SK53194A3 - Benzofuranyl and benzothiophenyl-alkanecarboxylic acid derivatives, method of their preparation and their using as medicaments - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov kyseliny benzofuranyl a tiofenylalíánkarboxylovej, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a použitie uvedených derivátov v liečivách.

Doterajší stav techniky

Z doterajšieho stavu techniky je známe, že NADPH oxidáza fagocytov predstavuje fyziologický zdroj hyperoxidových radikálových aniónov a reaktívnych kyslíkových zvyškov, ktoré vznikajú z týchto látok, pričom tieto zvyšky sú dôležité pri obrane organizmu voči patogénom. Avšak nekontrolovaná tvorba týchto zvyškov vedie k poškodeniu tkaniva pri zápalových procesoch. Taktiež je z doterajšieho stavu techniky známe, že zvýšenie hladiny fagocytového cyklického AMP vedie k inhibovaniu tvorby kyslíkových zvyškov, pričom táto funkcia v bunkách je senzitívnejšia než iné funkcie, ako je napríklad agregácia alebo uvolňovanie enzýmov (viď. Int. Árch. Allergy Immunol. Vol. 97: Str. 194 až 199, 1992).

Benzofuránové a benzotiofénové deriváty, ktoré majú lipoxygenázový inhibičný účinok sú opisované v európskom patente č. EP 146 243.

Podstata vynálezu

Podlá uvedeného vynálezu bolo celkom neočakávane zistené, že zlúčeniny ďalej uvedeného všeobecného vzorca I inhibujú tvorbu kyslíkových zvyškov a zvyšujú úroveň bunkového cyklického AMP, k čomu dochádza pravdepodobne v dôsledku inhibovania fagocytovej fosfodiesterázovej aktivity.

Vynález sa týka derivátov benzofuranyl- a tiofenyl-alkánkarboxylových kyselín všeobecného vzorca I:

v ktorom

R¹ a R² su rovnaké alebo rôzne zvyšky, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, halogény, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -OR⁴, -SR⁴ alebo -NR^R⁷, v ktorých

R⁶ znamená vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R⁴, R⁵ a R⁷ sú rovnaké alebo rozdielne zvyšky, ktoré predstavujú vodík, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 6 atómov uhlíka alebo päťčlenné až sedemčlenné nasýtené alebo nenasýtené heterocyklické zvyšky obsahujúce až 3 heteroatómy zo súboru zahrňujúceho síru a kyslík, ktoré sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho halogény, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny alebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka, ktoré majú priamy alebo rozvetvený reťazec alebo znamenajú zvyšok všeobecného vzorca:

alebo znamenajú alkylovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu, každá obsahujúca až 8 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, halogény, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, ďalej alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo acylové skupiny, ktoré majú priamy alebo rozvetvený reťazec a každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo päťčlennú až sedemčlennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu až 3 heteroatómy zo súboru zahrňujúceho dusík, síru a kyslík, na ktorú je nakondenzovaný aromatický kruh, alebo N-metyl-substituovanou imidazolylovou skupinou alebo zvyškom všeobecného vzorca:

alebo fenylovou skupinou, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, halogény, karboxyskupinu a alkylénové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka, alebo je alkylová skupina alebo alkenylénová skupina substituované skupinou všeobecného vzorca -CONR⁸R⁹, v ktorej

R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú fenylovú skupinu, adamantylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, formylovú skupinu, vodík, alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované karboxyskupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo

R⁸ a R⁹ spoločne predstavujú s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, päťčlennú až sedemčlennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu alebo

R⁴ znamená chrániacu skupinu hydroxylovéj skupiny, difluórmetylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -SO₂X, v ktorej

X znamená trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,

T predstavuje atóm kyslíka alebo síry,

V predstavuje alkylénovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu každá 2 až 8 atómov uhlíka,

W predstavuje kyanoskupinu, tetrazolylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -CO-R¹⁰, -CO-NR¹¹R¹², -CONR¹³-SO₂-R¹⁴ a PO(OR¹⁵)(OR¹⁶) alebo zvyšok vzorca:

v ktorých

R¹⁰ znamená hydroxylová skupinu, cykloalkyloxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 8 atómov uhlíka,

R¹¹, R¹² a R¹³ predstavujú rovnaké alebo rozdielne zvyšky, vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, fenylovú skupinu alebo alkylovú alebo acylovú skupinu, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, alebo

R¹¹ znamená atóm vodíka a

R¹² znamená hydroxylovú skupinu, alebo

R¹¹ a R¹² spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päťčlennú alebo šesťčlennú nasýtenú heterocyklickú skupinu,

R¹⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho halogény, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 6 atómov uhlíka,

R¹⁵ a R¹⁶ predstavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R³ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, halogény, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, ďalej alkylové skupiny, alkyltioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všetky s priamym alebo rozvetveným

Ί reťazcom, každá obsahujúca až 8 atómov uhlíka alebo skupinou všeobecného vzorca -NR¹⁷R¹⁸, -(O)a-SO2~R¹⁹ alebo -so2-nr²⁰r²¹, v ktorých a znamená číslo 0 alebo 1,

R^·⁷ a R^⁸ majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie v súvislosti so substituentmi R¹¹ a R¹², pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne, alebo

R¹⁷ znamená atóm vodíka a

R^⁸ znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka a

R¹⁹ má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie v súvislosti so substituentom R¹⁴, pričom má rovnaký význam ako tento substituent alebo význam rozdielny a

R²⁰ a R²¹ majú rovnaký význam ako bolo uvedené v súvislosti so substituentmi R¹¹ a R·*·², pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne, pričom do rozsahu vynálezu patria aj soli odvodené od týchto zlúčenín.

Vyššie uvedené deriváty kyseliny benzofuranyl- a tiofenylalkánkarboxylovej podlá uvedeného vynálezu môžu byť tiež prítomné vo forme svojich solí. Všeobecne je možné uviesť, že do rozsahu uvedeného vynálezu patria soli a organickými alebo anorganickými bázickými zlúčeninami alebo s kyselinami.

Vo výhodnom vyhotovení patria do rozsahu vynálezu fyziologicky prijateľné soli odvodené od vyššie uvedených zlúčenín. Týmito fyziologickými soľami odvodenými od týchto derivátov benzofuranyl- a tiofenyl-alkánkarboxylových kyselín podľa uvedeného vynálezu môžu byť kovové soli alebo amónne soli látok podľa uvedeného vynálezu, ktoré obsahujú voľnú karboxylovú skupinu. Medzi výhodné soli patria sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli s taktiež aj amónne soli, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organické amíny, ako je napríklad etylénamín, dietylamín alebo trietylamín, dietanolamín alebo trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.

Týmito fyziologicky prijatelnými sólami môžu byť aj soli zlúčenín podľa uvedeného vynálezu a anorganickými alebo organickými kyselinami. Medzi výhodné soli podľa uvedeného vynálezu patria soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú bud ako obraz pôvodnej zlúčeniny alebo ako zrkadlový obraz (enantioméry) alebo sa nechovajú ako obraz pôvodnej zlúčeniny alebo zrkadlový obraz (diastereoizoméry). Do rozsahu uvedeného vynálezu patria tak antipódy a racemátové formy ako aj diastereoizomérne zmesi. Tieto racemátové formy, rovnako ako diastereoméry, je možné rozdeliť, čím sa získajú stereoizomérne rovnorodé zložky, pričom toto rozdelenie sa vykoná bežnými spôsobmi používanými podľa doterajšieho stavy techniky.

Chrániacimi skupinami hydroxylovej skupiny sa v rámci uvedeného vynálezu, tak ako sú v tomto opise špecifikované, všeobecne rozumejú chrániace skupiny zo súboru zahrňujúceho trimetylsilylovú skupinu, terc.butyldimetylsilylovú skupinu, benzylovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, 4-metoxybenzylovú skupinu, acetylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu a benzoylovú skupinu.

Heterocyklická skupina všeobecne predstavuje päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, vo výhodnom vyhotovení päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a ktorý obsahuje až tri atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka ako heteroatómy, pričom k tomuto kruhu môže byť pripojený ďalší aromatický kruh.

Vo výhodnom vyhotovení podía uvedeného vynálezu sa jedná o päťčlenné alebo šesťčlenné kruhy, ktoré obsahujú atóm kyslíka, síry a/alebo až dva atómy dusíka, pričom tieto kruhy môžu byť taktiež nakondenzované k benzénovému kruhu.

výhodné vyššie skupiny: tienylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, cínnolylová skupina, oxazolylová skupina, indolylová skupina, uvedené heterocyklické zvyšky patria skupina, furylová skupina, pyrimidylová skupina, skupina, chinolylová chinazolylová skupina, skupina, tiazolylová izotiazolylová skupina, skupina, benzoxazolylová imidazolylová skupina, skupina, morfolinylová piperidylová skupina podía uvedeného vynálezu patria

Medzi nasledujúce pyrolylová pyrazinylová skupina, skupina, izochinolylová chinoxazolylová skupina, skupina, benzotiazolylová benzizotiazolylová skupina, skupina, i zoxa zolylová benzimidazolylová skupina, skupina, pyrolidinylová a piperazinylová skupina.

Medzi výhodné zlúčeniny zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne zvyšky, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, fluór, chlór, bróm, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca

-OR⁴, -SR⁴ alebo -NR⁶R⁷, v ktorých

R⁶ znamená vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 3 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R⁴, R⁵ a R⁷ sú rovnaké alebo rozdielne zvyšky, ktoré predstavujú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, chinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3-tiazolylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny alebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, ktoré majú priamy alebo rozvetvený reťazec alebo znamenajú zvyšok všeobecného vzorca:

alebo znamenajú alkylovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dalej alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo acylové skupiny, všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, alebo chinolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, 1,3-tiazolylovou skupinou, tienylovou skupinou, imidazolylovou skupinou alebo N-metyl-substituovanou imidazolylovou skupinou, na ktorých môže byť nakondenzovaný aromatický kruh alebo zvyškom všeobecného vzorca:

alebo fenylovou skupinou, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituované až disubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, karboxyskupinu a alkylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka alebo je alkylová skupina alebo alkenylénová skupina substituované , fl Q skupinou všeobecného vzorca -CONR°R% v ktorej

R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú fenylovú skupinu, adamantylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, benzylovú skupinu, formylovú skupinu, vodík, alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované karboxyskupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo

R⁸ a R⁹ spoločne predstavujú s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, morfolinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo pyrolidinylovú skupinu alebo

R⁴ znamená acetylovú skupinu, benzylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -SO₂X, v ktorej

X znamená trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo metylovú skupinu,

T predstavuje atóm kyslíka alebo síry,

V predstavuje alkylénovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu každá 2 až 6 atómov uhlíka,

W predstavuje kyanoskupinu, tetrazolylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -CO-R¹⁰, -CO-NR^R¹², -CONR¹³-SO₂“R¹⁴ a PO(OR¹⁵)(OR¹⁶) alebo zvyšok vzorca:

CH,

NCH, v ktorých

R¹⁰ znamená hydroxylovú skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 6 atómov uhlíka,

R¹·*·, R¹² a R¹³ predstavujú rovnaké alebo rozdielne zvyšky, vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, fenylovú skupinu alebo alkylovú alebo acylovú skupinu, každá obsahujúca až 4 atómy uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, alebo

R¹¹ znamená atóm vodíka a

R³-² znamená hydroxylovú skupinu, alebo

R¹¹ a R¹² spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú pyrolidinylový kruh, piperadinylový kruh alebo morfolinylový kruh,

R¹⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 5 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkyiové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 4 atómy uhlíka,

R¹⁵ a R¹⁶ predstavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka alebo alkyiové skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R² predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, jód, nitroskupinu, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, tetrazolylovú skupinu, ďalej alkyiové skupiny, alkyltioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka alebo skupinou všeobecného vzorca -NR^7r18, -(o^-sc^-rI^ alebo -so₂-nr^2Or²¹, v ktorých a znamená číslo 0 alebo 1,

R¹⁷ a R¹⁸ majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie v súvislosti so substituentmi R-¹--¹- a R , pričom su rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne, alebo

R¹⁷ znamená atóm vodíka a

R¹⁸ znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka a

R¹⁹ má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie v súvislosti so substituentom R¹⁴, pričom má rovnaký význam ako tento substituent alebo význam rozdielny a

R²⁰ a R²¹ majú rovnaký význam ako bolo uvedené v súvislosti so substituentmi R¹¹ a R¹², pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne, a soli odvodené od týchto zlúčenín.

