CZ112994A3 - Derivatives of benzofuranyl- and thiophenyl-alkane carboxylic acid process of their preparation and their use as medicaments - Google Patents
Derivatives of benzofuranyl- and thiophenyl-alkane carboxylic acid process of their preparation and their use as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CZ112994A3 CZ112994A3 CZ941129A CZ112994A CZ112994A3 CZ 112994 A3 CZ112994 A3 CZ 112994A3 CZ 941129 A CZ941129 A CZ 941129A CZ 112994 A CZ112994 A CZ 112994A CZ 112994 A3 CZ112994 A3 CZ 112994A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched chain
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Deriváty kyseliny benzofuranyl- a 'thiof enýl-alícankarboxylové, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv.
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny benzofuranyla thiofenyl-alkankarboxylové, způsobu přípravy těchto sloučenin a použití uvedených derivátů v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známo, že NADPH oxidáza fagocytů představuje fyziologický zdroj hyperoxidových radikálových aniontů a reaktivních kyslíkových zbytků, které vznikají z těchto látek, přičemž tyto zbytky jsou důležité při obraně organismu vůči pathogenům. Ovšem nekontrolovaná tvorba těchto zbytků vede k poškození tkáně při zánětových procesech. Rovněž je z dosavadního stavu techniky známo, že zvýšení hladiny fagocytového cyklického AMP vede k inhibování tvorby kyslíkových zbytků, přičemž tato funkce v buňkách je senzitivnější než jiné funkce, jako je například agregace nebo uvolňování enzymů (viz. Int. Arch. Allergy Immunol. Vol. 97: str. 194-199, 1992).
Benzofuranové a benzothiofenové deriváty, které mají lipoxygenázový inhibiční účinek jsou popisovány v evropském patentu č. EP 146 243.
Podstata vynálezu
Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávaně zjištěno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I inhibuj í tvorbu kyslíkových zbytků a zvyšuj í úroveň buněčného cyklického AMP, k čemuž dochází pravděpodobně v důsledku inhibování fagocytové fosfodiesterázové aktivity.
Vynález se týká derivátů benzofuranyl- a thiofenylalkankarboxylových kyselin obecného vzorce I :
ve kterém znamená :
R a R stejné nebo rozdílné zbyrky, ktere jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogeny, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce -OR4 , -SR4 nebo -NRÓR7, ve kterých:
r6 znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahuj ící až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R4, R^ a R7 jsou stejné nebo rozdílné zbytky, které představují vodík, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenné až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické zbytky obsahuj ící až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, které jsou popřípadě substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího halogeny, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové 'skupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo znamenají zbytek obecného vzorce :
nebo znamenají alkylovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu, každá obsahující až 8 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin je případně monosubstituovaná až trisubstituovaná stejnými nebo »
rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, halogeny, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dále alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny nebo acylové skupiny, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec a každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlennou až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinou obsahující až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, na kterou je nakondenzován aromatický kruh, nebo N-methyl-substituovanou imidazolylovou skupinou, nebo zbytkem obecného vzorce :
/—λ ΛΛ /
-N O , -N ) , -N
CH3
nebo fenylovou skupinou, přičemž všechny kruhy jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, halogeny, karboxyskupinu a alkylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo jsou alkylová skupina nebo alkenylenová skupina o Q substituovány skupinou obecného vzorce -CO-NR R , ve které :
9
R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají fenylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, formylovou skupinu, vodík, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo :
9
R a R společně představují s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, pětičlennou až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, nebo :
r4 znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny, difluormethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -so2x, ve které :
X znamená trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, v
T představuje atom kyslíku nebo síry,
V představuje alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující každá 2 až 8 atomů uhlíku,
V představuje kyanoskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce -CO-R^O, -CO-NR3- •'•R3'2 , -CONrI^-SC^-RI4 a PO(OR^^) (OR^) nebo zbytek vzorce :
CH,
NCH, ve kterých :
rIO znamená hydroxylovou skupinu, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 8 atomů uhlíku,
1Ί 12 13
R , R a R představují stejné nebo rozdílné zbytky, vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, fenylovou skupinu nebo alkylovou nebo acylovou skupinu, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány hydroxylovou skupinou, nebo :
R3-3· znamená atom vodíku a 12
R znamená hydroxylovou skupinu,
nebo
12
R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu, r!4 znamená alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty ze souboru zahrnujícího halogeny, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,
R3^ a představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku nebo alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R představuje fenylovou skupinu, která je monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, halogeny, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, dále alkylové skupiny, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo skupinou obecného vzorce , -(0)a-S02~R^^ nebo
-so2-nr20r21, ve kterých :
a znamená číslo 0 nebo 1,
Τ Ύ 18
R a R mají stejný význam jako je uvedeno shora
12 v v souvislosti se subsxixuenxy R a R , pncemz jsou stejne jako tyto substituenty nebo rozdílné, nebo :
Rx' znamená atom vodíku, a znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku, a
r!9 má stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti se substituentem R^4, přičemž má stejný význam jako tento substituent nebo význam rozdílný, a
a R33 mají stejný význam jako bylo uvedeno v souvislosti se substituenty R^ a R^3, přičemž jsou stejné jako tyto substituenty nebo rozdílné, přičemž do rozsahu vynálezu rovněž náleží soli odvozené od těchto sloučenin.
Výše uvedené deriváty kyseliny benzofuranyla thiofenyl-alkankarboxylové podle uvedeného vynálezu mohou být rovněž přítomny ve formě svých solí. Obecně je možno uvést, že do rozsahu uvedeného vynálezu náleží soli s organickými nebo anorganickými bazickými sloučeninami nebo s kyselinami.
Ve výhodném provedení patří do rozsahu vynálezu fyziologicky přijatelné soli odvozené od výše uvedených sloučenin. Těmito fyziologicky přijaxelnými solemi odvozenými od těchto derivátů benzofuranyl- a thiofenylalkankarboxylových kyselin podle uvedeného vynálezu mohou být kovové soli nebo amonné soli látek podle uvedeného vynálezu, které obsahují volnou karboxylovou skupinu. Mezi zejména výhodné soli patří sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli a vápenaté soli a rovněž i amonné soli, které jsou odvozené od amoniaku, nebo organické aminy, jako je například ethylamin, diethylamin nebo triethylamin, diethanolamin nebo triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Těmito fyziologicky přijatelnými solemi mohou být rovněž soli sloučenin podle uvedeného vynálezu s anorganickými nebo anorganickými kyselinami. Mezi výhodné soli podle uvedeného vynálezu patří soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se buďto chovají jako obraz původní sloučeniny nebo zrcadlový obraz (enantiomery), nebo se nechovají jako obraz původní sloučeniny nebo zrcadlový obraz (diastereomery). Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží jak antipody a racemátové formy tak diastereomerní směsi. Tyto racemátové formy, stejně jako diastereomery, je možno rozdělit, čímž se získají stereoizomerně stejnorodé složky, přičemž toto rozdělení se provede běžnými způsoby používanými podle dosavadního stavu techniky.
Chránícími skupinami hydroxylové skupiny se v rámci uvedeného vynálezu, tak jak jsou v tomto popisu specifikovány, obecně míní chránící skupiny ze souboru zahrnujícího trimethylsilylovou skupinu, terc.butyldimethylsilylovou skupinu, benzylovou skupinu,
4-nitrobenzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, acetylovou skupinu, Tetrahydropyranylovou skupinu a benzoylovou skupinu. ,
Hererocyklická skupina obecně představuje pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, ve výhodném provedení pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený a který obsahuje až tři atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku jako heteroatomy, přičemž k tomuto kruhu může být připojen další aromatický kruh.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jedná o pětičlenné nebo šestičlenné kruhy, které obsahují atom kyslíku, síry a/nebo až dva atomy dusíku, přičemž tyto kruhy mohou být rovněž nakondenzovány k benzenovému kruhu.
Mezi výhodné výše uvedené heterocyklické zbytky patří následující skupiny : thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolylová skupina, chinoxazolylová skupina, cinnolylová skupina, thiazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indolylová skupina, morfolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidylová skupina a piperazinylová skupina.
Mezi výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu patř sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém :
2
R a R znamenají stejné nebo rozdílné zbytky, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor.
brom, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce -OR4, -SR4 a -NR6R7, ve kterých:
r6 znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující až atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
5 1
R4, R5 a R' jsou stejné nebo rozdílné zbytky, které představují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,3-thiazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahující až 5 atomů, uhlíku, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo znamenaj i zbytek obecného vzorce :
nebo znamenají alkylovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin je případně monosubstituovaná až trisubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dále alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny nebo acylové skupiny, všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo chinolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, '1,3-thiadiazolylovou skupinou, thienylovou skupinou, imidazolylovou skupinou nebo N-methyl-substituovanou imidazolylovou skupinou, na kterých může být nakondenzován aromatický kruh, nebo zbytkem obecného vzorce :
nebo fenylovou skupinou, přičemž všechny kruhy jsou případně monosubstituovaný nebo disubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, fluor, chlor, brom, jod, karboxyskupinu a alkylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo jsou alkylová skupina nebo alkenylenová skupina
Q Q substituovány skupinou obecného vzorce -CO-NR R , ve které :
R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají fenylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, benzylovou skupinu, formylovou skupinu, vodík, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo :
R3 a R^ společně představují s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, morfolinylovou skupinu piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo pyrrolidinýlovou skupinu, nebo :
r4 znamená acetylovou skupinu, benzylovou skupinu tetrahydrofluorenylovou skupinu, difluormethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -S02X, ve které :
X znamená trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo methylovou skupinu,
T představuje atom kyslíku nebo síry,
V představuje alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující každá 2 až 6 atomů uhlíku,
V představuje kyanoskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce -CO-R^6, -CO-NR^^R·'·2,
-CONR^2 _ S02-R^^ a PO (OR·^) (orI-6) nebo zbytek vzorce
CH,
NCH, ve kterých znamená hydroxylovou skupinu, cyklopropyloxyskupinu, čyklopentyloxyskupinu, cyklohexy loxy skupinu, nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,
R11, a r13 předsravují stejné nebo rozdílné zbytky, vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, fenylovou skupinu nebo alkylovou nebo acylovou skupinu, každá obsahující až 4 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány hydroxylovou skupinou, nebo :
rH znamená atom vodíku a 1 9
R znamená hydroxylovou skupinu, nebo :
rH a rI^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají pyrrolidinylový kruh, piperidinylový kruh nebo morfolinylový kruh, r!4 znamená alkylovou skupinu obsahuj ící až 5 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 at omů uhlí ku,
R3··3 a R2·0 představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku nebo alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R představuje fenylovou skupinu, která je monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo
rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, nitroskupinu, tr if luormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, tetrazolylovou skupinu, dále alkylové skupiny, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou obecného vzorce -NR R ,
-(O)a-SO2-R19 nebo -SO2-NR20R21, ve kterých :
a znamená číslo 0 nebo 1,
18
R a R mají stejný význam jako je uvedeno shora 11 17 v souvislosti se substituenty R a R , přičemž jsou stejne jako tyto substituenty nebo rozdílné, nebo :
7
R znamená atom vodíku, a 1 8
R znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku, a
R^·9 má stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti se substituentem R^, přičemž má stejný význam jako tento substituent nebo význam rozdílný, a
71
R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno 11 17 v souvislosti se substituenty R a R , přičemž jsou stejne jako tyto substituenty nebo rozdílné, a soli odvozené od těchto sloučenin.
Mezi zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce I ve kterém :
R1 znamená atom vodíku,
R předsravuje fluor, chlor, brom, nitroskupinu,
-trifluormethylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce -0R4 nebo -NR6R7, ve kterých:
R4 znamená skupinu obecného vzorce -SC^X, ve které :
X znamená trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, methylovou skupinu nebo difluormethylovou skupinu, nebo
R4 představuje atom vodíku, tetrahydropyranylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, acetylovou skupinu, benzylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahující až 4 atomů uhlíku, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo znamenají zbytek obecného vzorce :
nebo znamenají alkylovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dále alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny nebo acylové skupiny, všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo chinolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou nebo N-methyl-substituovanou imidazolylovou skupinou, na kterých může být nakondenzován aromatický kruh, nebo zbytkem obecného vzorce :
ΛΑ /
-N O -N
V_/ ' \
nebo fenylovou skupinou, přičemž všechny kruhy jsou případně monosubstituovány nebo disubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty. ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, fluor, chlor, brom, karboxyskupinu a alkylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 4 atomů uhlíku, nebo jsou alkylová skupina nebo alkenylenová skupina o g substituovány skupinou obecného vzorce -CO-NR R , ve které :
R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, formylovou skupinu, vodík, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo ( alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 3 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo :
R.8 a R^ společně představují s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, morfolinylovou skupinu piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, r6 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
-η
Rz představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
T představuje atom kyslíku nebo síry,
V představuje alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující každá 2 až 5 atomů uhlíku,
V představuje kyanoskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CO-R^®, -CO-NR^^R'''3,
-CONR^3-SO2-R14 a PO(OR3^)(OR3^) nebo zbytek vzorce
CH,
NCH, ve kterých :
rIO znamená hydroxylovou skupinu, cyklopr opy loxy skupinu, cyklopentyloxyskupinu , cyklohexyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku,
R3 3 , a R3·3 představují stejné nebo rozdílné zbytky, vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, fenylovou skupinu nebo alkylovou nebo acylovou skupinu, každá obsahující až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány hydroxylovou skupinou, nebo :
rH znamená atom vodíku a 1 2
R znamená hydroxylovou skupinu, nebo :
12
R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají pyrrolidinylový kruh, piperidinylový kruh nebo morfolinylový kruh znamená alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku,
R-^5 a r!6 edstavuj i stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku nebo alkylové skupiny obsahující až 5 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
τ.
