve kterém substituent X značí skupinu -CHO nebo příslušně chráněnou formylovou skupinu, například acetalovou. Sloučeni ny obecného vzorce II se posléze kopulací se substituovanými fenylhalogenidyl obecného vzorce III

Hal

R /111/, které je možno získat známými metodami, převádějí ve sloučeniny difenylu obecného vzorce I, přičemž jako halogenskupiny /Hal/ u sloučenin obecného vzorce III přicházejí v úvahu především bromidy nebo jodidy, zejména s výhodou bromidy; a R má význam definovaný výše.

Místo derivátů kyseliny borité obecného vzorce II mohou být při způsobu podle vynálezu použity i odpovídající estery kyseliny borité, které mohou být syntetizovány z derivátů kyseliny brom-methylfenylborité, sloužících jako výchozí látky.

Spojení obou fenylderivátů obecných vzorců II a III v potřebnou odpovídající sloučeninu difenylu se může uskutečnit s použitím katalyzátoru, s výhodou paladiového katalyzátoru. Reakční podmínky mohou být obměňovány podle reaktivity výchozích látek, přednost má rozmezí teplot od 20 až do 150 °C a tlak v rozmezí 133 až 665 Pa. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například směsi benzenu nebo toluenu s alkoholy, zejména s ethanolem.

Jako substituenty R ve sloučeninách obecného vzorce I přicházejí v úvahu všechna taková seskupení, která se nemění ani za reakčních podmínek, používaných ke spojení obou benzenových jader. Jako substituenty R jsou obzvláště vhodné tyto skupiny: R značí atom fluoru, chloru, nitroskupinu, seskupení

přičemž R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a

R^ je skupina =C-N/CH,/₉ , m je celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4.

Místo spojování systémů obou fenylderivátů přes derivát kyseliny borité je také možná příprava derivátů difenylu obec- 4 ného vzore I s použitím halogehfenyl- či methy lfenylderivátú. zinku něho cínu něho Grignardových sloučenin.

Přípravu chráněných formylových seskupení a Grignardových sloučenin lze realizovat běžnými metodami.

Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce I jako takových, přičemž mají přednost ty sloučeniny, u kterých R značí SO^HCOOR⁵, SO^NHCONHR⁵, SO^HSOgR³ něho SO^NR⁴, přičemž z A obzvláště výhodné jsou skupiny SOgNHCONHR a SOgNR ; dále se týká sloučenin obecného vzorce III jako takových, přičemž jsou výhodné ty sloučeniny, u kterých R značí skupiny SO^H-COOR³, SO^NH-CO-NHR³ nebo SOgNH-SOgR³ , přičemž skupina SO^HCONHR³ je mimořádně výhodná.

Následující příklady provedení vynález blíže ilustrují.

Příklad 1

Způsob výroby 4-formyl-2 '-N ,N-dimethylaminoformyl-dií“enylsulfonamidu vzorce

CHO (ČS,

T (Á^³⁰^

CH, 'Λ /

CH

N - CH, la/ 4-3rombenzaldehyd-diethylacetal

K roztoku 2,7 g /1,1 mol/ dusičnanu amonného v 65 ni bezvodého ethanolu se přidá ICO g /0,54 mol/ roztaveného 4-brombenzaldehydu a 90 ml /0,54 mol/ triethylesteru kyseliny orthomravenčí. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a zalkalizuje piperidinem /asi pH 10/. Titulní sloučenina se získá destilací ve vakuu.

Výtěžek 90 7« teorie;

teplota varu /při 6,6 Pa/ = 110 až 115 °C.