Medzi najvýhodnejšie zlúčeniny podlá vynálezu patria zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom r! znamená atóm vodíka,

R² predstavuje fluór, chlór, bróm, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -OR⁴ alebo -NR⁶R⁷, v ktorých

R⁴ znamená skupinu všeobecného vzorca -SO₂X, v ktorej znamená trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, metylovú skupinu alebo difluórmetylovú skupinu

X alebo

R⁴ predstavuje atóm vodíka, tetrahydropyranylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, acetylovú skupinu, benzylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, chinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny alebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahujúca až 4 atómy uhlíka, ktoré majú priamy alebo rozvetvený reťazec alebo znamenajú zvyšok všeobecného vzorca:

alebo znamenajú alkylovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín je prípadne monosubstituovaná až disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dalej alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo acylové skupiny, všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, alebo chinolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou alebo

N-metyl-substituovanou imidazolylovou skupinou, na ktorých môže byť nakondenzovaný aromatický kruh alebo zvyškom všeobecného vzorca:

/—\

-N O \_y

alebo fenylovou skupinou, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituované až disubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, fluór, chlór, bróm, karboxyskupinu a alkylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 4 atómy uhlíka alebo je alkylová skupina alebo alkenylénová skupina substituované skupinou všeobecného vzorca -CO-NR°R^J, v ktorej

R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú fenylovú skupinu, adamantylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, formylovú skupinu, vodík, alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované karboxyskupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 3 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo

R⁸ a R⁹ spoločne predstavujú s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, morfolinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo pyrolidinylovú skupinu

R⁶ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R⁷ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

T predstavuje atóm kyslíka alebo síry,

V predstavuje aikylénovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu každá 2 až 5 atómov uhlíka,

W predstavuje kyanoskupinu, tetrazolylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -CO-R¹⁰, ,

-CONR¹³-SO₂-R¹⁴ a P0(0R¹⁵)(OR¹⁶) alebo zvyšok vzorca:

CH, •CH,

O v ktorých

R¹⁰ znamená hydroxylovú skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 5 atómov uhlíka,

R¹¹, R¹² a R¹³ predstavujú rovnaké alebo rozdielne zvyšky, vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, fenylovú skupinu alebo alkylovú alebo acylovú skupinu, každá obsahujúca až 4 atómy uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, alebo

R¹¹ znamená atóm vodíka a

R¹² znamená hydroxylovú skupinu, alebo

R¹¹ a R¹² spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú pyrolidinylový kruh, piperidinylový kruh alebo morfolinylový kruh,

R¹⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 3 atómy uhlíka,

R¹⁵ a R¹⁶ predstavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce až 5 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R³ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, ďalej alkylové skupiny, alkyltioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka alebo skupinou všeobecného vzorca -NR¹⁷R¹⁸, -(O)a-SO2-R¹⁹ alebo -so2-nr²⁰r²¹, v ktorých a znamená číslo 0 alebo 1,

R¹⁷ a R¹⁸ majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie v súvislosti so substituentmi R¹¹ a R¹², pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne, alebo

R¹⁷ znamená atóm vodíka a

R¹⁸ znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 5 atómov uhlíka a

R¹⁹ má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie v súvislosti so substituentom R^⁴, pričom má rovnaký význam ako tento substituent alebo význam rozdielny a

9Π 91 , >

R a R majú rovnaký vyznám ako bolo uvedene v súvislosti so substituentmi R¹¹ a R¹², pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne a soli odvodené od týchto zlúčenín.

Do rozsahu uvedeného vynálezu taktiež patrí postup prípravy vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že:

(A) sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca II:

v ktorom

R¹, T, W a V majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie,

R²² predstavuje skupinu všeobecného vzorca -OR⁴ , v ktorej

R⁴' má rovnaký význam ako vyššie uvedený význam pre R⁴, avšak neznamená atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca III:

R³ - CO - CH₂ - Y (III) v ktorom

R³ má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie a

Y predstavuje obvyklú odštiepitelnú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm, jód, tosylátová skupina alebo mesylátová skupina, pričom vo výhodnom vyhotovení je touto skupinou atóm brómu, pričom reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti bázickej látky za súčasnej cyklizácia, ktorá prebehne obvyklými metódami, alebo (B) v prípade, že V predstavuje alkenylovú skupinu, potom zlúčenina všeobecného vzorca IV:

^R22 v ktorom

R¹, R³, Ta R²² majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, sa najskôr prevedie reakciou s N-brómsukcínimidom v prostredí inertného reakčného rozpúšťadla a v prítomnosti katalyzátora na zlúčeninu všeobecného vzorca V:

v ktorom

R¹, R³, Ta R²² majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, a potom nasleduje hydrolýza na zlúčeninu všeobecného vzorca VI

(VI) v ktorom

R¹, R³, Ta R²² majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, pričom v poslednom stupni táto zlúčenina reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VII:

(OR²³)₂P(O) - CH₂ - CO - -NR¹¹»¹² (VII) v ktorom

R¹¹ a R¹² majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie a

R²³ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, v prostredí inertného rozpúšťadla a v prítomnosti bázickej zlúčeniny, pričom v prípade volnej hydroxylovej funkcie (to znamená ak R⁴ = vodík) sa odstráni chrániaca skupina, čo sa vykoná obvyklým spôsobom bežne známym z doterajšieho stavu techniky, v prípade kyseliny (to znamená ak R¹⁰ = OH) sa estery hydrolyzujú, v prípade rôznych esterov (R¹⁰ nie je skupina OH) sa kyselina esterifikuje s vhodným alkoholom v prítomnosti katalyzátora za použitia bežných metód, a v prípade amidov a sulfonamidov (to znamená R⁴/R⁵/R⁷ = -CONR⁸R⁹ / W = CONR^1]-R¹² / -CONR¹³-SO₂R¹⁴) nasleduje amidácia alebo sulfonamidácia za použitia amínových zlúčenín všeobecného vzorca VIII:

HN - R²⁴R²⁵ (VIII) alebo sulfonamidov všeobecného vzorca IX:

H - NR¹³ - SO₂R¹⁴ (IX) v ktorých

R²⁴ a R²⁵ majú rovnaký význam ako v prípade substituentov R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² a

R¹³ a R¹⁴ majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, pričom sa vychádza priamo z esterov alebo sa vychádza z voíných karboxylových kyselín, prípadne sa postup vykonáva v prítomnosti vyššie uvedených látok a/alebo ďalších látok.

Postup podlá uvedeného vynálezu je možné ilustrovať pomocou nasledujúcich reakčných schém (A) a (B):

Reakčná schéma

A

p-toluénsulfónová kyselina

->

metanol

HO

OCH, dimetylaulfát

->.

K₂CO₃, acetón

A,

Br

Reakčná schéma

A (pokračovanie)

Reakčná schéma B

,CH,

N-bromsukcinimid

CC1₄, dibenzoylperoxid

X/

/x

CH,

Br ,0

CH, ,CHO

NaHCO₃, DMSO

-► o o /

,Q (OC₂Hj)₂P—CH₂—C—N

THF. BuLi

ch₃

Reakčná schéma

B (pokračovanie)

Uvedenými vhodnými rozpúšťadlami sú obvykle bežné organické rozpúšťadlá, ktoré nepodliehajú zmenám za zvolených reakčných podmienok. Vo výhodnom vyhotovení podlá uvedeného vynálezu je možné do tejto skupiny rozpúšťadiel zaradiť étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, acetón, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, N-metylpyrolidón, pyridyl, metyetylketón alebo metylizobutylketón

Výhodnými bázickými látkami sú obvykle anorganické alebo organické bázické látky. Medzi tieto látky je možné vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu zaradiť hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, ďalej hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý alebo alkoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad metoxid sodný alebo metoxid draselný, etoxid sodný alebo etoxid draselný alebo terc.butoxid draselný alebo organické amíny, ako napríklad trialkyKC-^-CgJamíny, ako je napríklad trietylamín alebo heterocyklické zlúčeniny, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) alebo amidy ako je napríklad amid sodný, butylamid lítny alebo butyllítium, pyridín alebo metylpiperidín. Taktiež je možné použiť ako bázické látky alkalické kovy, ako je napríklad hydrid sodný. Vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu sa ako bázické látky používajú uhličitan draselný, butyllítium a hydrogénuhličitan sodný.

Táto bázická látka sa používa v množstve zodpovedajúcom 1 molu až 10 molom, vo výhodnom vyhotovení v množstve od 1,0 molu do 2,1 molu, na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca III.

Tieto vyššie uvedené reakcie podlá vynálezu sa obvykle vykonávajú pri teplote v rozmedzí od -70 °C do +100 °C, vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu v rozmedzí od -70 “C do +80 °C a pri normálnom tlaku.

Cyklizácia prebieha podľa uvedeného vynálezu obvykle pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od +30 “C do +180 ’C, vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu v rozmedzí od +60 ’C do +120 ’C a pri normálnom tlaku.

Postup podľa uvedeného vynálezu sa obvykle vykonáva pri normálnom tlaku. Tento postup je zvýšenom tlaku alebo pri zníženom v rozmedzí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.

možné však tiež vykonávať pri tlaku, ako napríklad pri tlaku

Pri vykonávaní bromácie sú vhodnými rozpúšťadlami halogénuhľovodíkové rozpúšťadlá, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa na bromáciu za použitia N-brómsukcínimidu používa chlorid uhličitý ako rozpúšťadlo, v prípade bromácie pomocou bromidu bóritého sa výhodne používa dichlórmetán ako rozpúšťadlo a v prípade bromácie pomocou kyseliny bromovodíkovej sa ako rozpúšťadlo výhodne používa kyselina octová.

Pri bromácii sa ako vhodné katalyzátory obvykle látky, produkujúce radikálové zvyšky, ako je dibenzoylperoxid alebo azo-bis-izobutyronitril. Vo vyhotovení sa používa dibenzoylperoxid.

používajú napríklad výhodnom

Katalyzátor sa používa v množstve v rozmedzí od 0,001 molu do 0,2 molu, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu v množstve od 0,1 molu do 0,05 molu, na mol zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

Bázická látka sa používa v množstve v rozmedzí od 1 molu do 10 molov, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu v množstve od 2,0 molov do 2,1 molov, vztiahnuté na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca VII.

Táto uvedená bromácia sa obvykle vykonáva pri teplote v rozmedzí od -30 °C do +150 °C, vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od -20 °C do +50 C.

Ďalej je potrebné uviesť, že sa táto bromácia obvykle vykonáva pri normálnom tlaku. Avšak je taktiež možné túto bromáciu vykonávať pri zvýšenom tlaku alebo pri zníženom tlaku, ako napríklad pri tlaku v rozmedzí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.

Tento postup sa obvykle vykonáva pri teplote v rozmedzí od +10 ’C do +150 ’C, vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od +20 ’C do +100 “C.

Ďalej sa tento postup obvykle vykonáva pri normálnom tlaku. Avšak je tiež možné tento postup vykonávať pri zvýšenom tlaku alebo pri zníženom talku, ako napríklad pri tlaku v rozmedzí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.

Medzi vhodné bázické látky na vykonanie hydrolýzy patria bežne používané anorganické bázické látky. Medzi tieto vhodné bázické látky je možné vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu zaradiť hydroxidy alkalických kovov alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, ďalej uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný alebo alkoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad metoxid sodný alebo metoxid draselný, etoxid sodný alebo etoxid draselný alebo terc.butoxid draselný. Vo výhodnom vyhotovení sa podlá vynálezu ako bázické látky používajú hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

Medzi vhodné rozpúšťadlá na vykonanie hydrolýzy patrí voda alebo organické rozpúšťadla, ktoré sa obvykle používajú na vykonanie hydrolýzy. Medzi tieto rozpúšťadlá je možné vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu zaradiť alkoholy, ako je napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo butanol alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán alebo dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Najmä výhodné je použitie alkoholov, ako je napríklad metanol, etanol, propanol alebo izopropanol. Taktiež je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Hydrolýzu je taktiež možné vykonať za použitia kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo kyselina chlóristá, pričom vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu sa používa kyselina trifluóroctová.

Obvykle sa táto hydrolýza vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 ’C do 180 ’C, vo výhodnom vyhotovení pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od +20 ’C do +160 ’C.

Všeobecne sa táto hydrolýza vykonáva za normálneho tlaku. Avšak je taktiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku (ako napríklad pri tlaku v rozmedzí od 0,05 MPa do 0,5 MPa).

Pri vykonávaní tejto hydrolýzy sa bázická látka obvykle používa v množstve v rozsahu od 1 do 3 molov, vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od 1 do 1,5 molu, vztiahnuté na 1 mol esteru. Najmä výhodné je podlá uvedeného vynálezu použitie reakčných zložiek vo vzájomných jednomolárnych množstvách.

Uvedená amidácia/sulfonácia sa podlá vynálezu obvykle vykonáva v jednom 2 vyššie uvedených rozpúšťadiel, vo výhodnom vyhotovení sa používa dichlórmetán. Pri vykonávaní tohto postupu je možné prípadne vychádzať z karboxylovej kyseliny, pričom sa ďalej prevedie táto karboxylová kyselina na aktivovanú formu, ktorá sa pripraví zo zodpovedajúcej kyseliny reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforitým, chloridom fosforečným, bromidom fosforitým alebo oxalylchloridom. Vo výhodnom vyhotovení podlá uvedeného vynálezu sa aktivovaná forma kyseliny pripraví zo zodpovedajúcich kyselín za použitia dicyklohexylkarbodiimidu, hydrochloridu N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu alebo karbonyldiimidazolu a reakcia sa vykonáva in situ za použitia zodpovedajúcich sulfonamidov.

Táto amidácia a sulfonamidácia sa obvykle vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -20 “C do +80 C, vo výhodnom vyhotovení podía vynálezu pri teplote v rozmedzí od -10 °C do +30 °C.

Okrem vyššie uvedených bázických látok sú ďalšími vhodnými bázickými látkami na vykonanie týchto reakcií vo výhodnom vyhotovení trietylamin a/alebo dimetylaminopyridín, DBU a DABCO.

Táto bázická látka sa používa v množstve v rozmedzí od 0,5 molu do 10 molov/liter, vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od 1 molu do 2 molov, vztiahnuté na 1 mol vhodného esteru alebo kyseliny.