R představuje fenylovou skupinu, která je monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, dále alkylové skupiny, > alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo skupinou obecného vzorce -NR32R3® , - (0)^SC^-R^ nebo
-so2-nr20r21, ve kterých :
a znamená číslo 0 nebo 1, r!7 a R^S mají stejný význam jako je uvedeno shora
1 ? + . „ .
v souvislosti se substituenty R a R , pricemz jsou stejne jako tyto substituenty nebo rozdílné, nebo :
7
R znamená atom vodíku, a
-J O z z z
RiO znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 5 atomů uhlíku, a
R3·^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti se substituentem R3^, přičemž má stejný význam jako tento substituent nebo význam rozdílný, a
Π 71
R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno
17 v .z v souvislosti se substituenty Rx a R , pncemz jsou stejne jako tyto substituenty nebo rozdílné, a soli odvozené od těchto sloučenin.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že :
(A) se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II :
o·
ve kterém :
R1, T, V a V mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v 4 ’
R představuje skupinu obecného vzorce -OR , ve ktere R ma stejný význam jako shora uvedený význam pro R4, ovšem neznamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce III :
R3—CO—CH2—Y (III) ve kterém :
R ma stejný význam jako bylo uvedeno shora, a Y představuje obvyklou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylátová skupina nebo mesylátová skupina, přičemž ve výhodném provedení je touto skupinou atom bromu, přičemž reakce probíhá v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazické látky za současné cyklizace, která proběhne obvyklými metodami, nebo (B) v případě, že V představuje alkenylovou skupinu, potom sloučenina obecného vzorce IV :
C,
^22 ve kterém :
R3·, R3 , T a R22 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se nejprve převede reakcí s N-bromsukcinimidem v prostředí inertního reakčního rozpouštědla a v přítomnosti katalyzátoru na sloučeninu obecného vzorce V :
Z T CO—R3
R-22 ve kterém :
R2, R2, Ta R22 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom následuje hydrolýza na sloučeninu obecného vzorce VI :
(Ví) ve kterém :
3 22
R , R , T a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž v posledním stupni tato sloučenina reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII :
(OR23)2P(O)—ch2—CO—NR1:LR12 (VII) ve kterém :
i i 12
R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a 23
R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v prostředí inertního rozpouštědla a v přítomnosti bazické sloučeniny, přičemž :
v případě volné hydroxylové funkce (to znamená jestliže R4 — vodík) se odstraní chránící skupina, což se provede obvyklým způsobem běžně známým z dosavadního stavu techniky, v případě kyseliny (to znamená jestliže = OH) se estery hydrolyzuj i , v případě různých esterů (R·^ není skupina OH) se kyselina esterifikuje se vhodným alkoholem v přítomnosti katalyzátoru za použití běžných metod, a v případě, amidů a sulfonamidů (to znamená
R4/R5/R7 = -CONR8R9 / V = C0NR1:LR12 / -C0NR13-S02R14) následuje amidace nebo sulfonamidace za použití aminových sloučenin obecného vzorce VIII :
HN—R24R25 (VIII) nebo sulfonamidů obecného vzorce IX :
H—NR13—SO2R14 (IX) ve kterých :
R24 a R23 mají stejný význam jako v případě substituentů R®, R^ , R2^ a R^2, a
R3·3 a R24 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž se vychází přímo z esterů nebo se vychází z volných karboxylových kyselin, popřípadě se postup provádí v přítomnosti výše uvedených látek a/nebo dalších látek.
Postup podle uvedeného vynálezu je možno ilustrovat pomocí následujících reakčních schematů (A) a (B) :
och3 ρ-toluensulfonová kyselina me tanol
Br
Br
Br
Reakční schéma B
N-bromsukcinimid
->
CC14, dibenzoylperoxid
CH3
NaHCO3, DMSO
->.
ch3
ch3
c.
Reakční schéma B (pokračování)
ch3
Uvedenými vhodnými' rozpouštědly jsou obvykle běžná organická rozpouštědla, která nepodléhají změnám za zvolených reakčních podmínek. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je možno do této skupiny rozpouštědel zařadit ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, aceton, dimethylsulfóxid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, pyridyl, methylethylketon nebo methylisobutylketon.
Vhodnými bazickými látkami jsou obvykle anorganické nebo organické bazické látky. Mezi tyto látky je možno ve výhodném provedení podle vynálezu zařadit hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, dále hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methoxid sodný nebo methoxid draselný, ethoxid sodný nebo ethoxid draselný nebo terč.-butoxid draselný, nebo organické aminy, jako například trialkyl (C-^-Cg) aminy , jako je například triethylamin, nebo heterocyklické sloučeniny, jako je například 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo amidy, jako je například amid sodný, butylamid lithný nebo butyllithium, pyridin nebo methylpiperidin. Rovněž je možno použít jako bazických látek alkalických kovů, jako je například sodík, nebo hydridů těchto alkalických kovů, jako je například hydrid sodný. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako bazických látek používá uhličitan draselný, butyllithium a hydrogenuhličitan sodný.
v..·
Taxo bazická látka se používá v množství odpovídajícímu 1 molu až 10 molů, ve výhodném provedení v množství od 1,0 molu do 2,1 molu, na 1 mol sloučeniny obecného vzorce III.
Tyto výše uvedené reakce podle vynálezu se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -70 °C do +100 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od -70 °C do +80 °C, a při normálním tlaku.
Cyklizace probíhá podle uvedeného vynálezu obvykle při teplotě pohybující se v rozmezí od +30 °C do +180 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v rozmezí od + 60 °C do +120 °C, a při normálním tlaku.
Postup podle uvedeného vynálezu se obvykle provádí při normálním tlaku. Tento postup je možno ovšem rovněž provádět při zvýšeném tlaku nebo při sníženém tlaku, jako například při tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.
Při provádění bromace jsou vhodnými rozpouštědly halogenuhlovodíková rozpouštědla, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen. Ve výhodném provedení podle vynálezu se k bromaci za použití N-bromsukcinimidu používá chloridu uhličitého jako rozpouštědla, v případě bromace za pomoci bromidu boritého se výhodně používá dichlormethanu jako rozpouštědla a v případě bromace za pomoci kyseliny bromovodíkové se jako rozpouštědla výhodně používá kyselina octová.
Při bromaci se jako vhodných katalyzátorů obvykle používá látek produkujících radikálové zbytky, jako je například dibenzoylperoxid nebo azo-bis-isobutyronitril. Ve výhodném provedení se používá dibenzoylperoxid.
Katalyzátor se používá v množství v rozmezí od '0,001 molu do 0,2 molu, ve výhodném provedení podle vynálezu v množství od 0,1 molu do 0,05 molu, na mol sloučeniny obecného vzorce IV.
Bazická látka se používá v množství v rozmezí od 1 molu do 10 molů, ve výhodném provedení podle vynálezu v množství od 2,0 molů do 2,1 molu, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VII.
Tato uvedená bromace se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -30 °C do +150 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od -20 °C do +50 °C.
Dále je třeba uvést, že se tato bromace obvykle provádí při normálním tlaku, Ovšem je rovněž možno tuto bromaci provádět při zvýšeném tlaku nebo při sníženém tlaku, jako například při tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.
Tento postup se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od +10 °C do +150 C, ve výhodném provedení v rozmezí od +20 °C do +100 °C.
Dále se tento postup obvykle provádí při normálním tlaku. Ovšem je rovněž možno tento postup provádět při zvýšeném tlaku nebo při sníženém tlaku, jako například při tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.
Mezí vhodné bazické látky k provedení hydrolýzy patří běžně používané anorganické bazické látky. Mezi tyto vhodné bazické látky je možno ve výhodném provedení podle vynálezu zařadit hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, dále uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methoxid sodný nebo methoxid draselný, ethoxid sodný nebo ethoxid draselný nebo terč.-butoxid draselný. Ve výhodném provedení se podle vynálezu jako bazických látek používá hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Mezi vhodná rozpouštědla k provedení hydrolýzy patří voda nebo organická rozpouštědla, která se obvykle používají k provedení hydrolýzy. Mezi tato rozpouštědla je možno ve výhodném provedení podle vynálezu zařadit alkoholy, jako je například methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Zejména výhodné je použití alkoholů, jako je například methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol. Rovněž je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.
Hydrolýzu je rovněž možno provést za použití kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá kyselina trifluoroctová.
Obvykle se tato hydrolýza provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 180 °C, ve výhodném provedení při teplotě pohybující se v rozmezí od +20 °C do +160 °C.
Všeobecně se tato hydrolýza provádí za normálního tlaku. Ovšem je rovněž možno pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku (jako například při tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0,5 MPa).
Při provádění této hydrolýzy se bazická látka obvykle používá v množství v rozsahu od 1 do 3 molů, ve výhodném provedení v rozmezí od 1 do 1,5 molu, vztaženo na 1 mol esteru. Zejména výhodné je podle uvedeného vynálezu použití reakčních složek ve vzájemných jednomolárních množstvích.
Uvedená amidace/sulfonace se podle vynálezu obvykle provádí v jednom z výše uvedených rozpouštědel, ve výhodném provedení se používá dichlormethan. Při provádění tohoto postupu je možno případně vycházet z karboxylové kyseliny, přičemž se dále převede tato karboxylová kyselina na aktivovanou formu, jako je například odpovídající halogenid kyseliny, která se připraví z odpovídající kyseliny reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným, bromidem fosforitým nebo oxalylchloridem. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se aktivovaná forma kyseliny připraví z odpovídajících kyselin za použití dicyklohexylkarbodiimidu, hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu nebo karbonyldiimidazolu, a reakce se provádí in šitu za použití odpovídajících sulfonamidů.
Tato amidace a sulfonamidace se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °C do +80 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě v rozmezí od -10 °C do +30 ’C.
Kromě výše uvedených bazických látek jsou dalšími vhodnými bazickými látkami k provedení těchto reakcí ve výhodném provedení triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU a DABCO. '
Tato bazická látka se používá v množství v rozmezí od 0,5 molu do 10 molů/litr, ve výhodném provedení v rozmezí od 1 molu do 2 molů, vztaženo na 1 mol vhodného esteru nebo kyseliny.
Při provádění výše uvedené sulfoamidace je možno použít látek vážících kyselinu, přičemž těmito látkami jsou uhličitany alkalických kovů nebo uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, dále hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo organické bazické látky, jako je například pyridin, triethylamin, N-methylpiperidin nebo bicyklické amidiny, jako je například
1.5- diazabicyklo[3,4,0]non-5-en (DBN) nebo
1.5- diazabicyklo[3,4,0]undec-5-en (DBU). Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá pro tyto účely uhličitan draselný.
Mezi vhodná dehydratační činidla je možno zařadit karbodiimid, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid
N- (3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu, nebo je možno použít karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, nebo anhydrid propanfosfonové kyseliny nebo isobutylchlormravenčan nebo benzotriazolyloxy-tri(dimethyl34 amino) f osf oniumhexafluorf osf át nebo dif enylf osf oramidát nebo methansulfonylchlorid, přičemž tyto látky se popřípadě používají v přítomnosti bazických látek, jako je například triethylamin nebo N-ethylmorfolin nebo N-methylpiperidin nebo dicyklohexylkarbodiimid a N-hydroxysukcinimid.
Tato činidla vážící kyselinu a dehydratační reakční činidla se obvykle používají v množství pohybujícím se v rozmezí od 0,5 do 3 molů, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 1 molu do 1,5 molu, vztaženo na 1 mol odpovídající karboxylové kyseliny.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce II a III představují známé sloučeniny nebo se jedná o sloučeniny, které je možno snadno připravit podle publikovaných metod z dosavadního stavu techniky.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce IV představují v některých případech známé sloučeniny, přičemž je možno je připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce X :
ve kterém :
R1, T a R2^ mají stejný výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž se tato reakce provádí v prostředí jednoho z výše uvedených rozpouštědel a bazických látek, ve výhodném provedení se použije acetonu
c.,· a uhličixanu draselného..
Tyco bazické láxky se používají v množsxví pohybuj ícímu se v rozmezí od 1 molu do 10 molů bazické láxky, ve výhodném provedení od 1,0 molu do 2,1 molu, vzxaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce X.
Taxo reakce se obvykle provádí při xeploxě v rozmezí od +30 °C do +100 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od +40 °C do +80 °C a při normálním xlaku.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce VIII, IX a X paxří mezi známé láxky.
Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou v někxerých případech známé a je možno je připravix podle výše popsaných posxupů.
Sloučeniny obecného vzorce VII předsxavují v někxerých případech známé láxky, přičemž je možno je připravix běžnými mexodami.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují specifický účinek a sice v xom, že inhibují xvorbu hyperoxidu v důsledku působení polymorfonukleárních leukocyxů (PMN) aniž by docházelo ke zhoršování jiných buněčných funkcí, jako je například degranulace nebo agregace. Taxo inhibice je zprosxředkována zvýšením hladiny buněčného cAMP a nasxává důsledku inhibice fosfodiesxerázy xypu IV zodpovědné za degradaci xohoxo cAMP.
Tyxo láxky podle vynálezu je xudíž možno použíx jako léčiv pro konxrolování akuxních a chronických záněxových procesů.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno ve výhodném provedení použít k léčení a prevenci akutních a chronických zánětových onemocnění dýchacích cest, jako je například emfyzém, alveolitida, šoková plíce, astma, bronchitida, arterioskleróza a arthróza, a zánětová onemocnění gastrointestinálního traktu a myokarditidy. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou kromě toho vhodné ke zmenšování poškození infarktové tkáně po reoxygenaci.
V tomto případě je výhodné současně podávat allopurinol k inhibování xanthinoxidázy. Rovněž je možno vhodně použít kombinované terapie za použití peroxiddismutázy.
Popis prováděných testů.
1. Postup přípravy lidských PMN.
Od zdravých subjektů byla odebrána krev venózní punkcí, přičemž neutrofily byly vyčištěny dextranovou sedimentací a potom byly suspendovány v médiu s pufrem.
