CZ132097A3 - 2,2-dichloroalkanecarboxylic acids, process of their preparation and medicaments containing thereof - Google Patents

2,2-dichloroalkanecarboxylic acids, process of their preparation and medicaments containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ132097A3
CZ132097A3 CZ971320A CZ132097A CZ132097A3 CZ 132097 A3 CZ132097 A3 CZ 132097A3 CZ 971320 A CZ971320 A CZ 971320A CZ 132097 A CZ132097 A CZ 132097A CZ 132097 A3 CZ132097 A3 CZ 132097A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
alkyl
phenyl
acid
group
Prior art date
Application number
CZ971320A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294254B6 (cs
Inventor
Edgar Voss
Johannes Pill
Peter Freund
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CZ132097A3 publication Critical patent/CZ132097A3/cs
Publication of CZ294254B6 publication Critical patent/CZ294254B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/266—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions of hydrocarbons and halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/23—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids

Description

2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny , způsob jejich výroby a léčiva,která je obsahují
Předmětem předloženého vynálezu jsou 2,2dichloralkankarboxylové kyseliny , způsob je jich výroby a léčiva, která obsahují tyto sloučeniny.
Vynález se týká 2,2-dichloralkankarboxylových kyselin obecného vzorce I
Cl
I
W- A--B- A--e-COOH /1/,
I
Cl ve kterém znamená
A alkylenový řetězec s 5 až 20 atomy uhlíku,
A* valenční čárku , vinylenovou nebo acetylenovou skupinu nebo alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku,
B valenční čárku , methylenovou skupinu , síru, kyslík nebo NR^ , přičemž r! může být vodík, benzyl, fenyl nebo C^-C^alkylový zbytek , karbonylová skupina, sul-2fonamidová skupina nebo sulfonová skupina,
E- nebo Z-vinylová skupina nebo acetyle 2 1 nová skupina , CR R -skupina, přičemž o
R znamená vodík, Cy-C^-alkylový zbytek nebo fenyl,
R^ C-,-C,-alkylový zbytek, benzyl, fenyl , *· * 45 hydroxyskupina nebo skupina NR R , kde
R4 může znamenat vodík, benzyl, fenyl nebo Cj-C^-alkylový zbytek a
R^ vodík nebo C^-C^-alkylový zbytek, skupina Y-Z-Y, přičemž
Y znamená síru nebo kyslík,
Z alkylový řetězec /c^2^n. a n m^e býtl až 5 a atom halogenu, kyanoskupina, nebo rhodanoskupina, aminokarbony1,methylový, isopropylový nebo terč. butylový zbytek, C^-Cg-cykloalkylový zbytek,který může být nesubstituovaný nebo substituovaný fenylem nebo C^-C^-alkylovou skupinou , cyklohexenylový zbytek nebo cyklopentenylový zbytek, fenylový kruh ,který může být substituovaný jedním z následujících substituentů nebo libovolnou kombinací následujících substituentů: C^-C^-alkylem, alkoxyskupinou, C^-C^-alkylthioskupinou,C-^-C^-alkyl sulf inyl ovou skupinou, C-^-C^-alkyl sulf onylovou skupinou, trifluormethylem, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou,kyanoskupinou,merkapto-3skupinousulfoaminoskupinou,acetylamínoskupinou, karboxyskupinou,fenoxyskupinou,benzyloxyskupinou, fenylen, benzoylem, karboxy-C-^-C^-alkylem, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou , fluorem, chlorem, bromem, jodem,karboxymethoxyskuoinou, karboxyethoxyskupinou,acetoxyskupinou, acetylem,propionylem, skupinou NR r , přičemž vodík, C^-C^-alkyl, benzyl, a R? vodík, C^-C^-alkyl, benzyl, fenyl nebo benzoyl, přičemž právě se vyskytující aromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo jednou nebo několikrát substituovaná halogenem hydroxyskupinou nebo C^-C^alkoxyskupinou, dále ob - nebo β -naftylový kruh, který může být substituovaný methylem,hydroxyskupinou, methoxyskupinou,karboxyskupinou, methoxykarbonylem, ethoxykarbonylem, kyanoskupinou, acetylem, chlorem nebo bromem nebo tetrahydronaftylový zbytek, jakož i jejich fyziologicky snesitelných solí nebo esterů a látek, které se in vivo hydrolyzují nebo metabolizují na sloučeniny obecného vzorce I. Jestliže substitucí alkylenového řetězce této sloučeniny obecného vzorce I s popsanými zbytky vzniknou chirální sloučeniny jsou jak látky s konfigurací R tak i látky s konfigurací S před mětem vynálezu.Pod C^-C^-alkylovými substituenty se rozumí jak lineární tak i rozvětvené alkylové zbytky.
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Působí normalizaci zvý-4šené hladiny glukózy bez doprovodného rizika hypo glykemie a hodí se proto výborně pro terapii diabetes mellitus.
5£ssvadní_stav_techniky
Dosavádní principy působení orálních antidiabetik, jako obecně používaných sulfonylmočovin spočívají na zvýšeném uvolňování se insulinu z -buněk pankreatu,což je mechanismus který vede při dlouhodobém trvání k totálnímu vyčerpání produkce inzulinu u diabetiků. Moderní pozorování pathobiochemie stařeckého diabetů staví proto nutnost therapie v tomto případě existující periferní resistence insulinu do popředí. Sloučeniny obecného vzorce I vyvolávají zlepšení zhodnocení glukózy, například ve svalech, zvýšením sensitivity insulinu odbourávají hyperinsulinemii a odpovídají tím přesně požadovanému konceptu terapie.
Diabetici trpí často generálním vykolejením povahy látkové výměny, charakterizované hyperlipidemií, zvýšením cholesterinu, hypertonií, adipozitou a hyperinsulinemií,to je obraz nemoci,která se označuje jako metabolický syndrom nebo také syndrom X a přináší sebou ve velké míře pozdní komplikace. Sloučeniny obecného vzorce I vyvolávají vedle odbouráhí hyperinsulinismu dodatečně snížení množství triglyceridů, cholesterinu a fibrinogenu, a hodí se proto výborně k léčení metabolického syndromu.
Sloučeniny obecného vzorce I ve kterých W je atom chloru a A-B-A'alkylenový řetězec-/CHg/n jsou
-5již popsány bez uvedení jejich farmakologického účinku. Tak je v Doklady Nauk SSSR 127 , 1027/1959/ uvedena výroba ethylesteru 2,2,8-trichloroktanové kyseliny / n = 6. Izvest Akad.Nauk SSSR 1960,1215 popisuje syntézu 2,2,8-trichloroktanové kyseliny / n = 6/ ,2,2,6-trichlorhexanové kyseliny / n = 4 / a 2,2,6-trichlorheptanové kyseliny / n = 5 /.
Dále jsou známy sloučeniny obecného vzorce I u kterých W znamená methylovou skupinu a A-B-A* alkylenový řetězec -/CH2/n a které byly nalezeny jako hlavní nebo vedlejší produkty při chloračních reakcích ,aniž by bylo popsáno jejich použití jako léčivo.Ind. Eng. Chem.Res. 114,
2425 /1992/ popisuje : 2,2-dichlordekanovou kyselinu, 2,2-dichloroktanovou kyselinu a 2,2-dichlortetradekanovou kyselinu. Bull. Soc. Chim. belg. 97 , 525 / 1988/ 2,2-dichlordekanovou kyselinu, 2,2-dichloroktanovou kyselinu, 2,2- dichlor oktandekanovou kyselinu.2,2-dichlordodekanovou kyselinu, 2,2-dichlorhexadekanovou kyselinu a
2.2- dichlortetradekanovou kyselinu. Eur. Pat 167 2G2 : 2,2-dichloroktanovou kyselinu a 2,2dichlornonanovou kyselinu.Wear 3,200/1960/ 2,2dichloroktadekanovou kyselinu. Eur. Pat. 87.835
2.2- -dichloroktadekanovou kyselinu. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. ,(him, Khim.Tekhhol . 18, 674 /1975/ 2,2-dichlorktanovou kyselinu a 2,2-dichlornonanovou kyselinu. Ger. Offen. 2,264 234
2.2- dichlortetradekanovou kyselinu,US 3 573 332
2.2- dichlordodekanovou kyselinu,Can. J. Chem. 36,
-6440/ 1958/ : 2,2-dichlordodekanovou kyselinu. P°dstata_V£nálezu
Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I , jak již bylo uvedeno v úvo· du popisu přihlášky vynálezu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny ve kterých znamenají
A alkylenový řetězec s 8 až 14, s výhodou až 12 atomy uhlíku,
X valenční čárku, vinylen nebo acetylen,
B valenční čárku, methylenovou skupinu,kyslík, síru, sulfo^id nebo sulfonyl a W C^- Cg-cykloalkyl nebo popřípadě substituovaný fenylový zbytek,zejména 4-chlorfenyl, 4-methylthiophényl, 4-C^-C^-alkylfenyl, 4-methylsulfonylfeny1.
Alkylenový řetězec A popřípadě A*gé s výhodou lineární,fale.může být i rozvětvený.
Jako halogen se rozumí fluor, chlór,brom nebo jod. C^-Cg-cykloalkylové zbytky znamenají cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl,cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl.
Příklady fyziologicky použitelných solí sloučenin obecného vzorce I jsou sole alkalických kovů, sole alkalických zemin, amonné sole a alkylamonné sole, jako například sodná sůl, draselná sůl, hořečnatá sůl, vápenatá sůl nebo tetramethylamonná sůl.
Příklady esterů jsou alifatické alkoholy •ΊJako například C^-C^-alkanoly, zejména methyl ester, ethylester,propylester,butylester a isopropylester.
Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I se mohou aplikovat v kapalné nebo v pevné formě orálně a parenterálně .Jako injekční médium se používá s výhodou voda,která obsahuje obvyklé stabilizační prostředky ,prostředky napomáhající rozpouštění a/nebo pufíy,které se u takovýchto injekčních roztoků používají. Takovýmito přísadami jsou například vínanové nebo boritanové pufry, ethanol, dimethylsulf oxid, komplexotvorné látky / jako například kyselina ethylendiamintetraoctová/, vysokomolekulární polymery / jako například kapalný polyethylenoxid /pro regulaci viskozity nebo deriváty polyethylenu sorbitanhydridů. Pevnými nosiči jsou například škroby, laktóza , manit,methylcelulóza,talek vysocedisperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární polymery/ jako něpříklad polyethylenglykoly/. Pro orální aplikaci vhodné přípravky mohou obsahovat popřípadě korigencia chuti a sladidla.
Podávaná dávka záleží na stáří, zdravotním stavu a hmotnosti příjemce, rozsahu nemoci, druhu současných popřípadě dalších prováděných léčení a na druhu požadovaného účinku. Obvykle je denní dávka účinné sloučeniny 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti.Normálně jsou účinná 0,5 až 40 a s výhodou 1,0 až 20 mg/kg/den v jedné nebo několika dávkách pro den, aby se dosáhly požadované výsledky.
Předmětem předloženého vynálezu jsou i no-8vé sloučeniny obecného vzorce I ve kterém znamená
A alkylenový řetězec s 5 až 20 atomy uhlíku,
A* valenční čárku,vinylenovou nebo acetylenovou skupinu nebo alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku,
B valenční čárku, síru, methylen, kyslík nebo skupinu Nr\ přičemž r! může být vodík, benzyl,fenyl nebo C-^-C^alkylový zbytek, karbonylovou skupinu, sulfoamidovou skupinu, sulfoxidovou skupinu nebo sulfonovou skupinu,
E- nebo Z-vinylenovou skupinu nebo acetylenovou skupinu, přičemž
R5 znamená vodík, C-^-C^-alkylový zbytek nebo fenyl,
R^ Cn-C.-alkylový zbytek , benzyl, fenyl,hydro *· · . a ς xyskupinu nebo skupinu NR R' kde
R^ může být vodík, benzyl,fenyl nebo C^-C^alkylový zbytek a
R5 vodík nebo C-^-C^-alkylový zbytek, skupinu Y-Z-Y, přičemž
Y znamená síru nebo kyslík,
Z alkylový řetězec /θΗ2/η a n může být 1 až 5
-9a
W znamená brom, kyanoskupinu, rhodanoskupinu,aminokarbonyl,methyl,isopropyl nebo terč. butylový zbytek, C^-Cg-cyklo alkylový zbytek,který může být nesubstituovaný nebo substituovaný fenylem nebo C^-C^-alkylem, cyklohexenylový zbytek nebo cyklopentenylový zbytek, fenylový kruh,který může být substituovaný jedním nebo libovolnou kombinací následujících substituentů C^-C^-alkylem , C-^-C^-alkoxyskupinou, Cj-C^-alkylthio skupinou,C-^-C^-alkylsufinylovou skupinou, C^-C^-alkylsulfonylovou skupinou,tri fluormethylem, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxy skupinou, kyanoskupinou , merkaptoskupinou,sulfonaminovou skupinou, acetylarainoskupinou,karboxy skupinou, fenoxyskupinou,benzyloxyskupinou,fenylem, benzoylem, karboxy <! _alkylem)methylen_ dioxyskupinou,ethylendioxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem,jodem, karboxymethoxyskupinou,karboxyethoxyskupinou,acet oxyskupinou,acetylem,propionylem,skupinou Nr6r7 , přičemž R^ je C^-C^-alkyl,benzyl a R? vodíkjC-^-C^-alkyl, benzyl,fenyl,nebo benzoyl,přičemž stávající aromatické kruhy mohou být nesubstituoavné nebo jednou nebo několikrát substituované halogenem, hydroxy skupinou nebo C^-C^-alkoxyskupinou, dále nebo naftylový kruh,který může být substituován methylem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou ,
-10karboxyskupinou,methoxykarbonylem,ethoxykarbonylem.kyanoskupinou, .acetylem, chlorem nebo bromem nebo tetrahydronaftylový zbytek, jakož i jejich fyziologicky snesitelné sole nebo estery a látky, které se in vivo hydrolyzují nebo meta bolizují na sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A,AZ,
B a W mají výSe uvedené významy , se vyrobí tím,že se halogenové sloučenina obecného vzorce II
X- A - B - A'-W /11/, nechá zreagovat s dichloroctovou kyselinou nebo estery dichloroctové kyseliny v přítomnosti silných bá zí . Reakce se obvykle provádí v rozpouštědlech jako například diethyletheru,tetrahydrofuranu,dimethoxy ethanu diethylenfelykoldimethyletheru nebo 1-butyldimethyletheru při teplotách mezi - 80 °C až - 20 °C. Výhodnou baží je lithiumdiisopropylamid /LDA/ .Čiětě ní produktu se obvykle provádí pomocí chromátografie na přetečení na silikagelu a/nebo rekrystalizací sodné sole z alkoholů jako například z methanolu,ethanolu nebo iropropanolu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známy z 11tetratury nebo se mohou vyrobit o sobě známými způsoby. Tak například syntéza halogenových sloučenin se provádí Wittigovou reakcí aromatického nebo alifatického aldehydu W-CHO s fosfoniovou solí o/, O dihalogenové sloučeniny ,popřípadě následované kata-11lytickou hydrogenací vznikající dvojné vazby. Alternativně se může z arylbromidu nebo alkylbromidu W-Br pomocí hořčíku převést na Grignardovu sloučeninu a katalýzou měůnanem podle Schlossera / Angew. Chem.,86,50 /1974 / / kopulovat na θί,ω-dihalogenové sloučeniny.