Pri vykonávaní vyššie uvedenej sulfonamidácie je možné použiť látky viažuce kyselinu, pričom týmito látkami sú uhličitany alkalických kovov alebo uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný, ďalej hydroxidy alkalických kovov a hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo organické bázické látky, ako je napríklad pyridín, trietylamin, N-metylpiperidín alebo bicyklické amidíny, ako je napríklad l,5-diazabicyklo[3.4.0]non-5-en (DBN) alebo

1,5-diazabicyklo[3.4.0]undec-5-en (DBU). Vo výhodnom vyhotovení podía uvedeného vynálezu sa používa na tieto účely uhličitan draselný.

Medzi vhodné dehydratačné činidlá je možné zaradiť karbodiimid, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid alebo hydrochlorid N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu alebo je možné použiť karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol alebo 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-etyl-ť-fenyl-l,2oxazolium-3-sulfonát alebo anhydrid propánfosfónovej kyseliny alebo izobutylchlórmravčan alebo benzotriazolyloxy-tri(dimetylamino )fosfóniumhexafluórfosfát alebo alebo metánsulfonylchlorid, pričom tieto používajú v prítomnosti bázických látok, trietylamín alebo N-etylmorfolín alebo N-metylpiperidín alebo dicyklohexylkarbodiimid a N-hydroxysukcínimid.

difenylfosforamidát látky sa prípadne ako je napríklad

Tieto činidlá viažuce kyselinu a dehydratačné reakčné činidlá sa obvykle používajú v množstve, pohybujúcom sa v rozmedzí od 0,5 do 3 molov, vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu v rozmedzí od 1 molu do 1,5 molu, vztiahnuté na l mol zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca II a III predstavujú známe zlúčeniny alebo sa jedná o zlúčeniny, ktoré je možné lahko pripraviť podlá publikovaných metód z doterajšieho stavu techniky.

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca IV predstavujú v niektorých prípadoch známe zlúčeniny, pričom je možné ich pripraviť napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X:

v ktorom

R¹, T a R²² majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III, pričom sa táto reakcia vykonáva v prostredí jedného z vyššie uvedených rozpúšťadiel a bázických látok, vo výhodnom vyhotovení sa použije acetón a uhličitan draselný.

Tieto bázické látky sa používajú v množstve pohybujúcom sa v rozmedzí od 1 molu do 10 molov bázickej látky, vo výhodnom vyhotovení od 1,0 molu do 2,1 molov, vztiahnuté na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca X.

Táto reakcia sa obvykle vykonáva pri teplote v rozmedzí od +30 ’C do +100 °C, vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu v rozmedzí od +40 C do +80 C a pri normálnom tlaku.

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, IX a X patria medzi známe látky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V a VI sú v niektorých prípadoch známe a je možné ich pripraviť podlá vyššie opísaných postupov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII predstavujú v niektorých prípadoch známe látky, pričom je možné ich pripraviť bežnými metódami.

Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu prejavujú špecifický účinok a síce v tom, že inhibujú tvorbu hyperoxidu v dôsledku pôsobenia polymorfonukleárnych leukocytov (PMN) bez toho, aby dochádzalo k zhoršeniu iných bunkových funkcií, ako je napríklad degranulácia alebo agregácia. Táto inhibícia je sprostredkovaná zvýšením hladiny bunkového cAMP a nastáva v dôsledku inhibície fosfodiesterázy typu IV zodpovednej za degradáciu tohto cAMP.

Tieto látky podlá vynálezu je možné použiť ako liečivá na kontrolovanie akútnych a chronických zápalových procesov.

Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu je možné vo výhodnom vyhotovení použiť na liečenie a prevenciu akútnych a chronických

- 37 zápalových ochorení dýchacích ciest, ako je napríklad emfyzém, alveolitída, šokové plúca, astma, bronchitída, artérioskleróza a artróza a zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu a myokarditídy. Zlúčeniny podía uvedeného vynálezu sú okrem toho vhodné na zmenšovanie poškodenia infarktového tkaniva po reoxygenácii. V tomto prípade je výhodné súčasne podávať allopurinol na inhibíciu xantinoxidázy. Taktiež je možné vhodne použiť kombinované terapie za použitia peroxiddismutázy.

Opis vykonávaných testov

1. Postup prípravy ludských PMN

Od zdravých subjektov bola odobraná krv venóznou punkciou, pričom neutrofily boli vyčistené dextránovou sedimentáciou a potom boli suspendované v médiu s pufrom.

2. Inhibovanie produkcie peroxidových radikálových aniónov stimulované FMLP

Neutrofily (2,5 x 10⁵ ml^-1) boli zmiešané s cytochrómom

C (1,2 miligramov/mililiter) v jamkách mikrotitračnej dosky. Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu, určené na testovanie, boli pridané vo forme roztoku v dimetylsulfoxide (DMSO). Koncentrácia týchto zlúčenín sa pohybovala v rozmedzí od 2,5 nM do 10 μΜ, pričom koncentrácia DMSO bola 0,1 % obj./obj. vo všetkých jamkách. Po pridaní cytochalazínu b (5 x ml^-1) boli dosky inkubované po dobu 5 minút pri teplote 37 °C. Neutrofily boli potom stimulované prídavkom 4 x 10 M vznikajúceho peroxidu bolo merané ako cytochrómu C peroxiddismutázou v spektrofotometrickej mikrotitračnej doske Thermomax. Počiatočné hodnoty boli zistené použitím kinetického výpočtového programu Softmax. Porovnávacie jamky obsahovali 200 jednotiek peroxiddismutázy.

FMLP, pričom množstvo inhibovateíná redukcia monitorovaním ^OD550

Inhibovanie peroxidu bolo vypočítané podía nasledujúcej rovnice:

[1 - ((Rx - Rb))]*

- _{x 10}0 ((Ro - Rb)) v ktorej znamená

Rx mieru účinku v jamke obsahujúcej zlúčeninu podlá vynálezu,

Ro mieru účinku v kontrolnej jamke,

Rb mieru účinku v kontrolnej jamke obsahujúcej peroxiddismutázu.

3. Meranie koncentrácie cyklického AMP v PMN

Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu boli inkubované s 3,7 x 10⁶ PMN po dobu 5 minút pri teplote 37 ’C, pričom potom bolo pridané 4 x 10^-8 M FMLP. Po 6 minútach bol vyzrážaný proteín prídavkom 1 % obj./obj. koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 96 % obj./obj. etanolu, ktorý obsahoval 0,1 mM EDTA. Po odstredení boli etanolové extrakty odparené do sucha pod atmosférou dusíka a tento podiel bol potom opätovne suspendovaný v 50 mM Tris/HCl s hodnotou pH 7,4, ktorý obsahoval 4 mM EDTA. Koncentrácia cyklického AMP v týchto extraktoch bola stanovaná použitím väzbového testu AMP-proteín podlá Amersham International plc. Koncentrácia cyklického AMP bola vyjadrená ako percentuálny podiel vztiahnutý na kontrolné inkubované vzorky obsahujúce vehikulum.

Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabulke:

Príklad č.	% zvýšenia [cAMP] pri 1 μΜ (kontrola 100)
30	394

4. test na PMN fosfodiesterázu

Podlá tohto testu boli PMN suspenzie (10⁷ buniek/mililiter) spracované ultrazvukom po dobu 6 x 10 sekúnd, pričom toto spracovanie bolo vykonávané na íade. Potom boli alikvotné podiely (100 μΐ) inkubované po dobu 5 minút pri teplote 37 °C zlúčeninami podlá vynálezu alebo vehikulum a potom bol vykonaný prídavok ³H-cAMP (1 mM a 200 nCi na jednu inkubáciu). Po 20 minútach bola reakcia zastavená zahrievaním pri teplote 100 °C po dobu 45 sekúnd. Po ochladení bolo do každej trubice pridaných 100 miligramov 5'-nukleotidázy a vzorky boli inkubované po dobu 15 minút pri teplote 37 ’C. Konverzia ³H-adenozínu bola zistená ionovýmennou chromatografickou metódou za použitia Dowex AG-lx (chlóridová forma), pričom nasledovala kvapalná scintilácia. Percentuálna inhibícia bola zistená porovnaním s kontrolnými vzorkami obsahujúcimi vehikulum.

5. Účinok intravenózne podaných zlúčenín na kožný edém u morčiat vyvolaný FMLP

Podlá v rozmedzí sodným (40 injekcie tohto testu boli morčatá (s priemernou hmotnosťou 600 až 800 gramov) anestetizované pentobarbitálom miligramov/kilogram i.p.) a dalej im boli aplikované (i. V) 0,5 mililitrov zmesi pentamínovej modrej (5 %

W/V) a ¹²⁵I-HSA (1 μΙ/jedno morča). Po 10 minútach nasledovali 3 intradermálne injekcie FMLP (10 μg/jedno miesto), 1 injekcia histamínu (1 ug/jedno miesto) a 1 injekcia vehikula (100 μΐ 0,2 % DMSO V/V v Hanksovom solnom tlmiacom roztoku), pričom aplikácia týchto injekcií bola vykonaná do lávej polovice testovaných zvierat (predinjekčné miesta). Po piatich minútach bolo podané liečivo (v množstve 1 ml/kg) alebo vehikulum (50 % PEG 400 V/V v destilovanej vode, 1 ml/kg) (i. V). Po dalších 10 minútach boli aplikované rovnaké intradermálne injekcie podlá tejto schémy do druhej polovice testovaných zvierat (postinjekčné miesta). Potom boli zvieratá ponechané na vyvolanie odozvy, čo trvalo 15 minút, potom boli tieto zvieratá usmrtené a boli im odobrané vzorky krvi .

Miesta na koži a plazmové vzorky boli vyhodnocované po dobu 1 minúty na gamma čítací a stupeň edému bol vyhodnotený ako μΐ plazmy/miesto kože. Na základe výsledkov bola vykonaná štatistická analýza priemernej hodnoty z 3 hodnôt μΐ plazmy získanej v prípade FMLP/zviera pomocou párovo vykonávaného t-testu na predinjekčnom mieste. Percentuálna inhibícia dosiahnutá liečivom alebo v prípade vehikula bola vypočítaná podlá nasledujúceho vzťahu:

X μΐ plazmy (postinjekčné miesto) 1 - X μΐ plazmy (predinjekčné miesto) x 100

Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabulke:

Príklad č.	% inhibície	(mg/kg)
30	40,0	(D

6. Výsledok orálne podaných zlúčenín na kožný edém u morčiat vyvolaný FMLP

In vivo testy p.o.:

a ¹²⁵H-HSä predbežnom

Podlá tohto testu boli morčatá ( s hmotnosťou v rozsahu od 600 do 800 gramov) ponechané hladovať po dobu cez noc a potom im bolo podané vehikulum (1 % Tylóža w/v v množstve 5 ml/kg) alebo liečivo (10 mg/kg; 2 mg/ml v 1 % Tylózy pri 5 ml/kg), pričom po 40 minútach boli tieto zvieratá anestetizované pentobarbitálom sodným (40 mg/kg; i.p.), potom im bolo injekčné aplikovaných (i.V) 0,6 mililitrov zmesi pentamínovej modrej (5 % w/v) (1 μ Ci/zviera). Po 90 minútach po tomto orálnom ošetrení bola vykonaná injekčná aplikácia FMLP (50 μ9/πιίθ3ίο) (i.d) na 4 rôznych miestach, histamínu (1 μg/miesto) a vehikula (100 μΐ, 1 % DMSO v/v v Hanksovom soľnom tlmiacom roztoku), pričom aplikácia týchto dvoch látok bola vykonaná injekčné (i.d) na dvoch rôznych miestach.

Odozva bola ponechaná vyvíjať sa po dobu 30 minút a potom boli zvieratá usmrtené a ďalej im boli odobrané vzorky krvi.

Miesta na koži a plazmové vzorky boli vyhodnocované po dobu 1 minúty na gamma čítači. Stupeň edému bol vyhodnotený ako μΐ plazmy/miesto kože.

Na základe výsledkov bola vykonaná štatistická analýza na priemernú hodnotu zo 4 hodnôt μΐ plazmy získanej v prípade FMLP/zviera pomocou Mann-Whitney U-testu.

Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Príklad č.	% inhibície	(mg/kg)
30	46	(25)

Nové účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné previesť známymi metódami na obvyklé farmaceutické prostriedky, ako sú napríklad tablety, potiahnuté tablety, pilulky, granule, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky a taktiež je možné na prípravu týchto farmaceutických prostriedkov použiť inertné netoxické farmaceutický vhodné prídavné látky alebo rozpúšťadlá. V tejto súvislosti je treba uviesť, že terapeuticky účinné zlúčeniny môžu byť v každom jednotlivom prípade obsiahnuté v uvedených prostriedkoch v koncentrácii v rozsahu od približne 0,5 % do 90 % hmotnosti celkovej zmesi, inak povedané v množstve, ktoré je dostatočné na dosiahnutie vyššie uvedeného dávkového rozmedzia.

Tieto farmaceutické prostriedky sa pripravia napríklad zmiešaním účinnej zlúčeniny s rozpúšťadlami a/alebo pomocnými látkami, pričom v prípade potreby je možné použiť emulgačné a/alebo dispergačné činidlá, napríklad v prípade použitia vody ako riedidla je možné použiť v prípade potreby organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.

Podávanie týchto farmaceutických prostriedkov je možné vykonať obvyklým spôsobom, vo výhodnom vyhotovení sa táto aplikácia vykonáva perorálne alebo parenterálne, najmä perlinguálne alebo intravenózne.

V prípade parenterálneho podávania je možné použiť roztoky účinných zlúčenín podlá uvedeného vynálezu v kombinácii s vhodnými kvapalnými vehikulmi.