2. Inhibování produkce peroxidových radikálových aniontů stimulované FMLP.
Neutrofily (2,5 x 105 ml1) byly smíchány s cytochromem C (1,2 miligramu/mililitr) v jímkách mikrotitrační desky. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, určené k testování, byly přidány ve formě roztoku v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace těchto sloučenin se pohybovala v rozmezí od 2,5 nM to 10 μΜ, přičemž koncentrace DMSO byla 0,1 % obj./obj. ve všech jímkách. Po přidání cytochalasinu b (5 gg x ml-3·) byly desky inkubovány po dobu
- 37 5 minut při teplotě 37 °C. Neutrofily byly potom stimulovány přídavkem 4 x 10~8 M FMLP, přičemž množství vznikajícího peroxidu bylo měřeno jako inhibovatelná redukce cytochromu C peroxiddismutázou monitorováním OD^^o ve spektrofotometrové mikrotitrační desce Thermomax. Počáteční hodnoty byly zjištěny za použití kinetického výpočtového programu Softmax. Porovnávací jímky obsahovaly 200 jednotek peroxiddismutázy.
Inhibování peroxidu bylo vypočteno podle následuj ící rovnice :
[1 - ((Rx - Rb))]* 100 ((Ro - Rb)) ve které znamená :
Rx míra účinku v jímce obsahující sloučeninu podle vynálezu,
Ro míra účinku v kontrolní j ímce,
Rb míra účinku kontrolní j ímce obsahuj ící peroxiddismutázu.
3. Měření koncentrace cyklického AMP v PMN.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu byly inkubovány se 3,7 x 106 PMN po dobu 5 minut při teplotě 37 °C, přičemž __ o potom bylo přidáno 4 x 10_o M FMLP. Po 6 minutách byl vysrážen protein přídavkem 1 % obj . /obj. koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 96 % obj./obj. ethanolu, který obsahoval 0,1 mM EDTA. Po odstředění byly ethanolové extrakty odpařeny do sucha pod atmosférou dusíku a tento podíl byl potom opětně suspendován v 50 mM Tris/HCl o hodnotě pH 7,4, který obsahoval 4 mM EDTA. Koncentrace cyklického AMP v těchto extraktech byla stanovena za použití vazebného testu AMP-protein podle Amersham International plc. Koncentrace cyklického AMP byla vyjádřena jako procentický podíl vztažený na kontrolní inkubované vzorky obsahující vehikulum.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce :
| Příklad č. | % zvýšení [cAMP] při 1 μΜ (kontrola 100) |
| 30 | 394 |
4. Test na PMN fosfodiesterázu.
Podle tohoto testu byly PMN suspenze (102 buněk/mililitr) zpracovány ultrazvukem po dobu 6 x 10 sekund, přičemž toto zpracování bylo prováděno na ledu.
Potom byly alikvótní podíly (100 μΐ) inkubovány po dobu 5 minut při teplotě 37 °C sloučeninami podle vynálezu nebo -2 vehikulem a potom byl proveden přídavek ^H-cAMP (1 mM a 200 nCi na jednu inkubaci). Po 20 minutách byla reakce zastavena zahříváním při teplotě 100 °C po dobu 45 sekund. Po ochlazení bylo do každé trubice přidáno 100 miligramů ’ -nukleotidázy a vzorky byly inkubovány po dobu 15 minut 3 při teplotě 37 'C. Konverze H-adenosinu byla zjištěna iontovýměnnou chromatograf ickou metodou za použití Dowex AG-lx (chloridová forma), přičemž následovala kapalná scintilace. Procentuální inhibice byla zjištěna porovnáním s kontrolními vzorky obsahujícími vehikulum.
5. Účinek intravenozně podaných sloučenin na kožní edém u morčat vyvolaný FMLP.
Podle tohoto testu byla morčata (o průměrné hmotnosti v rozmezí 600 až 800 gramů) anestetizována pentobarbitalem sodným (40 miligramů/kilogram i.p.) a dále jím byly aplikovány injekce (i.V.) 0,5 mililitru směsi pentaminové modři (5 % V/V) a (1 μΐ/jedno morče). Po 10 minutách následovaly 3 intradermální injekce FMLP (10 gg/jedno místo), 1 injekce histaminu (1 gg/jedno místo) a 1 injekce vehikula (100 gl 0,2 % DMSO V/V v Hanksově solném tlumícím roztoku), přičemž aplikace těchto injekcí byla provedena do levé poloviny testovaných zvířat (předinjekční místa). Po pěti minutách bylo podáno léčivo (v množství 1 ml/kg) nebo vehikulum (50 % PEG 400 V/V v destilované vodě, 1 ml/kg) (i.V.). Po dalších 10 minutách byly aplikovány stejné intradermální injekce podle tohoto schématu do druhé poloviny testovaných zvířat (postinjekční místa). Potom byla zvířata ponechána k vyvolání odezvy, což trvalo 15 minut, načež byla tato zvířata usmrcena a byly jím odebrány vzorky krve.
Místa na kůži a plasmové vzorky byly vyhodnocovány po dobu 1 minuty na gamma čítači a stupeň edému byl vyhodnocen jako gl plasmy/místo kůže. Na základě výsledků byla provedena statistická analýza průměrné hodnoty ze 3 hodnot gl plazmy získané v případě FMLP/zvíře pomocí párově prováděného t-testu na předinjekčním místě. Procentuální inhibice dosažená léčivem nebo v případě vehikula byla vypočítána podle následujícího vztahu :
X μΐ plasmy (postinjekční místo) 1 - -X μΐ plasmy (předinjekční místo) x 100
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce :
| Příklad č. | % inhibice | (mg/kg) |
| 30 | 40,0 | (1) |
6. Účinek orálně podaných sloučenin na kožní edém u morčat vyvolaný FMLP.
In vivo testy p.o. :
Podle tohoto testu byla morčata (o hmotnosti v rozsahu od 600 do 800 gramů) ponechána hladovět po dobu přes noc a potom jím bylo podáno vehikulum (1 % Tylosa w/v v množství 5 ml/kg) nebo léčivo (10 mg/kg; 2 mg/ml v 1 % Tylosy při 5 ml/kg) , přičemž po 40 minutách byla tato zvířata anestetizována pentobarbitalem sodným (40 mg/kg; i.p.), načež jím bylo injekčně aplikováno (i.V.) 0,6 mililitru směsi pontaminové modři (5 % w/v) a ^^^H-HSA (1 μ Ci/zvíře) . Po 90-ti minutách po tomto orálním předběžném ošetření byla provedena injekční aplikace FMLP (50 μg/mísΐo) (i.d.) na 4 různých místech, histaminu (1 μg/mísτo) a vehikula (100 μΐ, % DMSO v/v v Hanksově solném tlumícím roztoku), přičemž aplikace těchto dvou látek byla provedena injekčně (i.d.) na dvou různých místech.
c·..
Odezva byla ponechána vyvíjet po dobu 30 minut a potom byla zvířata usmrcena a dále jím byly odebrány.vzorky krve.
Místa na kůži a plasmové vzorky byly vyhodnocovány po dobu 1 minuty na gamma čítači. Stupeň edému byl vyhodnocen jako μΐ plasmy/místo kůže.
Na základě výsledků byla provedena statistická analýza na průměrnou hodnotu ze 4 hodnot μΐ plazmy získané v případě FMLP/zvíře pomocí Mann-Whitney U-testu.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce :
| Příklad č. | % inhibice | (mg/kg) |
| 30 | 46 | (25) |
Nové účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno převést známými metodami na obvyklé farmaceutické prostředky, jako jsou například tablety, povlečené tablety, pilulky, granule, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, a rovněž je možno pro přípravu těchto farmaceutických prostředků použít inertních netoxických farmaceuticky vhodných přídavných látek nebo rozpouštědel.
V této souvislosti je třeba uvést, že terapeuticky účinné sloučeniny mohou být v každém jednotlivém případě obsaženy v uvedených prostředcích v koncentraci v rozsahu od přibližně 0,5 % do 90 % hmotnosti celkové směsi, jinak řečeno v množství, které je dostatečné k dosažení výše uvedeného dávkového rozmezí.
Tyto farmaceutické, prostředky se připraví například smícháním účinné sloučeniny s rozpouštědly a/nebo pomocnými látkami, přičemž v případě potřeby je možno použít emulgačních a/nebo dispergačních činidel, například v případě použití vody jako ředidla je možno použít v případě potřeby organických rozpouštědel jako pomocných rozpouštědel.
Podávání těchto farmaceutických prostředků je možno provést obvyklým způsobem, ve výhodném provedení se tato aplikace provádí perorálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenózně.
V případě parenterálního podávání je možno použít roztoků účinných sloučenin podle uvedeného vynálezu v kombinaci se vhodnými kapalnými vehikuly.
Všeobecně je možno uvést, že podle uvedeného vynálezu se ukázalo výhodné při intravenózním podávání aplikovat množství, která se pohybují v rozmezí od přibližně 0,001 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v rozmezí od přibližně 0,01 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo účinného výsledku, přičemž při perorálním dávkování se tato dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti do 25 mg/kg, ve výhodném provedení od přibližně 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti do 10 mg/kg.
Ovšem v běžné praxi mohou nastat případy, kdy je nezbytné použít jiná množství, než jsou výše uvedené koncentrace, což zejména závisí na tělesné hmotnosti, na charakteru aplikační metody, na individuálním chování vůči podávanému léčivu, na způsobu formulování tohoto léčiva a na době nebo časovém intervalu, ve kterém se toto podávání provádí. Z výše uvedeného vyplývá, že v některých případech mohou přicházet v úvahu menší dávky, než jsou výše uvedené minimální dávky, přičemž se dosáhne vhodného účinku, zatímco v jiných případech je nutno překročit horní hranici uvedeného dávkového množství. V případě podávání relativně vysokých množství je vhodné rozdělit toto množství na několik jednotlivých dávek podávaných v průběhu dne.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech budou blíže uvedeny sloučeniny podle uvedeného vynálezu, postupy jejich přípravy a použité meziprodukty pomocí konkrétních příkladů provedení, které mají za účel vynález pouze ilustrovat, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
| Použitá I | rozpouštědla petrolether : | ethylacetát v poměru 6 | : 1 |
| II | petrolether : | ethylacetát v poměru 5 | : 1 |
| III - | petrolether : | ethylacetát v poměru 5 | : 2 |
| IV | dichlormethan | : methanol v poměru 95 | : 5 |
| V VI | dichlormethan dichlormethan | : methanol v poměru 9 : | 1 |
| DMF - | dimethylformamid |
Postup přípravy výchozích sloučenin
Příklad I
Postup přípravy methylesteru kyseliny 2’-hydroxy-3 oxo-4 ’ -[tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]benzenbutanové.
OCH3
Podle tohoto provedení bylo 20 gramů (což odpovídá 0,089 molu) methylesteru kyseliny 2’,4’-dihydroxy3-oxo-benzenbutanové rozpuštěno ve 200 mililitrech směsi dichlormethanu a tetrahydrofuranu (v poměru 95 : 5) a dále bylo postupně přidáno 9,2 mililitru (což představuje 0,1 molu) 3,4-dihydro-2H-pyranu a 10 miligramů p-toluensulfonové kyseliny. Takto získaná suspenze byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V další fázi tohoto postupu bylo přidáno 400 mililitrů roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^, načež organická vrstva byla oddělena a promyta třikrát vodou. Tato organická fáze byla usušena za použití síranu sodného Na2S0^ a zkoncentrována za použití vakua. Zbytek byl rekrystalován z diethyletheru.
Výtěžek : 13,4 gramu (což je 49 % teoretické hodnoty).
Rf = 0,55, I.
Příklad
II
Postup přípravy 4-benzyloxy-2-hydroxyacetofenonu.
O
OH
O
Podle tohoto provedení byly ekvivalentní podíly, to znamená 152,15 mililitru (což je 1,0 mol) 2,4-dihydroxyacetofenonu a 118,9 mililitru (což je 1,0 mol) benzylbromidu, rozpuštěny v 1,2 litru acetonu, přičemž potom bylo přidáno 138 gramů uhličitanu draselného a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 5 hodin. V následující fázi byla tato směs zfiltrována, matečný louh byl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl rekrystalován z diethyletheru.
Výtěžek : 197 gramů (což je 81 %)
Rf = 0,82, III.
Příklad III
Postup přípravy 6-benzyloxy-3-methy1-2-(4-methylbenzoyl)benzo[b]furanu.
Podle tohoto provedení byly ekvivalentní podíly, to znamená 137,7 gramu (což představuje 0,47 molu) 4-benzyloxy-2-hydroxy-acetof enonu a 100 gramů, (což je 0,47 molu) GJ-brom-4-methylacetofenonu, promíchávány za teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin ve 700 mililitrech acetonu v přítomnosti 65 gramů uhličitanu draselného K2C03. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, čímž byl získán zbytek, který byl rekrystalován z diethyletheru.
Výtěžek : 94 gramů (což je 56 %) .
Rf = 0,63 , II .
Příklad IV
Postup přípravy 6-benzyloxy-3-brom-methyl-2-(4-methylbenzoy1)benzo[b]furanu.
CH3
Podle tohoto provedení bylo 39,1 gramu (což představuje 0,11 molu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu III rozpuštěno v 50 mililitrech chloridu uhličitého, přičemž k tomuto reakčnímu roztoku bylo přidáno 21,5 gramu (což představuje 0,12 molu) N-bromsukcinimidu a takto získaná reakční směs byla zpracována 0,3 gramu dibenzoylperoxidu a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Tato reakční směs byla potom zfiltrována za horka, přičemž použité rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu a získaný zbytek byl vyčištěn chromatografickým postupem.
Výtěžek : 19,4 gramu (což je 41 %) .
Rf = 0,8, VI.
Příklady V a VI
Postup přípravy 6-benzyloxy-2-(4-methylbenzoyl)-3benzofuran-karboxaldehydu (příklad V) .
C : ·
CH3
Podle tohoto provedení bylo 10,4 gramu hydrogenuhličitanu sodného NaHCOg v 60 mililitrech DMSO zahřáto pod atmosférou argonu na teplotu 150 °C. Potom bylo přidáno 7,0 gramů (což představuje 16 mmolů) 6-benzyloxy3-brom-methy1-2-(4-methylbenzoyl)benzo[b]furanu, který byl rozpuštěn v 60 mililitrech DMSO, přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 1 minuty. Po 15-ti minutovém zahřívání při teplotě 150 ’ C byla tato reakční směs nalita na led a potom extrahována třikrát směsí ethylacetát/diethylether v poměru 1:1. Organická fáze byla promyta dvakrát vodou, jednou roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu horečnatého MgSO^. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl vyčištěn chromatografickou metodou.