Ib/ 4-Pormylfenylboritá kyselina

V atmosféře argonu se 3,65 g hořčíkových hoblin převrství 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidá se 0,5 ml 1,2-dibromethanu. Po mírném zahřátí nastane prudká -reakce. Po jejím odeznění se pomocí pipety rozpouštědlo odtáhne, přidá se 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1/3 roztoku produktu z příkladu la/ ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Beakce se nastartuje pomocí přídavku Bed-Al /viz vysvětlivky za příklady/ a zahřátím. Zbytek produktu z příkladu la/ se nyní přikapává v průběhu 35 min. Po ukončeném přikapávání se ještě 1 h vaří pod zpětným chladičem. Grignardovo činidlo se potom v atmosféře argonu přikape k roztoku 33,5 ml tributylborátu-v 50 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na -68 °C. Po 30 min se chlazení odstraní. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, pak se odpaří, medově zbarvený olej se vyjme do 100 ml etheru a přidá se 80 ml /1 M/ ledově studené kyseliny sírové. -Stherická vrstva se oddělí, zbytek se extrahuje ještě dvakrát po 50 ml etheru; odpaří se a přidává se 30ji /6 N/ roztok hydroxidu draselného až do dosažení alkalické reakce /pS 14/. Přidá se 70 ml vody a ve vysokém vakuu se při 35 až 40 °C odstraní azeotropně butanol. Tento postup se opakuje ještě jednou s 50 ml vody. Odparek se okyselí 1 M kyselinou sírovou /pH 1/ a 30 min se vaří. Po filtraci se získá titulní sloučenina v podobě světle žluté pevné

- 6 lc/ 4-Formyl-2'-Ν ,N -dimethylaminoformyl-difenylsulřonanii d látky.

Teplota tání = 255 až 260 °C.

K roztoku. 7. g /0,024 mol/ 2-brom-N ,N-dimethylaminoformylbenzensulřonamidu a 0,7 g trifenylfosfinu /0,1 ekvivalentu/ ve 100 ml toluenu se přidá za tepla roztok 5,7 g uhličitanu sodného /2 ekvivalenty/ ve 30 ml vody. Dobře se vypláchne argonem a při 60 °C se přidá v proudu argonu 0,3 g octanu paladnatého /0,05 ekvivalentu/. Po 10 minutách se k reakčnímu roztoku, kte rý se mezitím zbarvil černohnědě, přidá roztok 4 g sloučeniny z příkladu lb/ /1,1 ekvivalentu/ v 70 ml ethanolu, opět v atmosféře argonu. Reakční směs se potom zahřeje až na teplotu va ru a vaří se 3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Odparek se vyjme do 150 ml ethylacetátu a 5 x promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného . Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 5 g titulní sloučeniny v podobě hnědé, částečně krystalické surové substance, lze ji vyčistit vyvařením asi se 30 ml ethylacetátu.

Výtěžek 83 > teorie;

= 0,4 /2/2 2/1/; MS /M + 1/ = 317;

teplota tání s= 161 °C.

Analogicky, když se použije příslušných výchozích látek, lze připravit sloučeniny z příkladů 2 až 6. Jejich struktura a fyzikální údaje jsou uvedeny v tabulce 1.

- 7 Tabulka 1

CHO

-——————— Příklad č.	H	MS /M 4 1/
2	-COgC^	255
3	-CN	208
4	-tri tyl	493
5	-S0₂NHC0NHC₃H₇	347
t 6	-NHS0₂CF₃	330

Příklady 7 a 8 popisují přípravu meziproduktů obecného vzorce III.

Příklad 7

Příprava 2-bromfenyl-n-propylsulfonylmočoviny

Směs 3,5 g /15 mmol/ 2-brombens-ensulfonamidu a 4,1 g uhličitanu draselného ve 40 ml dimethoxypropanu se vaří 1 hodinu pod

- 8 zpětným chladičem. Pak se přidají 3 ml n-propylisokyanátu a po dalších 12 hodinách se směs ochladí na O °C, pomocí 5# roztoku hydrogensíranu sodného se pH upraví na 5 až 6 a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se po vysušení síranem hořečnatým odpaří. Krystalizací z ethylacetátu se získá titulní sloučenina.

E_f = 0,5 /E/H 2/1/ MS /M + 1/ = 321.

Příklad 8

Způsob výroby 2-jodfenyl-n-propylsulfonylmočoviny

8a/ 2-Jodbenzensulfonamid

Směs 3,5 g 2-aminobenzensulfonamidu a 25 ml konc. kyseliny sírové /9»#/ se zahřívá na 60 °C tak dlouho, až vznikne čirý roztok a pak se přídavkem 20 g ledu ochladí na 0 °C. Poté se opatrně přikapává roztok 1,45 g dusitanu sodného ve 4 ml vody tak, aby teplota nepřestoupila 5 až 6 °C a dále se reakční směs míchá při 5 až 6 °C po dobu 3 hodin. Po přikapání roztoku

3,75 g jodidu draselného ve 25 ml vody se vzniklá červená směs opět míchá 18 hodin. Po přídavku 50 ml vody se vzniklá sraženina odfiltruje a několikrát promyje vodou. Získaná pevná látka se rozpustí v ethylacetátu, promyje Jednou 0,2 N roztokem thiosíranu sodného a dvakrát vodou a rozpouštědlo se odpaří. Získají se 4 g lehce nažloutlé substance.

Výtěžek 62 # teorie;

IC /nujol/: 3360, 3255, 1562 cm”¹; MS /M⁺/: 283; teplota tání = 197 až 198 °C.

8b/ 2 - Jo dfenyl-n-pro pylsulf onylmo čo vina

Z roztoku 4 g 2-jodbenzensulfonamidu ve 40 ml acetonu se za míchání přidá najednou 3,92 g pevného uU i čitanu dra- 9 selného a směs se vaří dále v atmosféře dusíku pod zpětným chladičem. £ horké reakční směsi se přikape n-propylisokyanát, potom se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, ochladí na teplotu místnosti a odpaří k suchu. Po přídavku 200 ml vody se ochlazená reakční směs okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pE 4 a zfiltruje. Sraženina se překrystaluje ze směsi acetonu s isopropyletherem a získá se titulní sloučenina, výtěžek 4,1 g.

IC /nujol/: 3406, 3368, 1715, 1565, 1539 cm'¹;

MS /JT*/: 368;

teplota tání = 211 až 212 °C.

Údaje o titulních sloučeninách z příkladů provedení č. 1, 2,

3, 5, 8a/ a 8b/, získané při Ηΐ-ΗΜΕ, jsotí shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

1: /BMSO-dg/ d = 2,68 /s, 3 H/; d = 2,72 /s, 3 E/; d = 7,2 /s, 1 E/; d = 7,25 až 7,35 /a, 1 S/; d = 7,45 až 7,75 /ií, 4 E/; d = 7,95 /d, J = 8 Ez, 1 E/; d = 8,05 až 8,15 /ií, ZH/; d = 10,1 /s, 13/.

Z: /CLClj/ d = 1,0 /t, J = 7 Hz, 3 E/; <d = 4,1 /q, J = 7 Hz,

Η/; ά s 7,3 až 7,6 /a, 5 E/; d =.7,85 až 8,0 /a, 3 E/; a = 10,1 /s, ie/.

3: /CDC1₃/ d = 7,2 až 7,8 /a, 6 E/; 7,95 až 8,05 /a, 2Ε/;

d = 10,1 /ε, IE/.

5: /DMSO-dg/ d = 1,0 /t, J = 7 Ez, 3 Ξ/; d = 1,3 /d^, J = = 7 Sz, 2 E/; d = 2,85 /dd, J = 7 Ez, J = 9,5

Hz, 2 Η/; d = 6,1 /t, J = 7 Ez, 1 H/; d = 7,1 až 7,4 /a,

H/; d = 7,4 až 7,8 /a, 4 E/; d = 7,9 až 8,1 /a, 3 H/;

d = 9,9 /ε, 1 Ξ/; d = 10,1 /s, 1 33/.

Sa/: /CDClj/ 5,17 /s, I, NH^; 7,23 až 7,52 /td aromáty 2Ξ/;

8,08 až 8,20 /dd, aromáty 2 H/.

i

83/: /CDClj/ 0,82 /t, J = 7,5 CHj, 3 H/; 1,45 /m, CH₂, 2 H;

3,14 /m, CH₂, 2 H/; 6,39 /t, CONH, 1 H/; 7,29 /dt, J = =1,5 aromáty/; 7,54 /td, J = 8,15 aromáty/; 8,13 /m, aromáty/; 7,59 /s, SOgNH, 1 H/.

Vysvětlivky zkratek:

E = ethylacetát

H = n-heptan

Hed-Al = natrium-dihydrido-bis-/2-methoxy-ethoxy/aluminát j

Trityl = trifenylmethyl ££^Z§lovájr^žitelngst

Sloučeniny, které lze připravovat způsobem podle tohoto j vynálezu, jsou důležitými meziprodukty výroby léčiv snižujících krevní tlak, zejména antagonistů receptorů angiotensinu II.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 2

R R nezávisle na sobě značí alkylovou skupinu s 1 až 6 1 2 atomy uhlíku nebo R a R spolu dohromady tvoří alkylenový řetězec -/CH^n”’ Přičemž n je celé číslo 2, 3, 4 nebo 5,

R značí atom fluoru, chloru, nitroskupinu, seskupení

-/ch^-cooh³, -/ck^-cqnhr³, -/oh/^-cs , -SOjNH-COOR⁵ , -SOjNH-CO-NHR³ , -SOjNH-SOjR³, -NHSOjS³,

N-N.

- trityl, -PO^S³, -flSSO₂-C?₃ nebo -SO^NR⁴ , přičemž R/ značí atom vodíku nebo alkylovou sxupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a

R⁴ je skupina =C-N/CH₃/₂ , m je celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4.

1 2

R R nezávisle na sobe značí alkylovou skupinu s 1 až 6 1 2 atomy uhlíku nebo R a R spolu dohromady tvoří alkylenový řetězec přičemž n je celé číslo

1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

X (A

R '7 0

C'SCO e é o íl í) ·[ · 3 /v, ve kterém

X je popřípadě chráněná formylová skupina a R značí skupinu, která sama o sobě je inertní proti reakčním podmínkám při syntéze, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

X λ

V

HO OH /11/,

I ve kterém X má výše uvedený význam, stituovanou fenylhalogensloučeninou uvádí do obecného reakce se subvzorce III

Hal ve kterém substituent Hal značí halogenskupinu a R má výše uvedený význam.

2, 3, 4 nebo 5,

R značí atom fluoru, chloru, nitroskupinu, seskupení

-/CH/^COOH³, -/CH^-COHHE³, -/ΟΗ/,,-ΟΝ,

-SOjNH-COOS⁵ , -SOgNS-CO-tER³ , -SOgNH-SO^R³, ^JHSOjE³ ,

-trityl, -POjR⁵, -ÍÍH-SOg-CPj nebo -SO^H⁴ , z přičemž Ir značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a

R je skupina =C-N/CEj/ ₂ , m je celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že v obecném vzorci I mají substituenty tento význam:

X je skupina -CHO nebo -CH/OR^/OR², i

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se'reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III provádí v přítomnosti paladia jako katalyzátoru ze skupiny přechodových kovů.

4. Sloučenina obecného vzorce I

X /v.

ve kterém mají substituenty tento význam;

X je skupina -CHO nebo -CH/ObA/0^² ,

5„ Sloučenina podle nároku 4,vyznačující se t í m , že v obecném vzorci I

R značí seskupení — S0₂~NS⁴ nebo -SOgNHCONHxP, přičemž R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a

B.⁴ je skupina =C-N/CH,/₂ .

6. Použití sloučeniny, připravené podle některého z nároků 1 až 4, jako meziproduktu pro syntézu účinných látek.

7. Použití sloučeniny podle některého z nároků 4 nebo 5 jako meziproduktu pro syntézu antagonistů receptorů angiotensinu II.

o. Sloučenina obecného vzorce III

Hal ve kterém substituenty mají tento význam:

Hal značí atom bromu nebo jodu,

R značí seskupení -SO^H-COOR⁵ , -SO^NH-CO-NHR⁵ ,

-SO^H-SÍ^-R⁵ , přičemž

R je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina se 5 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

S. Sloučenina podle nároku 8,vyznačující se tím, že v obecném vzorci III substituent R značí seskupení -SO^íH-CO-ííHB? , ve kterém R^ _2načí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.