Všeobecne je možné uviesť, že podlá uvedeného vynálezu sa ukázalo výhodné pri intravenóznom podávaní aplikovať množstvá, ktoré sa pohybujú v rozmedzí od približne 0,001 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti, vo výhodnom vyhotovení podlá uvedeného vynálezu v rozmedzí od približne 0,01 mg/kg do 5 mg/kg telesnej hmotnosti, aby sa dosiahol účinný výsledok, pričom pri perorálnom dávkovaní sa táto dávka pohybuje v rozmedzí od asi 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti do 25 mg/kg, vo výhodnom vyhotovení od približne 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti do 10 mg/kg.

Avšak v bežnej praxi môžu nastať prípady, kedy je nevyhnutné použiť iné množstvá, aké sú vyššie uvedené koncentrácie, čo závisí najmä na telesnej hmotnosti, na charaktere aplikačnej metódy, na individuálnom chovaní voči podávanému liečivu, na spôsobe formulovania tohto liečiva a na dobe alebo časovom intervale, v ktorom sa toto podávanie vykonáva. Z vyššie uvedeného vyplýva, že v niektorých prípadoch môžu prichádzať do úvahy menšie dávky, než sú vyššie uvedené minimálne dávky, pričom sa dosiahne vhodný účinok, zatial čo v iných prípadoch je nutné prekročiť hornú hranicu uvedeného dávkového množstva. V prípade podávania relatívne vysokých množstiev je vhodné rozdeliť toto množstvo na niekolko jednotlivých dávok podávaných v priebehu dňa.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcich príkladoch budú bližšie uvedené zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu, postupy ich prípravy a použité medziprodukty pomocou konkrétnych príkladov vyhotovenia, ktoré majú za úlohu vynález len ilustrovať bez toho, aby ho akýmkolvek spôsobom obmedzovali.

Použité rozpúšťadlá

I	petroléter : etylacetát v pomere	6	1
II	petroléter : etylacetát v pomere	5	1
III	petroléter : etylacetát v pomere	5	2
IV	- dichlórmetán : metanol v pomere	95	5
v	- dichlórmetán : metanol v pomere	9 :	1
VI	dichlórmetán
DMF	- dimetylformamid

Postup prípravy východiskových zlúčenín

Príklad I

Postup prípravy metylesteru kyseliny 2'-hydroxy-3-oxo-4'-[tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]benzénbutánovej

Podlá tohto vyhotovenia bolo 20 gramov (čo zodpovedá 0,089 molu) metylesteru kyseliny 2',4'-dihydroxy-3-oxo-benzénbutánovej rozpustených v 200 mililitroch zmesi dichlórmetánu a tetrahydrofuránu (v pomere 95 : 5) a ďalej bolo postupne pridaných 9,2 mililitrov (čo predstavuje 0,1 molu) 3,4-dihydro2H-pyránu a 10 miligramov p-toluénsulfónovej kyseliny. Takto získaná suspenzia bola potom premiešavaná po dobu 1 hodiny pri teplote miestnosti. V ďalšej fáze tohto postupu bolo pridaných 400 mililitrov roztoku hydrogénuhličitanu sodného NaHCO₃, nato organická vrstva bola oddelená a premytá trikrát vodou. Táto organická fáza bola usušená za použitia síranu sodného Na2SO₄ a skoncentrovaná za použitia vákua. Zvyšok bol rekryštalizovaný z dietyléteru.

Výťažok : 13,4 g (čo je 49 % teoretickej hodnoty)

R_f = 0,55, I.

Príkladu

Postup prípravy 4-benzoyloxy~2-hydroxyacetofenónu.

podiely, to 1,0 mol) je 1,0 mol)

Podlá tohto vyhotovenia boli ekvivalentné znamená 152,15 mililitrov (čo je

2,4-dihydroxyacetofenónu a 118,9 mililitrov (čo benzylbromidu, rozpustené v 1,2 litroch acetónu, pričom potom bolo pridaných 138 uhličitanu draselného a takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pod spätným chladičom pri teplote varu po dobu 5 hodín. V nasledujúcej fáze bola táto zmes prefiltrovaná, materský luh bol skoncentrovaný vo vákuu a zvyšok bol rekryštalizovaný z dietyléteru.

Výťažok : 197 g (čo je 81 %)

R_f = 0,82, III.

Príklad III

Postup prípravy 6-benzyloxy-3-metyl-2-(4-metylbenzoyl)-benzo[b]furánu

CH₃

Podlá tohto vyhotovenia boli podiely, to znamená 137,7 gramov (čo predstavuje 0,47 molu)

4-benzoyloxy-2-hydroxy-acetofenónu a 100 gramov (čo je 0,47 molu) -bróm-4-metylacetofenónu, premiešavané pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 12 hodín v 700 mililitroch acetónu v prítomnosti 65 gramov uhličitanu draselného k₂CO₃. Takto získaná reakčná zmes bola prefiltrovaná a použité rozpúšťadlo bolo odstránené za použitia vákua, čím bol získaný zvyšok, ktorý bol rekryštalizovaný z dietyléteru.

Výťažok : 94 gramov (čo je 56 %)

R_f = 0,63, II.

Príklad IV

Postup prípravy 6-benzyloxy-3-bróm-metyl-2-(4-metylbenzoyl)/ benzo[b]furánu

Podľa tohto vyhotovenia bolo 39,1 gramov (čo zodpovedá 0,11 molu) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu III rozpustených v 50 mililitroch chloridu uhličitého, pričom k tomuto reakčnému roztoku bolo pridaných 21,5 gramov (čo predstavuje 0,12 molu) N-brómsukcínimidu a takto získaná reakčná zmes bola spracovaná 0,3 gramami dibenzoylperoxidu a zohrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 12 hodín. Táto reakčná zmes bola potom prefiltrovaná za horúca, pričom použité rozpúšťadlo bolo oddestilované vo vákuu a získaný zvyšok bol vyčistený chromatografickým postupom.

Výťažok : 19,4 gramu (čo je 41 %)

R_f = 0,8, VI.

Príklady V a VI

Postup prípravy 6-benzyloxy-2-(4-metylbenzoyl)-3-benzofuránkarboxaldehydu (príklad V)

Podlá tohto vyhotovenia bolo 10,4 gramov hydrogénuhličitanu sodného NaHCO^ v 60 mililitroch DMSO zohriatych pod atmosférou argónu na teplotu 150 ‘C. Potom bolo pridaných 7,0 gramov (čo predstavuje 16 mmolov) 6-benzyloxy-3-bróm-metyl-2-(4-metylbenzoyl)benzo[b]furánu, ktorý bol rozpustený v 60 mililitroch DMSO, pričom tento prídavok bol vykonaný v intervale 1 minúty. Po 15 minútovom zohrievaní pri teplote 150 C bola táto reakčná zmes naliata na lad a potom extrahovaná trikrát zmesou etylacetát/dietyléter v pomere 1:1. Organická fáza bola premytá dvakrát vodou, raz roztokom chloridu sodného a potom bol tento podiel sušený pomocou síranu horečnatého MgSO₄. Použité rozpúšťadlo bolo odstránené za použitia vákua a získaný zvyšok bol vyčistený chromatografickou metódou.

Výťažok : 5,4 gramov.(čo je 91 %)

R_f = 0,74, VI.

Pridaním benzylbromidu (príklad VI) v tuhej forme bol získaný 6-benzyloxy-3-hydroxymetyl-2-(4-metylbenzoyl)-benzo[b]furán (príklad VI), ktorý bol izolovaný v premenlivom výťažku.

R_f = 0,17, II.

Príklad VII

Postup prípravy metylesteru kyseliny 2'-hydroxy-3-oxo-5'[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]benzénbutánovej

och₃

Zlúčenina podlá tohto príkladu bola pripravená analogickým spôsobom ako je postup podlá príkladu I.

Výťažok : 56 %

R_f = 0,58.

Postup prípravy

Príklad 1

Postup prípravy metylesteru kyseliny 2-(4-bróm-benzoyl)-6[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]-3-benzofuránpropánovej

Podlá tohto vyhotovenia boli ekvivalentné podiely, to znamená 1,5 gramu (čo predstavuje 4,9 mmolu) metylesteru 2'-hydroxy-3-oxo-4'-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-benzénbutánovej kyseliny a 1,35 gramu (čo predstavuje 4,9 mmolu)

-bróm-4-brómacetofenónu, rozpustené v 50 mililitroch acetónu, pričom k tejto reakčnej zmesi bolo pridaných 1,35 gramu (čo predstavuje 9,7 mmolu) uhličitanu draselného. Takto pripravená suspenzia bola potom zohrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 16 hodín. Získaná zmes bola prefiltrovaná a použité rozpúšťadlo bolo oddestilované bol premiestnený do etylesteru kyseliny bola premytá trikrát vodou, raz roztokom chloridu sodného, potom bol tento podiel vysušený síranom sodným Na₂SO₄ a skoncentrovaný vo vákuu. Zvyšok bol potom ďalej prečistený chromatografickým postupom (na silikagéli 60).

vo vákuu, pričom zvyšok octovej. Organická fáza

Výťažok : 1,54 gramu (čo je 65,1 %)

R_f = 0,53, I.

V nasledujúcich tabulkách č. 1 a 2 sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým spôsobom ako je postup podlá tohto príkladu 1.

TABUĽKA Č.l

O

L

D

Pr. Č.	A	D	E	L	Rozp.	Rf*	Výt. (% teor.)
2	H	H	no2	H		0,72, III	29
3	H	H	och3	H		0,48, II	50
4	H	H	Cl	H	DMF	0,45, II	85
5	H	H	F	H		0,63, II	48
6	H	H'	,cf3	H		0,65, II	20
7	H	H	CN	H	DMF	0,45, III	52
8	H	H	ochf2	H	DMF	0,-32, II	44

TABUĽKA Č.l (pokračovanie)

Pr. č.	A	D	E	L	Rozp.	Rf’	Výt. (% xeor.)
9	H	no2	H	H	DMF	0,49, III	48
10	H	CN	H	H		0,48, III	30
11	H	CN	nh2	H		0,38, III	22
12	och3	H	H	och3		0,49, III	53
13	H	Cl	NHCOCH3	H		0,30, III	50
14	H	Br	H	H		0,65, III	53
15	H	H	ch3	H		0,67, II	55
16	H	Cl	H	H		0,70, III	46
17	H	H	cooch3	H		0,56, III	60
18	H	Cl	nh2	Cl		0,53, III	38
19	Cl	H	Cl	H		0,50, II	75

T A B ϋ £ K A Č.2

Pŕ. č.	A	D	E	a	Rozp.	Rf‘	Výr. (% teor.)
20	H	H	ch3	2		0,57, VI	16
21	H	H	F	2		0,66, II	23
22	H	H	ch3	3		0,68, VI	kvanx.
23	H	no2	H	3	MIBK	0,68, II	32
24	H	H	no2	2	MIBK	0,41, II	7
25	H	H	CN	2		0,39, III	62
26	H	H	CN	2		0,39, III	62

MIBK — methylisobuxylketon

Príklad 27

Postup prípravy metylesteru kyseliny 2-(4-bróm-benzoyl)-6hydroxy-3-ben zofuránpropánovej

O

Br

Podlá tohto vyhotovenia bolo 4,2 gramov (čo predstavuje 8,64 mmólu) metylesteru kyseliny 2-(4-bróm-benzoyl)-6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-3-benzofuránpropánove j , rozpustených v 100 mililitroch metanolu a potom bolo pridaných 10 miligramov p-toluénsulfónovej kyseliny. Takto získaná suspenzia bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo oddestilované a zvyšok bol rozpustený v etylesteri kyseliny octovej a potom bol dvakrát premytý vodou, raz roztokom hydrogénuhličitanu sodného NaHCO₃ a raz roztokom chloridu sodného NaCl. Organická vrstva bola potom vysušená síranom sodným Na₂SO₄, tento podiel bol skoncentrovaný vo vákuu a zvyšok bol ďalej prečistený chromatografickou metódou (silikagél 60).

Výťažok : 3,0 gramy (čo je 86 %)

R_f = 0,30, III.

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 3 boli pripravené analogickým spôsobom ako bol postup podlá príkladu 27.