Výtěžek : 5,4 gramu (což je 91 %).
Rf = 0,74, VI.
Přidáním benzylbromidu (příklad VI) v pevné formě byl získán 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-(4-methylbenzoyl)benzo[b]furan (příklad VI), který byl izolován v proměnlivém výtěžku.
CH3
Rf : 0,17, II.
Příklad VII
Postup přípravy methylesteru kyseliny 2’-hydroxy-3-oxo5 ’ - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]benzenbutanové.
OCH3
Sloučenina podle tohoto příkladu byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle příkladu I. Výtěžek : 56 %.
Rf = 0,58.
Postupy přípravy
Příklad 1
Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-(4-brom-benzoyl)6- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -3-benzofuranpropanové .
O
Br
Podle tohoto provedení byly ekvivalentní podíly, to znamená 1,5 gramu (což představuje 4,9 mmolu) methylesteru 2 ' -hydroxy-3-oxo-4’-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]benzenbutanové kyseliny a 1,35 gramu (což představuje 4,9 mmolu) oj-brom-4-bromacetofenonu, rozpuštěny v 50 mililitrech acetonu, přičemž k této reakční směsi bylo přidáno 1,35 gramu (což představuje 9,7 mmolu) uhličitanu draselného. Takto připravená suspenze byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Získaná směs byla zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu, přičemž zbytek byl přemístěn do ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze byla promyta třikrát vodou, jednou roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl usušen síranem sodným Na2S0^ a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl potom dále přečištěn chromatografickým c,,~ postupem (na silikagelu 60).
Výtěžek : 1,54 gramu (což je 65,1 %) .
= 0,53, I.
V následujících tabulkách č. 1 a 2 jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým způsobem jako je postup podle tohoto příkladu 1.
ABULKA č. 1
O
| Př. č. | A | D | E | L | Rozp. | Rf* | Výt. (% teor | |
| 2 | H | H | no2 | H | 0,72, | III | 29 | |
| 3 | H | H | och3 | H | 0,48, | II | 50 | |
| 4 | H | H | Cl | H | DMF | 0,45, | II | 85 |
| 5 | H | H | F | H | 0,63, | II | 48 | |
| 6 | H | H | cf3 | H | 0,65, | II | 20 | |
| 7 | H | H | CN | H | DMF | 0,45, | III | 52 |
| 8 | H | H | ochf2 | H | DMF | 0,32, | II | 44 |
| TABULKA | č. 1 (pokračování) | |||||||
| Př. č. | A | D | E | L | Rozp. | Rf‘ | Výt. ' (% teor.) | |
| 9 | H | no2 | H | H | DMF | 0,49, | III | 48 |
| 10 | H | CN | H | H | 0,48, | III | 30 | |
| 11 | H | CN | nh2 | H | 0,38, | III | 22 | |
| 12 | och3 | H | H | och3 | 0,49, | III | 53 | |
| 13 | H | Cl | nhcoch3 | H | 0,30, | III | 50 | |
| 14 | H | Br | H | H | 0,65, | III | 53 | |
| 15 | H | H | ch3 | H | 0,67, | II | 55 | |
| 16 | H | Cl | H | H | 0,70, | III | 46 | |
| 17 | H | H | cooch3 | H | 0,56, | III | 60 | |
| 18 | H | Cl | nh2 | Cl | 0,53, | III | 38 | |
| 19 | Cl | H | Cl | H | 0,50, | II | 75 |
TABULKA č. 2
| Př. č. | A | D | E | a | Rozp. | V | Výt. (% teor.) | |
| 20 | H | H | ch3 | 2 | 0,57, | VI | 16 | |
| 21 | H | H | F | 2 | 0,66, | II | 23 | |
| 22 | H | H | ch3 | 3 | 0,68, | VI | kvant. | |
| 23 | H | no2 | H | 3 | MIBK | 0,68, | II | 32 |
| 24 | H | H | no2 | 2 | MIBK | 0,41, | II | 7 |
| 25 | H | H | CN | 2 | 0,39, | III | 62 | |
| 26 | H | H | CN | 2 | 0,39, | III | 62 |
MIBK = methylisobutylketon
Příklad 27
Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-(4-brom-benzoyl)6-hydroxy-3-benzofuranpropanové .
O
Br
Podle tohoto provedení bylo 4,2 gramu (což představuje 8,64 mmolu) methylesteru kyseliny 2-(4-brom-benzoyl)6- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -3-benzofuranpropanové , rozpuštěno ve 100 mililitrech methanolu a potom bylo přidáno 10 miligramů p-toluensulfonové kyseliny. Takto získaná suspenze byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a potom byl dvakrát promyt vodou, jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO-^ a jednou roztokem chloridu sodného NaCl. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným Na^O^, tento podíl byl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl dále přečištěn chromatografickou metodou (silikagel 60).
Výtěžek : 3,0 gramy (což je 86 %) .
Rf : 0,30, III.
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 3 byly připraveny analogickým způsobem jako byl postup podle příkladu 27.
TABULKA č. 3
HO
OCH,
| Příkl. č. | A | D | E | L | a | V | Výtěž. (% teor.) | |
| 28 | H | H | no2 | H | 2 | 0,27, | III | 80 |
| 29 | H | H | och3 | H | 2 | 0,46, | III | 85 |
| 30 | H | H | Cl | H | 2 | 0,31, | III | 50 |
| 31 | H | H | F | H | 2 | 0,10, | II | 89 |
| 32 | H | H | cf3 | H | 2 | 0,14, | II | 61 |
| 33 | H | H | CN | H | 2 | 0,73, | v | 94 |
t ...
- 57 TABULKA
č. 3 (pokračování)
| Příkl. č. | A | D | E | L | a | V | Výtěž. (% teor.) | |
| 34 | H | H | ochf2 | H | 2 | 0,08, | II | 96 |
| 35 | H | no2 | H | H | 2 | 0,21, | III | 70 |
| 36 | H | CN | H | H | 2 | 0,10, | II | 70 |
| 37 | H | CN | nh2 | H | 2 | 0,08, | III | 81 |
| 38 | och3 | H | H | och3 | 2 | 0,17, | III | 96 |
| 39 | H | Cl | nhcoch3 | H | 2 | 0,77, | V | 82 |
| 40 | H | Br | H | H | 2 | 0,37, | III | 65 |
| 41 | H | H | ch3 | H | 2 | 0,09, | II | 63 |
| 1 O | H | Cl | H | H | 2 | 0,43, | III | 10 |
| 43 | H | H | cooch3 | H | 2 | 0,24, | III | 37 |
| (-4 4ý | H | Cl | nh2 | Cl | 2 | 0,32, | III | 87 |
| 45 | H | ch3 | ch3 | H | 2 | 0,09, | II | 90 |
| 4 6 | H | ch3 | H | H | 2 | 0,10, | II | 95 |
| 47 | H | H | ch2ch3 | H | 2 | 0,10, | III | 85 |
TABULKA č. 3 (pokračování)
| Příkl. č. | A | D | E | L | a | Rf‘ | Výtěž. ' (% teor.) | |
| 48 | H | H | ch3 | H | 4 | 0,45, | IV | 90 |
| 49 | H | Cl | Cl | H | 2 | 0,20, | III | 89 |
| 50 | Cl | H | Cl | H | 2 | 0,35, | III | 45 |
Příklad 51
Postup přípravy 6-hydroxy-2-(4-methylbenzoy1)-3-benzofuranpropanové kyseliny.
Podle tohoto provedení bylo 1,5 gramu (což představuje 4,4 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 41 rozpuštěno v 50 mililitrech směsi methanolu a tetrahydrofuranu (v poměru 1 : 1) a k této směsi bylo přidáno 5,5 mililitru 2 N roztoku hydroxidu sodného. Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, potom byla rozpuštěna ve vodě a okyselena 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený podíl byl odfiltrován, promyt několikrát vodou a usušen ve vakuu. Výtěžek : 1,4 gramu (což je 97 %) .
Rf : 0,29, V.
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 3 byly připraveny analogickým způsobem jako byl postup podle příkladu 27.
TABULKA č. 4
| Příkl. č. | A | D | E | R2 | a | V | Výtěž. (% teor.) | |
| 52 | H | ch3 | H | -OH | 2 | 0,27, | V | kvant. |
| 53 | H | ch3 | ch3 | -OH | 2 | 0,13, | IV | kvant. |
| 54 | H | H | ch2ch3 | -OH | 2 | 0,13, | IV | kvant. |
| 55 | H | H | ch3 | -och2-c6h5 | 2 | 0,54, | V | 94 |
| 56 | H | H | ch3 | -Cl | 2 | 0,37, | v | 57 |
| 57 | H | H | och3 | -OH | 2 | 0,41, | v | kvant. |
| 58 | H | H | Cl | -OH | 2 | 0,55, | v | 95 |
| 59 | H | H | F | -OH | 2 | 0,50, | v | 90 |
| T A B | U L K | A | č. 4 | (pokračování) | ||||
| Příkl. č. | . A | D | E | R2 | a | Rf‘ | Výtěž. (% teor.) | |
| 60 | H | H | Br | -OH | 2 | 0,55, | v | kvant. |
| 61 | H | H | cf3 | -och3 | 2 | 0,56, | IV | 94 |
| 62 | H | H | CN | -och3 | 2 | 0,54, | IV | 72 |
| 63 | H | H | Br | -OH | 4 | 0,20, | IV | 95 |
| 64 | H | H | ch3 | -OH | 4 | 0,58, | v | 94 |
Příklad 65
Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-(4-kyano-benzoyl)6-methoxy-3-benzofuranpropanové kyseliny.
O
OCH3
CN
Podle tohoto provedení bylo 0,2 gramu (což představuje 0,57 molu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 33 rozpuštěno v 10 mililitrech acetonu a potom bylo v následující fázi přidáno 100 miligramů uhličitanu draselného a 0,054 mililitru (což představuje 0,57 mmolu) dimethylsulfátu. Takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl promyt několikrát diethyletherem. Takto získaný produkt byl v případě potřeby dále čištěn chromatografickým postupem.
Výtěžek : 0,13 gramu (což je 63 %) .
Rf = 0,60, III
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 5 byly připraveny analogickým způsobem jako byl postup podle příkladu 65.
TABULKA č. 5
O
| Př. c . | A | D | E | L | R4 | Rf* | Výt. (% teor.) | Rozp. T.t. CC) |
| 66 | H | H | Cl | H | ch3 | 0,70, III | 95 | |
| 67 | H | H | Br | H | ch3 | 0,69, III | kvant. | |
| 68 | H | H | cf3 | H | ch3 | 0,70, III | kvant. | |
| 6 9 | H | CN | H | H | ch3 | 0,49, III | kvant. | |
| '70 | och3 | H | H | och3 | ch3 | 0,35, III | 94 | |
| / X | H | CN | nh2 | H | ch3 | 0,18, III | 71 | |
| 7 | H | no2 | H | H | ch3 | 0,47, III | 62 | |
| 73 | H | Cl | H | H | ch3 | 0,65, III | kvant. |
| T A | BUL | K A | č. | 5 | (pokračování) | |||||
| Př. | A | D | E | L | R4 | Rf‘ | Výt. | Rozp . | T.t. | |
| č. | (% tedr. | ) | (°C) | |||||||
| 74 | H | Cl | nh2 | Cl | ch3 | 0,74, | III | kvant. | ||
| 75 | Cl | H | Cl | H | ch3 | 0,65, | III | 95 | ||
| 76 | H | H | CN | H | -ch2-co-och3 | 0,23, | III | 91 | ||
| 77 | och3 | H | H | och3 -ch2-co-och3 | 0,29, | III | 84 | DMF | 50 | |
| 78 | H | CN | nh2 | H | -ch2-co-och3 | 0,09, | III | 56 | DMF | 50 |
| 79 | H | Br | H | H | -ch2-co-och3 | 0,49, | III | kvant. | DMF | 50 |
| 80 | H | Br | H | H | -ch2-co-oc2h5 | 0,59, | III | 85 | DMF | 50 |
| 81 | H | Br | H | H | -ch2-co-ch3 | 0,44, | III | 92 | ||
| 82 | H | H | no2 | H | -ch2-co-och3 | 0,35, | III | kvant. | ||
| 83 | H | H | no2 | H | -ch2-co-oc2h5 | 0,48, | III | kvant. | ||
| 84 | H | no2 | H | H | -ch2-co-och3 | 0,23, | III | 85 | ||
| 85 | H | no2 | H | H | -C5 h9 | 0,65, | III | 79 | ||
| 86 | H | Cl | H | H | -ch2-co-och3 | 0,39, | III | 88 | ||
| 87 | H | Cl | H | H | -c5h9 | 0,58, | II | kvant. |
| T A | B U | L K | A č. | 5 (pokračování) | ||||
| Ρ i . | A | D | E | L | R4 | * | Výt. Rozp. T.t. | |
| ě . | (% teor.) | (°C) | ||||||
| 8 8 | H | H | ch3 | H | -ch3 | 0,25, II | 77 | |
| 89 | H | H | ch3 | H | -ch2-co-ch3 | 78 | 57 | |
| 90 | H | H | ch3 | H | -ch2-co-c4h9 | 41 | 53 | |
| 91. | H | H | ch3 | H | -C5H9 | 63 | 64 | |
| 92 | H | H | ch3 | H | -ch2-co-och3 | 0,07, II | 68 | |
| 93 | H | H | ch3 | H | -ch2-c6h5 | 0,60, VI | 80 | |
| 94 | H | H | och3 | H | -ch2-c6h5 | 0,40, IV | 85 | |
| 9 5 | H | Cl | NH-CO- | ch3 h | -ch2-co-och3 | 0,10, III | 70 | |
| 96 | H | Cl | Cl | H | -ch2-co-och3 | 0,20, II | 89 | DMF |
| 97 | H | Cl | Cl | H | -ch2-co-oc2h5 | 0,28, II | kvant. | DMF |
| TABULKA | č. 5 (pokračování) | |
| Př. A D E | L R4 | Výt. Rozp. T.t. |
| č. | (% teor.) (’C) |
| 101 | H | H | ch3 | H | -ch2-co-c2h5 | 81 | DMF | 89 |
| 102 | H | H | Cl | H | -ch2-co-och3 | 79 | DMF | 83 |
| 103 | H | H | Cl | H | -C5H9 | 58 | DMF | 48 |
| 104 | H | H | Cl | H | -ch2-co-ch3 | 50 | DMF | 75 |
| 105 | H | H | ch3 | H | -c2h5 | 86 | 65 | |
| 106 | H | H | Cl | H | -C2H5 . | 84 | DMF | 59 |
c.