Halogenové sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých W znamená arylový zbytek, alkylový zbytek nebo cykloalkylový zbytek, se získají tím, že se odpovídající sloučenina boru W-Br převede hořčíkem na Grignardovu sloučeninu a za katalýzy měůnaijou solí podle Schlossera /Angew.Chem. 86, 50 /1974/ kopuluje na ,dl-dihalogenovou sloučeninu.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých A 'nebo B odpovídá acetylenové skupině se synthe tizují reakcí acetylenové sloučeniny W-C-C-H popřípadě W-A-C=C-H s ol ,ω-dibromalkany v kapalném amoniaku v přítomnosti natriumamidu nebo v dioxanu v přítomnosti butyllithia. Hydrogenací trojné vazby podle známých method, například na katalyzátoru podle Lindlara jsou přístupné látky obecného vzorce II, ve kterých B popřípadě A'znamenají vinylenovou skupinu.
Jestliže se jedná o sloučeniny obecného vzorce II ve kterých B představuje atom síry, vyrobí se tyto reakcí thiolů W-SH popřípadě W-A*-SH s estery čo-brom-2,2-dichlorkarboxylové kyseliny,popsanými v tomto vynálezu. Pro provedení této reakce jsou vhodné dipolární,aprotická rozpouštědla, s výhodou dimethylformamid v přítomnosti anorganických zásad jako například natriumhydridu nebo uhličitanu dra-12selného . Získané thioethery se mohou převést známým způsobem oxidací kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou popřípadě peroxidem vodíku na sulfoxidy popřípadě sulfony.
Výroba sloučenin obecného vzorce II, ve kterých B znamená kyslík nebo dusík, se provádí reakcí alkoholů, fenolů W-A-OH popřípadě aminů W-A '-NHR1 oí , -dibromalkany, přičemž se re akce provádí obvykle v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu v přítomnosti zásad jako na příklad natriumhydridu , hydroxidu draselného, triethylaminu, uhličitanu draselného nebo pyridinu při teplotách 20 až 120 °C.
Ve smyslu předloženého vynálezu přichází v úvahu vedle sloučenin jmenovaných v příkladech následující sloučeniny obecného vzorce I ,které mohou také existovat jako sole nebo estery:
1. 2,2-dichlor-l4-/3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl/-tetradekanová'kyselina,
2. 2,2-dichlor-l4-/3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl/ tetradekanová kyselina,
3. 2,2-dic hlor-l4-/3-trifluormethylfenyl/-tetra děkanové kyselina,
4. 2,2-dichlor-l4-/2-methoxyfenyl/-tetradekanová kyselina,
5. 2,2-dichlor-14-/2-chlorfenel/-tetradekanová kyselina,
6. 14-/4-karboxyfenyl/-2,2-dichlortetradekanová kyselina,
-137. 12-/4-karboxymethoxyfepy1/-2,2-dichlordodekanová kyselina,
8. 2,2-dichlor-14-cyklohex-2-enyl-tetradekanová kyselina,
9. 2,2-dichlor-l4-cyklopentyltetradekanová kyselina,
10. cis-14-/4-terc.-butylcyklohexyl/-2,2-dichlortetradekanová kyselina,
11. 2,2-dichlor-12-/5,6,7,8-tetrahydro-naft-l-yl/ dodekanová kyselina,
12. 2,2-dichlor-14-_4-kyanofenyl__-tetradekanová kyselina,
13. 12-bif'en±-4-yl-2,2-dichlordodekanovó kyselina
14. 10-/4-benzyloxyfenyl/-2,2-dichlordekanová kyselina,
15. 2,2-dichlor-12-/4-methylfenylsulfonylamino/dodekanová kyselina,
16. 2,2-dichlor-12-/4-fenoxyfenyl/-dodekanová kyselina,
17. 14-/4-acetylaminofenyl/-2,2-dichlortetradekanová kyselina,
18. l0-/4-benzylfenyl/-2,2-dichlor-dekanová kyselina,
19. 2,2-dichlor-17,17-dimethyloktadekanová kyselina,
20. 2,2-dichlor-l4-/4-methylfenyl/-l4-oxo-tetradekanová kyselina,
-1421. 2,2-dichlor-14-/4-fluorfenyl/-tetradekanová kyselina,
22. 2,2-dichlor-12-/4-methylsulfonylfenyl/-dodekanová kyselina,
23. 12-/4-terc.-butylfenyl/-2,2-dichlor-dodekanová kyselina,
24. l2-/4-terc.-butylfenoxy/-2,2-dichlordodekanová kyselina,
25. 2,2-dichlor-15-fenylpentadekanová kyselina,
26. 2,2-dochlor-16-fenyl-hexadekanová kyselina,
27. 2,2-dichlor-13-fenyltridekanová kyselina,
28. 2,2-dichlor-14-cyklohexyl-tetradekanová kyselí na,
29. 2,2-dichlor-14-/4-methoxyfenyl/-14-oxo-tetradekanová kyselina.
Příklady_groyedení_vynálezu
Příklad 1
12-brom-2,2-dichlor-dodekanová kyselina /1/
K roztoku lithiumdiisopropylamidu,vyrobeného pod atmosférou dusíku z 11,2 g /110 mmolů / diisopropylaminu a 66,0 ml / 105 mmolů / butyllithia /1,6 M v hexanu / při 0 °C ve 150 ml tetrahydrofuranu se nakape při -70 °C roztok 6,41 g / 49,7 mmolů / dichloroctové kyseliny ve 20 ml THF během 3θ minut. Nechá se míchat ještě 30 minut při - 70 °C a -jasný žlutý roztok se doplnil 15,0 g /50,0 mmo-15ly / 1,10-dibromdekanu rozpuštěného ve 30 ml THF a teplota se udržovala 6 hodin mezi - 50 °C až - 35 °C. Zpočátku se vytvořivší koncentrační sraženina se při tom opět rozpustila. Pro zpracování se doplnilo 200 ml 3 N HD1 a extrahovalo se 200 ml octanu ethylnatého. Organická fáze se promyla 3 N HCI a potom nasyceným roztokem NaCl a vodná fáze se extrahovala ještě jednou 200 ml octanu ethylnatého.Spojené organické fáze se usušily nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestilovalo. Chromatografie ” na přetečení zbytku na silikagelu / eluční činilo petrolether/octan ethylnatý 4 ? 1 , 1$ ledová kyselina octová / poskytla 8,3 & / 48 % / látky 1 . Teplota tání 49 až 51 °C / isohexan /.
Příklad 2
14-brom-2,2-dichlor-tetradekanová kyselina /2/
Analogicky jako v příkladu 1 z 50,0 g / 152 mmolů / 1,12-dibromdodekanu a 39,1 g / 305 mmolů/ kyseliny dichloroctové. Výtěžek 11,9 g / 21 % / , teplota tání 59 až 60 °C.
Příklad 3
Ethylester,l4-brom-2,2-dichlor-tetradekanové h· “ ··’ ·(' :U«®-,. p lC iiiOr kyseliny /3/
K roztoku 3,30 g / 8,77 mmolům/ sloučeniny 2 ve 40 ml dichlormethanu se dala 1 kapka dimethylforma midu a 1,34 g / 10,5 mmolů / oxalylchloridu.Po 30 minutách se odstranil přebytečný oxalylchlorid v proudu dusíku. Potom se přikapala směs sestávající z 0,97 g /21,1 mmolů / ethanolu a 2,13 g
21,1 mmolů / triethylaminu p*i 0 °C. Nechalo se ohřát na teplotu místnosti a míchalo se ještě 30
-16minut. Po rozkladu se 60 ml vody se extrahovalo methylenchloridem,promylo 0,5 N HCI a vodou, usušilo nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo.Získalo se 3,38 g / 95 % bezbarvého oleje.
Příklad 4
16-brom-2,2-dichlor-ftexadekanové kyseliny /4/
Analogicky jako v příkladu 1 ze 2,0 g / 5,6 mmolů / 1,14-dibromdetradekanu a 2,3 g /22,5 mmolů/ kyseliny dichloroctové . Výtěžek 0,58 g / 23 % /, teplota tání 61 až 63 °C.
Příklad 5
2-brom-2,2-dichlor-heptanová kyselina /5/
Za míchání v atmosféře dusíku se rozpustilo 24,3 g / 33,6 ml, 0,240 mmolů / diisopropylaminu ve 100 ml THF a při - 50 °C se přikapalo 100 ml /0,240 molů/ 2,40 M roztoku butyllithia v hexanu.Během 10 minut se nechá ohřát na - 10 °C,potom se při - 75 °C přikapce roztok 15,5 g / 0,120 molů / kyseliny dichlor octové ve 20 ml THF, míchá se 25 minut při - 75 °C a potom se přidalo 93,5 g / 55,0 ml, 0,41 molu/
1,5-dibrompentanu v 50 ml THF tak, aby se teplota zvýšila na -40 °C. Po 2,5 hodinách se při -40 °C hydrolyzovalo 10 ml 6 N HCI a vzniklá sraženina se rozpustila 20 ml vody.Organická fáze se promyla dvakrát trochou vody, usušila se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu.Chromatogranie ” na přetečení ” zbytku na silikagelu / eluční činidlo octanethylnatý/heptán 1 :10/ po-17skytla 19,5 g / 59 % 7-brom-2,2-dichlorheptanové kyseliny 3 jako bezbarvý olej.
Příklad 6
Ethylester 7-brom-2,2-dichlor-heptanové kyseliny /6/
19,5 g sloučeniny 5 se rozpustilo ve 100 ml ethanolu, nasytilo se při 0 °C plynným chlorovodíku a míchalo se ještě 5 hodin při O °C. Po odstranění hlavního množství ethanolu ve vakuu se zbytek vyjmul do etheru,promyl vodou,usušil nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo.
Získalo se 21,2 g / 98 % / ethylesteru 7-brom-2,2dichlorheptanové kyseliny 6 jako bezbarvý olej.
Příklad 7
8-brom-2,2-dichloroktanové kyseliny /7/
Analogicky jako v příkladu 5 se získala ze
12,7 g /52,0 mmolů/ 1,6-dibromhexanu a 2,2 g / 17,0 mmolů / dichloroctové kyseliny. Výtěžek 7,64 / 50 % f g bezbarvého oleje.
Příklad 8
2,2-dichlor-12-kyanododekanové kyseliny /8/
K suspensi 393 mg / 9,82 mmolů / natriumhydridu / 60% v bílém oleji / ve 30 ml DMSO se přikapalo plynule 3,42 g / 9,82 mmolů/ sloučeniny 1 v 5 ml DMSO, Po ukončení vývoje vodíku se přidalo 1,47 g / 30,0 mmolů / natriumkyanidu / usušeného při 120 °C ve vysokém vakuu/ a zahřívalo se 45 minut z 50 až 60 °C. Po ochlazení se přidalo 200 ml
-18200 ml octanu ethylnatého a okyselilo se roztokem 10 g chloridu železitého ve 3 N HCI. Promylo se dvakrát nasyceným roztokem NaCl a extrahovala se vodní fáze octanem ethylnatým. Spojené organické fáze se usušily nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla a chromatografii ” na přetečení na silikagelu / eluční činidlo petrolether/octan ethylnatý 4 : 1, 1% ledová kyselina octová / se získalo 2.61 g / 90 % / světležlutého oleje.
Příklad 9
2,2-dichlor-12-fenoxy-dodekanová kyselina /9/ l-brom-10-fenoxydekan /61/
K roztoku natriumethanolátu,vyrobeného z 1,20 g /30,0 mmolů / NaH /60¾ v bílém oleji / a 30 ml ethanolu, se přidalo 2,90 g / 30,8 mmolů / fenolu a 9,00 g /30,0 mmolů / 1,10-dibromdekanu .Zpočátku čirý, slabě žlutý roztok se zahříval za zpětného toku. Již po 30 minutách se začala tvořit sraženina. Po 6 hodinách se ochladilo, přidalo se 300 ml octanu ethylnatého a promylo se třikrát 200 ml nasyceného roztoku kuchyňské sole. Po usušení nad síranem sodným a zahuštění na rotační odparce se zbytek rozpustil v ethanolu a 24 hodiny se uchovával v chladničce. Pak se odsál vyloučený produkt a promyl se trochou studeného ethanolu . Získalo se 6,00 g /64 %/ 61 , teplota tání 62 až 64 °C.
K roztoku enolátu, vyrobeného analogicky jako v příkladě 1 ze 7,60 g /75,0 mmolů / diisopropylaminu, 46 ml /74 &molů / butyllithia /1,6 M v hexanu/ a 4,81 g /37,2 mmolů / kyseliny dichlorocto-19vé v 80 ml THF, se přidal při -78 °C roztok 5,84 g /18,6 mmolů / látky 61 a nechal se pomalu roztáti ve studené lázni. Po dosažení -30 °Cse ochladilo ještě na -50 °C a v ochlazování se pokračovalo až do - 20 °C. Po přídavku 50 ml 3 N HCI a 200 ml octanu ethylnatého se promylo dvakrát vždy 150 ml 3 N HCI a dvakrát nasyceným roztokem NaCl. Po usušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla na rotační odparce se látka čistila chromatografii ” na přetečení na siíikagelu / eluční činidlo petrolether/isopropanol 96,4 ,O,5%kedová kyselina octová/. Získalo se 4,25 g /63 % / slabě Žlutého oleje, který brzy ztuhne na voskovítou hmotu.
Příklad 10
2,2-dichlor-12-/4-rmethylfenoxy/-dodekanová kyselina /10/ lrbrom-10-/4-methylfenoxy/-dekan /62/
K roztoku fenolátu , vyrobeného ze 6,5 g /60 mmolů /NaH /60$ v bílém oleji / v 60 ml ethanolú, se přidalo 18 g /60 mmolů / 1,10-dibromdekanu a zahřívalo se 6 hodin pod refluxem.Vyloučila se bezbarvá sraženina. Po přídavku 200 ml 3 N HCI a 200 ml octanu ethylnatého se promyla dvakrát nasyceným roztokem NaCl, usušila nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Ze surového produktu se přidáním toluenu vyloučeil difenylether. Filtrát se oddestiloval a frakce 150 až 160 °C /1,3 mbaru / se překrystalovala z octanu ethylnatého. Výtěžek byl 9,75 g látky 62 .
Surový produkt , získaný analogicky jako v,,pří-20kladu 9 z 5,15 g / 40 mmolů / kyseliny dichloroctové a 9,5 g /29 mmolů / látky 62 , se pomocí chromatografie ·' na přetečení /silikagel, eluční čihidlo octan ethylnatý/petrolether 9 : 1, L% ledová kyselina octová /zbavil polárních nečistot .Získaný olej se vyjmul do petroletheru a sodná sůl se vysrážela nasyceným roztokem natriumhydrogenuhličitanu. Po filtraci a překrystalování z octanu ethylnatého se kyselina uvolnila opět 3 N HCI, extrahovala octattem ethylnatým , usušila nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo. Překrystalováním volné kyseliny z petroletheru se získalo 2,4 g /22 % / látky 10 , teplota tání 67-68 °C.
Příklad 11
2.2- dichlor-12-/4-chlorfenoxy/-dodekanová kyselina /11/ l-brom-10-/4-chlorfenoxy/-dekan /63/
Analogicky výrobě látky 62 se získalo ze
7,7 g /60 mmolů / 4-chlorfenolu a 18 g /60 mmolů/ 1,10-dibromdekanu 13,6 g /65 % / látky 63 . Odpovídajíce příkladu 9 se nechalo zreagovat 13,3 g /38,0 mmolů / látky 63 s kyselinou dichloroctovou. Získalo se 5,9 g /50 % / látky 11, teplota tání 63 až 64 °C.
Příklad 12
2.2- dichlor-12-/4-methoxyfenoxy/—-dodekanové kseliny /12/ l-brom-10-/4-methoxyfenoxy/-dekan /64/
Analogicky výrobě látky 62 se získalo reakcí
-217,5 g /60 mmolů / hydrochinonmonomethyletheru a 18 g / 60 mmoly / dibromdekanu ,získalo se 8,8 g /43 % / látky 64 , s teplotou tání 64 až 66 °C.
Roztok enolátu , vyrobený z 80,0 mmolů lithiumdiisopropylamidu a 5,15 g / 40,0 mmoly / kyseliny dichloroctové v 50 ml THF , se během hodiny přikapal cpři 0 až 10 °C k roztoku 7,0 g / 20 mmolům/ látky 64 ve 20 ml THF . Po míchání se za 1 hodinu hydrolyzovalo 3 N HCl , doplnilo 200 ml octanu ethylnatého, promylo se dvakrát 3 N HCl a jednou nasyceným roztokem NaCl a organická fáze se zahu stila ve vakuu, olejový zbytek se vyjmul do petroletheru a doplňoval se tak dlouho nasyceným roztokem NaHCO^ dokud se pozoroval vývoj CO^. Po 30 minu tách se vytvořená sraženina odsála a překryštelovala z octanu ethylnatého.Bezbarvá sůl se vyjmula do octanu ethylnatého, doplnila 3 N HCl a organická fáze se promyla nasyceným roztokem kuchyňské soli. Olej, získaný po usušení nad síranem sodným a odpařením ,se překrystaloval z petroletheru. Získalo se 1,6 g / 20 % / látky 12 jako bezbarvé plátky, teplota tání 68 až 69 °C,
Příklad 13
2,2-dichlor-12-fenyl-dodec-ll-enkyselina /13/
9-bromnonyltrifenylfosfoniumbromid /65 /
103 g /0,36 molu / 1,9-dibromnonanu se míchá při 120 °CC a během 8 hodin se přidá roztok 11,8 g /0,045 molu/ trifenylfosfinu ve 120 ml toluenu.
Po dalších 10 hodinách se nechá při 120 °C ochladit, vrchní roztok se zdekantuje a tuhý zbytek se
-22rozmíchá dvakrát při 60 °C s isohexanem. Po usušení na rotační odparce v proudu dusíku se získalo 22,4 g /91 % / látky 65 , jako bezbarvá pryskyřice.
10-brom-l-fenyl-l-decen /66/
2,13 g /3,8 mmolů / látky 65 se rozpustilo ve 200 ml THHF a pod atmosférou dusíku se ochladilo na -78 °C. Přikapalo se 1,53 ml / 3,6 mmolů / butyl lithia / 2,45 N v hexanu / ,přičemž vznikne typická oranžověčervená barva ylidu . Míchalo se ještě 30 minut při - 78 °C a doplnilo najednou 0,40 ml /4,0 mmoly / čerstvě destilovaného benzaldehydu,načež se roztok odbarvil. Během 30 minut se nechala teplota zvýšit na 0°C a doplnilo se 5 ml nasyceného roztoku chlorud amonného. Po přídavku několika kapek 2 N HCl se organická fáte oddělila,vodná fáze se extrahovala jednou etherem a spojené organické fáze se promyly dvakrát vodou. Po usušení nad síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla se čistilo chromatografii na přetečení ” na silikagelu / eluční činidlo heptan /- Získalo se 0,86 g / 73 # / bezbarvého oleje.
Analogicky příkladu 9 se nechalo zreagovat 4,52 g / 15,3 mmolů / látky 66 se 4,34 g /33,7 mmoly /kyseliny dichloroctové. Várka se hydrolyzovala při - 40 °C 6 N HCl a vzniklá koncentrační sraženina se rozpustila přídavkem několika ml vody.Organická fáze se oddělila,promyla vodou, usušila nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Po chromatografii ” na přetečení na silikagelu /eluční činidlo heptan ->heptan/octan ethylnatý 10 : 1 / se získalo 2,32 g / 45 % / látky 13 , teplota tání 50
-23až 52 °C.
Příklad 14
2.2- dichlor-12-fenyldodekanová kyselina /14/
1,09 g / 3,18 mmolů / látky 13 se rozpustilo ve 300 ml THF a po přídavku 200 mg 10% Pd/BaSO^ se při tlaku 42 mbarů hydrogenuje 40 minut při - 40 °C za přetlaku vodíku. Katalyzátor se odsál a po odpaření zbývajícího roztoku se získalo 0,95 g / 90 % / látky 14 jako bezbarvý olej. 100 mg 0,29 mmolu / látky 14 se rozpustilo v 1 ml ethanolu ,ochladilo v ledové lázni a doplnilo roztokem 12 mg / 0,29 mmolu / hydroxidu sodného v 1 ml ethanolu. Přídavkem etheru se vysrážela sodná sůl a nechala se stát 12 hodin v chladničce.Sraženina se odsála, promyla studeným etherem a usušila ve vakuu Získalo se 100 mg / 94 % / sodné soli látky 14 ,teplota 157 až 159 °C.
Příklad 15
2.2- dichlor-12-cyklohexyldodekanové kyseliny /15/ l-brom-10-cyklohexyldekan /67/
K roztoku 18,0 g / 60,0 mmolů / 1,10-dibromdekanu ve 20 ml THF se přidalo 10 ml / 1 mmol/ oranŽověčerveného roztoku LigCuCl^, vyrobeného z 1,344 g /10,0 mmolů / CuCl2 a 0,848 g /20,0 mmolů / bezvodého chloridu lithného a 100 ml THF. Potom se během 1 hodiny přikapal při 0 °C Grignardův roztok, vytvořený z 2,10 g hořčíku a 11,7 g / 72,0 mmolů / cy-24klohexylbromidu. Nechalo se roztát, přičemž se várka tmavě zbarvila a vyloučila se sraženina. Po 20 hodinách míchání se přidalo 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 100 ml octanu ethylnatáho, oddělily se fáze, promyslo se dvakrát nasyceným roztokem NaCl, organická fáze se usušila nad síranem sodným ,rozpouštědlo se odstranilo na rotační od parce a zbytek se frakcionoval vakuovou destilací. Získalo se 9,62 g /53 % látky 67 , teplota varu 103 až 105 °C/0,7mbarů ve formě bezbarvé kapaliny.
Analogicky příkladu 9 se z 9,10 g /30,0 mmolů / látky 67 a 4,64 g / 36,0 mmolů / kyseliny dichloroctové získalo po chromatografii na přetečení ” / eluční činidlo pettolether/octan ethylnatý 7 : 3, 1% ledová kyselina octová / 6,5 g bezbarvého oleje. Krystalizaci z toluenu za nízkých teplot se získalo 4,88 g /46 % / látky 15 , teplota tání 67 až 68 °C.
Příklad 16
2,2-dichlor-14-fenyltetradekanová kyselina /16/ l-brom-12-fenyldodekan /68/
Analogicky výrobě látk,y 67 / příklad 15/ se získalo z 19,7 g / 60,0 mmolů / 1,12-dibromdodekanu ,11,31 g / 72,0 mmolů / brombenzenu ,2,10 g fcořčíku a 10 ml / 1 mmol/ Li2CuCl4 / 0,1 M v THF/
12,2 g /61 % / látky 68 ve formě bezbarvé kapaliny s teplotou varu 130 až 140 °C/0,7 mbaru. K roztoku enolátu, vyrobeného jako v příkladě l,ze 7,27 g /72,0 mmolů/ diidopropylaminu,29 ml /72,0
-25mmolů / butyllithia /2,5 M v hexanu / a 4,64 δ /3θ,θ mmolů / kyseliny dichloroctové v THF, se při -78 °C přidal roztok 9,94 g /30,0 mmolů / látky 68 a nechal se pomalu roztát ve studené lázni. Po dosažení -30 °C se ještě jednou ochladilo na -50 °C a nechalo se ohřát na - 20 °C. Po přídavku 50 ml 3 N HCI a 200 ml octanu ethylnatého se promylo dvakrát vždy 150 ml 3 N HCI a dvakrát nasyceným roztokem NaCl. Po usušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla na rotační odparce se čistilo chromatografií na přetečení na silikagelu / eluční činidlo petrolether/octan ethylnatý 7 : 3, 1% ledová kyselina octová/. Získaný roztok se doplnil nasyceným roztokem natriumhydrogenuhličitanu ; vyloučené sodné sůl se odsála, promyla petroletherem a dvakrét nechala překrystalovat z octanu ethylnatého. Získalo se 6,72 g / 56 %/ bezbarvé sodné soli látky 16 , teplota tání 171 °C / rozklad/.
Příklad 17
2,2-dichlor-10-fenyldekanová kyselina /17/ l-brom-8-fenyloktan /69/
Analogicky výrobě látky 67 /příklad 15/ se získalo ze 16,3 g / 60,0 mmolů/ 1,8-dibromoktanu 11,31 g /72,0 mmolů/ brombenzenu,2,10 g hořčíku a 10 ml / 1 mmolu / Li2CuCl4 / 0,1 M v THF/ 12,2 g /61 % / látky 69 jako bezbarvé kapaliny s teplotou varu 110 až 120 °C /0,7 mbaru.
K roztoku enolátu, vyrobeného -jako v příkladě 1 - ze 7,27 g /72,0 mmolů / diisopropylaminu, 29 ml / 72,0 mmolů/ butyllithia /2,5 M v hexanu /
-26a 4,64 g / 30,0 mmolů / kyseliny dichloroctové v THF, se přidal při - 78 °C roztok 9,94 g / 30,0 mmolů / látky 69 a nechal se pomalu roztát ve studené lázni. Po dosažení -30 °C se ochladilo ještě jednou na - 50 °C a nechalo se ohřát na - 20 °C.
Po přídavku 50 ml 3 Ν H C 1 a 200 g octanu ethylnatého se dvakrát promylo vždy 150 ml 3 N HCI a dvakrát nasyceným roztokem NaCl. Po usušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla na rotační odparcese čistilo chromatografií ” na přetečení ” / eluční činidlo : petrolether/octan ethylnatý 7 : 3 /1% ledová kyselina octová /.Získaný roztok se doplnil nasyceným roztokem natriumhadrogenuhličitanu, vyloučená sodná sůl se odsála,promyla petroletherem a dvakrát překrystalovala z octanu ethyll natého. Získalo se 3,5 g /35 %/ bezbarvé sodné sole látky 17 , teplota tání 154 až 156 °C.
Příklad 18
2,2-dichlor-7-/4-chlorfenyl/heptanová kyselina /18/
5-/4—chlorfenyl/-pentylbromid /70/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15/ se získala ze 13,8 g / 60,0 mmolů / 1,5-dibrompentanu ,13,8 g / 72,0 mmolů/ 4-brom-l-chlorbenzenu,
1,95 g /80 mmolů hořčíku a 10 ml / 1 mmolu /
Li2CuCl4 / 0,1 M v THF /,15,7 g /53 %/ látky 70 ve formě bezbarvé kapaliny s teplotou varu 115 až 117 °C/0,05 mbaru.
analogicky příkladu 17 se získala z 5,00 g /19,1
-27/mmolů / kyseliny dichloroctové po chromatografii ’’ na přetečení ” / eluční činidlo petrolether/octan ethylnatý 10 : 1 / 4,7 g /79% látky 18 ve formě bezbarvého oleje.Analogicky příkladu 17 se vyrobila sodná sůl látky 18 · Získalo se 4,7 g /74 %/ této látky 18., teplota tání 158 až 162 °C.
Příklad 19
2,2-dichlor-12-/4-methylfenyl/-dodekanová kyselina /19/ l-brom-10-/4-methylfenyl/-dekan /71/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15/ se získala ze 18,0 g /60,0 mmolů / 1,10-dibromdekanu,12,3 g /72,0 mmolů / 4ůbromtoluenu ,2,10 g /86,0 mmolů / hořčíku a 10 ml / 1 mmolu / LigCuCl^ /0,1 M v THF / 11,0 g /57 % / látky 71 ve formě bezbarvé kapaliny s teplotou varu 105 až 120 °C/0,7 mbaru.
K roztoku enolátu, vyrobenému - jako v příkladu 1 - ze 7:»27 g /72,0 mmolů / diisopropylaminu, 29 ml /72,0 mmolů / butyllithia /2m5 M v hexanu/ a 4,64 g / 30,0 mmolů / dichloroctové kyseliny v THF, se přidal, při -78 °C roztok 9,94 g /30,0 mmolů / látky 71 a nechalse pomalu roztát ve studené lázni. Po dosažení - 30 °C se ještě jednou ochladilo na - 50 °C a nechalo se dojít na -20 °c.
Po přídavku 50 ml 3 N HCI a 200 ml octanu ethylnatého se dvakrát promylo vždy 150 ml 3 N HCI a dvakrát nasyceným roztokem NaCl.Po usušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla na rotační odparce se čistilo chromatografii na pře-28tečení na siíikagelu / eluční činidlo petrol ether/octan ethylnatý 7t3/l# ledová kyselina octová/. Získaný roztok se doplnil nasyceným roztokem natriumhydrogenuhličitanu, vyloučená sodná sůl se odsála,promyla petroletherem a překrystalovala z octanu ethylnatého. Získalo se 5,87 g / 52 % /bezbarvé sodné soli . Suspendováním soli v octanu ethylnatém a okyselením 3 N HCI se uvolnila kyselina 19 .Po usušení organické fáze a krystalizaci z petroletheru se získalo 4,5 g/ 40 %/ látky 19, teplota tání 58 až 59 °C.
Příklad 20
2,2-dichlor-12-/4-methoxyfenyl/-dodekanová kyselina /20/ l-brom-10-__4-methoxyfenyl/-dekan /72/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15/ se získala ze 60,0 g /0,200 mmolu/ 1,10-dibromdekanu, 28,0 g /0,15 molu / 4-bromanisolu, 48 g /0,20 mmo lu / hořčíku a 20 ml / 1 mmolu / Li2CuCl4 /0,1 M v THF/ 11,4 g /23 %/ látky 72 ve formě bezbarvé kapaliny s teplotou varu 178 až 190 °C/0,7 mbaru. Podle stejné methody jako v příkladě 19 se získala z 11,4 g / 34,8 mmolů / látky 72 a 5,15 g 40,0 mmolů / dichloroctové kyseliny vcelku 2,0 g /20 % / bezbarvé sloučeniny 20 , teplota tání 48 až 49 °C.
-29Příklad 21
2,2-dichlor-12-/4-chlorfenyl__-dodekanová kyselina /21/ l-brom-10-/4-chlorfenyl/-dekan /73/
K roztoku 40,0 g / 130 mmolů/ 1,10-bromdekanu ve 110 ml tetrahydrofuranu se přidalo 20 g /2,0 mmoly / roztoku LigCuCl^ / 0,1 M v THP / a při teplotě místnosti se během 4 hodin přikapalo 100 ml 1 M roztoku 4-chlorfenylmagnesiumbromidu /Aldrich/ v etheru.Nechalo se míchat 18 hodin, hydrolyzovalo se 100 ml 3 N SCI,zředilo 300 ml octanu ethylnatého, promylo po 300 ml 3 N HCl,nasyceného roztoku NH^Cl, organické fáze se usušila nad síranem sodným,zahustila na rotační odparce. Zbytek se frakcionoval ve vakuu.Získalo se 8,0 g /24 %/ látky 73 , teplota varu 170 až 175 °C /0,8 mbaru/.
Analogicky příkladu 19 se získala z 8,00 g /24,0 mmolů/ látky. 73 a 6,45 g /50,0 mmolů/ kyseliny dichloroctové nažloutlá látka 21, po krystalizaci z petroletheru při -30 °c bezbarvá. Teplota tání 4teplota místnosti.Pro vytvoření Na-soli se kyselina rozpustila ve 100 ml octanu ethylnatého a doplnila nasyceným roztokem NaHCO^,organická fáze se promyla dvakrát nasyceným roztokem NaCl a usušila nad síranem sodným. Přidalo se tolik petroletheru,že vznikl slabý zákal a nechalose stát přes noc při teplotě místnosti.Získalo se 2,4 g/ 3θ %/ Na-soli látky 21, ve formě bezbarvých plátků, teplota tání °C.
Příklad 22
-302.2- dichlor-7-/5-fenylpentoxy/-heptanová kyselina /22/ l-brom-5-/5-fenylpentoxy/-pentan /74/
K suspensi 610 mg /15,0 mmolů / natriumhydridu du /60% v bílém oleji/ v 5 ml THF se přikapalo 2,40 g /14,6 mmolů/ 5-fenyl-l-pentanolu. Poté co se ukončil vývoj vodíku, přidalo se 9,6 ml /33 mmo lů / 1,5-dibrompentanu a zahřívalo se 6 hodin na 80 °C. Po přetokové filtraci reakční směsi přes silikagel /eluční Činidlo · petrolether/ se získalo 8,3 g bezbarvé kapaliny,ze které se chromatografií ” na přetečení ” /petrolether / získalo 3,50 g / 76 % / látky 74 ve formě bezbarvé kapaliny.
Analogicky příkladu 15 se nechalo zreagovat 3,03 g /9,67 mmolů / látky 64 s 1,93 g / 15,0 mmo ly / kyseliny dichloroctové. Po chromatografii na přetečení / eluční činidlo petrolether/octan ethylnatý 9:1 , 1% ledová kyselina octová/ se získaly 2,5 g , které po krystalizaci z toluenu při -30 poskytly 1,6 g Čisté látky 22_, teplota tání 83 až 84 °C.
Příklad 23
2.2- dichlor-l4-fenyltetradec-13-in-kyseliny /23/ l-brom-12-fenyl-dodec-ll-in /75 /
K roztoku 8,20 g /80,0 mmolů / fenyl-31acetylenu v 70 ml THF, ochlazenému na -78 °C,se přikapalo 37,2 ml / 84,0 mmolů / butyllithia /2,35 M v hexanu / a doplnilo potom 50,42 g / 168 inmoly/ 1,10-dibromdekanu. Nechalo se dojít na teplotu místnosti a zahřívalo 12 hodin ke zpětnému toku. Po přídavku 80 ml polonasyceného roztoku chloridu amonného se extrahovalo isohexanem, usušilo se nad siranem hořečnatým a zahustilo. Zbytek se frakcionoval trubkovou destilací . Získalo se 13,4 g /52 %/ látky 75 , teplota varu 95 °C/0,05 mbarů.
Analogicky příkladu 17se nechalo zreagovat 6,70 g /20,9 mmolů/ látky 75 s 10,8 g /83,4 mmoly/ kyseliny dichloroctové. Získalo se 2,3 g /30 %/ látky 23 , které se převedly v sodnou sůl látky 23 , získalo se 1,2 g, teplota tání 155 až 157 °C.
Příklad 24
2,2-dichlor-14-fenylsulfenyltetradekanová kyselina /24/
2,2-dichlor-14-fenylsulfenylethylester kyseliny tetradekanové /76/
K roztoku 10,1 g /25 mmolům/ látky 3 ve 200 ml dimethylformamidu se přidalo 3,46 g /25,0 mmolů/ uhličitanu draselného a 2,75 g /25,0 mmolů/ thiofeholu.Míchalo se 12 hodin při teplotě místnosti, doplnilo 300 ml vody, extrahovalo etherem,promylo vodou, usušilo nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce. Po chromatografií ”na přetečení zbytku / silikagel, heptan/toluen 5:1/ se získalo 6,62 g /61/% látky 76 ve formě téměř-32bezbarvého oleje.
1,5 g /3,5 mmolu / látky 76 se rozpustilo ve
3,8 ml ethanolu a doolnilo 3,8 ml KOH. Po krátké době vznikající sraženina se převedla do roztoku 20 ml ethanolu/vody 1 :1 . Po 5 hodinách se addoval 1 ml 1 N KOH a míchalo se ještě dalších 6 hodin. Po okyselení 2 N HCI se extrahovalo etherem, usušilo nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo. Získalo se 1,18 g /92 %/ látky 24 ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 74 °C.
Příklad 25
2,2-dichlor-l4-fenylsulfinyltetradekanová kyselina /25/ ethylester 2,2-dichlor-14-fenylsulfinyltetradekanové kyseliny /77/
K roztoku 1,80 g / 4,15 mmolům / látky 76 ve 30 ml dichlormethanu se přidalo při 0 až - 5 °C 0,72 g / 4,15 mmolů , 0,96 g 75% kyseliny/ metachlorperoxybenfcoové kyseliny rozpuštěné v 15 ml dichlormethanu. Během 2 hodin sd nechalo dojít na teplotu místnosti a organická fáze se promyla roztokem natriumhydrogenuhličitanu a vodou. Po usušení nad síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla se čistilo chromatografíi na přetečení /heptan/octan ethylnatý 2:1/. Získalo se 1,24 g /66 %/ látky 77, jako bezbarvý olej.
0,46 g /1,02 mmolu/ látky 77 se míchalo p*i te
-33plotě místnosti se 2,0 ml ethanolu a 2,0 ml 1 N KOH 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se okyselilo 2 N HCI. Extrahovalo se etherem,promylo vodou , usušilo / síran sodný / a po odpaření rozpouštědla se získalo 0,41 g /95 %/ látky 25 jako bezbarvý olej, který po uchování v chladničce vykrystaloval, teplota tání 68 °C.
Příklad 26
2,2-dichlor-14-fenylsulfonyltetradekanová kyselina /26/ ethylester 2,2-dichlor-14~fenylsulfonyltetraděkanové kyseliny /78/
K roztoku 1,50 g / 3,46 mmolům / látky 76 v 15 ml ledové kyseliny octové se přidalo 4,5 ml 30# peroxidu vodíku, míchalo se 48 hodin, a nalilo se do ledové vody. Po extrakci etherem ,usušení /síran sodný / a odstranění rozpouštědla se získalo 1,23 g / 77 % / látky 78 jako bezbarvý olej.
1,22 g / 2,62 mmolů / látky 78 se doplnilo
5,2 ml ethanolu a 5,2 ml L N KOH a míchalo 3 hodny. Ochladilo se na 0 °C a okyselilo 2 R HCI . Vyloučená sraženina se odsála,promyla vodou a isohexanem a usušila ve vakuu . Získalo se 1,12 g / 97 #/ látky 26 jako bezbarvé krystaly, teplota tání 69 až 71 °C.
-34Příklad 27
2,2-dichlor-7-/ tj_/4_chlorfenyl/pentylsulf enyl/
5-/4-chlorferyl/-l-pentanthiol
K roztoku 10,6 g / 0,139 molu / thiomočoviny ve 40 mů ethanolu se přidalo 24,2 g /93,6 mmolů/ 5_./4_chlorfenyl/-pentylbromidu 60 v 60 ml ethanolu. Zahřívalo se 5 hodin ke zpětnému toku, nechalo se ochladit, doplnilo se 50 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a zahřívalo znovu 3 hodiny ke zpětnému tokur Po tíchlazení se okyselilo asi 30 ml koncentrované HCl na pH 1 a dvakrát se extrahovalo 150 ml etheru. Promylo se nasyceným roztokem NaCl,usušilo nad síranem sodným a rozpouštědlo se odtáhlo na rotační odparce. Získalo se 19,0 g /95 %/ látky 79 . Směs sestávající z 5,00 g /16,3 mmolů/ látky 79 , 2,25 g /16,3 mmolů/ uhličitanu draselného, 3,50 g /16,3 mmolů / látky 6 a 50 ml difenylformamidu se míchalo 12 hodin při teplotě místnosti. Doplnilo se vodou a extrahovalo etherem . Etherová fáze se promyla vodou ,usušila nad síranem sodným a odpařila. Získalo se 7,1 g žlutého oleje,který po chromatografii “ na přetečení 5 / toluen/heptan 1:2/ poskytl 5,06 g /71 %/ ethylesteru látky 27 .
Směs sestávající z 1,50 g /3,41 mmolů / získaného esteru, 6,82 ml / 6,82 mmolů / 1 N KOH a 7 ml ethanolu se míchala 3 hodiny při teplotě místnosti. Po okyselení 2 N kyselinou sblnou a po extrakci etherem se promylo vodou a usušilo
-35/NagSO^/. Po odstranění rozpouštědla zbylo 1,21 g /86 %/ látky 27 jako bezbarvý olej. Z 1,13 g látky 27 a 110 mg hydroxidu sodného se vyrobila sodná sůl a promyla etherem. Získalo se 0,75 g /64 %/ ,teplota tání 155 až 157 °C.
Příklad 28
2.2- dichlor-14-/4-isopropylfenoxy/-tetradekanová kyselina /28/ l-brom-12-/4-isopropylfenoxy/-dodekan /80/
Analogicky výrobě látky 62 / příklad 10 / se získalo z 8,85 g / 65,0 mmolů/ 4-isopropylfenolu , 1,60 g / 65 mmolů/ natriumhydridu a 23,0 g /70,0 mmolů/ 1,12-dibromdodekanu *'po chromatografií ” na přetečení / octanethylnatý/heptan 1 : 10/ 10,0 g /41 % / látky 80 s teplotou tání 51 až 52 °C /ether/
Jako v příkladu 9 se nechalo zreagovat 4,00 g.
/ 10,0 mmolů/ látky 80 s 5,16 g / 40,0 mmoly/ kyseliny dichloroctové. Získalo se 0,9 g / 21 % / látky 28 , teplota tání 47 až 49 °C. Sodná sůl, získaná z látky 28 a hydroxidu sodného v ethanolu tála při 109 °C / rozklad/.
Příklad 29
2.2- dichlor-12-/2,6-diisopropylfenoxy/dodekanová kyselina /29/ l-brom-10-/2,6údiisopropylfenoxy/dekan /81/
Analogicky výrobě látky 62 / příklad 10 / se
-36získalo z 11,6 g /65,0 mmolů/ 2,6-diisopropylfenolu ,1,60 g /65.0 mmolů/ natriumhydridu a 21,0 g /70,0 mmolů/ 1,10-dibromdekanu po chromatografii ” na přetečení ” / octan ethylnatý/heptan 1 í 10/ 13,95 g / 54 % / látky 8 jako světle žlutý olej.
Jako v příkladu 9 se nechalo zreagovat 7,95 g /20,0 mmolů / látky 81 s 10,3 g / 8C,0 mmoly/ kyseliny dichloroctové . Chromatografie ” na přetečení / octan ethylnatý/heptan 1 : 10/ poskytla
4,7 g / 53 % / látky 29 jako světlý olej.
Příklad 30
2,2-dichlor~14-/’4-/4-chlorfenylkarbonylamino/fenylsulfenyl_ý-tetradekanová kyselina /30/ ethylester 2,2-dichlor-l4-/4-/4-chlorfenylkarbonylamino/fenylsulfenylJ?-tetradekanóvé kyseliny /82/
K roztoku 700 mg /2,83 mmolů / 4-/4-chlorbenzoylamino/-thiofenolu v 10 ml dimethylformamidu se přidalo 390 mg /2,83 mmolů / uhličitanu draselného a 1,14 g /2,83 mmolů / látky 3 a míchalo se 50 hodin při teplotě místnosti.Za chlazení se doplnilo 20 ml vody, sraženina se odsála,promyla isohexanem a usušila ve vakuu. Získanél,3 g /78 %/ surového produktu se čistily chromatografii ” na přetečení / toluen/. Získalo se 0,82 g /50 % / látky 82 teplota tání 130 až 131 °C / dichlormethan/ i s oh exan/.
0,68 g / 1,16 mmolu / látky 82, 2,3 ml 1 N KOH a 8 ml ethanolu se míchalo 2 hodiny při te-37plotě místhosti. Za studená se okyselilo 2 N HCI, zředilo vodou, extrahovalo etherem ,promylo vodou, usušilo /NagSO^/ a rozpoušrědlo se oddestilovalo. Získalo se 0,61 g / 98 % / látky 30. Rozpustilo se v 1 ml ethanolu a za studená se doplnilo 44 mg NaOH v 0,5 ml ethanolu. Po srážení přídavkem etheru ,odsátí a promytí etherem se získalo 0,46 g /61 %/ so li nátria látky 30 s teplotou tání 167 až 168 °C,
Příklad 31
2.2- dichlor-12-/2-naftyl/-dodekanová kyselina /31/ l-brom-10-/2-naftyl/-dekan /83/
Analogicky výrobě látky 67 /Příklad 15/ se získalo ze 16φ5 g /64,2 mmolů / 2-bromnaftalenu .1,7 g /70,0 mmolů / hořčíku a 10 ml / 1 mmolu / Irf^CuCl^ / 0,1 M v THF/ po chromatografii ” na přetečení *' / octan ethylnatý/heptan 1 : 10 / 3,7 g /20 %/ látky 83 jako bleděžlutý olej.
Jako v příkladu 9 získalo se z 3,5 g / 10,0 mmolu / látky 83 a 5,16 g / 40,0 mmolů / kyseliny di chloroctové 3,1 g /79 %/ látky 31 ,teplota tání 66 až 67 °C / ether /.
Příklad 32
2.2- dichlor-12-/4-methylsulfenylfenyl/-dodekanová kyselina /32/ l-brom-lO-/4-methylsulfenylfenyl/-dekan /84/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15 / se získalo ze 16,5 g / 55,0 mmolů / 1,10-dibromdekanu,
-381,7 g / 70,0 mmolů / hořčíku a 10 ml / 1,0 mmolu/ LigCuCl^ / 0,1 M v THF / po chromatografii *' na přetečení / gradientově eluce ,heptan- )>heptan/ octan ethylnatý 10 : 1 / 11,2 g /59 % / látky jako voskovou hmotu.
Jako v příkladu 9 se z 6,9 g / 20,0 mmolů / látky 84 a 10,32 g / 80,0 mmolů / kyseliny dichlotoctové získalo po chromatografii na přetečení ·' /heptan/octan ethylnatý 10 : 1 - > heptan/octan ethylnatý 3:1 / 1,1 g /14 % / látky 32 jako bezbarvý olej.Soudná sůl, připravená analogicky jako v příkladu 30 ,látky 32 ukazuje rozklad od 143 °C.
Příklad 33
2,2-dichlor-7~4 4-/4-chlorfenylkarbonylamino/fenylsulfenyl_/-heptanová kyselina /33/ ethylester 2,2-dichlor-7-/4-/4-chlorfenylkarbonylamino/fenylsulfenylZ-heptanová kyseliny. /85/
Analogicky výrobě látky 82 / příklad 30 / se získalo z 940 mg / 3,79 mmolů / 4-/4-chlorbenzoylamino_-thiofenolu, 10 ml dimethylf ormamidu ,
520 mg / 3,79 mmolů / uhličitanu draselného a 1,60 g / 3,79 mmolů / látky 6 po chromatografii na přetečení / toluen / 1,14 g / 63 % / látky 85, teplota tání 136 až 137 °C / octan ethylnatý/isohexnn/. Zmýdelněním / příklad JO / 0,41 g / 0,96 mmolů / látky 85 se získalo 0,25 g / 57 % / látky 31 , teplota tání 140 až 142 °C.
Příklad 34
-392,2-dichlor-8-/5-/4-chlorfenyl/pentylsulfenyl/oktanová kyselina /34/
Analogicky příkladu 27 se nechalo zreagovat 3,50 g /16,3 mmoly/ látky 79 s 5,2 g / 16,3 mmoly / ethylesteru látky 7 . Po chromatografii na přetečení /heptan/toluen 2 : 1 / se získalo 5,2 g /70 % / ethylesteru 2,2-dichlor-8-yé5-/4-chlorfenyl/ pentylsulfenyl/-oktanové kyseliny 86 jako bezbarvý olej. 2,5 g / 5,5 mmolů / látky 86, 11 ml /11 mmolů / 1 N KOH a 11 ml ethanolu se míchalo 2 hodiny při teplotě místnosti. Za chlazení ve studené lázni se okyselilo 2 N HCI na pH 2, ethanol se oddestiloval,extrahovalo se etherem,promylo vodou, usušilo nad NagSO^ a po odstranění rozpouštědla se získalo 2,24 g /96 % / látky 34 ve formě bezbarvého oleje. Z 1,41 g /3,29 mmolů/ látky 34 ve 3 ml ethanolu a 0,13 g / 3,3 mmolů / hydroxidu sodného v 5 ml ethanolu se po promíchání, doplnění etherem, odsátí..· a sušení se získalo 1,14 g /78 %/ sodné sole látky 34 s teplotou tání 154 °C.
Příklad 35
12-karbamoyl-2,2-dichlordodekanová kyselina /35/
200 mg /0,70 mmolu / látky 8 se vneslo do 10 ml 80% kyseliny sírové a udržovalo se 6 hodin na teplotě místnosti. Získaný roztok se nalil do 150 ml ledové vody,béžově zbarvená sraženina se odsála a prómyla petroletherem. Získalo se 180 mg /85 %/ látky 35 s teplotou tání 93 až 94 °C.
-40Příklad 36
2.2- dichlor-12-/4-methylsulfinylfenyl/-dodekanová kyselina /36/
391 mg / 1,00 mmolu / látky 32 se rozpu stilo v 10 ml dichlormethanu a při -5 až 0°C se doplnilo roztokem 173 mg /1,00 mmolu / m-chlorperoxybenzoové kyseliny, míchalo se ještě 2 hodiny a směs se zředila ledovou vodou. Extrahovalo se dichlormethanem,usušilo nad NagSO^, zpracovalo s aktivním uhlím a odpařilo. 0, 5 g získaného produktu se čistilo chromatografii ” na přetečení *’ / toluen/dioxan/ledová kyselina octové 15J 12:1/ a získalo se 0,20 g / 50 % / látky 36 s
teplotou tání 74 až 76 °C.
Příklad 37
2.2- dichlor-7r/5-/4-chlorfenyl/pentylsulfinyl/-heptanová kyselina /37/ ethylester 2,2-dichlor-7-/f5-/4-chlorfenyl/pentylsulfinyl/-heptanové kyseliny /Blf
1,60 g / 3,64 mmoly/ ethylesteru 2,2-dichlor-7-/5-/4-chlorfenyl/pentylsulfenyl/-heptanové kyseliny / příklad 27/ se rozpustilo ve 30 ml di chlormethanu a při - 5 °C se přikapal roztok 0,63 G /3,64 mmolů/ m-chlorperoxybenzoové kyseliny v 15 ml dichlormethanu. Míchalo se 2 hodiny při 0°C, vyloučená 3-chlorbenzoová kyselina se odsála , promyla dvakrát roztokem natriumhydrogenuhličitanu, dvakrát vodou, usušilo nad síranem hořečnatým, koncentrovalo ve vakuu a čistilo chromatografii
-41 na přetečení / heptan/octan ethylnatý 2:1/. Získalo se 1,2 g /73 % / látky 87 jako bezbarvý olej.
1,00 g / 2,20 mmoly / látky 87 se doplnily 4,4 ml / /4,4 mmoly / 1 N KOH a 4,4 ml ethanolu. Míchalo se 4 hodiny při teplotě místnosti ,okyselilo za studená na pH 2. Při tom se vyloučeila kyselina jako bezbarvá jemně krystalická sraženina, která se odsála po 10 minutách míchání a promyla isohexanem/etherem 10 : 1 a usušilo ve vakuu. Získalo se 0,86 g / 92 % / látky 37 , teplota tání 84 až 85 °C.
Příklad 38
2,2-dichlor-14-/4-chlorfenyl/-tetradec-8-inkyselina /38/
4,5 g / 12,4 mmolů / 7-/4-chlorfenyl/-hept1-in látka 88 se rozpustily ve směsi sestávající ze 100 ml dioxanu a 40 ml toluenu, ochladilo na - 10 °C, doplnilo 5,1 ml /12,5 mmoly/ butyl lithia /2,46 M v hexanu / a potom 9,7 g /25 mmoly/ 1,5-dibrompentanu. Zahřívalo se 14 hodin na 80 °C, potom 9 h na 100 °C a nechalo se ochladit .Doplnilo se 3 N HCI a extrahovalo isohexanem. Organická fáze se promyla vodou, usušila nad síranem hořečnatým, zahustilo a zbytek se destiloval v kulové trubce. Získalo se 3,95 g l-brom-12-/4-chlorfe nyl/-dodec-6-in 89 , teplota varu 120 °C/0,2 mbaru.
Analogicky příkladu 9 se nechalo zreagovat
-423,90 g / 11,1 mmolů/ l-brom-12-/4-chlorfenyl/dodec-6-in 89 s 11,4 g / 89 mmoly/ kyseliny dichloroctové. Získaly se 2,00 g /45 %/ látky 38 jako bezbarvý olej.
Příklad 39
2.2- dichlor-14-/4-tercv butylfenyl/-tetrade kanové kyseliny /39/ l-brom-12-/4-terc.-butylfenyl/-dodekan /90/
Analogicky výrobě látky 67 /příklad 15 / se získalo z 18,0 g / 55 mmolů / 1,12-dibromdodekanu, 13,7 g /64,2 mmolů / 4-terc,-butylbrombemzenu, 1,7 g / 70 mmolů / hořčíku a 10 ml / 1 mmolu / LigCuCl^ / 0,1 M v THF/ po chromatografii na přetečení ” / octan ethylnatý/heptan 1 : 10 / 43 g /21 % / látky 90 jako bleděžlutý olej / teplota varu 126 až 128 °C/0,2 mbaru /.
Jako v příkladu 9 se ze 3,9 g / 10,2 mmolů/ látky 90 s 3,87 g / 30 mmolů / kyseliny dichlor octové získalo 1,5 g /35 % / látky 39 , teplota tání 47 až 48 °C.
Příklad 40
2.2- dichlor-12-/4-terc.-butylfenyl/-dodekanové kyseliny /40/ l-brom-10-/4-terc.-butylfenyl_-dekan /91/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15 /
-43se získalo ze 16,5 g / 55 mmolů / 1,10-dibromdodekanu,13,7 g /64,2 mmolů/,4-terc.-butylbrombenzenu, 1,7 g / 70 mmolů / hořčíku a 10 ml / 1 mmolu / Li^CuCl^ / 0,1 M v THF / po chromatografii na přetečení / octan^ethylnatý /heptan 1:
10/ 4,6 g /24 % / látky 91 jako bleděžlutý olej / teplota varu 134 °C/0,2 mbaru/.
Jako v příkladu 9 se získalo ze 4,6 g /13,0 mmolů / látky 91 a 6,7 g /52,0 mmolů/ kyseliny dichloroctové 1,1 g / 22 % / látky 40 ,teplota tání 46 až 48 °C, Analogicky příkladu 30 se vyrobila sodná sůl. Rozklad ^176 °C.
Příklad 41
2,2-dichlor-12-/4-terc,-butylfenoxy/-dodekanová kyselina /41/ l-brom-lO-/4-terc,-butylfenoxy/-dekan /92/
Analogicky výrobě látky 62 se získalo z 9,75 g /65,0 mmolů / 4-terc,-butylfenolu, 1,60 g /65 mmolů / natriumhydridu a 21,0 g / 70,0 mmolů /1,10dibromdekanu po destilaci při -170 až 175 °C/O,O6 mbaru 16,1 g / 67 % / látky 92 jsko Žlutý olej.
Jako v příkladu 9 se nechalo zreagovat 6,8 g / 20 mmolů / látky 92 s 10,3 g / 80,0 mmoly/ kyseliny dichloroctové. Získalo se 2,8 g /35 % látky 41 s teplotou tání 56 až 57 °C. Sodná sůl,získaná z látky 41 a práškového NaOH v ethanolu tála při 178 °C / rozklad /
-44Příklad 42
2.2- dichlor-15-fenylpentadekanová kyselina /42/ l-brom-13-fenyltridecen /93/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15/ se získalo ze 7,48 g / 27,5 mmolů/ dibromoktanu ,
7,27 g / 32,1 mmolů / l-brom-5-fenylpentanu , θ,θ5 g / 35 mmolů / hořčíku a 5 ml / 0,5 mmolu/ LigCuCl^ / 0,1 M v THF/ po destilaci za vysokého vakua 4,9 g / 51 % / látky 93 jako bezbarvý olej s teplotou tání 158 až 159 °C/0,15 mbaru.
Jako v příkladu 9 se získalo z 1,7 g /5 mmolů / látky 93 a 2,58 g / 20 mmolů / kyseliny dichloroctové 1,3 g /67 % / látky 42 . Teplota tání 52 až 53 °C.
Z 0,8 g / 2,1 mmolů/ látky 42 se vyrobilo se 84 mg /2,1 mmoly/ prášku NaOH dodná sůl v množství <0^7- g , teplota tání 170 °C / rozklad/.
Příklad 43
2.2- dichlor-13-f,enyltridekanová kyselina /43/
1-brom-ll-fenylundekan /94/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15 / se získalo z 12,65 g / 55 mmolů / dibrompentanu,
15,5 g /64,2 mmolů / l-brom-5-fenylhexanu,l,7 g /70 mmolů / hořčíku a 10 ml / 1 mmolu / měSnatého roztoku po destilaci za vysokého vakua 7,5 g /44 #/ látky 94 jako bezbarvý olej s teplotou
-45varu 150 až 152 °C/0,4 mbarů.
Jako v příkladu 9 se získalo ze 6r, 23 g /20 mmolů / látky 94 a 10,3 g / 80 mmolů / kyseliny dichloroctové 5,1 g / 71 % / látky 43 t teplota tání 46 až 47 °C.
Sodná sůl,získaná z látky 43 a práškovaného NaOH v ethanolu tála při 165 °C / rozklad/
Příklad 44
2.2- dichlor-16-fenylhexandekanová kyselina /44/ l-brom-14-fenyltetradekan / 95 /
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15/ se získalo ze 14,96 g / 55 mmolů / dibromoktanu 15,5 g /64,2 mmolů / l-brom-6-fenylhexanu,
1,7 g / 70 mmolů / hořčíku a 10 ml měSnatého roztoku po destilaci 8,7 g /45 %/ látky 95 jako bezbarvý olej s teplotou varu 168 °C/0,15 mbarů.
Jako v příkladu 9 se získalo ze 7,1 g /20 mmolů / látky 95 a 10,3 g /80 mmolů / kyseliny dichloroctové 1,55 g / 20 % / látky 44 , teplota tání 58 až 59 °C.Sodná sůl, získaná z látky 44 a práškového NaOH v ethanolu ,t$la při 166 °C / rozklad/.
Příklad 45
2.2- dichlor-14-cyklohexyltetradekanová kyselina /45/ l-brom-12-cyklohexyldodekan /96/
-46Analogicky výrobě látky 67 /příklad 15/ se získalo z 15,86 g / 65 mmolů / dibromhexanu,19,8 g /80 mmolů / l-brom-6-cyklohexylhexanu, 2,42 g /0,1 mmolu / hořčíku a 10 ml měůnatého roztoku po chromatografii na přetečení ” na silikagelu /eluční činidlo : heptan,heptan/octan ethylnatý 10 : 1 /
10,6 g / 49 % / látky 96 jako bezbarvý olej.
Analogicky příkladu 5 se získalo ze 7,5 g /22,63 mmolů / látky 96 a 8,75 g /67,89 mmolů / kyseliny dichloroctové 1,65 g /20 % / látky 45 s teplotou tání 68 až 69 °C. Sodná sůl, získaná z látky 45 a práškového NaOH v ethanolu,tála při 146 až 148 °C.
Příklad 46
2,2-dichlor-l3-cyklohexyltrídekanová kyselina /46/
1-brom-ll-cyklohexyldekan /97/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15/ se získalo ze 17,6 g /75 mmolů/ 1,6-dibromhexanu,ll,66 g /50,00 mmolů / l-brom-5-cyklohexylpentsnu, 1,46 g /60 mmolů/ hořčíku a 10 ml měSnatého roztoku po destilaci 6,81 g / 43 & / látky 97 jako bezbarvý olej s teplotou varu 106 až 110 °C/0,006 mbaru.
Analogicky příkladu 5 se získalo z 3,0 g /9,45 mmolů / látky 97 a 3,66 g / 28,36 mmolů / kyseliny dichloroctové 2,16 g /62 %/ látky 46 s teplotou tání 50 až 51 °C. Sodná sůl, vyrobená z látky 46 apráškového NaOH v ethanolu,tála při 166 aŽ 168 °C. /Rozklad/
-47Příklad 47
2.2- dichlor-15-cyklohexylpentadekanová kyselina /47/ l-brom-13-cyklohexyltridekan /98/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15 / se získalo ze 20,4 g / 75 mmolů / 1,8-dibromoktanu, 11,66 g / 50 mmolů / l-brom-5-cyklohexylpentanu, 1,46 g / 60 mmolů / hořčíku a 10 ml měůnatého roztoku po destilaci 8,14 / 47 % / látky 98 jako bezbarvý olej s teplotou varu 121 až 125 °C/ 0,005 mbaru.
Analogicky příkladu 5 se získalo ze 4,2 g /12,24 mmolů / látky 98 a 4,74 g / 36,72 mmolů/ kyseliny dichloroctové 1,0 g / 21 % / látky 47 s teplotou tání 53 až 56 °C. Sodná sůl, vyrobená z látky 47 a práškového NaOH v ethanolu, tála při 162 až 164 °C.
Příklad 48
2.2- dichlor-16-cyklohexylhexadekanová kyselina /48/ l-brom-14-cyklohexyltetradekan /99/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15 / se získalo ze 10,87 g / 38 mmolů /, 1,9-dibromnonanu, 5,6 g /24 mmolů / l-brom-5-cyklohexyl pentanu}0,73 g / 30,0 mmolů/ hořčíku a 5 ml měůnatého roztoku po destilaci 45 g / 53 % / látky 99 .
-48Analogicky příkladu 5 se získalo ze 4,4 g / 12,24 mmolů / látky 99 a 4,74 g / 36,72 mmolů/ kyseliny dichloroctové 3,53 g /73 % / látky 48 , s teplotou tání 72 až 73 °c. Sodná sůl, vyrobená z látky 48 a práškového NaOH v ethanolu, tála při 156 až 158 °C.
Příklad 49
2.2- dichlor-17-cyklohexylheptadekanová kyselina /49/ l-brom-15-cyklohexylpentadekan / 100 /
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15 / se získalo ze 22,51 g / 75 mmolů / 1,10-dibromdekanu, 11,7 g /40 mmolů / l-brom-5-cyklohexylpentanu,l,21 g /50 mmolů / hořčíku a 51 ml mě3natého roztoku po destilaci 24,1 g /86 % / látky 122 ·
Analogicky příkladu 5 se získalo z 6y5 g / 17,4 mmolů / látky 100 a 6,73 g / 52,2 mmolů/ kyseliny dichloroctové 1,84 g / 25 % / látky 49. Teplota tání 65 až 66 °C. Sodná sůl, vyrobená z látky 49 a práškového NaOH v ethanolu , tála při 152 až 155 °C / rozklad /.
Příklad 50
2.2- dichlor-14-/4-chlorfenyl/-tetradekanová kyselina /50/ l-brom-6-/4-chlorfenyl/-hexan /101/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15/ se získalo z 50 ml /330 mmolů / 1,6-dibromhexanu,30 g
-49/160 mmolů / látky 101 , 4-chlorbrombenzenu, 3,8 g /160 mmolů / hořčíku a 20 ml měSnatého roztoku po destilaci přes Vigreuxovu kolonu 20,5 g /47 %/ látky 101 , teplota varu 158 až 162 °C/3,5 mbarů.
l-brom-12-/4-chlorfenyl/-dodekan /102/
Analogicky výrobě látky 67 / příklad 15 / se získalo z 25 ml / 140 mmolů / 1,6-dibromhexanu, 20 /72 mmolů / látky 91 , 1,8 g /72 mmolů / hořčíku a 20 ml měůnatého roztoku po chromatografii na přetečení ” na silikagelu 18,5 g / 71 % / látky 102.
Analogicky příkladu 5 se získalo z 10,8 g 30 mmolů / látky 102 a 6,45 g / 50 mmolů / kyseliny dichloroctové 8,6 g / 70 % / látky 50 .Sodná sůl, vyrobená z látky 50 a práškového NaOH v ethanolu, tála při 163 až 164 °C.
Příklad 51
2.2- dichlor-12-/4-methylsulfonylfenyl/-dodekanová kyselina /51/ g / 10,2 mmolů / látky 32 a 3,4 ml 30% peroxidu vodíku v 10 ml ledové kyseliny octové se zahřálo na 90 °C a vlilo do ledové vody. Po extrak ci etherem, usušení / síran sodný / a odstranění rozpouštědla se získalo 3,8 g / 84 % / látky 51 s teplotou tání 167 až 168 °C.
Příklad 52
2.2- dichlorhexadekanová kyselina /52/
Analogicky příkladu 5 se získalo z 5,55 g /20
-50mmolů / 1-tetradecylbromidu /Aldrich / a 7,74 g / 60 mmolů / kyseliny dichloroctové 2,45 g /38 %/ látky 52 ,teplota tání 34 až 37 °C. Sodná sůl,vyrobená z látky 52 a práškového NaOH v ethanolu, tála při 165 až 168 °C.
Příklad 53
2.2- dichloreikosanová kyselina /53/
Analogicky příkladu 5 se získalo z 11,1 g /33,34 mmolů / 1-oktadecylbromidu /Aldrich/ a 12,89 g / 0,1 mmolu / kyseliny dichloroctové 104 g /82 % / látky 53 , teplota tání 49 až 51 °C.Sodná sůl, vyrobená z látky 53 a práškového NaOH v ethanolu , tála při 147 až 149 °C
Příklad 54
2.2- dichlor-12-/4-chlorf enylsulfenyl/-dodekanová kyselina /54/
12-brom-2,2-dichlorethylester kyseliny dodekanové /103/
Analogicky příkladu 3 se nechalo zreagovat 10,0 g /28,7 mmolů / látky 1 se 4,19 g /33 mmolů/ oxalylchloridu, 3,04 g /66 mmolů / ethanolu a 6,67 g / 66 mmolů / triethylaminu na látku 103 Získalo se 9,9 g /92 % / bezbarvého oleje.
2.2- dichlor-12-/4-chlorfenylsulfenyl/ethylester kyseliny dodekanové /104/
Analogicky příkladu 30 / výroba látky 82 /
-51se získalo z 1,85 g /12,76 mmolů / 4-chlorthiofenolu, 100 ml DMF, 1,76 g /12,76 mmolů/ uhličitanu draselného a 4,8 g /12,76 mmolů / látky 103 jako světležlutý olej 5,24 g /94 % / látky 104 .
Zmýdelněním / příklad 30/ 1,65 g /3,73 mmolů/ se získalo 1,29 g / 84 ‘F látky 54 , teplota tání 74 až 78 °C.
Sodná sůl, vyrobená z látky 54 a práškového NaOH v ethanolu ,tála při 154 až 157 °C.
Příklad 55
2,2-dichlor-12-/4-chlorfenylsulfinyl/-dodekanová kyselina /55/ ethylester 2,2-dichlor-12-/4-chlorfenylsulfinyl/dodekanové kyseliny /105/
K roztoku 1,5 g / 3,41 mraolům/ látky 104 ve 30 ml dichlormethanu se analogicky příkladu 25 / výroba látky 77 / přikapalo 0,59 g /3,41 mmolů/ kyseliny metachlorperoxybenzoové,rozpuštěné v 15 ml dichlormethanu. Po chromatografii na přetečení na silikagelu se získalo 1,24 g /80 % / látky 105 . 1,24 g / 2,72 mmolů / látky 105 se doplnilo 5,5 ml ethanolu a 5,5 ml 1 N KOH a chladilo se 5 hodin při teplotě místnosti. Ochladilo se na 0 °C a okyselilo 2 N HCI. Vyloučená sraženina se odsála, prómyla vodou a isohexanem a usušila ve vakuu. Získalo se 0,65 g /56 %/ látky 55.
Sodná sůl, vyrobená z látky 55 a práškového NaOH , tála při 91 až 94 °C.
52Příklad 56
2.2- dichlor-12-/4-chlorfenylsulfinyl/-dodekanové kyseliny /56/ ethylester 2,2-dichlor-12-/4-chlorfenylsulfinyl/-dodekanové kyseliny /106/
Analogicky látce 78 / příklad 26 / se oxidovaly 2,0 g / 4,55 mmolů / látky 104 6 ml 30% peroxidu vodíku ve 20 ml ledové kyseliny octové na látku 106 . Získalo se 2,08 g /99 % / bezbarvého oleje.
Zmýdelněním / příklad 26/ se získalo ze 2 g / 4,24 mmolů / látky 106 a 8,5 ml / 8,48 mmolů /
L N KOH 1,8 g /96 % / látky 56 , teplota tání °C.
Sodná sůl, vyrobená z látky 56 a práškového NaOH v ethanolu , tála při 144 až 147 °C.
Příklad 57
2.2- dichlor-l4-fenylmethylester tetradekanové kyseliny /57/
Analogicky látce 103 / příklad 54 / se získalo z 1,98 g / 5 mmolů / látky 16 ,1,27 g / 10 mmolů/ oxalylchloridu a 20 ml absolutního methanolu 1,1 g /57 % / látky 57 .
Příklad 58
2.2- dichlor-13-/cyklohexyloxy/-tridekanové kyseliny /58/ l-brom-ll-/cyklohexyloxy/-undekan /107/ Analogicky látce 74 /Příklad 22/ se získalo
-53z 1,22 g /30 mmolů / natriumhydridu /60% v bílém oleji / a 2,92 g / 29,2 mmolů / cyklohexanolu a 18,85 g / 60 mmolů/ 1,11-dibromdekanu /Aldrich / 5,6 g / 58 % / látky 107 jako bleděžlutý olej .
Jako v příkladu 9 se získalo z 5,41 g / 16,23 mmolů / látky 107 a 6,28 g / 48,96 mmolů / kyseliny dichloroctové po chromatograf ii na přetečení·' na silikagelu 1,25 g / 21 % /látky 58 jako bezbarvý olej.
Sodná sůl, získaná z látky 58 a práškového NaOH v ethanolu,, tála při 75 až 78 °C.
Příklad 59
2,2-dichlor-14-/4-chlorfenylsulfonylamino/tetradekanová kyselina /59/ ll-kyanoundekanol-/l/ /108/
K rozt&ku 25,1 g /0,1 molu / 11-bromundekanolu-/l/ v 50 ml DMSO se při 100 °C :přikapalo 7,89 g / 0,12 molu / kyanidu draselného, rozpuštěného ve 20 ml vody,během jedné hodiny. Po 6 hodinách míchání pod zpětným tokem se ochladilo, zředilo 100 ml vody a vytřelo etherem. Po promytí organické fáze se tato usušila /MgSO^/ a zkoncentrovala. Po chromatografii na přetečení na silikagelu /heptan/octan ethylnatý 5 : 1 / se získalo 11,1 g / 53 % / bezbarvých krystalů s teplotou tání 34 až 35 °C.
-5412-aminododekanol-/l/ /109/
Ve vysokotlaké hydrogenaění aparatuře se hydrogenovalo 11,0 g / 52 mmolů / látky 108 v 50 ml methanolu s 5,0 g Raneyova niklu jako katalyzátoru za přísady 50 ml kapalného amoniaku 8 hodin při 80 °C/120 barech.Po filtraci ,koncentraci a sušení ve vysokém vakuu zbylo 10,3 g / 98 %/ světí ežlutého oleje látky 109.
12-/4-chlorfenylsulfonylamino/-dodekanol-/l/ /110/
Vw 200 ml pyridinu se rozpustilo 10 g /46,4 mmolů / látky 109 a při 30 °C se přidalo 9,8 g /46,4 mmolů / chloridu p-chlorbenzensulfonové kyseliny. Míchalo se přes noc při teplotě místnosti, hlavní množství pyridinu se odstranilo destilací a zbytek se rozdělil meži vodu a ether.
Po odpaření organické fáze se získalo 5,9 g /34 %/ látky 110 , teplota tání 90 až 92 °C.
l-brom-11-/4-chlorfenylsulfonylamino/-dodeken / 111/
5,62g /l$Cmmolů / látky 110 se zahřívalo 2 hodiny na 40 °C s 15 ml fosfortribromidu, ochladilo se, nalilo se do ledové vody a extrahovalo etherem. Po usušení / MgS04/ a zkoncentrování se získalo 5,16 g /78 % / látky 111 teplota tání 70 až 73 °C.
Analogicky příkladu 9 se získalo z' 1,3 g / 3 mmolů / látky 101 a 2,3 g / 18 mmolů / kyše-55liny dichloroctové po chromatografii na přeA tečení ” na silikagelu 0,6 g / 46 % látky 59 jako bezbarvého krystalizátu s teplotou tání 70 °C . Sodná sůl, vyrobená z látky 59 a práškového NaOH v ethanolu , tála při 150 až 152 °C.
Příklad 60
Zpráva o farmakologických testech
Krysí hepatocyty v kultuře jeou vhodné pro zkoumání celulérní látkové výměny . Tyto primární kultury nabízejí tu přednost, Že se může zkoumat za srovnávání několik látek v neproliferujícím, tedy primárním systému určeném metabolickými pochody.
Krysí hepatocyty byly izolovány recirkulační perfúzí kolagenázy a kultivovány v trubicích se šikmou živnou půdou. Vestavba ^^C-acetátu , stimulovaná insulinem, do triglyceridů /TG/ se zjišťovala v přítomnosti a nepřítomnosti testovaných látek.
Tabulka
Účinek 2,2-dichloralkankarboxylových kyselin na vestavbu ^^c-acetátu do triglyceridů /TG/ v primárních monolayerových kulturách jaterních buněk ze samčích Sprague-Dawley-krys během inku bační doby 48 hodin v Dulbecco MEM prostém séra. Uvedeny jsou rozdíly od kontrol zpracovaných rozpouštědlem /DMSO 0,1 % v/v / v procentech /4 kultivační misky 2 preparací /.
-56látky / sloučeniny příkladů/ % zvýšení vestavby l^c-acetátu do l4G-TG příklad 10 23 příklad 32 51 příklad 26 37 p*íklad 9 31 příklad 41 27 příklad 11 28 příklad 16 36 příklad 46 28 příklad 47 19
Zde uvedené 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny vedou ke značnémá zesílení vestavty ^4C- acetátu ,stimulované insulinem, do triglyceridů . To je důkaz,
Že sloučeniny podle vynálezu působí antidiabeticky. Tento účinek se projevuje především v silné redukci TG de novo syntézy.
/7 Μϊο-φ-
< Ο
Γ
C.-J3 ζ·0 3S <3 >
ϋ
CJT
-57Τ’* CZ)
Ο /

Claims (6)

1.Léčivo, obsahující obecného vzorce I alespoň jednu sloučeninu
Cl
I
W— A—B A—C-COOH /1/,
Cl ve kterém znamenají
A alkylenový řetězec s 5 až 20 atomy uhlíku,
A* valenční čárku, vinylenovou skupinu nebo acetylenovou skupinu nebo alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku,
B valenční čárku , methylenovou skupinu, síru, kyslík nebo skupinu NR1, přičemž
R1 může být vodík, benzyl,fenyl nebo C^-C^alkylový zbytek, karbonylová skupina, sulfonamidová skupina, sulf oxidová skupina nebo sulfonové skupina, E- nebo Z-vinylenová skupina nebo
2 9 acetylenová skupina,CR R -skupina, přičemž
-58R je vodík,C-^-C^-alkylový zbytek nebo fenyl,
R C,-C.-alkylový z by tek, benzyl, fenyl, hydro•*•4 4 5 xyskupina nebo skupina NR přičemž
R^ je vodík, benzyl, fenyl nebo G-^-C^-alkylový zbytek a
R může být vodík nebo C-^-C^-alkylový zbytek skupinu Y-Z-Y, přičemž
Y může být síra nebo kyslík,
Z může být alkylový řetězec /CH2/n a n může být 1 až 5 , a
W znamená atom halogenu,kyanoskupina,rhodanoskupina,aminokarbonyl, methyl,isopropyl nebo terč.- butylový zbytek,C^-CgCykloalkylový zbytek,který může být nesubstituovaný nebo substituovaný fenylem nebo Cq-C^-alkylem , cyklohexsnylový zbytek nebo cyklopentenylový zbytek, fenylový kruh,který může být substituovaný jedním nebo libovolnou kombinací následujících subdtituentů C^-C^-alkylem , C^-C^-alkoxyskupinou, C^-C^-alkylthioskupinou, C -C
1 4-alkylsulfinylovou skupinou,C^-C^-alkylsulfonylovou skupinou,trifluormethylem,nitroskupinou, amínoskupinou, hydroxyskupinou,kyanoskupinou, merkaptoskupinou, sulfoaminoskupinou,acetylaminoskupinou,karboxyskupinou,feno-59xyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylem, benzoylem, karboxy-C^-C^-alkylem,methylendioxy skupinou, ethylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou,fluorem,chlorem, bromem, jodem, karboxymethoxyskupinou , karboxyethoxyskupinou, acetoxyskupinou, 6 7 acetylem,propionylem, skupina NR R , přičemž R^je vodík, C^-C^-alkyl,benzyl, a R^ je vodík , C-^-C^-alkyl, benzyl, fenyl nebo benzoyl,přičemž přítomné aromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo jednou nebo několikrát substituované halogenem hydroxyskupinou nebo C-^-C^-alkoxyskupinou, dále (7 naftylový kruh nebo β -naftylový kruh, který může být substituován methylem, hydroxyskupinou ,methoxyskupinou,karboxyskupinou, methoxykarbonylem, ethoxykarbonylem,kyan©skupinou,acetylem, chlorem nebo bromem nebo tetrahydronaf tyl ový zbytek, jakož i jejich fyziologicky snesitelné sole nebo estery a optické isomery.
2. Léčivo podle nároku 1, u kterého ve vzorci Iznamenají
A alkylenový řetězec s 8 až 14, s výhodou 10 až 12 atomy uhlíku,
A* valenční čárku,vinylen nebo acetylen,
B valenční čárku,methylenovou skupinu, kyslík,síru,sulfoxid,sulfonamid nebo
-60sulfonyl a
W C^-Cg-cykloalkyl nebo popřípadě substituovaný fenylový zfcytek, zejména 4-chlorfe nyl,4-methylthiofenyl,4-C^-C^-alkylfenyl,
4 -me thy 1 s ul f ony 1 feny 1.
3. Použití sloučenin obecného vzorce I podle ná roku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro léčení diabetes melitus.
4. Nové sloučeniny obecného vzorce I
Cl
W— A-—- B— A — G —COOH /1/,
Cl ve kterém znamenají alkylenový řetězec s 5 až 20 atomy uhlíku, valenční čárku ,vinylenovou skupinu, nebo acetylenovou skupinu nebo alkylenový řetězecs 1 až 10 atomy uhlíku, valenční čárku, methylenovou skupinu, síru, kyslík nebo skupinu NR^ přičemž r! může být vodík, benzyl,fenyl nebo
C^-C^-alkylový zbytek , karbonylová skupina,sulfonamidová sku-61pina,sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, E-nebo Z-vinylenová skupina nebo acetylenová skupina ,
2 ->
skupina CR R , přičemž
R je vodík,C1-C^-alkylový zbytek nebo fenyl,
R^ C-^-C^-alkylový zbytek, benzyl, fenyl, hydroxyskupina nebo skupina NR^R^ kde
R^ může být vodík, benzyl,fenyl nebo C-^-C^-alkylový zbytek a
R^ vodík nebo Cj-C^-alkylový zbytek, skupina Y-Z-Y přičemž Y může být síra nebo kyslík,
Z může být alkylenový řetězec /CH2/n a n může být 1 až 5, a
W znamená brom, kyanoskupinu nebo rhodanoskupinu,C^až Cg-cykloalkylový zbytek, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný fepylem nebo C-^-C^alkylem, cyklohexenylový zbytek nebo cyklopentenylový zbytek,fenylový kruh,který může být substituován jsdním nebo libovolnou kombinací následujících substituentů C^-C^-alkylem, C^-C^-alkoxyskupinou, C-^-C^-alkyl thioskupinou,C^-C^-alkylsulfinylem, C^-C^-alkylsulfonylem,trifluormethy-62lem, nitroskupinou, aminoskupinou,hydroxyskupinou, kyanoskupinou, merkaptoskupinou,sulfonaminoskupinou, acetylaminoskupinou,karboxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou,feny lem, benzoylem,karboxy-C^-C^-alkylem,methylendioxyskupinou,ethylendioxyskupinou, fluorem,chlorem, bromem, jodem,karboxymethoxyskupinou,katboxyethoxyskupinou, acetoxyskupinou,acetylem, propionylem, skupinou NR^R^ t přičemž R^je vodík, *7
C-^-C^-alkyl, benzyl a R je vodík, C-^-C^-alkyl, benzyl „fenyl nebo benzoyl, přičemž přítomné aromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo jednou nebo několikrát substituované halogenem , hydroxyskupinou nebo C^-C^-alkoxyskupinou, dále - nebo naftylový kruh, který může být substituován methylem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, karboxyskupinou, methoxykarbonylem,ethoxykarbonylem,kyanoskupinou, acetylem, chlorem nebo bromem nebo tetrahydronaftylový zbytek, jakož i jejich fyziologicky snesitelné sole, estery a opticky aktivní formy.
5. Nové sloučeniny podle nároku 4, u kterých v obecném vzorci I znamenají
A alkylenový řetězec s 8 až 14 , s výhodou 10 až 12 atomy uhlíku,
A* valenční čárka,vinylenová skupina nebo acetylenová skupina,
B valenční čárku , methylenovou skupinu, síru,kyslík, sulfoxid nebo sul fonyl,
W C^-Cg-cykloalkylový zbytek nebo popřípadě substituovaný fenylový zbytek, zejména 4-chlorfenyl,4-methylthiofenyl,4-C^-C^-alkylfenyl,4-methylsulfinyl, jakož i jejich fyziologicky snesitelné sole,este ry a opticky aktivní formy.
6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce II
X A B A' W /11/, ve kterém A,B,A*a W mají výše uvedený význam a X znamená halogen, nechá zreagovat o sobě známými methodami s kyselinou dichloroctovou nebo esterem kyseliny dichloroctové v přítomnosti silných bází a potom se popřípadě získané sloučeniny obecného vzorce I převedou oxidací, hydrogenací nebo zmýdelněním v jiné sloučeniny, stejně tak jako popřípadě volné kyseliny se převedou v estery nebo na sole.
CZ19971320A 1994-11-09 1995-11-09 Léčivo pro léčbu diabetes mellitus obsahující 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny, nové 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy CZ294254B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4439947A DE4439947A1 (de) 1994-11-09 1994-11-09 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
PCT/EP1995/004413 WO1996015784A2 (de) 1994-11-09 1995-11-09 2,2-dichloralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung diese enthaltende arzneimittel, und ihre verwendung zur behandlung der insulinresistenz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ132097A3 true CZ132097A3 (en) 1997-09-17
CZ294254B6 CZ294254B6 (cs) 2004-11-10

Family

ID=6532833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971320A CZ294254B6 (cs) 1994-11-09 1995-11-09 Léčivo pro léčbu diabetes mellitus obsahující 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny, nové 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5968982A (cs)
EP (1) EP0790824B1 (cs)
JP (1) JP3012004B2 (cs)
KR (1) KR100273888B1 (cs)
CN (1) CN1105558C (cs)
AT (1) ATE212834T1 (cs)
AU (1) AU699480B2 (cs)
CZ (1) CZ294254B6 (cs)
DE (2) DE4439947A1 (cs)
DK (1) DK0790824T3 (cs)
ES (1) ES2170813T3 (cs)
FI (1) FI119880B (cs)
HU (1) HU224820B1 (cs)
IL (1) IL115920A (cs)
NO (1) NO316764B1 (cs)
NZ (1) NZ296524A (cs)
PL (1) PL181689B1 (cs)
PT (1) PT790824E (cs)
RU (1) RU2197960C2 (cs)
SK (1) SK284019B6 (cs)
TW (1) TW371656B (cs)
WO (1) WO1996015784A2 (cs)
ZA (1) ZA959451B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19605700A1 (de) * 1996-02-16 1997-08-21 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-Difluoralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
WO1999029640A2 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor
NZ513329A (en) * 1999-02-05 2003-11-28 Baylor University Medical Ct Nutritional supplement or pharmaceutical preparation comprising triglycerides with seven-carbon fatty acid
US20030162833A1 (en) 2001-08-01 2003-08-28 Roe Charles R. Fatty acid treatment for cardiac patients
US6740679B1 (en) * 1999-02-05 2004-05-25 Baylor University Medical Center Nutritional supplement or pharmaceutical preparation comprising triglycerides with seven-carbon fatty acid
CA2348799A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-22 Marcel Blais Appareil d'essai de composants electroniques
US20060051410A1 (en) * 2002-01-16 2006-03-09 Kobayashi Shin-Ichiro Pharmaceutical composition containing 2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)-dodecanoic acid
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
DE602004018634D1 (de) * 2003-05-23 2009-02-05 Kowa Co Carbonsäureverbindung und arzneimittel welches diese enthält
CN100368374C (zh) * 2003-05-23 2008-02-13 兴和株式会社 羧酸化合物及含有该化合物的医药
US7109242B2 (en) * 2003-05-23 2006-09-19 Kowa Company, Ltd. Carboxylic compound and medicine comprising the same
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
JPWO2005112944A1 (ja) * 2004-05-21 2008-03-27 興和株式会社 糖尿病の予防または治療のための薬剤
WO2005117855A1 (ja) * 2004-06-04 2005-12-15 Kowa Company., Ltd. 糖尿病の予防または治療のための薬剤
WO2006014353A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Baylor Research Institute Glycogen or polysaccharide storage disease treatment method
US20060025478A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Keisuke Inoue Medicine for prevention or treatment of diabetes
EP1772149A1 (en) * 2004-07-27 2007-04-11 Kowa Company. Ltd. Drug for prevention or treatment of diabetes
WO2006118187A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Ube Industries, Ltd. ２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩及びその製造中間体の製法
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
JP5298631B2 (ja) * 2007-05-18 2013-09-25 住友化学株式会社 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
JP2009001551A (ja) * 2007-05-18 2009-01-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
CA2963857A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
US8497382B2 (en) 2008-12-01 2013-07-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
KR101624040B1 (ko) * 2014-09-05 2016-05-25 박종희 쓰레기 컨테이너

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573332A (en) * 1968-07-19 1971-03-30 Union Oil Co Preparation of aliphatic acids and esters
IL64542A0 (en) * 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3634356A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-21 Epis Sa Arzneimittel enthaltend alpha-halogenierte dicarbonsaeuren
DE4224670A1 (de) * 1992-07-25 1994-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von â,w-Dicarbonsäuren als Fibrinogensenker

Also Published As

Publication number Publication date
HUT77627A (hu) 1998-06-29
FI971951A0 (fi) 1997-05-07
PT790824E (pt) 2002-07-31
AU699480B2 (en) 1998-12-03
IL115920A (en) 2003-11-23
ZA959451B (en) 1997-05-08
NZ296524A (en) 1999-11-29
DK0790824T3 (da) 2002-05-27
HU224820B1 (en) 2006-02-28
IL115920A0 (en) 1996-01-31
WO1996015784A3 (de) 1996-05-30
FI119880B (fi) 2009-04-30
EP0790824A1 (de) 1997-08-27
TW371656B (en) 1999-10-11
CN1171050A (zh) 1998-01-21
US5968982A (en) 1999-10-19
SK56897A3 (en) 1997-12-10
NO316764B1 (no) 2004-05-03
RU2197960C2 (ru) 2003-02-10
KR970706810A (ko) 1997-12-01
EP0790824B1 (de) 2002-02-06
DE59510042D1 (de) 2002-03-21
PL320167A1 (en) 1997-09-15
SK284019B6 (sk) 2004-08-03
NO972128D0 (no) 1997-05-07
AU4115396A (en) 1996-06-17
KR100273888B1 (ko) 2000-12-15
CN1105558C (zh) 2003-04-16
ES2170813T3 (es) 2002-08-16
PL181689B1 (pl) 2001-09-28
CZ294254B6 (cs) 2004-11-10
DE4439947A1 (de) 1996-05-15
NO972128L (no) 1997-07-09
WO1996015784A2 (de) 1996-05-30
ATE212834T1 (de) 2002-02-15
JP3012004B2 (ja) 2000-02-21
FI971951A (fi) 1997-07-07
JPH10510515A (ja) 1998-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ132097A3 (en) 2,2-dichloroalkanecarboxylic acids, process of their preparation and medicaments containing thereof
IE832761L (en) Aromatic compounds
JPH0351702B2 (cs)
EP0634396B1 (fr) Dérivés d&#39;amino-acides et leur utilisation comme inhibiteurs de l&#39;enképhalinase
EP0048136B1 (en) Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof
EP0233432B1 (fr) Composés polyfluoroalkylthio-méthyliques, leurs procédés de préparation et leurs applications comme agents tensio-actifs ou précurseurs de ces derniers
US4616087A (en) 2,5-bis alkyl sulfonyl and 2,5-bis alkyl thio substituted-pyridines
FR2494264A1 (fr) Nouveaux composes appartenant a la famille des ethers et thioethers de biphenyle, benzylphenyle, benzyloxyphenyle, benzylthiophenyle d&#39;a,o-glycols et hydroxythiols
CA2204527C (en) 2,2-dichloralkane-carboxylic acids, processes for their production and pharmaceutical agents containing these
JPS58150563A (ja) ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体
MXPA97003359A (en) Acidos 2,2-dicloroalcancarboxilicos, process for its preparation, medicaments that contain them and its use to treat resistance to the insul
FR2602228A1 (en) New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them
Oram Voss et al.
CA1201441A (fr) Procede de preparation de derives de l&#39;acide 2- thiophene acetique
EP0155885B1 (fr) Dihalogéno-2-3-fluoro-pronanals, leur procédé d&#39;obtention et leurs applications à l&#39;obtention d&#39;halogénures et d&#39;esters de dihalogéno-2,3-fluoro-2-propanoyles et de fluoroacrylates d&#39;alkyle ou d&#39;aryle
SU1340580A3 (ru) Способ получени замещенных алкановых кислот или их сложных эфиров (его варианты)
SU556599A1 (ru) Арил-( -алкил-п-метоксибензил)сульфиды, про вл ющие противовоспалительную активность
KR880001754B1 (ko) 에테르류 화합물의 제조방법
FR2783518A1 (fr) Inhibiteurs de lta4 hydrolase
FR2519981A1 (fr) Esters d&#39;acide 2-azido-3-mercapto-propionique s-substitues, procede pour leur preparation et leur utilisation
JPH0231071B2 (cs)
EP0141690A1 (fr) Procédé de formation de radicaux carbonés libres, ses applications en particulier à la polymerisation radicalaire
JPS5899462A (ja) ７−ヒドロキシプロスタグランデイン類
FR2555166A1 (fr) Procede de preparation de derives a-alkyles de l&#39;acide acetique
JPH05221917A (ja) ビス（４−アルコキシフェニル）エチレン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091109