T AB U É K A č. 3

Pŕíkl. č.	A	D	E	L	a	Rf‘	Výt (% teor.)
28	H	H	no2	H	2	0,27, III	80
29	H	H	och3	H	2	0,46, III	85
30	H	H	Cl	H	2	0,31, III	50
31	H	H	F	H	2	0,10, II	89
32	H	H	cf3	H	2	0,14, II	61
33	H	H	CN	H	2	0,73, V	94

T A B U ť K A č.3 ( pokračovanie )

Prikl. č.	A	D	E	L	a	Rf‘	Výť· (% teor.)
34	H	H	ochf2	H	2	0,08, II	96
35	H	no2	H	H	2	0,21, III	70
36	H	CN	H	H	2	0,10, II	70
37	H	CN	nh2	H	2	0,08, III	81
38	och3	H	H	och3	2	0,17, III	96
39	H	Cl	nhcoch3	H	2	0,77, V	82
40	H	Br	H	H	2	0,37, III	65
41	H	H	ch3	H	2	0,09, II	63
42	H	Cl	H	H	2	0,43, III	10
43	H	H	cooch3	H	2	0,24, III	37
44	H	Cl	nh2	Cl	2	0,32, III	87
45	H	ch3	CH3	H	2	0,09, II	90
46	H	ch3	H	H	2	0,10, II	95
47	H	H	ch2ch3	H	2	0,10, III	85

TABUĽKA č.3 ( pokračovanie )

Príkl. č.	A	D	E	L	a	Rf‘	Výť (% teor.)
48	H	H	ch3	H	4	0,45, IV	90
49	H	Cl	Cl	H	2	0,20, III	89
50	Cl	H	Cl	H	2	0,35, III	45

Príklad 51

Postup prípravy 6-hydroxy-2-(4-metylbenzoyl)-3-benzofuránpropánovej kyseliny

COOH

Podlá tohto vyhotovenia bolo 1,5 gramov (čo predstavuje 4,4 mmólu) zlúčeniny pripravenej postupom podlá príkladu 41 rozpustených v 50 mililitroch zmesi metanolu a tetrahydrofuránu (v pomere 1 : 1) a k tejto zmesi bolo pridaných 5,5 mililitrov 2 N roztoku hydroxidu sodného. Táto reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín, potom bola

rozpustená vo	vode a	okyslená 1	N roztokom	kyseliny
chlorovodíkovej. niekolkrát vodou	Vyzrážaný a vysušený	podiel bol vo vákuu.	odfiltrovaný,	premytý
Výťažok : 1,4 gramov (čo je Rf = 0,29, V.	97 %)
Zlúčeniny	uvedené v	nasledujúcej	tabulke č.	.3 boli

pripravené analogickým spôsobom ako bol postup podlá príkladu 27.

TABUĽKA Č. 4

Príkl. č.	A	D	E	R2	a	Rf“	Výx. (% xeor.)
52	H	ch3	H	-OH	2	0,27, V	kvanx.
53	H	ch3	ch3	-OH	2	0,13, IV	kvanx.
54	H	H	ch2ch3	-OH	2	0,13, IV	kvanx.
55	H	H	ch3	-och2-c6h5	2	0,54, V	94
56	H	H	ch3	-Cl	2	0,37, V	57
57	H	H	och3	-OH	2	0,41, V	kvanx.
58	H	H	Cl	-OH	2	0,55, V	95
59	H	H	F	-OH	2	0,50, V	90

T A B U £ K A č. 4 (pokračovanie)

Pŕíkl. č.	A	D	E	R2	a	Rf‘	Výť. (% teor.)
60	H	H	Br	-OH	2	0.55. V	kvánt.
61	H	H	cf3	-och3	2	0,56, IV	94
62	H	H	CN	-och3	2	0,54, IV	72
63	H	H	Br	-OH	4	0,20, IV	95
64	H	H	ch3	-OH	4	0,58, V	94

Príklad 65

Postup prípravy metylesteru kyseliny 2-(4-kyano-benzoyl)-6metoxy-3-benzofuránpropánovej kyseliny

OCH₃ h₃co

CN

Podlá tohto vyhotovenia bolo 0,2 gramu (čo predstavuje 0,57 molu) zlúčeniny pripravenej postupom podlá príkladu 33 rozpustených v 10 mililitroch acetónu a potom bolo v nasledujúcej fáze pridaných 100 miligramov uhličitanu draselného a 0,054 mililitra (čo predstavuje 0,57 mmólu) dimetylsulfátu. Takto pripravená reakčná zmes bola zohrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 1, pričom použité rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol premytý niekolkokrát dietyléterom. Takto získaný produkt bol v prípade potreby ďalej čistený chromatografickým postupom.

Výťažok : 0,13 gramov (čo je 63 %)

R_f = 0,60, III.

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 5 boli pripravené analogickým spôsobom ako bol postup podlá príkladu 65.

TABUĽKA č. 5

O

E

Pr . č.	A	D	E	L	R4	Rf’	Výť. (% teor.)	Rozp. T.x. 1 (’C)
66	H	H	Cl	H	ch3	0,70, III	95
67	H	H	Br	H	ch3	0,69, III	kvánt.
68	H	H	cf3	H	ch3	0,70, III	kvánt.
69	H	CN	H	H	ch3	0,49, III	kvánt.
70	och3	H	H	och3	ch3	0,35, III	94
71	H	CN	nh2.	H	ch3	0,18, III	71'
72	H	no2	H	H	ch3	0,47, III	62
73	H	ci	H	H	ch3	0,65, III	kvánt.

TABUĽKA	č.	5 (pokračovanie)
Pr. w c.	A	D	E	L	R4	Rf·		Výť. (% teor.	Rozp. )	T. C«
74	H	Cl	nh2	Cl	ch3	0.74,	III	kvánt.
75	Cl	H	Cl	H	ch3	0,65,	III	95
76	H	H	CN	H	-ch2-co-och3	0.23,	III	91
77	och3	H	H	och3	-ch2-co-och3	0,29,	III	84	DMF	50
78	H	CN	nh2	H	-ch2-co-och3	0,09,	III	56	DMF	50
79	H	Br	H	H	-ch2-co-och3	0,49,	III	kvánt.	DMF	50
80	H	Br	H	H	-ch2-co-oc2h5	0,59,	III	85	DMF	50
81	H	Br	H	H	-ch2-co-ch3	0,44,	III	92
82	H	H	no2	H	-ch2-co-och3	0,35,	III	kvánt.
83	H	H	no2	H	-ch2-co-oc2h5	0,48,	III	kvánt.
84	H	no2	H	H	-ch2-co-och3	0,23,	III	85
85	H	no2	H	H	-C5H9	0,65,	III	79
86	H	Cl	H	H	-ch2-co-och3	0,39,	III	88
87	H	Cl	H	H	-C5H9	0,58,	II	kvánt.

TABUĽKA č. 5 (pokračovanie)

Pr. A D E L R⁴ v

c.

Rf* Vyť. Rozp. Τ.τ.

(% teor.) (’C)

88	H	H	ch3	H	-ch3	0,25,	II	77
89	H	H	ch3	H	-ch2-co-ch3			78		57
90	H	H	ch3	H	-ch2-co-c4h9			41		53
91	H	H	ch3	H	-C5H9			63		64
92	H	H	ch3	H	-ch2-co-och3	0,07,	II	68
93	H	H	ch3	H	-ch2-c6h5	0,60,	VI	80
94	H	H	och3	H	-ch2-c6h5	0,40,	IV	85
95	H	Cl	nh-co-ch3	H	-ch2-co-och3	0,10,	III	70
96	H	Cl	Cl	H	-ch2-co-och3	0,20,	II	89	DMF
97	H	Cl	Cl	H	-ch2-čo-oc2h5	0,28,	II	kvánt.	DMF

T A B U ť K A č. 5 (pokračovanie)

Pŕ. A D E L R⁴

č.

Výť. Rozp. T.x. (% teor.) CC)

98 H H CH3 H	—h2c n	81	DMF	98
99 H H CH3 H	ch3	61	DMF	126

					no2
100	H	H	ch3 H	J·	f	59	DMF	102

101	H	H	ch3	H	-ch2-co-c2h5	81	DMF	89
102	H	H	Cl	H	-ch2-co-och3	79	DMF	83
103	H	H	Cl	H	-C5 h9	58	DMF	48
104	H	H	Cl	H	-ch2-co-ch3	50	DMF	75
105	H	H	ch3	H	-C2H5	86		65
106	H	H	Cl	H	-c2h5	84.	DMF	59

T A B U 1 K A č. 5 (pokračovanie)

Pŕ. w c.	A	D	E	L	R4	Výť. (% teor	Rozp. T.t.
·)	CC)
107	H	H	Cl	H		70	DMF	108
108	H	H	ch3	H	-ch2-co-oc2h5	62		115
109	H	H	Cl	H	-ch2-co-oc2h5	45	DMF	72
110	H	H	Cl	H	-ch2-co-c2h5	84	DMF	86

111 H H Cl H

DMF

0,44, III

112	H	H	Cl	H	-c3h6-cooch3	56	DMF	56	0,43,	III
113	H	H	Cl	H	-ch2-c(=ch2)-cooch3	81	DMF	96	0,28,	II
114	H	H	Cl	H	-CH2-C(=CH2)-C00H	57	DMF	145	0,29,	IV
115	H	H	Cl	H	-ch2-ch=ch-cooch3	47	DMF	62	0,44,	III

TABUĽKA	č. 5	(pokračovanie)
Pr. A Č.	D	E	L	R4	Vyť. (% teor.	Rozp. )	T.t. (’C)	Rf‘
116 H	H	Cl	H	CN 1 chc-ch3	45	DMF		0,55, III
117 H	H	Cl	H	0 II -h2c-c-nh2	60	DMF	166	0,44, IV

T,t.

teplota topenia

Príklad 118

Postup prípravy metylesteru kyseliny 6-metoxy-2-(4-tetrazolbenzoyl)-3-benzofuránpropánovej ,cooch₃ h₃co

N^^NH \ / N=N

Podía tohto vyhotovenia bolo 0,95 gramu (čo predstavuje 2,62 mmolu) zlúčeniny pripravenej postupom podía príkladu 65 rozpustených v 15 mililitroch DMF, pričom potom bolo pridaných 0,85 gramu (čo predstavuje 13,1 mmolu) azidu sodného a 1,80 gramov (čo je 13,1 mmolu) trietylamínhydrochloridu a takto získaná reakčná zmes bola zohrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bola táto reakčná zmes zriedená dietyléterom a v nasledujúcej fáze bola trikrát premytá kyselinou sírovou H₂SO₄ (1 M roztok), trikrát vodou a dvakrát roztokom chloridu sodného. Organická fáza bola potom sušená za použitia síranu horečnatého MgSO₄, pričom použité rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol prečistený chromatografickým spôsobom za použitia zmesi dichlórmetán/metanol v pomere 9:1.

Výťažok : 0,79 gramu (čo je 74 %)

R_f = 0,09, V.

Príklad 119

Postup prípravy metylesteru kyseliny 6-chlór-2-(4-tetrazolylbenzoyl)-3-benzofuránpropánovej

Túto zlúčeninu je možné pripraviť analogickým spôsobom ako je postup v príklade 118.

Príklad 120

Postup prípravy etylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-(4-metylbenzoyl)-3-benzofuránpropánovej

Podlá tohto vyhotovenia bolo 0,4 gramu (čo predstavuje 1,23 mmólu) kyseliny z príkladu 51 rozpustených v 25 mililitroch trichlórmetánu, pričom potom bolo pridaných 1,2 gramov kyseliny p-toluénsulfónovej a 5 mililitrov etanolu. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 24 hodín, pričom bol použitý vodný oddelovač. V nasledujúcej fáze bola táto reakčná zmes premytá dvakrát vodou, potom bola vysušená síranom sodným Na₂SO₄ a skoncentrovaná za použitia vákua.

Výťažok : kvantitatívny

R_f = 0,57, IV.

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 6 boli pripravené analogickým spôsobom ako bol postup podlá príkladu

120.

TABUĽKA Č.6

Príkl. č.	A	D	E	R	Rf‘	Výx.‘ (% teórie)
121	H	ch3	ch3	-ch2ch3	0,64, V	98
122	H	ch3	ch3	-ch(ch3)2	0,68, V	89
123	H	H	ch3	-Cs H9	0,56, IV	kvánt.

TABUĽKA č.6

Príkl. č.	A	D	E	R	Rf‘	Výt? (% teórie)
121	H	ch3	ch3	-ch2ch3	0,64, V	98
122	H	ch3	ch3	-ch(ch3)2	0,68, V	89
123	H	H	ch3	-c5h9	0,56, IV	kvánt.

Príklad 124

Postup prípravy 6-hydroxy-2-(4-metyl-benzoyl)-3-benzofuránpropánamidu

Podlá tohto vyhotovenia bolo 0,5 gramov (čo predstavuje 1,54 mmólu) kyseliny pripravenej podlá príkladu 51 rozpustených v 5 mililitroch tetrahydrofuránu THF, pričom potom bolo v ďalšej fáze pridaných 1,06 gramov (čo predstavuje 6,5 mmólu) 1,1'-karbonyl-bis-lH-imidazolu a takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 12 hodín. Potom bol do tejto reakčnej zmesi privádzaný plynný amoniak po dobu 2 hodín za použitia prívodnej trubice. Po ďalšej jednej hodine miešania pri teplote miestnosti bolo použité rozpúšťadlo oddestilované za použitia vákua. Zvyšok bol vložený do etylesteru kyseliny octovej a tento podiel bol premytý trikrát vodou, raz roztokom hydrogénuhličitanu sodného NaHCO₃ a raz roztokom chloridu sodného. Organická fáza bola vysušená za použitia síranu horečnatého MgSO₄ a použité rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu.

Výťažok : kvantitatívny

R_f = 0,42, V.

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 7 boli pripravené analogickým spôsobom ako bol postup podľa príkladu 124.

TABUĽKA Č. 7

HO /K

CH₃

Príkl. č.	R	Rf’	Výť. (% teórie)
125	-nh-ch3	0,38, V	97
126	-n(ch3)2	0,34, V	94

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 8 boli pripravené analogickým spôsobom ako bol postup podlá príkladu 65.

TABUĽKA č. 8

OCH, ch₃

Príkl. č.	R4	Rf*	Výtí (% teórie)
127	-ch3	0,21, II	30
128	-ch2-c6h5	0,28, II	40
129	-CH2-C6H4-pNO2	0,13, II	68
130	-CH2-C6H4-pCOOCH3	0,14, II	62
131	-C5H9	0,34, II	56

Príklad 132

Postup prípravy 6-benzyloxy-2-(4-metyl-benzoyl)-3-[3-oxo-3(1-pyrolidinyl)propenylJbenzo[b]furánu

Podlá tohto vyhotovenia bolo 0,5 gramu (čo predstavuje 1,35 mmólu) zlúčeniny pripravenej postupom podlá príkladu

V rozpustených v 5 mililitroch tetrahydrofuránu THF, potom bol tento podiel ochladený na teplotu -70 ’C a ďalej bolo pridaných 0,8 mililitrov (čo predstavuje 2,0 mmoly) n-BuLi (2,5 M roztok v hexáne), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách.