TABULKA č. 5 (pokračování)
| Př. č. | A | D | E | L | R4 | Výt. (% teor | Rozp. ·) | T.t. (°C) |
| 107 | H | H | Cl | H | 70 | DMF | 108 | |
| —h2c' rT | ||||||||
| 108 | H | H | ch3 | H | -ch2-co-oc2h5 | 62 | 115 | |
| 109 | H | H | Cl | H | -ch2-co-oc2h5 | 45 | DMF | 72 |
| 110 | H | H | Cl | H | -ch2-co-c2h5 | 84 | DMF | 86 |
R,
0,39, III
111 Η H Cl H
DMF
0,44, III
| 112 | H | H | Cl | H | -c3h6-cooch3 | 56 | DMF | 56 | 0,43, | III |
| 113 | H | H | Cl | H | -ch2-c(=ch2)-cooch3 | 81 | DMF | 96 | 0,28, | II |
| 114 | H | H | Cl | H | -ch2-c(=ch2)-cooh | 57 | DMF | 145 | 0,29, | IV |
| 115 | H | H | Cl | H | -ch2-ch=ch-cooch3 | 47 | DMF | 62 | 0,44, | III |
| TABULKA | č. 5 | ( pokračování )· | ||||||||
| Př. | A | D | E | L | R4 | Výt. | Rozp. | T.t. | Rf‘ | |
| č. | (% teor. | ) | (°C)' | |||||||
| CN I | ||||||||||
| 116 | H | H | Cl | H | 1 chc-ch3 | 45 | DMF | 0,55, | III | |
| 0 II | ||||||||||
| 117 | H | H | Cl | H | II -h2c-c-nh2 | 60 | DMF | 166 | 0,44, | IV |
T.t.
teplota tání
Příklad 118
Postup přípravy methylesteru kyseliny 6-methoxy-2-(4tetrazolbenzoyl) - 3-benzofuranpropanoné.
V
N ' NH \ / N=N
Podle tohoto provedení bylo 0,95 gramu (což představuje 2,62, mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 65 rozpuštěno v 15 mililitrech DMF, přičemž potom bylo přidáno 0,85 gramu (což představuje 13,1 mmolu) azidu sodného a 1,80 gramu (což je 13,1 mmolu) triethylaminhydrochloridu a takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs zředěna diethyletherem a v následující fázi byla třikrát promyta kyselinou sírovou H2SO4 (1 M roztok), třikrát vodou a dvakrát roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla potom sušena za použití síranu hořečnatého MgSO^, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl přečištěn chromatografickým způsobem za použití směsi dichlormethan/methanol v poměru 9:1.
Výtěžek : 0,79 gramu (což je 74 %) .
Rf : 0,09, V.
Příklad 119
Postup přípravy methylesteru kyseliny 6-chlor-2-(4tetrazolyl-benzoyl) -3-benzofuranpropanové.
ΓΊ
N ' NH \ / N=N
Tuto sloučeninu je možno připravit analogickým způsobem jako je postup v příkladu 118.
Příklad 120
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-(4-methyl benzoyl)-3-benzofuranpropanové.
Podle tohoto provedení bylo 0,4 gramu (což představuje 1,23 mmolu) kyseliny z příkladu 51 rozpuštěno ve 25 mililitrech trichlormethanu, přičemž potom bylo přidáno 1,2 gramu kyseliny p-toluensulfonové a 5 mililitrů ethanolu.
Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, přičemž bylo použito vodního oddělovače. V následné fázi byla tato reakční směs promyta dvakrát vodou, potom byla usušena síranem sodným Na2S04 a zkoncentrována za použití vakua.
Výtěžek : kvantitativní.
Rf : 0,57, IV.
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 6 byly připraveny analogickým způsobem jako byl postup podle příkladu 120.
TABULKA č. 6
O
E
| Příkl. | A | D | E | R | Rf‘ | Výtěžek | |
| č. | (% teorie) | ||||||
| 121 | H | ch3 | ch3 | -ch2ch3 | 0,64, | V | 98 |
| 122 | H | ch3 | ch3 | -CH(CH3)2 | 0,68, | V | 89 |
| 123 | H | H | ch3 | -C5 h9 | 0,56, | IV | kvant. |
<,i:·
Příklad 124
Postup přípravy 6-hydroxy-2-(4-methyl-benzoyl)-3-benzofuranpropanamidu.
Podle tohoto provedení bylo 0,5 gramu (což představuje 1,54, mmolu) kyseliny připravené podle příkladu 51 rozpuštěno v 5 mililitrech tetrahydrofuranu THF, přičemž potom bylo v další fázi přidáno 1,06 gramu (což představuje 6,5 mmolu) 1,1’-karbonyl-bis-lH-imidazolu a takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Potom byl do této reakční směsi přiváděn plynný amoniak po dobu 2 hodin za použití přívodní trubice. Po další jedné hodině míchání při teplotě místnosti bylo použité rozpouštědlo oddestilováno za použití vakua. Zbytek byl vložen do ethylesteru kyseliny octové a tento podíl byl promyt třikrát vodou, jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ a jednou roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla usušena za použití síranu horečnatého MgS04 a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu.
Výtěžek : kvantitativní.
Rf : 0,42, V.
Sloučeniny uvedené' v následující tabulce č. 7 byly připraveny analogickým způsobem jako byl postup podle příkladu 124.
TABULKA č. 7
ch3
| Příkl. č. | R | v | Výtěžek (% teorie) |
| 125 | -nh-ch3 | 0,38, V | 97 |
| 126 | -N(CH3)2 | 0,34, V | 94 |
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 8 byly připraveny analogickým způsobem jako byl postup podle příkladu 65 .
TABULKA č. 8
O
ch3
| Příkl. č. | R4 | Rf* | Výtěžek (% teorie) | |
| 127 | -ch3 | 0,21, | II | 30 |
| 128 | -CH2-C6H5 | 0,28, | II | 40 |
| 129 | -CH2-C6H4-pN°2 | 0,13, | II | 68 |
| 130 | -CH2-C6H4-pCOOCH3 | 0,14, | II | 62 |
| 131 | -C5H9 | 0,34, | II | 56 |
Příklad 132
Postup přípravy 6-benzyloxy-2-(4-methy1-benzoyl)- 3[3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)propenyl]benzo[b]furanu.
CH3
Podle tohoto provedení bylo 0,5 gramu (což představuje 1,35 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu V rozpuštěno v 5 mililitrech tetrahydrofuranu THF, potom byl tento podíl ochlazen na teplotu -70 °C a dále bylo přidáno 0,8 mililitru (což představuje 2,0 mmoly) n-BuLi (2,5 M roztok v hexanu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. V dalším postupu byla tato reakční směs promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -70 C a potom bylo přidáno 0,50 gramu (což jsou 2,0 mmoly) esteru kyseliny 0,0-diethyl[2-oxo-2- (1-pyrrolidinyl)ethyl]fosfonové, která byla rozpuštěna v 5 mililitrech tetrahydrofuranu THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 30 minut při teplotě -70 “C, byla chladící lázeň odstraněna. Potom byla tato reakční směs ohřátá na teplotu 0 °C a dále bylo přidáno 10 mililitrů roztoku chloridu amonného. Tato
reakční směs byla potom 'extrahována ethylesterem kyseliny octové a organická fáze byla promyta třikrát vodou, jednou roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořeěnatým MgSO^. Použité rozpouštědlo bylo potom oddestilováno a zbytek byl vyčištěn chromatografickým postupem.
Výtěžek : 0,45 gramu (což je 72 %) .
Rf : 0,51, IV.
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 9 byly připraveny analogickým způsobem jako byl postup podle příkladu 132.
TABULKA č. 9
cooch3
| Příkl. č. | E | Rf* | Výtěžek (% teorie) | |
| 133 | -cooch3 | 0,19, | III | 97 |
| 134 | -no2 | 0,28, | III | 94 |
Příklad 135
Postup přípravy methylesteru kyseliny 5-hydroxy-2-(4methyl-benzoyl)-3-benzofuranpropionové.
O
OCH3 ch3
Tato sloučeniny byla připravena postupem A, přičemž výchozí látkou byla sloučenina připravená postupem podle příkladu VII.
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 10 byly připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny podle příkladu 1.
TABULKA č. 10
| Příkl. č. | A | D | E | L | X | Rozp. | Rf | (% | Výt. teor.) |
| 136 | H | Cl | Cl | H | H | DMF | 0,43, | II | 40 |
| 1 37 | ch3 | -nh-co-ch3 | ch3 | H | H | DMF | 0,48, | IV | 39 |
| 138 | H | ch3 | Cl | H | H | DMF | 0,42, | II | 38 |
| 139 | F | H | H | H | F | DMF | 0,20, | III | 38 |
| 140 | F | H | F | H | H | DMF | 0,45, | II | 20 |
| 141 | ch3 | -nh-co-ch3 | Cl | H | H | DMF | 0,60, | IV | 34 |
| 142 | H | H | -so2-ch3 | H | H | DMF | 0,26, | III | 59 |
| 143 | H | H | -sch3 | H | H | DMF | 0,38, | II | 73 |
TABULKA č. 10 (pokračování)
Příkl. A
L X Rozp. Rf Výr.
(% teor.)
144
Η H -0-S02-CH3 Η H DMF 0,24, III 75
145
-SO7-N O \_V
Η H DMF 0,37, III 60
146
H NO.
Cl
Η H DMF 0,66, III 13
147 OCH3 H
H OCH3 DMF 0,15, II 70
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 11 byly připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny připravené odle příkladu 27.
TABULKA č. 11
HO
OCH,
| Příkl. | A | D | E | L | X | Rf | Výt. (% teor | |
| 148 | ch3 | -nh-co-ch3 | ch3 | H | H | 0,45, | V | 54 |
| 149 | H | ch3 | Cl | H | H | 0,15, | II | 94 |
| 150 | F | H | F | H | H | 0,40, | III | 81 |
| 151 | ch3 | -nh-co-ch3 | Cl | H | H | 0,47, | IV | 88 |
| 152 | H | H | -so2-ch3 | H | H | 0,57, | IV | 71 |
| 153 | H | H | -s-ch3 | H | H | 0,12, | III | 82 |
TABULKA č. 11 (pokračování)
| Příkl. | A | D | E | L | X | Rf Výx. (% xeor.) | |
| 154 | H | H | -o-so2-ch3 | H | H | 0,46, IV 83 | - |
| 155 | H | H | O~\ — S0? —N 0 | H | H | 0,43, IV 97 | • |
| 156 | H | -no2 | Cl N-N | H | H | 0,65, IV | 71 | |
| 157 | H | H | —(' II N-N H | H | H | 0,02, V | 17 | |
| 158 | F | H | H | H | F | 0,13, II | 96 | |
| 159 | och3 | H | H | H | -och3 | 0,63, IV | 90 | • |
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 12 byly připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny připravené podle příkladu 51.
TABULKA č. 12
Příkl. A D E
160 Η H Cl -CH2-C0-NH2
161 Η H Cl -CH2COOH
162 Η H Cl
-CHiCOK ,0
163 Η H Cl
-CH?C0N *· / a Rf Výt.
(% teor.)
0,07, IV 75
0,1, IV 95
0,33, IV 64 (
8.4
| T A Β | U L | K A | č. 12 | (pokračování) | ||||
| Příkl | . A | D | E | R4 | a | Rf | Výr . (% Teor. | |
| 164 | H | H | Cl | —ch2conQJ | 2 | 0,35, | IV | 66 |
| 165 | H | H | Cl | -CH2C0N(C2H5)2 | 2 | 0,40, | IV | 55 |
| 166 | H | H | Cl | -ch2con(ch3)2 | 2 | 0,41, | IV | 11 |
| 167 | H | Cl | H | -ch2conh2 | 2 | 0,08, | IV | 86 |
| 168 | H | H | Br | -ch2conh2 ch3 1 | 2 | 0,07, | IV | 93 |
| 169 | H | H | Cl | 1 -ch2conhch2ch 1 ch3 | 2 | 0,2, | IV | 46 |
| 170 | H | H | Cl | -ch2conhch2ch=ch2 | 2 | 0,1, | IV | 90 |
| 171 | H | H | Cl | -ch2conhc3h7 | 2 | 0,1, | IV | 88 |
| 172 | H | H | Cl | -ch2cn | 2 | 0,15, | IV | 80 |
| 173 | H | H | ch3 | -ch2cn | 2 | 0,16, | , IV | 90 |
TABULKA č. 12 (pokračování)
| Příkl. | A | D | E | R4 | a | Rf | Výr . (% teor.) | |
| 174 | H | H | Cl | -ch2ch2oh | 2 | 0,1, | IV | 85 |
| 175 | H | H | Cl | P~\ —ch2ch o— | 2 | 0,2, | IV | 89 |
Sloučeniny uvedené v následujících tabulkách č. 13 a č. 14 byly připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny připravené podle příkladu 65.