V ďalšom postupe bola táto reakčná zmes premiešavaná po dobu 30 minút pri teplote -70 ’C a potom bolo pridaných 0,5 gramov (čo sú 2,0 mmoly) esteru kyseliny O,0-dietyl[2-oxo-(1-pyrolidinyl)etyl]fosfónovej, ktorá bola rozpustená v 5 mililitroch tetrahydrofuránu THF, pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré bolo vykonávané po dobu 30 minút pri teplote -70 ’C, bol chladiaci kúpe! odstránený. Potom bola táto reakčná zmes zohriata na teplotu 0 ‘C a ďalej bolo pridaných 10 mililitrov roztoku chloridu amónneho. Táto reakčná zmes bola potom extrahovaná etylesterom kyseliny octovej a organická fáza bola trikrát premytá vodou, raz roztokom chloridu sodného a potom bol tento podiel vysušený síranom horečnatým MgSO₄. Použité rozpúšťadlo bolo potom oddestilované a zvyšok bol vyčistený chromatografickým postupom.

Výťažok : 0,45 gramu (čo je 72 %)

R_f = 0,51, IV.

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 9 boli pripravené analogickým spôsobom ako bol postup podlá príkladu 132.

TABUĽKA Č. 9

COOCH₃

Príkl. č.	E	Rf-	Výt' (% teórie)
133	-cooch3	0,19, III	97
134	-no2	0,28, III	94

Príklad 135

Postup prípravy metylesteru kyseliny 5-hydroxy-2-(4-metylbenzoyl)-3-benzofuránpropiónovej

Táto zlúčenina bola pripravená postupom A, pričom východiskovou látkou bola zlúčenina pripravená postupom podl’a príkladu VII.

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 10 boli pripravené analogickým spôsobom ako zlúčeniny podlá príkladu 1.

TABUĽKA Č. 10

Pŕíkl. č.	A	D	E	L	X	Rozp.	Rf	(%	Výx. xeor.)
136	H	Cl	Cl	H	H	DMF	0.43.	II	40
137	ch3	-nh-co-ch3	ch3	H	H	DMF	0,48,	IV	39
138	H	ch3	Cl	H	H	DMF	0,42,	II	38
139	F	H	H	H	F	DMF	0,20,	III	38
140	F	H	F	H	H	DMF	0,45,	II	20
141	ch3	-nh-co-ch3	Cl	H	H	DMF	0.60,	IV	34
142	H	H	-so2-ch3	H	H	DMF	0,26,	III	59
143	H	H	-sch3	H	H	DMF	0,38,	II	73

TABUĽKA č. 10 (pokračovanie)

Pŕíkl. v c.	A	D	E	L	X	Rozp.	Rf	Výr.
(%	> teor.)
144	H	H	-o-so2-ch3	H	H	DMF	0,24,	III	75
145	H	H	r~\ —SO,-N 0	H	H	DMF	0,37,	III	60
146	H	no2	Cl	H	H	DMF	0,66,	III	13
147	och3	H	H	H	och3	DMF	0,15,	II	70

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 11 boli pripravené analogickým spôsobom ako zlúčeniny pripravené podlá príkladu 27.

TABUĽKA č.11

O

E

Príkl.	A	D		E	L	X	Rf	(%	vý-e. xeor.)
148	ch3	-NH-	-co-ch3	ch3	H	H	0,45,	V	54
149	H	ch3		ci .	H	H	0,15,	II	94
150	F	H		F	H	H	0,40,	III	81
151	ch3	-NH-	-čo-ch3	Cl	H	H	0,47,	IV	88
152	H	H		-so2-ch3	H	H	0,57,	IV	71
153	H	H		-s-ch3	H	‘ H	0,12,	III	82

T A B U t K A č.11 (pokračovanie)

Prikl.	A	D	E	L	X	Rf	Výť. (% teor.)
154	H	H	-o-so2-ch3	H	H	0,46,	IV	83
155	H	H	r~\ —SO,-N 0 2 \_y	H	H	0,43,	IV	97
156	H	-no2	. Cl		H	H	0,65,	IV	71
157	H	H	N-l “Ý N-] H	V	H	H	0,02,	v	17
158	F	H	H		H	F	0,13,	II	96
159	och3	H	H		H	-och3	0,63.	IV	90

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 12 boli pripravené analogickým spôsobom ako zlúčeniny pripravené podía príkladu 51.

TABUĽKA č. 12

Príkl. A D E

R⁴

160 H H

161 H H ci -ch₂-co-nh₂

Cl -ch₂cooh

162

Cl

CH₂CON, ,0

163

Cl

CHjCON a Rj Výť.

(% teor.)

0,07, IV 75

0,1, IV 95

0,33, IV 64

TABUĽKA	č. 12 (pokračovanie)
Príkl.	A	D	E	R4	a	Rf	Výť. (% xeor.)
164	H	H	Cl	—ch2conQJ	2	0,35, IV	66
165	H	H	Cl	-CH2CON(C2H5)2	2	0,40, IV	55
166	H	H	Cl	-CH2C0N(CH3)2	2	0,41, IV	11
167	H	Cl	H	-ch2conh2	2	0,08, IV	86
168	H	H	Br	-ch2conh2 ch3 t	2	0,07, IV	93
169	H	H	Cl	1 -ch2conhch2ch 1 ch3	2	0,2, IV	46
170	H	H	Cl	-ch2conhch2ch=ch2	2	0,1, IV	90
171	H	H	Cl	-ch2conhc3h7	2	0,1, IV	88
172	H	H	Cl	-ch2cn	2	0,15, IV	80
173	H	H	ch3	-ch2cn	2	0,16, IV	90

TABUĽKA č. 12 (pokračovanie)

Príkl.	A	D	E	R4	a	Rf	Výť. (% teor.)
174	H	H	Cl	-ch2ch2oh Pq	2	0,1, IV	85
175	H	H	Cl	—CHnCH L x o—	2	0,2, IV	89

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich tabulkách č. 13 a č. 14 boli pripravené analogickým spôsobom ako zlúčeniny pripravené podlá príkladu 65.

T A B U £ K A č. 13

O

E

Pr.	A	D	E	L	X	R4	Rf	Výť. (% teor.)
176	H	Cl	nh2	Cl	H	-ch2co-och3	0,48, III	kvanx.
177	H	Cl	nh2	Cl	H	-ch2-co-nh2	0,45, V	86
178	ch3	-nh-co-ch3	ch3	H	H	-ch2-co-och3	0,58, V	kvánt.
179	ch3	-nh-co-ch3	ch3	H	H	-ch2-co-nh2	0,54, V	84
180	H	ch3	Cl	H	H	-ch2-co-och3	0,58, III	kvánt.
181	H	ch3	Cl	H	H	-ch2-co-nh2	0,60, V	91

T A B U £ K A č. 13 (pokračovanie)

Pr.	A	D	E	L	X	R4	Rf	Výx. (% teor.)
182	H	Cl	nh2	Cl	H	-ch3	0,71,	III	kvánt.
183	F	H	H	H	F	-ch2-co-och3	0,36,	III	95
184	F	H	H	H	F	-ch2-co-nh2	0,65,	v	98
185	F	H	F	H	H	-ch2-co-och3	0,19,	III	97
186	F	H	F	H	H	-ch2-co-nh2	0,53,	IV	92
187	ch3	-nh-co-ch3	Cl	H	H	-ch2-co-och3	0,56,	IV	75
188	ch3	-nh-co-ch3	Cl	H	H	-ch2-co-nh2	0,28,	IV	72
189	H	H	-s-ch3	H	H	-ch2-co-och3	0,17,	III	87
190	H	H	-s-ch3	H	H	-ch2-co-nh2	0.53,	IV	kvanx.
191	H	H	-so2-ch3	H	H	-ch2-co-och3	0,9,	IV	86
192	H	H	-so2-ch3	H	H	-ch2-co-nh2	0,32,	IV	67
193	H	H	-o-so2-ch3	H	H	-ch2-co-och3	0,79,	IV	88
194	H	H	-o-so2-ch3	H	H	-ch2-cotnh2	0,42,	IV	88

TABULKA č. 13 (pokračovanie)

L X R⁴ R_f Výť.

(% teor.)

195 H H r~\

-SOn-N 0

H H -CH₂-C0-0CH₃ 0,89, IV 88

196 H H /~λ —so₂-n o \/ H H -CH₂-CO-NH₂ 0,46, IV 89

197 H -NOo Cl

H H -CH₂-CO-OCH₃ 0,15, III

198 H H

N-N li ¹¹

-k .N

N

H

H H -CH₂-CO-NH₂- 0,42, V kvanx

199 H -CN H

H H -CH₂-CO-OCH₃ 0,22, III kvanx

200 -Cl H Cl

H H -CH₂-CO-OCH₃ 0,25, II 95

201 H H ’N-N

II

-A ^N H H -CH₂-C0-0CH₃ 0,75, V 35

T A B U t K A č. 14

Pr.	A	D	E	L	R4	Rf	Výť. (% teor.'	Tepl. ) t. (°C)
202	H	H	Cl	H	-ch2-c=n	0,5, III	76	75
203	H	H	Cl	H	-(CH2)-C=N	0,32, III	85	77
					0 ll
204	H	H	ch3	H	ll -ch2-c-nh2	0,4, IV	87	160
					0 II		•
205	H	H	no2	H	-ch2-c-nh2	0,4, IV	97	181

T AB U É K A č. 14 (pokračovanie)

Pŕ. A D E L R⁴

R_f Výť. Tepl.

(% teor .) t.

(°C) ch₂

206	H	H	ch3	H	-ch2-c-cooh 0 II	0,6,	IV	66	123
207	H	no2	H	H	II -ch2-c-nh2	0,15,	IV	88	181
					0 II
208	H	Br	H	H	II -ch2-c-nh2	0,24,	IV	81	174
					0 ||
209	H	CN	H	H	II -ch2-c-nh2	0,17,	IV	87	203
					0
210	Cl	H	Cl	H	-ch2-c-nh2	0,46,	IV	48	161
					0 II
211	H	H	CN	H	II -ch2-c-nh2	0,47,	IV	85	206
212	H	H	Cl	H	-ch2-cooh	0,52,	V	36

TABUĽKA č. 14 (pokračovanie)

Pr. A D E L R⁴

R_f Výť. Tepl.

(% teor . ) τ.

(C)

213 H H CH₃ H -CH₂-ON

0,37, III 96

214 H H

Cl H

0,46, IV kvanr.

215 H

216 H

H Cl H -SO₂CF₃

H CH₃ H -SO₂CF₃

0,79, III 96

0,75, III 82

217 H H CH₃ H

0,44, IV 90

218 H

219 H

H Cl H -CF₂H

H Cl H -CH₂CF₃

0,34, II 48

0,44, II 20

TABUĽKA č. 14 (pokračovanie)

Pr. A D E L R⁴

R_f Výť. Tepl.

(% teor .) t.

(’C)

220 H H Cl H r\

-CH₂CH₂-N O 0,4, IV 89 2

221 H H Cl H —CH₂CH₂-N I 0,23, IV 79

-o

222 H H Cl H “ CH₂CH₂-N > 0,31, IV 89

223 H H Cl H —CH₂-CO-N\_O 0,43, IV 94

224 H H Cl H —CH₂-CO-/ 0,741, IV 96

225 H Cl H H -CH₂-CO-NH₂ 0,37, IV 78 185

226 H H Br H -CH₂-CO-NH₂

0.,46, IV 72 160

T A B U É K A č. 14 (pokračovanie)

Pŕ. A D E L R⁴

R_f Výx. Tepl.

(% teor.) t.

(°C)

227 H H

Cl H —CH₂

0,15, VI 30

114

228	H	H	Cl	H	-ch2ch2ci	0,79,	III	16	224
229	H	H	Cl	H	-ch2ch2oh o ch3 1 i	0,21,	III	32	96
230	H	H	Cl	H	| 1 -ch2-c-n-(ch2)3ch3 θ c2H5 II i	0,8,	IV	90
231	H	H	Cl	H	II 1 -CH2-C-N-(CH2)3CH3	0,8,	IV	96

232 H H Cl H . —CH2-C*	0,56, IV	85	123-4
2 N η 1_1

TABUĽKA č. 14 (pokračovanie)

Pr. A D E L

R⁴

Rf Výť. Tepl.

(% teor.) r.

(’C)

233	H	H	Cl	H	0 II -ch2-c-nc2h5	0,74,	IV	93
234	H	H	Cl	H	o ch3 II 1 -ch2-c-n-cho	0,84,	IV	10
235	H	H	Cl	H	0 II -CH2-C-N(CH3)2	0,57,	IV	95	144
236	H	H	Cl	H	0 II -ch2-c-nhch2c6h5	0,84,	IV	64	146 126
237	H	H	Cl	H	0 ' II -CH2-C-Ň(C3H7)2	0,91,	IV	96	129 99-
									101

TABUĽKA č. 14 (pokračovanie)

Pŕ. A D E L R⁴

Rf Výť. Tepl.

(% teor.) tání (’C)

238 H H Cl H

-ch₂-c-n(c₄h₉)₂

0,91, IV 91

239 H H

Cl H

O

II

-CH₂-C-N(i-Bu)

H

0,9, IV 72

133134

240 H

H Cl H

-ch₂-c-nch₃

H

0,52, IV 30

135137

241 H

O

II

Cl H -CH₂-C-NCH₂-CH=CH₂ 0,73, IV

129

TABUĽKA č. 14 (pokračovanie)

Pr.	A	D	E	L	R4	Rf	Výt\ (% teor.'	Tepl. 1 t. (’C)
242	H	H	Cl	H	0 II -ch2-c-n-c3h7	0,64, IV	61	121
243	H	H	Cl	H	H -coch3	0,27, II	67
244	H	H	Cl	H	-ch2conhch2co2c2h5	0,4, V	62	114-
245	H	H	ch3	H	-o	0,8, III	10	116
246	H	H	Cl	H	ch2conhch2oh	0,4, III	22	128

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 15 boli pripravené analogickým spôsobom ako zlúčeniny pripravené podlá príkladu 65.

TABUĽKA Č. 15

Príklad č.	R4	Rf	Výť. (% teórie)
247	-ch2-co-och3	0,71, IV	74
248	-ch2-co-oc2h5	0,72, IV	78
249	-ch2.-co-nh2	0,30, IV	20

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 16 boli pripravené analogickým spôsobom ako zlúčeniny pripravené podlá príkladu 132.

TABUĽKA č. 16

Príklad č.

Výt.

(% teórie)

250

CCl

0,42, II

100

Príklad 251

Postup prípravy 2- (4-chlórbenzoyl)-6-metoxy-3-benzofuránpropiónnitrilu

Podía tohto príkladu bolo 0,49 gramov (čo predstavuje 1,45 mmólu) zlúčeniny pripravenej postupom podía príkladu 250 « suspendovaných v 10 mililitroch metanolu a táto reakčná zmes bola potom hydrogenované po dobu 1 hodiny pri tlaku 0,35 MPa a pri teplote miestnosti v prítomnosti 60 miligramov paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (5 %). Použitý katalyzátor bol potom prefiltrovaný a zvyšok bol odparený. Získaný produkt bol potom ďalej prečistený, ak to bolo potrebné, chromatografickým postupom.

Výťažok : 71 %

R_f = 0,40, II.

f i

; Príklad 252 j

< Postup prípravy 2-(4-chlórbenzoyl)-6-hydroxy-3-benzofuránpropiónnitrilu

101

Táto vyššie uvedená titulná zlúčenina bola pripravená postupom pódia príkladu 251.

Príklad 253

Postup prípravy (4-chlórfenyl)-{6-metoxy-3-[2-(2H-tetrazol-5-yl)etyl]-benzofuran-2-yljmetanónu

Cl

102

Podlá tohto príkladu bolo 0,2 gramu (čo predstavuje 0,59 mmolu) zlúčeniny pripravenej postupom podlá príkladu 251 rozpustených v 5 mililitroch xylénu a potom bolo pridaných 0,17 mililitrov (čo predstavuje 0,59 mmolu) tributylcínchloridu a 38,4 miligramov azidu sodného. Takto získaná reakčná zmes bola potom zohriata na teplotu 80 °C pod atmosférou argónu a pri tejto teplote bola potom udržovaná po dobu 3 dní. Po ochladení takto získanej zmesi na teplotu okolia bolo pridaných za miešania 10 mililitrov ladovo chladného suchého metanolu, ktorý bol nasýtený plynným chlorovodíkom. Takto vzniknutá reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 90 minút a potom bola skoncentrovaná za použitia vákua. Zvyšok bol prečistený chromatografickým postupom.

Výťažok : 49 %

R_f = 0,02, V.

Príklad 254

Postup prípravy 3-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy]-benzofuran-3-yl]-N-(2-hydroxy-l,1-dimetyletyl)propiónamidu

i

103

Podía tohto príkladu boli 3,0 gramy (čo zodpovedá 7,0 mmolom) kyseliny, ktorá bola pripravená postupom podía príkladu 4, rozpustené v zmesi obsahujúcej 10 mililitrov acetonitrilu v 10 mililitroch pyridínu a do tejto zmesi bolo pridaných 623 miligramov (čo predstavuje 7,0 mmolov) 2-amino-2-metylpropanolu, 2,9 mililitra (čo predstavuje 21,0 mmolov) trietylamínu a 2,03 mililitrov (čo predstavuje 21,0 mmolov) tetrachlórmetánu. Ďalej bolo k tejto reakčnej zmesi pridaných 5,5 gramov (čo zodpovedá 21,0 mmolom) trifenylfosfínu, ktorý bol rozpustený v zmesi obsahujúcej 10 mililitrov acetonitrilu a 10 mililitrov pyridínu, pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi pri teplote miestnosti, čo bolo vykonávané po dobu 12 hodín, bola takto získaná zmes zriedená vodou a potom bola extrahovaná trikrát etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza bola potom premytá roztokom chloridu sodného, potom bol tento podiel vysušený síranom horečnatým MgSO₄ a použité rozpúšťadlo bolo odstránené za použitia vákua. Získaný zvyšok bol potom prečistený chromatografickým spôsobom za použitia dichlórmetánu a metanolu ako elučného činidla (v pomere 9:1).

Výťažok : 2,42 gramu (čo je 72 %) R_f = 0,64, V.

Príklad 255

Postup prípravy (4-chlórfenyl)-{3-[2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-

104

Podlá tohto príkladu bolo 0,58 mililitrov (čo zodpovedá 8 mmolom) tionylchloridu pridaných po kvapkách a za miešania k 1,0 gramom (čo zodpovedá 2,0 mmolom) zlúčeniny získanej postupom podlá príkladu 254. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 12 hodín, pričom prebytkový tionylchlorid bol odstránený za použitia vákua. Zvyšok bol premiestnený do vody, pričom hodnota pH bola upravená na 8 prídavkom 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po extrahovaní vodnej fázy, čo bolo vykonané trojnásobnou extrakciou etyléterom a po odstránení rozpúšťadla za použitia vákua bol zvyšok prečistený stĺpcovou chromatografickou metódou.

Výťažok : 0,7 gramu (85 %)

R_f = 0,70, V.

Príklad 256

Postup prípravy 2-{2-(4-chlórbenzoyl)-3-[2-(4,4-dimetyl-4,5dihydro-oxazol-2-yl)etyl]benzofuran-6-yloxy}-acetamidu

O

N

Cl

105

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 65.

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 17 boli pripravené reakciou uvedených uhličitých kyselín s hydroxidom sodným.

106

TABUĽKA Č.17

Príkl.	R4	A	D	E	Rf	Výť. (% reor.)
257	-ch2-co-nh2	H	H	Cl	0,1, v	95
258	—ch2-co-i/	H	H	Cl	0.2, V	98
259	—ch2-co-.n^J	H	H	Cl	0,2, V	97
260	-CH2-CO-N(C2H5)2	H	H	C.1	0,15, V	98

’l í

107

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 18 boli pripravené analogickým spôsobom ako zlúčeniny pripravené podlá príkladu 65.

T A B U £ K A č.18

OCH,

Pŕíkl. A D E

Výť. teor.)

261 H H CH262

II ch₂-c-n-c₁₀h₁₅

H

0,58, IV 57

H H CH₃ —CH₂-C*

0,25, IV

108

TABUĽKA č.18 (pokračovanie)

Príkl. A D E R⁴

R_f Výť.

(% teor.)

263 H H CH₃

0,36, IV 86

264 H H CH₃ —ch₂-c

0,30, IV 74

265 H H CH₃

H

0,33, IV 74

266

H H Br

H

C_1OH

0,5, IV 86

267

H H Br

-ch₂-c* A

N

H

0,28, IV 75

268

H H Br

0,28, IV 86

109

T A B U £ K A č.18 (pokračovanie)

Pŕíkl. A D E R⁴

R_f Výť.

(% xeor.)

269

H H Br —ch₂-c

0,29, IV 65

270

H H Br

H

0,28, IV 80

110

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 19 boli pripravené analogickým spôsobom ako zlúčeniny pripravené podlá príkladu 51.

T A B U É K A č.19

Príkl. A D E

R⁴ a Rf Výr.

(% Teor.)

271 H Cl H -OH 2 0,2, IV 83

II

272 H H Cl -CH₂-C-N-CH₂-C₆H₅ 2 0,15, IV 95

H

111

T A B U í K A č.19 (pokračovanie)

Prikl. A D E

R⁴ a R_f Výť.

(% teor.)

273 H H Cl

274 H H Cl

275 H H Cl

276 H H Cl

277

H H Br o cn.

-ch₂-c-n

C4H9 ch₂ch₂

-o —ch₂ch₂

0,3, IV

0,6, V 42

0,05, V 20 /~\ —CH₂CH,-N O 2 ^{2 2} \0,5, IV

-CH^-C-N-C i

H

10^H15

0,42, V

112

TABUĽKA č.19 (pokračovanie)

Príkl. A D E R⁴ a Rf Výť.

(% teor.)

278 H H Br

-ch₂-c' A

N

H

0,23, V 61

279 H H Br —CH,-C 'Q

0,29, V 79

280 H H Cl —CH,-C.

0,25, V 67

281 H H Br

CH,-C

0,27, V 85

282 H H CH, ch₂-c ^sÍ(j'^Cí0^H15

H

0,54, V 58 .5

113

TABUĽKA č.19 (pokračovanie)

Príkl. A D E R⁴ a Rf Výť.

(% xeor.)

283 H H CHi —CH

0,26, V 88

284 H H CH, —ch₂-c

-z

Ό

0,44, V 47

285 H H CH₃ —CH₂-C

0,26, V 85

286

H H CH₃ // ch₂-c_x

0,22, V 74

114

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke č. 20 boli pripravené analogickým spôsobom ako zlúčeniny pripravené podlá príkladu 120.

TABUĽKA Č. 20

H₂N

Príkl.	A	D	E	R10	Rf	Výť. (% teor.)
287	H	H	Br	-o-c(ch3)3	0,2, IV	40
288	H	H	Br	-o-ch(ch3)2	0,22, IV	43

115

Príklad 289

Postup prípravy 2-[2-(4-chlórbenzoyl)-3-(2-kyanoetyl)-benzofuran6-yl-oxy]-acetamidu

H₂N

Táto vyššie uvedená zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 65.

Príklad 290

Postup prípravy 3-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-hydroxybenzofuran-3-yl]propiónhydroxamovej kyseliny

X

OH

O

HO

Cl

116

Podlá tohto príkladu bolo 0,9 gramov (čo predstavuje 2,6 mmolu) kyseliny pripravenej postupom podlá príkladu 58 rozpustených v THF. Potom bolo pridaných 1,85 gramov (čo predstavuje 11,1 mmolu) karbonyldiimidazolu a získaná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 12 hodín. K tejto reakčnej zmesi bolo pridaných 0,36 gramov (čo zodpovedá 5,22 mmolom) hydrochloridu hydroxylamínu a táto zmes bola potom premiešavaná po dobu ďalších 6 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo potom odstránené za použitia vákua a vzniknutý zvyšok bol rozpustený v etylesteri kyseliny octovej. Organická fáza bola premytá trikrát vodou a raz roztokom hydrogénuhličitanu sodného NaHC0₃ a roztokom chloridu sodného. Organická fáza bola potom vysušená pomocou síranu sodného Na₂SO₄ a skoncentrovaná za použitia vákua. Zvyšok bol potom dalej prečistený chromatografickým postupom.

Výťažok : 140 miligramov (čo je 15 %)

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   PV S31~<ty

   117

   1. Deriváty kyseliny benzofuranyl- a tiofenyl-alkánkarboxylovej všeobecného vzorca I:

   v ktorom znamená

   R¹ a R² rovnaké alebo rôzne zvyšky, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, halogény, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -OR⁴, -SR⁴ alebo -NR⁶R⁷, v ktorých

   R⁶ znamená vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

   R⁴, R⁵ a R⁷ sú rovnaké alebo rozdielne zvyšky, ktoré predstavujú vodík, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 6 atómov uhlíka alebo päťčlenné až sedemčlenné nasýtené alebo nenasýtené heterocyklické zvyšky obsahujúce až 3 heteroatómy zo súboru zahrňujúceho síru a kyslík, ktoré sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho halogény, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny alebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka, ktoré majú priamy alebo rozvetvený reťazec alebo znamenajú

   118 zvyšok všeobecného vzorca:

   alebo znamenajú alkylovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu, každá obsahujúca až 8 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, halogény, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dalej alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo acylové skupiny, ktoré majú priamy alebo rozvetvený reťazec a každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo päťčlennú až sedemčlennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu až 3 heteroatómy zo súboru zahrňujúceho dusík, síru a kyslík, na ktorú je nakondénzovaný aromatický kruh, alebo N-metyl-substituovanou imidazolylovou skupinou alebo zvyškom všeobecného vzorca:

   119

   CH₃ alebo fenylovou skupinou, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, halogény, karboxyskupinu a alkylénové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka, alebo je alkylová skupina alebo alkenylénová skupina substituované skupinou všeobecného vzorca -CONR⁸R⁹, v ktorej

   R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú fenylovú skupinu, adamantylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, formylovú skupinu, vodík, alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované karboxyskupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo

   R⁸ a R⁹ spoločne predstavujú s atómom dusíka, ku

   120 ktorému sú pripojené, päťčlennú až sedemčlennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu alebo

   R⁴ znamená chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny, difluórmetylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -SO₂X, v ktorej