TABULKA č. 13
och3
| Př. | A | D | E | L | X | R4 | Rf | Výt. (% teor | |
| 176 | H | Cl | nh2 | Cl | H | -ch2co-och3 | 0,48, | III | kvant. |
| 177 | H | Cl | nh2 | Cl | H | -ch2-co-nh2 | 0,45, | v | 86 |
| 178 | ch3 | -nh-co-ch3 | ch3 | H | H | -ch2-co-och3 | 0,58, | v | kvant. |
| 179 | ch3 | -nh-co-ch3 | ch3 | H | H | -ch2-cq-nh2 | 0,54, | v | 84 |
| 180 | H | ch3 | Cl | H | H | -ch2-co-och3 | 0,58, | III | kvant. |
| 181 | H | ch3 | Cl | H | H | -ch2-co-nh2 | 0,60, | v | 91 |
TABULKA č. 13 (pokračováni)
| Pí. | A | D | E | L | X | R4 | Rf (% | Výt. teor.) | |
| 182 | H | Cl | nh2 | Cl | H | -ch3 | 0,71, | III | kvanr. |
| 1 83 | F | H | H | H | F | -ch2-co-och3 | 0,36, | III | 95 |
| 184 | F | H | H | H | F | -ch2-co-nh2 | 0,65, | V | 98 |
| 185 | F | H | F | H | H | -ch2-co-och3 | 0,19, III | 97 | |
| 186 | F | H | F | H | H | -ch2-co-nh2 | 0,53, IV | 92 | |
| 187 | ch3 | -nh-co-ch3 | Cl | H | H | -ch2-co-och3 | 0,56, IV | 75 | |
| 188 | ch3 | -nh-co-ch3 | Cl | H | H | -ch2-co-nh2 | 0,28, | IV | 72 |
| 189 | H | H | -s-ch3 | H | H | -ch2-co-och3 | 0,17, | III | 87 |
| 190 | H | H | -s-ch3 | H | H | -ch2-co-nh2 | 0,53, | . IV | kvanr. |
| I 91 | H | H | -so2-ch3 | H | H | -ch2-co-och3 | 0,9, | IV | 86 |
| 192 | H | H | -so2-ch3 | H | H | -ch2-co-nh2 | 0,32, IV | 67 | |
| 193 | H | H | -o-so2-ch3 | H | H | -ch2-co-och3 | 0,79, IV | 88 | |
| 194 | H | H | -o-so2-ch3 | H | H | -ch2-co-nh2 | 0,42, IV | 88 |
TABULKA č. 13 (pokračování)
Př. A D E L X R4
Rf Výt.
(% teor.)
195 Η H ’s°2 N O H H -CH2-CO-OCH3 0,89, IV
196 Η H 'SO2 Nv Ρ Η H -CH2-CO-NH2 0,46, IV 89
197 H -NOCl
Η H -CH2-CO-OCH3 0,15, III 69
N198 Η H
N
II .N
Η H -CH2-C0-NH2- 0,42, V kvant.
199 H -CN
Η H -CH2-C0-0CH3 0,22, III kvant.
200 -Cl H
Cl
Η H -CHo-C0-0CHo 0,25, II 95
N201 Η H 'N
-N
II .zN
Η H -CH2-C0-0CH3 0,75, V
ABULKA č. 14
| ř . | A | D | E | L | R4 | Rf | Výt. (% teor.) | Tepl. ) tání (°C) | |
| 02 | H | H | Cl | H | -ch2-c=n | 0,5, | III | 76 | 75 |
| .03 | H | H | Cl | H | -(ch2)-c=n 0 ii | 0,32, | III | 85 | 77 |
| '04 | H | H | ch3 | H | II -ch2-c-nh2 0 | 0,4, | IV | 87 | 160 |
| :05 | H | H | no2 | H | -ch2-c-nh2 | 0,4, | IV | 97 | 181 |
TABULKA č. 14 (pokračování)
Př .A D E L R4 Rf
Výr. Tepl. (% teor.),rání (°C) ch2
II
| 206 | H | H | ch3 | H | -ch2-c 0 | -COOH | 0,6, | IV | 66 | 123 |
| 207 | H | no2 | H | H | -ch2-c C | -nh2 | 0,15 | IV | 88 | 181 |
| 208 | H | Br | H | H | -ch2-c | '-nh2 | 0,24 | IV | 81 | 174 |
| 209 | H | CN | Η | H | -ch2-c-nh2 | 0,17, IV | 87 | 203 |
| O | ||||||||
| 210 | Cl | H | Cl | H | -ch2-c-nh2 | 0,46, IV | 48 | 161 |
| O | ||||||||
| 211 | H | H | CN | H | -ch2-c-nh2 | 0,47, IV | 85 | 206 |
| 212 | H | Η | Cl | H | -ch2-cooh | 0,52, V | 36 |
TABULKA č. 14 (pokračování)
Př .A D E L R4 Rf
Výr. Tepl. (% teor.) Tání (°C)
213 Η H CH3 H -CH2-C=N
0,37, III 96
214 H
H Cl H
N— — CH2—ζ
N— i
CH3
0,46, IV kvant.
215 H
216 H
H Cl H -SO2CF3
H CH3 H -SO2CF3
0,79, III 96
0,75, III 82
N—
217 Η H CH3 H —CH2—(
N— i
CH3
0,44, IV 90
218 H
H Cl H
-cf2h
0,34, II 48
219 Η H
Cl H -CH2CF3
0,44, II 20 (
TABULKA č. 14 (pokračování)
Př. A D E L
R4
R,
Výt. Tepl. (%,teor.) tání (°C)
220 Η H Cl H r~\
-CH2CH2-N o 0,4, IV 89
-N0
221 Η H Cl H -CH2CH2-N I 0,23, IV 79
222 Η H Cl H
-CH2CH2
0,31, IV 89
223 Η H Cl H
Γ~Λ
-ch9-co-n o
0,43, IV 94
224 H
Cl
-CH2-CO-N ) 0,741, IV
| 225 | H | Cl | H | H | -ch2-co-nh2 | 0,37, | IV | 78 | 185 |
| 226 | H | H | Br | H | -ch2-co-nh2 | 0,46, | IV | 72 | 160 |
TABULKA č. 14 (pokračování)
Př. A D E L R4 Rf
Výt. Tepl.
(%1teor.) tání (°C)
227 Η H Cl H
-CH,-Cv J
0,15, VI 30
114
228 Η H Cl H -CH2CH2C1
0,79, III 16
224
229 Η H Cl H -CH2CH20H
0,21, III 32
O CH,
230 Η H Cl H
-ch2-c-n-(ch2)3ch3 0,8, IV o c2h5
231 Η H Cl H -CH2-C-N-(CH2)3CH3 0,8, IV
232 Η H Cl H .O — CH,-C( 2 N'
0,56, IV 85
123-4
TABULKA č. 14 (pokračováni)
Př. A D E L R4 Rf
Výt. Tepl.
(% teor . ) tání (’C)
| 0 | |||||||||
| 233 | H | H | Cl | H | -ch2-c-nc2h5 | 0,74, | IV | 93 | |
| 0 ch3 il i | |||||||||
| 234 | H | H | Cl | H | II 1 -ch2-c-n-cho | 0,84, | IV | 10 | |
| 0 | |||||||||
| 235 | H | H | Cl | H | -CH2-C-N(CH3)2 | 0,57, | IV | 95 | 144 146 |
| 0 II | |||||||||
| 236 | H | H | Cl | H | II -ch2-c-nhch2c6h5 | 0,84, | IV | 64 | 126 129 |
| 0 | |||||||||
| 237 | H | H | Cl | H | -CH2-C-N(C3H7)2 | 0,91, | IV | 96 | 99- 101 |
TABULKA č. 14 (pokračování)
Př. A D E L R4 Rf
Výt. Tepl.
v (% teor . ) tání (’C)
O
II
238 Η H Cl H -CH2-C-N(C4H9)2
0,91, IV 91
239 Η H
Cl H
O
II
-CH9-C-N(i-Bu) x i
H
0,9, IV 72
133134
240 Η H
Cl H
-ch2-c-nch3
H
0,52, IV 30
135137
241 Η H
Cl H
-ch2-c-nch2
H ch=ch2
0,73, IV
129
I!
TABULKA č. 14 (pokračování)
| Př. | A | D | Έ | L | R4 | Rf | Výt. (% teor.] | Tepl. ) Tání (°C) | |
| 242 | H | H | Cl | H | 0 -ch2-c-n-c3h7 | 0,64, | IV | 61 | 121 , |
| 243 | H | H | Cl | H | H -coch3 | 0,27, | II | 67 | |
| 244 | H | H | Cl | H | -ch2conhch2co2c2h5 | 0,4, | V | 62 | 114- |
| 245 | H | H | ch3 | H | -<> | 0,8, | III | 10 | 116 |
| 246 | H | H | Cl | H | ch2conhch2oh | 0,4, | III | 22 | 128 |
Sloučeniny uvedené, v následující tabulce č. 15 byly připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny připravené podle příkladu 65.
TABULKA č. 15
ch3
| Příklad č. | R4 | Rf | Výtěžek (% teorie) |
| 247 | -ch2-co-och3 | 0,71, IV | 74 |
| 248 | -ch2-co-oc2h5 | 0,72, IV | 78 |
| 249 | -ch2-co-nh2 | 0,30, IV | 20 |
Sloučeniny uvedené, v následující tabulce č. 16 byly připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny připravené podle příkladu 132.
TABULKA č. 16
| Příklad č. | R4 | E | Rf | Výtěžek (% teorie) |
| 250 | h3c- | Cl | 0,42, II | 61 |
Příklad 251
Postup přípravy 2-(4-chlorbenzoyl)-6-methoxy-3-benzofuranpropionitrilu.
Podle tohoto příkladu bylo 0,49 gramu (což představuje 1,45 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 250 suspendováno v 10 mililitrech methanolu a tato reakční směs byla potom hydrogenována po dobu 1 hodiny při tlaku 0,35 MPa a při teplotě místnosti v přítomnosti 60 miligramů paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (5 %). Použitý katalyzátor byl potom zfiltrován a zbytek byl odpařen. Získaný produkt byl potom dále přečištěn, jestliže to bylo zapotřebí, chromatografickým postupem.
Výtěžek : 71 %;
Rf = 0,40, II.
Příklad 252
Postup přípravy 2-(4-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-3-benzolůuranpropi oni trilu .
100
Tato výše uvedená titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 251.
Příklad 253
Postup přípravy (4-chlorfenyl)-{6-methoxy-3-[2-(2Htetrazol - 5-yl) ethyl ] -benzof uran - 2-yl}methanonu.
N-N
Cl
Podle tohoto příkladu bylo 0,2 gramu (což představuje 0,59 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu
101
251 rozpuštěno v 5 mililitrech xylenu a potom bylo přidáno 0,17 mililitru (což představuje 0,59 mmolu) tributylcínchloridu a 38,4 miligramu azidu sodného. Takto získaná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 80 ‘°C pod atmosférou argonu a při této teplotě byla potom udržována po dobu 3 dní. Po ochlazení takto získané reakční směsi na teplotu okolí bylo přidáno za míchání 10 mililitrů ledově chladného suchého methanolu, který byl nasycen plynným chlorovodíkem. Takto vzniklá reakční směs byla potom promíchávána po dobu 90 minut a potom byla zkoncentrována za použití vakua. Zbytek byl přečištěn chromatografickým postupem.
Výtěžek : 49 %;
Rf : 0,02, V.
Příklad 254
Posxup přípravy 3-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-[(xexrahydro-2Hpyran-2-yl) oxy] - benzof uran-3-yl] -N- (2-hydroxy-l, 1dimethylethyl) propionamidu.
Cl
Podle tohoto příkladu byly 3,0 gramy (což odpovídá 7,0 mmolům) kyseliny, která byla připravena postupem podle
102 příkladu 4, rozpuštěny ve směsi obsahující 10 mililitrů acetonitrilu v 10 mililitrech pyridinu a do této směsi bylo přidáno 623 miligramů (což představuje 7,0 mmolů)
2-amino-2-methylpropanolu, 2,9 mililitru (což představuje 21,0 mmolů) triethylaminu a 2,03 mililitru (což představuje 21,0 mmolů) tetrachlormethanu. Dále bylo k této reakční směsi přidáno 5,5 gramu (což odpovídá 21,0 mmolům) trifenylfosfinu, který byl rozpuštěn ve směsi obsahující 10 mililitrů acetonitrilu a 10 mililitrů pyridinu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po promíchání této reakční směsi při teplotě místnosti, což bylo prováděno po dobu 12 hodin, byla takto získaná směs zředěna vodou a potom byla extrahována třikrát ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze byla potom promyta roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým MgSO^ a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Získaný zbytek byl potom přečištěn chromatografickým způsobem za použití dichlormethanu a methanolu jako eluČního činidla (v poměru 9:1).
Výtěžek : 2,42 gramu (což je 72 %) .
Rf : 0,64, V.
Příklad 255
Postup přípravy (4-chlorfenyl)-{3-[2-(4,4-dimethyl4,5 - dihydro-oxazol-2-yl (ethyl ] 6-hydroxybenzof uran - 2-yl} methanonu.
¢.,.
- 103 -
Podle tohoto příkladu bylo 0,58 mililitru (což představuje 8 mmolu) thionylchloridu přidáno po kapkách a za míchání k 1,0 gramu (což odpovídá 2,0 mmolům) sloučeniny získané postupem podle příkladu 254. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, přičemž přebytkový thionylchlorid byl odstraněn za použití vakua. Zbytek byl přemístěn do vody, přičemž hodnota pH byla upravena na 8 přídavkem 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po extrahování vodné fáze, což bylo provedeno trojnásobnou extrakcí ethyletherem, a odstranění rozpouštědla za použití vakua byl zbytek přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou.
Výtěžek : 0,7 gramu (85 %) .
Rf : 0,70, V.
Příklad 256
Postup přípravy 2-{2-(4-chlorbenzoyl)-3-[2-(4,4-dimethyl4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-ethyl]benzofuran-6-yloxy}acetamidu.
104
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65.
Sloučeniny uvedená v následující tabulce č. 17 byly připraveny reakcí uvedených uhličitých kyselin s hydroxidem sodným.