   X znamená trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,

   T predstavuje atóm kyslíka alebo síry,

   V predstavuje alkylénovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu každá 2 až 8 atómov uhlíka,

   W predstavuje kyanoskupinu, tetrazolylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -CO-R¹⁰, -CO-NR¹¹R¹², -CONR¹³-SO₂-R¹⁴ a PO(OR¹⁵)(OR¹⁶) alebo zvyšok vzorca:

   v ktorých

   R¹⁰ znamená hydroxylovú skupinu, cykloalkyloxyskupinu

   121 obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 8 atómov uhlíka,

   R¹¹, R¹² a R¹³ predstavujú rovnaké alebo rozdielne zvyšky, vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, fenylovú skupinu alebo alkylovú alebo acylovú skupinu, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, alebo

   R¹¹ znamená atóm vodíka a

   R¹² znamená hydroxylovú skupinu, alebo

   R¹¹ a R¹² spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päťčlennú alebo šesťčlennú nasýtenú heterocyklickú skupinu,

   R¹⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho halogény, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 6 atómom uhlíka,

   R¹⁵ a R¹⁶ predstavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

   122

   R³ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, halogény, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, ďalej alkylové skupiny, alkyltioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 8 atómov uhlíka alebo skupinou všeobecného vzorca -NR¹⁷R¹⁸, -(O)a-SO2~R¹⁹ alebo -so2-nr²⁰r²¹, v ktorých a znamená číslo 0 alebo 1,

   R¹⁷ a R¹⁸ majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie v súvislosti so substituentmi R¹¹ a R¹², pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne, alebo

   R¹⁷ znamená atóm vodíka a

   R¹⁸ znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka a

   R¹⁹ má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie v súvislosti so substituentom R^⁴, pričom má rovnaký význam ako tento substituent alebo význam rozdielny a

   R²⁰ a R²¹ majú rovnaký význam ako bolo uvedené v súvislosti so substituentmi R¹¹ a R¹², pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne,
2. 2. Deriváty kyseliny benzofuranyl- a tiofenyl-alkán123 karboxylovej všeobecného vzorca I podía nároku 1, v ktorom

   R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne zvyšky, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, fluór, chlór, bróm, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -OR⁴, -SR⁴ alebo -NR^ÔR⁷, v ktorých

   R⁶ znamená vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 3 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

   R⁴, R⁵ a R⁷ sú rovnaké alebo rozdielne zvyšky, ktoré predstavujú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, chinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3-tiazolylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny alebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, ktoré majú priamy alebo rozvetvený reťazec alebo znamenajú zvyšok všeobecného vzorca:

   alebo znamenajú alkylovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá

   124 z týchto skupín je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dalej alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo acylové skupiny, všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, alebo chinolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, 1,3-tiadiazolylovou skupinou tienylovou skupinou, imidazolylovou skupinou alebo N-metyl-substituovanou imidazolylovou skupinou, na ktorých môže byť nakondenzovaný aromatický kruh alebo zvyškom všeobecného vzorca:

   alebo fenylovou skupinou, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituované až disubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, fluór, chlór, bróm, jód,

   125 karboxyskupinu a alkylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka alebo je alkylová skupina alebo alkenylénová skupina substituované skupinou všeobecného vzorca -CONR⁸R⁹, v ktorej

   R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú fenylovú skupinu, adamantylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, benzylovú skupinu, formylovú skupinu, vodík, alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované karboxyskupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo

   R⁸ a R⁹ spoločne predstavujú s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, morfolinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo pyrolidinylovú skupinu alebo

   R⁴ znamená acetylovú skupinu, benzylovú skupinu, tetrahydrofuránylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -SO₂X, v ktorej

   X znamená trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo metylovú skupinu,

   126

   T predstavuje atóm kyslíka alebo síry,

   V predstavuje alkylénovú skupinu alebo alkenylénová skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu každá 2 až 6 atómov uhlíka,

   W predstavuje kyanoskupinu, tetrazolylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -CO-R¹®, -CO-NR¹·*!^, -CONR¹³-SO₂-R¹⁴ a PO(OR¹⁵)(OR¹⁶) alebo zvyšok vzorca:

   v ktorých

   R¹⁰ znamená hydroxylovú skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 6 atómov uhlíka,

   R¹¹, R¹² a R¹³ predstavujú rovnaké alebo rozdielne zvyšky, vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, fenylovú skupinu alebo alkylovú alebo acylovú skupinu, každá obsahujúca až 4 atómy uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, alebo

   R¹¹ znamená atóm vodíka a

   R¹² znamená hydroxylovú skupinu,

   127 alebo rU a R^² spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú pyrolidinylový kruh, piperadinylový kruh alebo morfolinylový kruh,

   R¹⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 5 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 4 atómy uhlíka,

   R¹⁵ a R¹⁶ predstavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

   R³ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, jód, nitroskupinu, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, tetrazolylovú skupinu, ďalej alkylové skupiny, alkyltioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 6 atómov uhlíka alebo skupinou všeobecného vzorca -NR^^R³·⁸, -(O)a-SO2-R¹⁹ alebo -so2-nr^2Or²¹, v ktorých

   128 a znamená číslo 0 alebo 1,

   R¹⁷ a R¹⁸ majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie v súvislosti so substituentmi R¹¹ a R³², pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne, alebo

   R¹⁷ znamená atóm vodíka a

   R¹⁸ znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka a

   R¹⁹ má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie v súvislosti so substituentom R¹⁴, pričom má rovnaký význam ako tento substituent alebo význam rozdielny a

   R²⁰ a R²¹ majú rovnaký význam ako bolo uvedené v súvislosti so substituentmi R¹¹ a R¹², pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne,
3. 3. Deriváty kyseliny benzofuranyl- a tiofenyl-alkánkarboxylovej všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorom

   R¹ znamená atóm vodíka,

   R² predstavuje fluór, chlór, bróm, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -OR^{3 4 *} alebo -NR⁶R⁷, v ktorých

   R⁴ znamená skupinu všeobecného vzorca -SO₂X, v ktorej

   129

   X znamená trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo metylovú skupinu, alebo

   R⁴ predstavuje atóm vqdíka, tetrahydropyranylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, acetylovú skupinu, benzylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, chinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkylové skupiny alebo alkoxykarbonylové skupiny, každá obsahujúca až 4 atómy uhlíka, ktoré majú priamy alebo rozvetvený reťazec alebo znamenajú zvyšok všeobecného vzorca:

   o alebo znamenajú alkylovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín je prípadne raonosubstituovaná až disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, dalej alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo acylové skupiny, všetky s priamym alebo rozvetveným

   130 reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, alebo chinolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou alebo

   N-metyl-substituovanou imidazolylovou skupinou, na ktorých môže byť nakondenzovaný aromatický kruh alebo zvyškom všeobecného vzorca:

   alebo fenylovou skupinou, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituované až disubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho nitroskupinu, fluór, chlór, bróm, karboxyskupinu a alkylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 4 atómy uhlíka alebo je alkylová skupina alebo alkenylénová skupina substituované skupinou všeobecného vzorca -CO-NRR , v ktorej

   R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú fenylovú skupinu, adamantylovú skupinu,

   131 cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, benzylovú skupinu, formylovú skupinu, vodík, alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované karboxyskupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou až 3 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo

   R® a R⁹ spoločne predstavujú s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, morfolinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo pyrolidinylovú skupinu

   R⁶ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

   R? predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

   T predstavuje atóm kyslíka alebo síry,

   V predstavuje alkylénovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu každá 2 až 5 atómov uhlíka,

   W predstavuje kyanoskupinu, tetrazolylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca -CO-R¹⁰, -CO-NR¹¹R¹², -CONR¹³-SO₂-R¹⁴ a PO(OR¹⁵)(OR¹⁶) alebo zvyšok vzorca:

   CH,

   CH,

   132 v ktorých

   R¹⁰ znamená hydroxylová skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 5 atómov uhlíka,

   R¹¹, R¹² a R¹³ predstavujú rovnaké alebo rozdielne zvyšky, vybrané zo súboru zahrňujúceho vodík, fenylovú skupinu alebo alkylovú alebo acylovú skupinu, každá obsahujúca až 4 atómy uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované hydroxylovou skupinou, alebo

   R¹¹ znamená atóm vodíka a

   R¹² znamená hydroxylovú skupinu, alebo

   R³³ a R³² spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú pyrolidinylový kruh, piperidinylový kruh alebo morfolinylový kruh,

   R¹⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, nitroskupinu a alkyiové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 3 atómy uhlíka,

   133

   R³·⁵ _{a r}16 p_red_stavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce až 5 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

   R³ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, fluór, chlór, bróm, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, ďalej alkylové skupiny, alkyltioskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a acylové skupiny všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka alebo skupinou všeobecného vzorca -NR¹⁷R¹⁸, -(O)a-SO2-R¹⁹ alebo -so2-nr²⁰r²¹, v ktorých a znamená číslo 0 alebo 1,

   R¹⁷ a R¹⁸ majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie v 11 19 súvislosti so substituentmi R^x a R , pričom su rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne, alebo

   R¹⁷ znamená atóm vodíka a

   R¹⁸ znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 5 atómov uhlíka a

   R¹⁹ má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie v súvislosti so substituentom R¹⁴, pričom má rovnaký význam ako tento substituent alebo význam rozdielny a

   134

   R²⁰ a R²¹ majú rovnaký význam ako bolo uvedené v súvislosti so substituentmi R¹³ a R³², pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne
4. 4. Deriváty kyseliny benzofuranyl- a tiofenyl-alkánkarboxylovej podía nárokov 1 až 3 na kontrolovanie chorôb.
5. 5. Spôsob prípravy derivátov kyseliny benzofuranyl- a tiofenyl-alkán-karboxylovej podía nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že (A) sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca II:

   v ktorom

   R¹, T, W a V majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie,

   R²² predstavuje skupinu všeobecného vzorca -OR⁴ , v ktorej

   R⁴' má rovnaký význam ako je vyššie uvedený význam pre R⁴, avšak neznamená atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca III:

   R³ - CO - CH₂ - Y (III)

   135 v ktorom

   R má rovnaký význam ako bolo uvedene vyššie a

   Y predstavuje obvyklú odštiepiteInú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm, jód, tosylátová skupina alebo mesylátová skupina, pričom vo výhodnom vyhotovení je touto skupinou atóm brómu, pričom reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti bázickej látky za súčasnej cyklizácia, ktorá prebehne obvyklými metódami, alebo (B) v prípade, že V predstavuje alkenylovú skupinu, potom zlúčenina všeobecného vzorca IV:

   v ktorom r!, R·*, t a R²^ majú. rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, sa najskôr prevedie reakciou s N-brómsukcínimidom v prostredí inertného reakčného rozpúšťadla a v prítomnosti katalyzátora na zlúčeninu všeobecného vzorca V:

   ϊ*

   136

   R¹, R³, T a R²² majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, a potom nasleduje hydrolýza na zlúčeninu všeobecného vzorca VI v ktorom

   R¹, R³, Ta R²² majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, pričom v poslednom stupni táto zlúčenina reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VII:

   (OR²³)₂P(O) - ch₂ - CO - nr^i:lr¹² (VII) v ktorom

   R¹¹ a R¹² majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie a

   R²³ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

   137 v prostredí inertného rozpúšťadla a v prítomnosti bázickej zlúčeniny, pričom ₄ v prípade volnej hydroxylovej funkcie, to znamená ak R⁴ = vodík, sa odstráni chrániaca skupina, čo sa vykoná obvyklým spôsobom,

   V v prípade kyseliny, to znamená ak R¹⁰ = OH, sa estery hydrolyzujú, v prípade rôznych esterov, keď R¹⁰ nie je skupina OH, sa kyselina esterifikuje s vhodným alkoholom v prítomnosti katalyzátora za použitia bežných metód, a v prípade amidov a sulfónamidov, to znamená R⁴/R⁵/R⁷ =

   -CONR⁸R⁹ / W = CONR¹¹R¹² / -CONR¹³-SO₂R¹⁴, nasleduje amidácia alebo sulfonamidácia za použitia amínových zlúčenín všeobecného vzorca VIII:

   _Λ HN - R²⁴R²⁵ (VIII) * alebo sulfonamidov všeobecného vzorca IX:

   H - NR¹³ - SO₂R¹⁴ (IX) v ktorých

   R²⁴ a R²⁵ majú rovnaký význam ako v prípade substituentov R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² a

   R¹³ a R¹⁴ majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, pričom sa vychádza priamo z esterov alebo sa vychádza z volných karboxylových kyselín, prípadne sa postup vykonáva v prítomnosti vyššie uvedených látok a/alebo ďalších látok.

   r t

   íl

   138
6. 6. Liečivá obsahujúce najmenej jeden derivát kyseliny benzofuranyl a tiofenyl-alkán-karboxylovej podía nárokov 1 až 3.
7. 7. Liečivá podía nároku 6 na^ liečenie a kontrolovanie akútnych a chronických zápalových procesov.

   •ή)
8. 8. Liečivá podía nároku 6 na liečenie a prevenciu akútnych ' a chronických zápalov dýchacích ciest, artériosklerózy a na zmenšovanie poškodenia infarktového tkaniva po reoxygenácii.
9. 9. Použitie derivátov kyseliny benzofuranyl- a tiofenylalkán-karboxylovej podía nárokov 1 až 3 na prípravu liečiv.