105
TABULKA č. 17
| Příkl. | R4 | A | D | E | Rf | Výt. (% teor.) |
| 257 | -ch2-co-nh2 | H | H | Cl | 0,1, v | 95 |
| 25 8 | —ch2-co-j/ | H | H | Cl | 0,2, V | 98 |
| 25 9 | —ch3-co-n^J | H | H | Cl | 0,2, V | 97 |
| 260 | -CH2-CO-N(C2H5)2 | H | H | Cl | 0,15, V | 98 |
106
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 18 byly připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny připravené podle příkladu 65.
TABULKA č. 18
och3
Příkl. A D E
R4
Rf Výt.
(% teor.)
261 Η H CH3 -CH2-C-N-C10H15
H
0,58, IV 57
262 Η H CH3 —CH2-Cx
N
H
0,25, IV 80
107
TABULKA č. 18 (pokračování)
Příkl. A D E
R4
Rf Výt.
(% teor.)
263
Η H CH•CH,-C x
N
0,36, IV 86
264
H H CH•CH-, —C
0,30, IV 74
265
Η H CH,
-CH2-CX
0,33, IV 74
266
Η H Br
CH-,—C fy sn-C10H15
H
0,5, IV
267
Η H Br —ch2-c
268
Η H Br •CH,~C
0,28, IV 75
0,28, IV 86 (
108
TABULKA č. 18 (pokračování)
Příkl. A D E R4
Rf Výr.
(% reor.)
269
Η H Br
-CH, //
0,29, IV 65
270
Η H Br
H
0,28, IV 80
109 i
ι <
O cn co · o
o czx
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č._19_byly připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny připraveni podle příkladu 51.
TABULKA č. 19
Příkl. A D E
R,
Výt.
(% teor.)
H Cl H
-OH
0,2, IV >72 Η H Cl -CH2-C N-CH2 C^H^
H
0,15, IV 95 <...
110
TABULKA č. 19 (pokračování)
Příkl. A D E R4 a Rf
Výt.
(% teor.)
CH273 Η H Cl
-ch2-c-n
0,3, IV 40 c4h9
274 Η H Cl — CH2CH2
0,6, V 42
275 Η H Cl
-ch2ch9-n
0,05, V 20
276 Η H Cl -CH2CH,-N V 2 0,5, IV 80
277 Η H Br
-ch2-c-n-c10h15
H
0,42, V 50
111
TABULKA č. 19 (pokračování)
Příkl. A D E R4 a Rf
Výt.
(% teor.) .O
278
Η H Br
-ch2-c
ZA
279
Η H Br ch2-c^
N
280
Η H Cl — CH-, —C.
281
Η H Br //
-CH2-Cx .0
282
Η H CH<ý° 'CH2 \^10Η15 H
0,23, V
0,29, V
0,25, V
0,27, V
0,54, V
113
Sloučeniny uvedené v následující Tabulce č. 20 byly připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny připravené odle příkladu 120.
i A B U L K A č. 20
H,N
A
| Příkl. | A | D | E | R10 | Rf | Výr . (% Teor.) |
| 287 | H | H | Br | -o-c(ch3)3 | 0,2, IV | 40 |
| 288 | H | H | Br | -o-ch(ch3)2 | 0,22, IV | 43 |
Q ·
114
Příklad 289
Postup přípravy 2-[2-(4-chlorbenzoyl)-3-(2-kyanoethyl)benzofuran-6-yl-oxy]-acetamidu.
Tato výše uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 65.
Příklad 290
Postup přípravy 3-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-hydroxybenzofuran3-yl]propiohydroxamové kyseliny.
OH
Cl
115
Podle tohoto příkladu bylo 0,9 gramu (což představuje 2,6 mmolu) kyseliny připravené postupem podle příkladu 58 rozpuštěno v THF. Potom bylo přidáno 1,85 gramu (což představuje 11,1 mmolu) karbonyldiimidazolu a získaná^ reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. K této reakční směsi bylo přidáno 0,36 gramu (což představuje 5,22 mmolu) hydrochloridu hydroxylaminu a tato směs byla potom promíchávána po dobu dalších 6 hodin.
Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze byla promyta třikrát vodou a jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ a roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla potom usušena pomocí síranu sodného Na2S04 a zkoncentrována za použití vakua. Zbytek byl potom dále přečištěn chromatografickým postupem.
Claims (9)
1. Deriváty kyseliny benzofuranyl karboxylové obecného vzorce I :
ve kterém znamená :
R1 a R2 stejné nebo rozdílné zbytky, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogeny, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce -OR4 , -SR4 nebo -NR6R7, ve kterých:
r6 znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R4, R^ a R7 jsou stejné nebo rozdílné zbytky, které představují vodík, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenné až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické zbytky obsahující až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, které jsou popřípadě substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího halogeny, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo znamenají zbytek obecného vzorce :
C..117 nebo znamenají alkylovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu, každá obsahující až 8 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin je případně monosubstituovaná až trisubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, halogeny, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dále alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny nebo acylové skupiny, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec a každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlennou až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinou obsahující až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, na kterou je nakondenzován aromatický kruh, nebo N-methyl-substituovanou imidazolylovou skupinou, nebo zbytkem obecného vzorce :
/7 /
-N O -N \_/ \
CH,
118 nebo fenylovou skupinou, přičemž všechny kruhy jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, halogeny, karboxyskupinu a alkylenové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo jsou alkylová skupina nebo alkenylenová skupina 8 9 substituovány skupinou obecného vzorce -CO-NR R , ve které :
2 Q , ,
R° a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají fenylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, formylovou skupinu, vodík, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo :
r8 a R^ společně představují s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, pětičlennou až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, nebo :
R4 znamená chránící skupinu hydroxylové skupiny, difluormethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
-so2x, ve které :
X znamená trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,
119
T představuje atom kyslíku nebo síry,
V představuje alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující každá 2 až 8 atomů, uhlíku.
V představuje kyanoskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce -CO-R^-θ, -CO-NR·'- 3R32,
-conr13-so2-r14 nebo zbytek vzorce ve kterých :
R^O znamená hydroxylovou skupinu, cykloalkyloxyskupinu obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 8 atomů uhlíku,
R , R a R představují stejné nebo rozdílné zbytky, vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, fenylovou skupinu nebo alkylovou nebo acylovou skupinu, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány hydroxylovou skupinou, nebo :
R·'·'· znamená atom vodíku a 12
R znamená hydroxylovou skupinu, nebo
R a R společně s atomem dusíku, ke kteremu jsou připojeny, tvoří pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu,
R^4 znamená alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů
120 uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty ze souboru zahrnujícího halogeny, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,
R.1-S a R2^ představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku nebo alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, · a
R představuje fenylovou skupinu, která je monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, halogeny, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, trif luormethoxyskupinu, dif luormethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, dále alkylové skupiny, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo skupinou obecného vzorce -NR22R2\ -(o)a-SO2-R2^ nebo
-so2-nr20r21, ve kterých :
a znamená číslo 0 nebo 1,
J 7 1 P
R a R mají stejný význam jako je uvedeno shora 11 12 v souvislosti se substituenty R a R , přičemž jsou stejne jako tyto substituenty nebo rozdílné, nebo : · i 7
R znamená atom vodíku, a
1 Q V
R znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku,
121 a
R^-9 stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti se substituentem R^4, přičemž má stejný význam jako tento substituent nebo význam rozdílný, a
R3Q a R33 mají stejný význam jako bylo uvedeno v souvislosti·se substituenty R11 a R13, přičemž jsou stejné jako tyto substituenty nebo rozdílné.
2. Deriváty kyseliny benzofuranyl- a thiofenyl-alkankarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém :
r! a R3 znamenají stejné nebo rozdílné zbytky, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce -OR4, -SR4 a -NR^R7, ve kterých:
r6 znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R4, R^ a R7 jsou stejné nebo rozdílné zbytky, které představují atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,3-thiazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo znaraenají zbytek obecného vzorce :
122 nebo znamenají alkylovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu, každá obsahující až 6 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin je případně monosubstituovaná až trisubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnuj ícího trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dále alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny nebo acylové skupiny, všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo chinolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, 1,3-thiadiazolylovou skupinou, thienylovou skupinou, imidazolylovou skupinou nebo N-methyl-substituovanou imidazolylovou skupinou, na kterých může být nakondenzován aromatický kruh, nebo zbytkem obecného vzorce ;
/
-N O -N \_/ \
123 nebo fenylovou skupinou, přičemž všechny kruhy jsou případně monosubstituovány nebo disubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenxy ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, fluor, chlor, brom, jod, karboxyskupinu a alkylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo jsou alkylová skupina nebo alkenylenová skupina 8 9 substituovány skupinou obecného vzorce -CO-NR R , ve které :
on
R° a jsou stejné nebo rozdílné a znamenají fenylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, benzylovou skupinu, formylovou skupinu, vodík, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo :
o n
R a R společně představují s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, morfolinylovou skupinu piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, nebo :
R4 znamená acetylovou skupinu, benzylovou skupinu tetrahydrofuranylovou skupinu, difluormethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -S02X, ve které :
X znamená trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo methylovou skupinu,
T představuje atom kyslíku nebo síry.
124
V představuje alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující každá 2 až 6 atomů uhlíku.
V představuje kyanoskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce -CO-R^®, -CO-NR^^R^^,
-CONR^-SOq-R14 a nebo zbytek vzorce ve kterých :
Ri-θ znamená hydroxylovou skupinu, cyklopropyloxyskupinu, čyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, rII, a představují stejné nebo rozdílné zbytky, vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, fenylovou skupinu nebo alkylovou nebo acylovou skupinu, každá obsahující až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány hydroxylovou skupinou, nebo :
R^-·^ znamená atom vodíku a
R^^ znamená hydroxylovou skupinu, nebo :
R11 a R^2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají pyrrolidinylový kruh, piperidinylový kruh nebo morfolinylový kruh,
R·'·4 znamená alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně
í. i125 substituována fenylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty ze souboru zahrnujícího flpor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomů uhlíku, *1 C Ί <
R/·3 a RiD představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku nebo alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R představuje fenylovou skupinu, která je monosubst ituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, nitroskupinu, tr if luormethoxyskupinu, dif luormethoxyskupinu, trif luormethylovou skupinu, dif luormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, xetrazolylovou skupinu, dále alkylové skupiny, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 6 atomů 17 18 uhlíku, nebo skupinou obecného vzorce -NR R ,
-(O)a-SO2-R19 nebo -SO2-NR20R21, ve kterých :
a znamená číslo 0 nebo 1,
17 1 R
R a R mají stejný význam jako je uvedeno shora 11 12 v souvislosti se substituenty R a R , přičemž jsou stejné jako tyto substituenty nebo rozdílné, nebo :
R znamená atom vodíku, a
18 x
R znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku,
126 a
má stejný význam jako bylo uvedeno shora 1 Δ.
v souvislosti se substituentem Rx , přičemž má stejný význam jako tento substituent nebo význam rozdílný, a
2.0 21
R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno 11 12 v souvislosti se substituenty R a R , přičemž jsou stejné jako tyto substituenty nebo rozdílné.
3. Deriváty kyseliny benzofuranyl- a thiofenyl-alkankarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém :
R3 znamená atom vodíku,
R představuje fluor, chlor, brom, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce
-OR4 nebo -NR6R7, ve kterých:
R4 znamená skupinu obecného vzorce -SO2X, ve které :
X znamená fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, nebo
R4 představuje atom vodíku, tetrahydropyranylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, acetylovou skupinu, benzylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahující až 4 atomů uhlíku, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec,
127 nebo znamenaj í zbytek obecného vzorce :
nebo znamenají alkylovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dále alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny nebo acylové skupiny, všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo chinolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou nebo N-methyl-substituovanou imidazolylovou skupinou, na kterých může být nakondenzován aromatický kruh, nebo zbytkem obecného vzorce :
r~\ í
-N O -N v/ \
128 nebo fenylovou skupinou, přičemž všechny kruhy jsou případně monosubstituovaný nebo disubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, fluor, chlor, brom., karboxyskupinu a alkylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující , až 4 atomů uhlíku, nebo jsou alkylová skupina nebo alkenylenová skupina
O Q substituovány skupinou obecného vzorce -CO-NR R , ve které :
o n
R a R^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, formylovou skupinu, vodík, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující až 3 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo :
8 9
R a R společné představují s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, morfolinylovou skupinu piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, r6 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo <
ethylovou skupinu,
T představuje atom kyslíku nebo síry,
V představuje alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící každá
129
2 až 5 atomů uhlíku,
V představuje kyanoskupinu, tetrazolylovou skupinu 10
-CO-NR11R12, nebo skupinu obecného vzorce -CO-R -C0NR13-S02-R14 ε ve kterých :
R^O znamená hydroxylovou skupinu, cy kl opr opy loxy skup inu, cyklopentyloxy skup inu, cyklohexyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku,
R44, R42 a R43 představují stejné nebo rozdílné zbytky, vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, fenylovou skupinu nebo alkylovou nebo acylovou skupinu, každá obsahující až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány hydroxylovou skupinou, nebo :
R44 znamená atom vodíku a
Ί 9
R znamená hydroxylovou skupinu, nebo :
11 19
R a R společně s atomem dusíku, ke kteremu jsou připojeny, znamenají pyrrolidinylový kruh, piperidinylový kruh nebo morfolinylový kruh
R44 znamená alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
130 nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, a představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku nebo alkylové skupiny obsahuj ící až 5 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R představuje fenylovou skupinu, která je monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trif luormethylovou skupinu, dif luormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, dále alkylové skupiny, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každá obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo skupinou obecného vzorce -NR^^R1^ , -(0)SC^-R^ nebo
-so2-nr20r21, ve kterých :
a znamená číslo 0 nebo 1,
17 18
R-*-' a R3- mají stejný význam jako je uvedeno shora 11 12 v souvislosti se substituenty R a R , přičemž jsou stejné jako tyto substituenty nebo rozdílné, nebo :
1 7
R znamená atom vodíku, a
18 ,
R znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 5 atomů uhlíku, má stejný význam jako bylo uvedeno shora
131 v souvislosti se substituentem R^4, přičemž má stejný význam jako tento substituent nebo význam rozdílný, a
R20 a R21 mají sxejný význam jako bylo uvedeno' li i? . ... . .
v souvislosti se substituenty R a R , pricemz jsou stejne jako tyto subsxixuenxy nebo rozdílné.
*
4. Deriváxy kyseliny benzofuranyl- a thiofenyl-alkankarboxylové podle nároků 1 až 3 pro kontrolování nemocí.
5. Způsob přípravy derivátů kyseliny benzofuranyla thiofenyl-alkan-karboxylové podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že (A) se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II :
ve kterém :
r!, Τ, V a V mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R představuje skupinu obecného vzorce -OR ve které R4 má stejný význam jako shora uvedený význam pro R4, ovšem neznamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce III :
R3—CO—CH2—Y (III) f
132 ve kterém :
R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a Y představuje obvyklou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylátová skupina nebo ' mesylátová skupina, přičemž ve výhodném provedení je touto skupinou atom bromu, přičemž reakce probíhá v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazické látky za současné cyklizace, která proběhne obvyklými metodami, nebo (B) v případě, že V představuje alkenylovou skupinu, potom sloučenina obecného vzorce IV :
ve kterém :
R3-, R3 , T a R22 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se nejprve převede reakcí s N-bromsukcinimidem v prostředí inertního reakčního rozpouštědla a v přítomnosti katalyzátoru na sloučeninu obecného vzorce V :
(V)
133 ve kterém :
R1 , R3 , T a R22 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom následuje hydrolýza na sloučeninu obecného vzorce VI :
Rto ve kterém :
R3, R3, Ta R22 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž v posledním stupni tato sloučenina reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII :
(or23)2p(o)—ch2—CO—NR33R12 (VII) ve kterém :
R33 a R32 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 az 4 atomy uhlíku, v prostředí inertního rozpouštědla a v přítomnosti bazické sloučeniny, přičemž :
v případě volné hydroxylové funkce, to znamená jestliže R4 = vodík, se odstraní chránící skupina, což se provede obvyklým způsobem, v případě kyseliny, to znamená jestliže R30 = OH, se estery hydrolyzuj í, v případě různých esterů, kdy R3® není skupina OH, se
134 kyselina esterifikuje se vhodným alkoholem v přítomnosti katalyzátoru za použití běžných metod, a v případě, amidů a sulfonamidů, to znamená
R4/R5/R7 = -CONR8R9 / V = C0NR1:LR12 / -C0NR13-S02R14n následuje amidace nebo sulfonamidace za použití aminových sloučenin obecného vzorce VIII :
HN—R24R25 (VIII) nebo sulfonamidů obecného vzorce IX :
H—NR13—SO2R14 (IX) ve kterých :
R24 a R2^ mají stejný význam jako v případě substituentů R8 , R9 , R37 a R^2, a
R33 a R34 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž se vychází přímo z esterů nebo se vychází z volných karboxylových kyselin, popřípadě se postup provádí v přítomnosti výše uvedených látek a/nebo dalších látek.
6. Léčiva obsahující přinejmenším jeden derivát kyseliny benzofuranyl- a thiofenyl-alkan-karboxylové podle nároků 1 až 3.
7. Léčiva podle nároku 6 pro léčení a kontrolování &
akutních a chronických zánětových procesů.
*
8. Léčiva podle nároku 6 pro léčení a prevenci akutních a chronických zánětů dýchacích cest, artheriosklerózy a pro zmenšování poškození infarktové tkáně po reoxygenaci.
135
9. Použití derivátů kyseliny benzofuranyla thiofenyl-alkankarboxylové podle nároků 1 až 3 pro přípravu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939309324A GB9309324D0 (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ112994A3 true CZ112994A3 (en) | 1994-11-16 |
Family
ID=10735023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941129A CZ112994A3 (en) | 1993-05-06 | 1994-05-06 | Derivatives of benzofuranyl- and thiophenyl-alkane carboxylic acid process of their preparation and their use as medicaments |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5504213A (cs) |
| EP (1) | EP0623607B1 (cs) |
| JP (1) | JP3452088B2 (cs) |
| CN (1) | CN1097749A (cs) |
| AT (1) | ATE168373T1 (cs) |
| AU (1) | AU678814B2 (cs) |
| CA (1) | CA2122788A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ112994A3 (cs) |
| DE (1) | DE69411625T2 (cs) |
| DK (1) | DK0623607T3 (cs) |
| ES (1) | ES2118283T3 (cs) |
| FI (1) | FI942049A (cs) |
| GB (1) | GB9309324D0 (cs) |
| GR (1) | GR3027787T3 (cs) |
| HU (1) | HUT67847A (cs) |
| IL (1) | IL109526A0 (cs) |
| NO (1) | NO941662L (cs) |
| NZ (1) | NZ260445A (cs) |
| RU (1) | RU2125564C1 (cs) |
| SK (1) | SK53194A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA943100B (cs) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5721233A (en) * | 1992-04-06 | 1998-02-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| EP0685475B1 (en) * | 1994-05-31 | 1999-01-13 | Bayer Ag | Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives |
| GB9410877D0 (en) * | 1994-05-31 | 1994-07-20 | Bayer Ag | Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives |
| HRP950288A2 (en) * | 1994-05-31 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| AU714054B2 (en) * | 1995-01-06 | 1999-12-16 | Toray Industries, Inc. | Benzene-fused heterocyclic derivatives and use of the same |
| GB9504460D0 (en) * | 1995-03-06 | 1995-04-26 | Bayer Ag | N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5972936A (en) * | 1996-05-20 | 1999-10-26 | Darwin Discover Limited | Benzofuran carboxamides and their therapeutic use |
| GB9614718D0 (en) * | 1996-07-12 | 1996-09-04 | Bayer Ag | 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes |
| DE19642451A1 (de) * | 1996-10-15 | 1998-04-16 | Merck Patent Gmbh | Aminothiophencarbonsäureamide |
| DE19706396A1 (de) * | 1996-12-09 | 1998-06-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-(l-Hydroxiphenyl-l-alkoximinomethyl)dioxazinen |
| GB2350109A (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates |
| GB2350111A (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives |
| TR200201317T2 (tr) | 1999-08-21 | 2002-11-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Sinerjistik kombinasyon. |
| JP4615826B2 (ja) | 2001-01-29 | 2011-01-19 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 置換インドールおよびインテグリンアンタゴニストとしてのそれらの使用 |
| US6872730B2 (en) * | 2001-04-27 | 2005-03-29 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists |
| WO2002094321A1 (fr) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions favorisant la guérison d'une fracture osseuse |
| CN1537018A (zh) | 2001-05-23 | 2004-10-13 | 田边制药株式会社 | 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物 |
| US7144885B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-12-05 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders |
| ES2271537T3 (es) * | 2002-02-22 | 2007-04-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Derivados de benzofurano y benzotiofeno utiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos. |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| MXPA05010373A (es) | 2003-04-01 | 2005-12-05 | Applied Research Systems | Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad. |
| WO2004106317A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | The New Industry Research Organization | ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物 |
| JP2005008631A (ja) * | 2003-05-29 | 2005-01-13 | New Industry Research Organization | ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物 |
| JP2007504228A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧症を治療するための眼組成物 |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| CL2007001873A1 (es) * | 2006-06-27 | 2008-01-04 | Takeda Pharmaceutical | Acido((3s))-6-((¨2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)-propoxi)bifenil-3-il)metoxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico o una sal del mismo |
| EP2056817A1 (en) * | 2006-09-01 | 2009-05-13 | Bayer HealthCare AG | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2627848T3 (es) | 2008-06-04 | 2017-07-31 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN103764672A (zh) | 2011-03-01 | 2014-04-30 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
| EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| CA2920856A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Ardelyx, Inc. | Ph modulating compounds for inhibiting gastrointestinal phosphate uptake |
| US9890132B2 (en) | 2013-08-25 | 2018-02-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of anti-inflammatory aroylbenzofuran compounds |
| BR112016019549B1 (pt) * | 2014-02-25 | 2022-08-02 | Ecolab Usa Inc | Composição e solução de limpeza sanitária aquosa, método para limpar uma superfície sanitária, e, uso de uma composição de limpeza sanitária ou uma solução de limpeza sanitária aquosa |
| CN105254611B (zh) * | 2015-11-09 | 2017-10-31 | 江西仁明医药化工有限公司 | 苯并噻吩‑2‑羧酸的制备方法 |
| CN107935972B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃类衍生物及其应用 |
| CN107857748B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 5-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用 |
| CN107827849B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 6-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用 |
| JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス， インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
| CN110938035B (zh) * | 2019-10-28 | 2022-07-01 | 广西师范大学 | 9-苯磺酸-10-咪蒽腙及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0019955A1 (en) * | 1979-05-16 | 1980-12-10 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Benzofurancarboxylic acid derivatives, their preparation and their inclusion in lipogenesis inhibiting compositions |
| US4663347A (en) * | 1983-10-31 | 1987-05-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| EP0146243A1 (en) * | 1983-10-31 | 1985-06-26 | Merck Frosst Canada Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
| US4482772A (en) * | 1983-11-03 | 1984-11-13 | Mobil Oil Corporation | Multistage process for converting oxygenates to hydrocarbons |
-
1993
- 1993-05-06 GB GB939309324A patent/GB9309324D0/en active Pending
-
1994
- 1994-04-19 AU AU60558/94A patent/AU678814B2/en not_active Ceased
- 1994-04-22 DE DE69411625T patent/DE69411625T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-22 AT AT94106320T patent/ATE168373T1/de active
- 1994-04-22 ES ES94106320T patent/ES2118283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 DK DK94106320T patent/DK0623607T3/da active
- 1994-04-22 EP EP94106320A patent/EP0623607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-29 US US08/236,796 patent/US5504213A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-02 JP JP11592394A patent/JP3452088B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-03 IL IL10952694A patent/IL109526A0/xx unknown
- 1994-05-03 NZ NZ260445A patent/NZ260445A/en unknown
- 1994-05-03 CA CA002122788A patent/CA2122788A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-04 FI FI942049A patent/FI942049A/fi unknown
- 1994-05-05 NO NO941662A patent/NO941662L/no unknown
- 1994-05-05 ZA ZA943100A patent/ZA943100B/xx unknown
- 1994-05-05 RU RU94015838A patent/RU2125564C1/ru active
- 1994-05-06 CN CN94104909A patent/CN1097749A/zh active Pending
- 1994-05-06 HU HU9401415A patent/HUT67847A/hu unknown
- 1994-05-06 CZ CZ941129A patent/CZ112994A3/cs unknown
- 1994-05-06 SK SK531-94A patent/SK53194A3/sk unknown
-
1998
- 1998-08-31 GR GR980401965T patent/GR3027787T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69411625D1 (de) | 1998-08-20 |
| NO941662D0 (no) | 1994-05-05 |
| AU678814B2 (en) | 1997-06-12 |
| RU94015838A (ru) | 1997-02-20 |
| AU6055894A (en) | 1994-11-10 |
| JPH06329652A (ja) | 1994-11-29 |
| IL109526A0 (en) | 1994-08-26 |
| FI942049A0 (fi) | 1994-05-04 |
| DK0623607T3 (da) | 1999-04-19 |
| JP3452088B2 (ja) | 2003-09-29 |
| GR3027787T3 (en) | 1998-11-30 |
| HUT67847A (en) | 1995-05-29 |
| DE69411625T2 (de) | 1998-11-05 |
| EP0623607B1 (en) | 1998-07-15 |
| ZA943100B (en) | 1995-01-09 |
| ATE168373T1 (de) | 1998-08-15 |
| SK53194A3 (en) | 1995-02-08 |
| CA2122788A1 (en) | 1994-11-07 |
| RU2125564C1 (ru) | 1999-01-27 |
| EP0623607A1 (en) | 1994-11-09 |
| FI942049A (fi) | 1994-11-07 |
| CN1097749A (zh) | 1995-01-25 |
| US5504213A (en) | 1996-04-02 |
| ES2118283T3 (es) | 1998-09-16 |
| GB9309324D0 (en) | 1993-06-16 |
| NO941662L (no) | 1994-11-07 |
| NZ260445A (en) | 1995-08-28 |
| HU9401415D0 (en) | 1994-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ112994A3 (en) | Derivatives of benzofuranyl- and thiophenyl-alkane carboxylic acid process of their preparation and their use as medicaments | |
| KR100413985B1 (ko) | 아로일-피페리딘유도체 | |
| EP0685475B1 (en) | Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives | |
| DK169890B1 (da) | 3-Substitueret 2-carboxy-indolderivater, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel | |
| US7217727B2 (en) | Phospholipase inhibitors | |
| JP2546470B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物およびその製造方法 | |
| RU2125565C1 (ru) | Производные фенокси- или феноксиалкилпиперидина и антивирусная композиция на их основе | |
| DE69937307T2 (de) | Imidazol verbindungen und ihre medizinische verwendung | |
| JP5081363B2 (ja) | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
| KR19980701330A (ko) | 골다공증의 치료에 유용한 인돌 유도체(Indole Derivatives Useful in The Treatment of Osteoporosis) | |
| WO2018186365A1 (ja) | リードスルー誘導剤およびその医薬用途 | |
| EP0649846B1 (en) | Galanthamine derivates, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH05271214A (ja) | ベンゾフラニル−およびチオフエニルメチルチオ−アルカンカルボン酸誘導体 | |
| CZ292379B6 (cs) | Tetrahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| HU202226B (en) | Process for producing tetrazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ276092A3 (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides | |
| CA2140953A1 (en) | Polyhydronorharman synthase inhibitors | |
| CZ390392A3 (en) | Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use | |
| US5432283A (en) | Quinoline derivatives | |
| SK2112003A3 (en) | Aminoalkenylbenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same | |
| CZ28996A3 (en) | Substituted indole derivatives, process of their preparation, their use and medicaments in which said compound are comprised | |
| CS228942B2 (en) | Method of preparing new 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines | |
| CZ282341B6 (cs) | Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové | |
| KR20060127157A (ko) | 인다놀 유도체 | |
| AU646708B2 (en) | Imidazol-2-yl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation |