CZ102498A3 - Gelový farmaceutický prostředek obsahující růstový faktor - Google Patents
Gelový farmaceutický prostředek obsahující růstový faktor Download PDFInfo
- Publication number
- CZ102498A3 CZ102498A3 CZ981024A CZ102498A CZ102498A3 CZ 102498 A3 CZ102498 A3 CZ 102498A3 CZ 981024 A CZ981024 A CZ 981024A CZ 102498 A CZ102498 A CZ 102498A CZ 102498 A3 CZ102498 A3 CZ 102498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- factor
- composition
- gel
- pdgf
- viscosity
- Prior art date
Links
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 title abstract description 31
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 134
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 87
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 99
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 93
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 91
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 91
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 63
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 50
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 48
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 48
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 45
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 38
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 35
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 12
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 11
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 11
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 11
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 11
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 8
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 claims description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 5
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 5
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 4
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 239000002801 charged material Substances 0.000 claims 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 claims 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 abstract description 15
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 15
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 9
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 172
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 32
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 24
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 21
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 21
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 21
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- -1 aminonuanidine Chemical compound 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 10
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 9
- 229920001560 Cyanamer® Polymers 0.000 description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 4
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 2
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 2
- 206010061245 Internal injury Diseases 0.000 description 2
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QMGYPNKICQJHLN-UHFFFAOYSA-M Carboxymethylcellulose cellulose carboxymethyl ether Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O QMGYPNKICQJHLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 208000018465 Conjunctival injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003100 Methocel™ E15 LV Polymers 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002025 Pluronic® F 88 Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001522306 Serinus serinus Species 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000001266 bandaging Methods 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229940094517 chondroitin 4-sulfate Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035597 cooling sensation Effects 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940093446 oleth-5 Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009724 venous congestion Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1858—Platelet-derived growth factor [PDGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
Description
(57) Anotace:
Farmaceutický přípravek obsahující: a/ množství růstového faktoru pocházejícího z krevních destiček /PDGF-faktor/ účinné pro léčbu poranění; b/ farmaceuticky přijatelný polymer celulózy; a c/ farmaceuticky přijatelné nabité chemické látky vybrané ze skupiny zahrnující lysin, arginin. histidln, protamin, alanin, methionin, prolin, serin, asparagin, cystein, aminonuanidin, ionty zinku a hořčíku vyznačující se tím, že tento přípravek má při pokojové teplotě formu vodného gelu s vlskozitou v intervalu přibližné 1000 až 500000 mPa.s.
í *
Gelové přípravky obsahující * · * · · · · · • · «* · · ♦ · · ·· růstové faktory
Oblast techniky
Vynález popisuje gelové přípravky obsahující polypepti dové růstové faktory vykazující v organizmu člověka mítogenní a angiogenní aktivitu.
Dosavadní stav techniky
Lidské polypeptidové růstové faktory jsou molekuly, které regulují růst normálních lidských buněk. Dosud bylo identifikováno množství lidských polypeptidových růstových faktorů a u těchto faktorů byla stanovena chemická struktura. Mezi takové faktory patří: epidermální růstový faktor (EGFfaktor), kyselý a bazický růstový faktor fibroblastů (FGFfaktor), růstový faktor pocházející z krevních destiček (PDGF-faktor) , transformující růstový faktor-alfa (TGFalfa), transformující růstový faktor-beta (TGF-beta), růstové faktory podobné insulinu (IGF-I a IGF-II) a růstový faktor neuronů (NGF-faktor). Vzhledem ke schopnosti stimulovat růst buněk, bylo u lidských polypeptidových růstových faktorů navrženo jejich využití při urychlení procesu léčby (hojení) poranění.
Doposud nebyly popsány žádné vhodné systémy pro aplikaci jakéhokoliv růstového faktoru za účelem léčby poranění. Je zvláště žádoucí vytvořit takové aplikační systémy, které řídí uvolňování daného růstového faktoru do místa poranění, a které přilnou nebo se dokáží udržet v místě poranění po delší časový úsek, čímž je zajištěna delší doba kontaktu zmíněného růstového faktoru s tímto místem poranění. Tento · · · «·· ··· · · · · « · * · · φ · · φ φ φ · » · · · · φ · · Μ* ΜΙ • · · · φ · φ φ • φ φ φ · ·· ··· ·· *· vynález popisuje aplikační systémy ve formě gelu obsahujících růstové faktory. Biokompatibilní materiály gelů mohou být použity k přísunu růstového faktoru do místa poranění a výhodou použití těchto materiálů je řízený profil přísunu daného růstového faktoru a zvlhčení okolí poranění.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje vodné gelové přípravky nebo viskózní roztoky použitelné k řízenému uvolňování růstových faktorů v místě poranění. Přesné složení použitého přípravku bude záviset na druhu požadované aplikace. Do rozsahu vynálezu spadají tři odlišná použití těchto přípravků, a to jmenovitě gely pro léčbu povrchových nebo hlubokých poranění, gely pro léčbu poranění v přední komoře oka a vodné přípravky o nízké viskozitě použitelné pro aplikace, u kterých je žádoucí použití tekutějšího přípravku s vyšším obsahem vody.
Vodné gelové přípravky pro léčbu povrchových nebo hlubokých poranění zahrnují množství nějakého polypeptidového růstového faktoru vykazujícího v organizmu člověka mitogenní nebo angiogenní aktivitu, účinné pro léčbu poranění. Tyto přípravky navíc obsahují farmaceuticky přijatelné polymerní sloučeniny rozpustné ve vodě, které zajišťují viskozitu daného přípravku v intervalu 1000 až 12000000 mPa.s (milipascal x sekunda). Měření viskozity jsou obvykle prováděna za pokojové teploty nebo při teplotách vyšších. Vodné gelové přípravky pro léčbu poranění v přední komoře oka obsahují polymerní sloučeniny (přijatelné pro použití v oku) rozpustné ve vodě, kde tyto polymery zajišťují viskozitu daného přípravku při pokojové teplotě v intervalu 1000 až 100000 mPa.s. Vodné přípravky o nízké viskozitě obsahují farmaceuticky přijatelné (nebo přijatelné pro použití v oku) poly2 φ φφ · · «·* · * ··
Φ«φ« φ · · · ·· φ · φ φ φ φ · · φ · φ· • · φ · · · · * ······ φ φ φ φ φ · «·φ φ φ · · ··· ·· · · měrní sloučeniny rozpustné ve vodě, kde tyto polymery zajišťují viskozitu daného přípravku při pokojové teplotě v intervalu 1 až 5000 mPa.s. Přípravky o nízké viskozitě se ve výhodných provedeních používají při léčbě poranění oka. Tyto přípravky mohou být nicméně rovněž použity pro léčbu jiných typů poranění, zvláště pak, jsou-li použity k impregnaci obvazů umístěných na místo poranění.
Výhodou gelových přípravků podle vynálezu je jejich schopnost přilnou k místu poranění a přizpůsobit se nepravidelným konturám těla nebo místa poranění. Zmíněné gely mohou být aplikovány přímo do místa poranění nebo mohou být aplikovány spolu s vhodným porézním nebo mikroporézním substrátem například ve formě obkladu aplikovaného na místo poranění. Dalšími výhodami těchto gelů je jejich vysoký obsah vody (který udržuje vlhkost v místě poranění), schopnost absorbovat exsudát (zánětlivou tekutinu) z poranění, snadná aplikace do místa poranění a snadné odstranění omytím. Jsou-li tyto gely aplikovány do místa poranění navozují zde chladivý pocit, čímž přispívají k tomu, aby se pacient cítil lépe, a jsou pacienty lépe přijímány, zvláště pak u citlivých poranění .
Gelové přípravky podle vynálezu rovněž slouží jako systémy pro řízené uvolňování růstových faktorů v místě poranění. Jako řízené uvolňování je označováno uvolňování léčiva (účinné látky) udržující terapeutickou hladinu daného léčiva v delším časovém úseku - až 24 hodin nebo déle. Bylo zjištěno, že k dosažení podstatného zvýšení rychlosti hojení poranění je nezbytné prodloužení doby kontaktu růstových faktoru s místem poranění. Gelové přípravky podle vynálezu prodlužují dobu kontaktu růstových faktorů s místem poranění a slouží jako dávkovači forma pro řízené uvolňování. To je důležitou výhodou, protože je umožněno podávání daného přípravku do místa poranění s menší frekvencí, a tudíž dochází φ «fc ·· ···· · · ·· *··· · · · · · *·
Ι· · ·«·· · ··· »·· · · · ······ • · 4 · · * · * ··· «» ·♦ *·*·* ·· k menšímu dráždění místa poranění a buněčných komponent, zvláště pak v různých fázích mitózy.
Vodné gely podle vynálezu mohou mít, v závislosti na požadované aplikaci gelu, rozdílné viskozity. Viskozita je mírou odporu kapaliny k toku a je definována jako poměr smykového napětí a gradientu rychlosti. Smykové napětí je odpor kapaliny vůči toku vyvolanému působením vnější síly, tj. odpor molekul uvnitř kapaliny vůči vnější síle. Smykové napětí je definováno jako poměr síly působící na smykovou plochu. Je-li kapalina vystavena působení smykového napětí, pak za předpokladu laminárního toku se jednotlivé vrstvy kapaliny pohybují rozdílnými rychlostmi. Relativní poměr rychlostí pohybu těchto jednotlivých vrstev je pouze jedním faktorem gradientu rychlosti. Druhým faktorem je vzdálenost mezi jednotlivými smykovými plochami. Viskozita je udávána v jednotkách dynxsekundaxcnf2. Tato jednotka je označována jako Poise. V této přihlášce je viskozita (není-li řečeno jinak) udávána v jednotkách mPa.s (milipascal x sekunda; ImPa.s = lcPs (centipoise)), jak je měřena Brookfieldovým viskozimetrem. Není-li řečeno jinak, jsou všechny hodnoty viskozity udávány pro pokojovou teplotu, tj. 22 až 25°C.
Jako polypeptidové růstové faktory jsou ve vynálezu označovány faktory, které v organizmu člověka vykazují mitogenní nebo angiogenní aktivitu, a které jsou vybrány ze skupiny zahrnující EGF-faktor, kyselý FGF-faktor, bazický FGF-faktor, PDGF-faktor, TGF-alfa, TGF-beta, angiogenin, NGF-faktor, IGF-I, IGF-II a jejich směsi. Do rozsahu vynálezu rovněž spadá použití biologicky aktivních fragmentů nebo chemicky syntetizovaných derivátů těchto růstových faktorů namísto celých přirozeně se vyskytujících molekul zmíněných růstových faktorů. U EGF-faktoru, kyselého a bazického FGFfaktoru, TGF-alfa a TGF-beta byla mimo mitogenní aktivity pozorována rovněž aktivita angiogenní. Ve výhodných provede4 ·«· ··· φ · · * « · « « · ··« · · · · • » ··* · ·* ······ ·*«« · · · ·«··« «··· · *· nich budou růstové faktory produkovány s využitím rekombinantních technik.
Termínem „lidský EGF-faktor je v této přihlášce označován EGF-faktor o aminokyselinové sekvenci nebo podstatné části sekvence popsané v publikaci Urdea a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 80:7461 až 7465, 1983. Termínem „lidský EGF-faktor'' je rovněž označována jakákoliv přirozeně se vyskytující varianta EGF-faktoru, jako například gamaurogastron. Epidermální růstový faktor, lidský epidermální růstový faktor a rovněž jiné růstové faktory mohou být izolovány z přírodních zdrojů, produkovány s využitím rekombinantních technik nebo připraveny chemickou syntézou.
Termín „EGF-faktor používaný v této přihlášce označuje třídu polypeptidů, jejichž biologická aktivita je podobná aktivitě, kterou vykazuje přirozeně se vyskytující lidský EGF-faktor, tak jak je měřena v uznávaných biologických stanoveních, jako například ve stanovení sledujícím vazbu EGF-faktoru na receptor popsaném v přihlášce US 4717717. Zmíněná třída polypeptidů má rovněž konzervovány určité aminokyselinové zbytky a stejné umístění disulfidových vazeb, jak je popsáno v publikaci Carpenter a další, „Epidermal Growth Factor, its receptor and related proteins, Experimental Cell Research, 164: 1 až 10, 1986. Termín EGFfaktor tudíž zahrnuje EGF-faktor produkovaný rekombinantními technikami, myší EGF-faktor izolovaný z podčelistních žláz myší, EGF-faktor potkanů a přirozeně se vyskytující lidský EGF-faktor, který může být izolován z lidské moči, a biologicky aktivní deriváty a příbuzné polypeptidy jakéhokoliv z výše uvedených EGF-faktorů, včetně prekurzorů, které jsou na aktivní epidermální růstový faktor přeměněny proteolýzou in sítu.
PDGF-faktor je klíčovým mitogenem vyskytujícím se v séru a tento faktor stimuluje in vitro proliferaci buněk odvoze5 * ·· *«··· ·· ·* ···* · · · · * · · • v · » ·»·· · · · · v « «·* * ·· ····· ··«·· · · · ·*· ·* ·· ··* ·· ·· ných z mesenchymu, jako například fibroblastú, gliových buněk a buněk hladkého svalstva. Data o aminokyselinové sekvenci tohoto faktoru ukázala, že PDGF-faktor je tvořen dvěma rozdílnými, ale homologními, polypeptidovými řetězci, a to řetězcem A a řetězcem B. Bylo zjištěno, že tyto dva řetězce vytvářejí dimery PDGF-faktor-AA, PDGF-faktor-B a PDGF-faktor-AB. Aminokyselinové sekvence řetězců A a B PDGFfaktoru byly stanoveny a sekvence řetězce B je popsána v publikaci Johnsson a další, EMBO J. , 3:921 až 928, 1984. Termín „rhPDGF-B používaný v této přihlášce označuje homodimer B-B PDGF-faktoru připravený rekombinantními technikami .
Množství polypeptidového růstového faktoru účinné k léčbě poranění se, pro účely použití podle této přihlášky, pohybuje v intervalu přibližně 0,01 až přibližně 1000 mikrogramů na mililitr. Ve výhodném provedení je koncentrace daného růstového faktoru v rozmezí přibližně 1 až 500 mikrogramů/ml a ještě výhodněji pak 1 až 100 mikrogramů/ml. Gely podle vynálezu jsou schopny zajistit prodloužené uvolňování příslušného polypeptidového růstového faktoru.
Materiály vytvářející gel podle vynálezu mohou být polymery rozpustné ve vodě se schopností vytvářet viskózní vodné roztoky nebo ve vodě nerozpustné polymery, které ve styku s vodou bobtnají (například kolagen), a tak rovněž vytvářejí viskózní roztoky. Bobtnajícími polymery jsou polymery, které ve styku s vodou tuto vodu absorbují, místo aby se v ní rozpouštěly. Do rozsahu tohoto vynálezu tedy spadají zesilované formy polymerů. Termín „zesítování označuje kovalentní spojení řetězců příslušného polymeru nějakým bifunkčním činidlem, jako například glutaraldehydem. Odborníkům je rovněž zřejmé, že určité polymery musí být, za účelem dosažení rozpustnosti ve vodě, použity ve formě solí nebo částečně neutralizovány. Kyselina hyaluronová je například, aby • · · · 4 · · · · ·· · ,, » « 4 Φ ·· ······ • * · · · * *
Φ·φ ·» ·4 ··« ·♦ *· bylo dosaženo její rozpustnosti ve vodě, používána ve formě hyaluronátu sodného.
Polymery použité ve vodných gelových přípravcích pro léčbu povrchových nebo hlubokých poranění mohou být vybrány ze skupiny zahrnující vinylové polymery, kopolymery polyoxyethylen/polyoxypropylen, polysacharidy, proteiny, polyethylenoxid, akrylamidové polymery a deriváty a soli těchto polymerů. Je zřejmé, že termín polyethylenoxid zahrnuje polyethylenglykol. Jako polymery použité v gelových přípravcích pro léčbu poranění v přední komoře oční mohou být využity stejné polymery zmíněné výše, s výjimkou kopolymeru polyoxyethylen/polyoxypropylen nebo polyethylenoxidu, které v těchto přípravcích nejsou s výhodou využívány. Ve výhodném provedení jsou polymery použité v přední komoře oční rovněž biologicky degradovatelné, tzn., že zmíněné polymery mohou být rozloženy na neškodné složky, které mohou být z přední komory oční vyplaveny nebo zde mohou být metabolizovány. Jako polymery tvořící gel použité ve vodných přípravcích o nízké viskozitě pro léčbu poranění oka mohou být využity stejné polymery zmíněné u přípravků pro léčbu povrchových nebo hlubokých poranění, s výjimkou polyethylenoxidu, který v těchto přípravcích není s výhodou využíván.
Vinylové polymery (rovněž známé jako substituované polyethyleny) použitelné v této přihlášce mohou být vybrány ze skupiny zahrnující kyselinu polyakrylovou, kyselinu polymetakrylovou, polyvinylpyrrolidon a polyvinylalkohol. Polysacharidy použitelné v této přihlášce mohou být vybrány ze skupiny zahrnující celulózu nebo deriváty celulózy, glykosaminoglykany, agar, pektin, kyselinu alginovou, dextran, škrob a chitosan. Ve výhodném provedenís se jedná o aamylózu, která je ve vodě více rozpustná. Glykosaminoglykany mohou být vybrány ze skupiny zahrnující kyselinu hyaluronovou, chondroitin, chondroitin-4-sulfát, chondroitin-67 * 44 ·« ·444 ···· ·« 4 · · · ·4*4«
4 4 · · ··· · * ·· , 4 · · · · · * 44444· • •·4· · ··
4·· «4 44 ··· ·44· sulfát, dermatansulfát, keratansulfát, heparansulfát a heparin. Glykosaminoglykany mohou být použity k urychlení léčby poranění ve směsi s jakýmkoliv jiným polymerem tvořícím gel. Proteiny použitelné v této přihlášce mohou být vybrány ze skupiny zahrnující kolagen, želatinu a fibronektin. Akrylamidovými polymery mohou být polyakrylamidové nebo polymetakrylamidové polymery. Ve výhodném provedení se jedná o biologicky kompatibilní polyakrylamidové polymery.
Viskozita gelových přípravků pro léčbu povrchových nebo hlubokých poranění může při pokojové teplotě spadat do intervalu 1000 až 12000000 mPa.s. Ve výhodném provedení leží viskozita v intervalu 1000 až 2000000 mPa.s, výhodněji pak v intervalu 1000 až 500000 mPa.s a nejvýhodněji v rozmezí 1000 až 150000 mPa.s. V jednom výhodném provedení vynálezu může gelový přípravek pro topickou aplikaci obsahovat 0,1 až 5 hmotnostních procent karboxymethylcelulózy (CMC) nebo sodné soli karboxymethylcelulózy (NaCMC) s molekulovou hmotností 450000 až 4000000 Da. Ve výhodném provedení je použita CMC s molekulovou hmotností 450000 až 4000000 Da v koncentraci 1,5 až 4% (hmotnostně). Hodnota pH gelu na bázi CMC by měla spadat do intervalu 4,5 až 8 a ve výhodném provedení pak do intervalu 5 až 7.
V jiném provedení vynálezu mohou gely podle vynálezu pro léčbu povrchových nebo hlubokých poranění obsahovat 15 až 60% (hmotnostně) blokového kopolymeru polyoxyethylen/polyoxypropylen s molekulovou hmotností v intervalu přibližně 500 až 50000. Ve výhodném provedení je zmíněný blokový kopolymer přítomen v množství 15 až 40% (hmotnostně) a má molekulovou hmotnost v intervalu přibližně 1000 až 15000. Tyto blokové kopolymery, používané ve vynálezu, jsou běžně označovány názvem Pluronic. Ve výhodném provedení jsou používány Pluronic F88 a Pluronic F127.
φ» 'Μ* φ* Φ· • · « · ♦ · · • φ · φ φφ φ • · φ V ··· «ΦΦ «·«·« · · · «φφ *« φφ φφφ ·· ··
V dalším provedení vynálezu mohou gely podle vynálezu pro léčbu povrchových nebo hlubokých poranění obsahovat 0,5 až 10% (hmotnostně) kyseliny hyaluronové s molekulovou hmotností v intervalu 500000 až 8000000 Da. Ve výhodném provedení je kyselina hyaluronová přítomna v množství 1,5 až 6,0% (hmotnostně) a její molekulová hmotnost je vyšší než 1000000 Da.
Polymery akrylamidu mohou být užitečné při léčbě všech typů poranění, zvláště pak poranění v přední komoře oční. Absorbovatelný polymer akrylamidu, jako například polyakrylamid, může být vhodnou náhražkou nosičů, jakými je například kyselina hyaluronová, používaných v současnosti v očních přípravcích. Polymery akrylamidu mohou mít molekulovou hmotnost v rozmezí 1000000 až 13000000 Da, ve výhodném provedení pak 4000000 až 6000000. Procentuální zastoupení (hmotnostně) polymeru akrylamidu v daném gelu může být 2 až 5%, výhodněji pak 3,5 až 4,5%. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají substituované polymery akrylamidu, jako například polymery substituované methylovými a alkylovými skupinami.
Aplikační systémy na bázi akrylamidových gelů pro použití v přední komoře oční mají následující charakteristiky: jakékoliv produkty rozpouštění nebo degradace matrice sloužící k řízenému uvolňování jsou netoxické a neucpávají trámčinu; daný gel je průhledný; a zmíněný gel může být ponechán v přední komoře oční, aniž by měl nežádoucí klinické účinky, jako například nepřijatelné zvýšení nitroočního tlaku.
Odborníkům bude samozřejmě zřejmé, že viskozity v požadovaném intervalu může být dosaženo změnou molekulové hmotnosti a procentuální koncentrace příslušného polymeru v daném přípravku. Gel o nízké viskozitě může být například připraven použitím polymeru o nízké molekulové hmotnosti nebo nízké procentuální koncentraci nebo kombinací obou zmíněných faktorů. Gel o vysoké viskozitě může být připraven • ·* v« ·««· · · ·· • · φ φ · · φ φ * φ ♦ φ V Φ · φ ··· · · · · • φ φφφ * ·· · · ·· · · • ·ΦΦ· · φ * ··« ·Φ ·· φ·· ·♦·· použitím polymeru ο vyšší molekulové hmotnosti nebo ve vyšším procentuálním zastoupení. Gely s viskozitou ležící mezi výše zmíněnými viskozitami mohou být připraveny odpovídajícími změnami v molekulových hmotnostech a procentuálních koncentracích použitých polymerů.
V gelových přípravcích, jmenovitě v přípravcích pro použití k léčbě poranění v přední komoře oční a nízkoviskozit nich roztoků pro léčbu poranění oka, u kterých je žádoucí nižší hodnota viskozity ve srovnání s gely pro léčbu povrchových a hlubokých poranění, může být za účelem dosažení požadované viskozity měněno procentuální zastoupení příslušného polymeru a jeho molekulová hmotnost. Gel pro použití v přední komoře oční může například obsahovat 1 až 20% (hmotnostně) polymeru celulózy s molekulovou hmotností 80000 až 24 000 0 Da. Ve výhodném provedení se jedná o koncentrace v intervalu 1 až 3%. V jiném provedení může gel pro použití v přední komoře oční obsahovat kyselinu hyaluronovou s molekulovou hmotností 500000 až 8000000 Da v koncentraci 0,5 až 5% (hmotnostně). Ve výhodném provedení se jedná o kyselinu hyaluronovou s molekulovou hmotností 2000000 až 4000000 Da v koncentraci 0,5 až 2,0% (hmotnostně). Ve výhodném provedení spadá viskozita gelu používaného v přední komoře oční do intervalu 1000 až 100000 mPa.s.
Roztoky o nízké viskozitě mohou obsahovat 0,1 až 2% (hmotnostně) kyseliny polyakrylové s molekulovou hmotností 100000 až 4000000. Ve výhodném provedení je tento polymer zastoupen v koncentraci 0,05 až 0,5%. V jiném provedení mohou tyto zředěné viskózní roztoky obsahovat 2 až 40% (hmotnostně) kopolymerů polyoxyethylen/polyoxypropylen s molekulovou hmotností v intervalu přibližně 500 až 50000. Ve výhodném provedení se jedná o koncentraci 2 až 20% a molekulovou hmotnost 1000 až 15000. V jiném provedení může daný zředěný viskózní roztok obsahovat polymer celulózy o • ·· ·· *·♦* ·· ·· • · · · · · · · · · ♦ v v · · ·♦· · · · · • w · · · · · · ·····« • •«to* ♦ · · ··· ·· ·· ··· ·· ·· molekulové hmotnosti přibližně 80 až 240000 Da v koncentraci 1 až 20%. Ve výhodném provedení se jedná o koncentrace v intervalu 1 až 10%. V dalším provedení vynálezu muže zředěný viskózní roztok obsahovat kyselinu hyaluronovou s molekulovou hmotností 500000 až 8000000 Da v koncentraci 0,5 až 5% (hmotnostně). Ve výhodném provedení se jedná o kyselinu hyaluronovou s molekulovou hmotností 1000000 až 6000000 Da v koncentraci 0,5 až 2,0% (hmotnostně). Bude-li zředěný viskózní roztok použit ve formě očních kapek, bude ve výhodném provedení jeho viskozita v intervalu 1 až 1000 mPa.s. Jestliže bude tento roztok použit v jiným aplikacích, jako například k impregnaci obvazů, pak by měl mít ve výhodném provedení viskozitu spadající do intervalu 1,0 až 5000 mPa.s.
Polymery celulózy používané v gelech podle vynálezu jsou schopny chránit polypeptidové růstové faktory před ztrátou aktivity ve vodných roztocích. Použití polymerů celulózy ke stabilizaci EGF-faktoru, (chránící tento faktor před ztrátou aktivity) je popsáno v přihlášce US 4717717. Polymery celulózy používané podle této přihlášky jsou etherifikované polymery celulózy jako například alkylové deriváty celulózy, hydroxyalkylové deriváty celulózy a alkylhydroxyalkylové deriváty celulózy, například methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. Ve výhodném provedení jsou používány methylcelulóza a hydroxyalkylové deriváty celulózy jako například karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza.
Stabilita gelových přípravků na bázi polymerů celulózy obsahujících PDGF-faktor může být podstatně zvýšena přídavkem nabitých chemických sloučenin, jako například nabitých aminokyselin nebo iontů kovů. Mezi aminokyseliny, které mohou být s výhodou použity, patří lysin, arginin, histidin, * * · kyselina asparágová, kyselina glutamová, alanin, methionin, prolin, serin, asparagin a cystein. Dále mohou být rovněž použity aminoguanidin a protamin. Mezi ionty kovů, které mohou být v gelových přípravcích s výhodou použity, patří ionty zinku a hořčíku. Zmíněné aminokyseliny mohou být použity jako volné kyseliny nebo ve formě solí, jako například solí kyseliny chlorovodíkové. Termín „stabilita používaný v přihlášce označuje ochranu PDGF-faktoru před ztrátou jeho mitogenní aktivity v gelu nebo zvýšení množství PDGF-faktoru uvolňovaného z daného gelu. Předkládaná přihláška popisuje gelové přípravky s PDGF-faktorem, které jsou vhodné pro léčbu poranění.
Zvýšení stability PDGF-faktoru v gelech na bázi CMC (karboxymethylcelulózy) může být dosaženo minimalizací interakcí nábojů mezi jednotlivými molekulami PDGF-faktoru nebo minimalizací interakcí mezi PDGF-faktorem a redukujícími konci CMC. Této minimalizace interakcí může být dosaženo přídavkem kompetujících kladně nebo záporně nabitých protiiontů. Během formulace je výhodné přidat k danému přípravku nějaké konzervační činidlo nebo tento přípravek sterilizovat, a to například filtrací nebo zahřáním na teplotu přibližně 122°C při tlaku do přibližně 0,1 MPa po dobu několika minut.
Gelové přípravky podle vynálezu mohou být použity k impregnaci vláken absorbující obvazové gázy, čímž je vytvořena bandáŽ, která může být následně přiložena na místo poranění. Pro zmíněnou aplikaci jsou ve výhodném provedení používány přípravky o nízké viskozite. Bandáž pro léčbu poranění může být připravena namočením obvazové gázy ve vodném gelovém roztoku obsahujícím lidský polypeptidový růstový faktor vykazující mitogenní aktivitu. Tato bandáž může být následně přiložena na místo poranění tak, aby vlákna obvazové gázy pokrytá zmíněným roztokem byla v kontaktu * τ· * ···· ·· »· ·**· · · · · » · · • * * · · · · · · ·· · v · · · · · · ····»· • ·*Ι· · · · ·«· · ·· ··· ·· ·· s místem poranění, stimulovala růst buněk a tím urychlila léčbu (hojení) daného poranění.
Gely podle vynálezu jsou použitelné v přípravcích ve formě očních kapek, roztoků k výplachu očí, mastí pro léčbu poranění a podobně. Poranění, která mohou být léčena s využitím přípravků podle vynálezu, jsou poranění, která vznikají náhodně nebo následkem lékařského zákroku, kdy je poškozena vrstva epithelu. Takovými poraněními jsou například poranění oka, která jsou důsledkem vředů rohovky, radiokeratotomie, transplantací rohovky, epikeratopakie a jiných poranění oka navozených chirurgickým zákrokem,· a kožní poranění jako například popáleniny, řezné rány, poranění dárcovského místa kožních transplantátů a vředy (kožní, dekubitální (proleženiny), při žilním městnání a diabetické). Termínem „léčba poranění oka jev přihlášce označována léčba poranění v přední komoře oční a rovněž léčba podspojivkových poranění. Gely podle vynálezu mohou být rovněž použity jak k léčbě vnitřních řezných ran, tak k léčbě vnitřních poranění jako například žaludečních vředu.
V případech, kdy je gel aplikován na vnitřní poranění nebo do řezné rány, jsou s výhodou používány gely na bázi degradovatelných polymerů. Obvykle degradovatelnými polymery jsou přirozeně se vyskytující polymery. Příkladem takových polymerů jsou kolagen, glykosaminoglykany, želatina a škrob. Polymery na bázi celulózy a rovněž syntetické polymery, jako například vinylové polymery, degradovatelné nejsou. Odborníkům je biologické degradovatelnost polymerů popsaných v této přihláška dobře známa.
Následující příklady jsou uvedeny za účelem ilustrace provedení vynálezu. Rozsah vynálezu není těmito příklady nikterak omezen, jedinými omezeními jsou připojené patentové nároky.
»« a·®· • · • ·« ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Gely na bázi karboxymethylcelulózy
Gely na bázi karboxymethylcelulózy (CMC nebo NaCMC) byly připraveny postupy podle vynálezu. Jako sodná sůl karboxymethylcelulózy je ve výhodném provedení použita CMC (NaCMC) označovaná jako CMC farmaceutické kvality 7H3SFHP. Do vody na injekce (WFI - water for injection) o hmotnosti 226,2 kg a teplotě 80°C byly, ve směšovací nádobě Fryma o objemu 350 litrů, přidány následující složky: 1946,3 g chloridu sodného, 1203,5 g L-lysinu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla míchána po dobu 10 minut. Při spuštěném interním homogenizátoru (přibližně 2850 otáček za minutu) bylo do této směsi přidáno (v čase kratším než 5 minut) 5776,8 g NaCMC. Po 10 minutách byl homogenizátor vypnut. Směs byla míchána při frekvenci 44 otáček za minutu a ochlazena na 25°C. Po dosažení teploty 25°C byl tlak nad touto směsí upraven na hodnotu 80 kPa (kilopascalů) a směs byla sterilizována po dobu 20 minut při teplotě 122°C.
Po sterilizaci byla směs ochlazena na 25°C. Byly smíchány následující složky: 11,712 litrů WFI (voda na injekce),
377,9 g trihydrátu octanu sodného a 15,6 g kyseliny octové. Takto připravená směs byla asepticky, přefiltrováním přes sterilizační filtr přidána ke gelu připravenému postupem popsaným výše. Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut a poté do ní byl za stálého míchání asepticky přidán roztok rhPDGF-B (25 g) ve 2500 ml WFI. Poté následovalo promytí 250 ml WFI. Takto připravený gel byl míchán po dobu 2 hodin a poté přenesen do přepravní nádoby z nerezové oceli. Gel byl přepraven do plnícího zařízení a naplněn do nádob, které · ··* byly následně tepelně zataveny. Při teplotě 37°C měl tento gel viskozitu 2883 mPa.s.
Příklad 2
Gely na bázi karboxymethylcelulózy
Gely na bázi karboxymethylcelulózy byly připraveny následujícím způsobem:
K 1900 g vody o vysoké čistotě zahřáté na teplotu 70 až 80°C bylo přidáno 3,24 g methylparabenu a 0,36 g propylparabenu a směs byla míchána dokud byly pozorovány nerozpuštěné částice. Po rozpuštění parabenů bylo do tohoto roztoku přidáno 3,14 g octanu sodného a 8,086 g chloridu sodného a byl odstraněn zdroj tepla. Po rozpuštění přidaných látek byl roztok ochlazen na 15 až 30°C. K ochlazenému roztoku bylo přidáno 136 μΐ kyseliny octové a 1,74 ml m-kresolu. Po dokonalém promíchání byla změřena hodnota takto připraveného pufru (pH =5,63) a objem byl přídavkem vody upraven na výslednou hodnotu (přibližně 2 litry). Hodnota pH výsledného roztoku byla 5,60. K 585,5 g takto připraveného roztoku pufru umístěnému v plastové lahvi o objemu 1 litr byly přidány 3,0 g L-lysinu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá směs byla míchána dokud byly pozorovány nerozpuštěné částice. Za stálého míchání mixerem Lightning Labmaster (1300 otáček za minutu) bylo k výše zmíněnému roztoku pufru přidáno, s využitím upravené násypky a v čase kratším než 30 sekund, 14,4 g CMC Aqualon kvality 7H3SFHP. Takto připravený gel byl míchán celkem 90 minut a výsledná koncentrace CMC byla 2,4%.
Do tohoto gelu byl přidán, roztok léčivé látky rhPDGF-B (koncentrace rhPDGF-B byla stanovena z hodnoty optické hustoty měřené při vlnové délce 280 nm) na výslednou koncentraci 100 rhPDGF-B na gram gelového základu a to následovně;
Ke 2,4% CMC gelu bylo za použití injekční stříkačky přidáno * ·· ·· M1f ·· ·· «· · · ··· · · · · • · · · · ··· · · · · • · ·φ· · · · ·····» ·«··« · · · »·· «· ·· ··» ♦· · · g roztoku rhPDGF-B (OD = 10 mg/ml) tak, že byl zmíněný roztok léčivé látky vstříknut do gelového základu na několika místech. Gel byl ručně míchán několik minut a poté po dobu 1 hodiny mísičem Heidolph při 300 otáčkách za minutu pod atmosférou dusíku filtrovaného přes filtr s průměrem pórů 0,2 /zrn. Následně byl gel po dobu 1 hodiny válcován při nízké rychlosti na válcovém mlýnu. Poté byl gel rhPDGF-B/CMC naplněn do laminátových tub Teledyne (přibližně 10 gramů/tuba) a tuby byly zataveny pomocí stroje pro tepelné svařování Kalix. Celkový výtěžek byl 55 tub.
Příklad 3
Gely na bázi karboxymethylcelulózy
Gely na bázi karboxymethylcelulózy (gely CMC nebo NaCMC) byly připraveny postupem podle tohoto vynálezu. Jako sodná sůl karboxymethylcelulózy je ve výhodném provedení použita CMC (NaCMC) označovaná jako CMC farmaceutické kvality 7H3SFHP. Do vody o hmotnosti 28,4 kg a teplotě 80°C bylo, ve směšovací nádobě Fryma o objemu 50 litrů, přidáno 48,6 g methylparabenu a 5,4 g propylparabenu a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Poté byla směs ochlazena na 30°C a za stálého míchání kotvovým mísičem (16 otáček za minutu) do ní byly přidány následující pomocné látky: 47,1 g octanu sodného,
242,6 g chloridu sodného, 150 g L-lysinu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou a 2,0 g ledové kyseliny octové. Po vypnutí kotvového mísíce a při otáčkách kotouče v rozpouštěcí nádobě nastavených na hodnotu 1300 až 1600 otáček za minutu bylo do víru kapaliny přidáno, v čase kratším než 1 minuta, 720 g práškové CMC. Po přidání CMC byl kotvový mísič spuštěn a celá směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po šesti minutách byl kotouč v rozpouštěcí nádobě vypnut.
Η *· ··♦*·« 00 • · · · · · · · ·· • « * · ·0· * *·· »φ · · · ·* 000«·· » · · · 0 ·0 ·* 00 ···0« 0·
Po uplynutí jedné hodiny byla směs sterilizována po dobu 20 minut při teplotě 122°C a po sterilizaci byla směs ochlazena na pokojovou teplotu. K této směsi bylo přidáno 27 g mkresolu a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Poté byl do tohoto sterilního gelu asepticky přidán PDGF-faktor a gel byl následně míchán po dobu 1 hodiny. Výsledná viskozita měřená při 37°C byla 8200 mPa.s.
Příklad 4
Gely na bázi karboxymethylcelulózy
Gely na bázi karboxymethylcelulózy (gely CMC nebo NaCMC) byly připraveny postupem podle tohoto vynálezu. Pro přípravu byla použita sodná sůl karboxymethylcelulózy farmaceutické kvality (7H3SFHP). Do směšovací nádoby Turbo Emulsifier o objemu 350 litrů bylo umístěno 247,4 kg purifikované vody. Při vnitřním homogenizátoru zapnutém na maximum (1400 otáček za minutu ) byly do vody ve směšovací nádobě přidány následující složky: 405 g methylparabenu a 45 g propylparabenu. Směs byla homogenizována po dobu 5 minut a poté míchána při 16 otáčkách za minutu při teplotě zvyšující se na 60°C. Po dosažení 60°C byla směs míchána po dobu 1 hodiny. Poté byl roztok ochlazen na 30°C a do tohoto roztoku byly přidány následující složky: 2020 g chloridu sodného, 392 g trihydrátu octanu sodného, 1250 g L-lysinu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou, 16,25 g kyseliny octové a 225 g m-kresolu. Výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut. Následně byl tento roztok přenesen do zásobního tanku a do násypky homogenizátoru Flashblend bylo vpraveno 6000 g sodné soli karboxymethylcelulózy. Ze zásobního tanku byl roztok přes homogenizátor Flashblend přepumpován zpět do směšovací nádoby Turbo Emulsifier a do zmíněného roztoku pufru byla přidána CMC.
• · | ·· | ·· | « · | ||
• · | v | • | • * | ||
• · | • | • | ·«· | · | · |
« · | • · | • | * | • ·· · | « · · |
• · | • | • | e | • | • |
» ·· | ·· | ·*· | • | « · |
Vzniklý gel byl míchán po dobu 2 hodin. K tomuto gelu byl přidán roztok 26,05 g rhPDGF-B ve 2631 g vody a poté následovalo promytí 100 g vody. Tento gel byl míchán po dobu 2 hodin. Ze směšovací nádoby byl odčerpán vzduch a namísto toho zde byl přiveden dusík.
Gel byl naplněn do 15 g tub. Výsledná viskozita měřená při 37°C byla 75812 mPa.s.
Příklad 5
Gely na bázi kyseliny polyakrylové
Gely na bázi kyseliny polyakrylové (Carbopol) byly připraveny postupem podle tohoto vynálezu. Ve výhodných provedeních jsou použity třídy kyseliny polyakrylové označované jako Carbopol 934 P a Carbopol 940 v koncentracích 0,02 až 1,5%. Čím vyšší je koncentrace kyseliny polyakrylové, tím je pomalejší uvolňování EGF-faktoru. Viskozita gelů na bázi kyseliny polyakrylové je stabilní v intervalu pH 6 až 10, ve výhodném provedení pak v rozmezí pH 6,5 až 7,5.
V kádince o objemu 4 litry byly smíchány následující složky: 6,3 g methylparabenu, 0,7 g propylparabenu a 177,5 g manitolu ve 3500 ml vody. Tento roztok byl míchán lopatkovým mísičem dokud nebyly pevné částice rozpuštěny. Za stálého míchání při 1000 otáčkách za minutu byla do zmíněného roztoku přes síto propustné pro částice do velikosti 0,147 mm (40 mesh) přidána kyselina polyakrylová (17,5 g, Carbopol 940, BF Goodrich). Tímto byly částice kyseliny polyakrylové dispergovány a nabobtnány. Roztok byl neutralizován (na hodnotu pH 7,0) přídavkem 7,6 g pevného NaOH ve formě 10% roztoku. Z této šarže bylo odebráno 900 g gelu a tato Část byla sterilizována autoklávováním. Zbylá část postupu byla prováděna v místnosti třídy 100. Zásobní roztok EGF-faktoru o koncentraci 1,18 miligramů/ml (12 ml) byl přefiltrován přes filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometrů do sterilní zkumavky a filtr ·* ··♦· byl následně promyt 5 ml vody (do stejné zkumavky). Obsah této zkumavky byl pomocí injekční stříkačky přenesen do gelu. Pro dosažení stejnoměrné disperze EGF-faktoru byl gel důkladně promíchán lopatkovým mísičem. Poté byl gel umístěn do sterilní tlakové nádoby. Tlakem dusíku byl gel skrze sterilní hadičku z tlakové nádoby vypuzen do injekčních stříkaček o objemu 10 ml. U vzorků byla testována aktivita a bylo zjištěno, že obsahují 15,6 mikrogramů EGF-faktoru na mililitr vzorku. 10 gramů vzorku bylo s negativním výsledkem testováno na přítomnost mikroorganizmů. Viskozita připravených gelů se pohybovala v rozmezí 490000 až přibližně 520000 mPa.s. Tento gelový přípravek byl použit na modelu částečné excize vrstvy kůže u prasat a morčat a u těchto pokusných živočichů bylo prokázáno, že zmíněný gel stimuluje a zlepšuje léčbu poranění.
Příklad 6
Gelové přípravky na bázi Pluronic
Jelikož blokové kopolymery polyoxyethylenu/polyoxypropylenu (Pluronic) vykazují vratné teplotní gelovatění, mají dobré charakteristiky při uvolňování léčiv a rovněž jsou málo toxické, mají tyto vysoký potenciál pro použití v systémech pro řízené uvolňování léčiva aplikovaných místně. Polyoly Pluronic o nízké molekulové hmotnosti nevytvářejí s vodou gely v žádné koncentraci. Pluronic F-68 vytváří při pokojové teplotě gely při minimální koncentraci 50 až 60%. Pluronic F-68 vytváří při pokojové teplotě gely při koncentraci 40% a Pluronic F-108 při koncentraci 40%. Pluronic F-127 vytváří při 25°C gely při koncentraci pouze 20%. Gely na bázi Pluronic F-68, F-88, F-108 a F-127 mohou být použity pro řízené uvolňování EGF-faktoru pří léčbě popálenin a jiných poškození. Připravený gel by měl být izotonický a ve výhodném provedení by se jeho hodnota pH »« *··· měla pohybovat v intervalu 6 až 8, výhodněji pak v rozmezí 6,5 až 7,5.
Zajímavou vlastností gelů na bázi Pluronic je jejich schopnost gelovatět v závislosti na teplotě a koncentraci polymeru. Ke tvorbě gelu dochází, je-li roztok Pluronic zahřát. Gel je tudíž při pokojové teplotě roztok o nízké viskozitě, ale jakmile se dostane do kontaktu s lidským tělem a je zahřát na tělesnou teplotu, viskozita se zvýší a roztok zgelovatí. EGP-faktor může být smíchán s Pluronic v kapalném stavu a poté aplikován na místo poranění. Na tomto místě dojde k vytvoření gelu a tím k účinnému snížení rychlosti uvolňování EGF-faktoru do místa poranění. Tato skutečnost umožní prodloužení doby kontaktu mezi EGFfaktorem a vrstvou epitelu v místě poranění. Zmíněný gel může být aplikován ve formě kapaliny nebo spolu s obvazem (impregnovaný tímto roztokem), který zajišťuje mechanickou podporu. Mezi výhody použití gelů na bázi Pluronic patří možnost použití filtračních metod ke sterilizaci těchto gelů a prodloužená doba kontaktu EGF-faktoru s místem poranění.
Gel na bázi Pluronic F-127 obsahující EGF-faktor byl připraven smícháním následujících složek: 1,8 g monohydrátu fosforečnanu sodného, 5,48 g heptahydrátu hydrogenfosforecnanu sodného a 40,9 g manitolu ve 1000 ml destilované vody. pH bylo upraveno na hodnotu 7,0 a roztok byl ochlazen na teplotu 4°C. K takto ochlazenému roztoku byl za stálého míchání lopatkovým mísičem přidáván Pluronic F-127 (200 g,· BASF). Roztok byl míchán přibližně 30 minut a přes noc uskladněn při teplotě 4°C. Vodný roztok EGF-faktoru může být k výše zmíněnému roztoku přidán před přídavkem Pluronic F127 nebo může být do tohoto roztoku přimíchán až po rozpuštění Pluronic F-127. Aby bylo dosaženo koncentrace EGFfaktoru 100 mikrogramů/ml, bylo ke 23,188 g 20% gelu na bázi Pluronic F-127 přidáno 1,812 ml roztoku EGF-faktoru (1,38 mg/ml). Vzniklý roztok mel vlastnosti kapaliny. Viskozita tohoto roztoku se při zahřívání na 35°C zvyšovala, což je vidět z údajú v Tabulce 1.
Tabulka 1
Teplota °C | Viskozita (mPa.s) |
0-16 | nedetekovatelná |
18 | 4 000 |
19 | 250 000 |
21 | 500 000 |
28 | 655 000 |
30 | 685 000 |
37 | 650 000 |
Byly rovněž připraveny další přípravky na bázi Pluronic s viskozitami v intervalu 1000000 až 12000000. Byla testována kinetika uvolňování EGF-faktoru z přípravku (ll,5xl06 mPa.s) a bylo zjištěno, že za jednu hodinu bylo z přípravku uvolněno 85% EGF-faktoru.
Příklad 7
Gelové přípravky na bázi HPMC
Bylo připraveno několik gelů na bázi HPMC. Tyto gely byly připraveny z HPMC o různých molekulových hmotnostech (škála od HPMC o nízké molekulové hmotnosti až po HPMC o vysoké molekulové hmotnosti). Ve výhodném provedení se jedná o molekulové hmotnosti v intervalu 80000 až 240000. Při použití polymerů o velmi nízké molekulové hmotnosti (Methocel E15LV) je třeba k vytvoření gelu použít HPMC v koncentracích 10 až 20%. Při použití polymerů o velmi vysoké molekulové hmotnosti (Methocel K100M) mohou být gely vytvořeny z 1 až 3% roztoku. Za účelem studia kinětik uvol21 v r··
I * * · ··».·»· • * · · ··· · · · · • · · * · * · * ······ • t · · · · *· i · a ,< a a ' « «·· ·· ňování léčiva byly připraveny gely z různých typů HPMC v různých koncentracích. U každého gelu bylo pH upraveno na hodnotu 7,2. Rychlost uvolňování EGF-faktoru byla přímo úměrná viskozitě rozpustného gelu.
V kádince o objemu 1500 ml bylo smícháno 0,83 g heptahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 6,22 g NaCl a 500 ml sterilní vody k výplachům. Směs byla za účelem rozpuštění pevných složek míchána magnetickým míchadlem a pH bylo upraveno na hodnotu 7,2. Za stálého míchání byl roztok zahřát na teplotu 80°C a přes síto propustné pro částice do velikosti 0,147 mm (40 mesh) do něj bylo přidáno 30 g HPMC (Methocel K100M; Dcw). Poté byl odstaven zdroj tepla a míchání probíhalo dalších 10 minut. Zbylých 500 g vody bylo přidáno ve formě ledu. Když se viskozita směsi začala zvyšovat bylo míchání prováděno ručně. Směs byla ponechána ochladnout na pokojovou teplotu a poté byla přes noc ochlazena na 4°C. Část o hmotnosti 130 g byla odebrána a s využitím lopatkového mísice smíchána s 13,4 ml sterilního roztoku EGF-faktoru o koncentraci 1,12 mg/ml, čímž bylo dosaženo výsledné koncentrace 104 mikrogramů EGF-faktoru na mililitr.
Viskozity připravených gelů se při pokojové teplotě pohybovaly v intervalu 54000 až 950000 mPa.s. Uvolňování EGFfaktoru z různých gelových přípravků na bázi HPMC je popsáno v Tabulce 2.
·· | ·* | ···* | · | ||
·· · · | • | • | • « | » · | |
• · · | • | » · | • · | ||
• t * | • | • | « « · | ||
t · · | • | • | • | • | « |
f · φ · φ | « « * | ·· |
Tabulka 2
Vzorek | Viskozita fieldovým (i | měřená Brookviskozimetrem nPa. s) | Uvolňování EGF- faktoru |
25°C | 37°C | ||
2085-91-1 E4M 4% | 112xl03 | 102xl03 | 75% za 5 hodin |
2085-92-2 E4M 5% | 274X103 | 300X103 | 75% za 5 hodin |
2085-92-2 E4M 6% | 652x10' | 946xlOJ | 50% za 5 hodin |
2085-91-2 F4M 4% | 112xl03 | 286xl03 | 75% za 5 hodin |
2085-93 K15M 3% | 102Χ103 | 70xl03 | 75% za 5 hodin |
2085-91-3 K4M 4% | 92X1OJ | 54X103 | 75% za 5 hodin |
Příklad 8
Gelové přípravky na bázi kyseliny hyaluronové
Kyselina hyaluronová (HA) je jedním z mukopolysacharidů s nerozvětveným řetězcem složeným z opakujících se disacharidových jednotek tvořených N-acetylglukosaminem a kyselinou glukuronovou. V přírodě se kyselina hyaluronová nalézá v mikroorganizmech a v kůži a pojivové tkáni lidí a živočichů. Molekulová hmotnost kyseliny hyaluronové se, v závislosti na zdroji, způsobu přípravy a metodách stanovení, pohybuje v intervalu 50000 až 8000000. Vysoce viskózní roztoky kyseliny hyaluronové mají lubrikační vlastnosti a výborné zvlhčující účinky. Kyselina hyaluronová se nalézá v synoviální tekutině kloubů, sklivci oka, pupečníkové šňůře, kůži, krevních cévách a chrupavkách. Pozoruhodně dobře funguje jako lubrikant a látka absorbující nárazy, což je pravděpodobně důsledkem její schopnosti zadržovat vodu a její afinity k určitým specifickým proteinům. Předpokládá se, že je to velmi „bezpečná molekula pro použití uvnitř lidského těla. Kyselina hyaluronová muže být tudíž použita při léčbě vnitřních poranění, jako například při léčbě klou23 ·· » · · » · ···« • * · · ··· · · » · • * · * · · · · ··· ··· ·«··· · · · ·* · ·» ··· ·· ·· bú nebo přední komory oční. S 1% roztokem kyseliny hyaluronové (molekulová hmotnost 4000000,- MedChem) byl smíchán EGFfaktor na výslednou koncentraci 100 mikrogramů/ml. Viskozita tohoto 1% roztoku kyseliny hyaluronové byla 44000 mPa.s. Přípravek na bázi kyseliny hyaluronové obsahující EGF-faktor byl připraven postupem podle tohoto vynálezu a bylo prokázáno, že tento přípravek stimuluje obnovu endothelu v přední komoře oční.
Příklad 9
Kinetika uvolňování EGF-faktoru z aplikačních forem
V buněčném systému in vitro byla měřena účinnost jednotlivých aplikačních forem pro řízené uvolňování EGF-faktoru a byly určeny hodnoty T25 aT50. Uvolňování EGF-faktoru je důsledkem jednak difúze EGF-faktoru z gelu a jednak rozpouštěním gelové matrix. Jestliže tyto dva mechanizmy přijmeme jako mechanizmy, které in vivo zajišťují biologickou dostupnost EGF-faktoru, pak gely na bázi HPMC prodlužují uvolňování EGF-faktoru nejvíce, a to s hodnotami 1,2 (pro T25) a 5,9 (pro T50) . Získané výsledky naznačují, že pro prodloužení hodnot T je důležitější molekulová struktura daného polymeru než jeho koncentrace. Gely, které byly připraveny v odsoleném médiu (destilované vodě) a studovány za rovnovážných podmínek, vykazovaly nízké hodnoty T. Tato skutečnost může být důsledkem kombinace rychlejšího rozpouštění a nižší viskozity gelů bez přídavku solí. Ve výhodném provedení vynálezu se tudíž jedná o gely, které obsahují soli. Předpokládá se, že hodnoty T pro gely podle vynálezu mohou být zvýšeny modifikací použitých polymerů. Mezí takové modifikace například patří zavedení hydrofobních nebo hydrofilních postranních řetězců, skupin iontových párů, iontů kovů, zesíťovadel, funkčních skupin s afinitou k EGF-faktoru, kde • · · « ;·«··· ·· Ml '· ..... ·β ·* tyto modifikace vedou k řízenému uvolňování EGF faktoru z takto připraveného produktu.
V tabulce 3 jsou shrnuta kinetická data uvolňování EGFfaktoru z jednotlivých aplikačních forem. Písmena následující za textem „HPMC označují v této tabulce procento substitucí v daném polymeru. Například K=2208, nebo-li methylovaný ze 22% a z 8% substituovaný hydroxypropylovou skupinou; F=2906; a E=2910. Číselná hodnota po těchto písmenech (tj. například číslo 100 následující po „K) označují viskozitu 2% roztoku ve vodě vyjádřenou v tisících mPa.s. Písmena „AQ označují gely připravené v roztoku bez obsahu solí. Všechny ostatní gely byly připraveny ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosforečnanovým pufrem (PBS) o hodnotě pH přibližně 7,0. Hodnoty T jsou uvedeny v hodinách.
Tabulka 3
Souhrn kinetických dat pro uvolňování EGF-faktoru z jednotlivých aplikačních forem
Polymer | Viskozita (mPa.s.) | T25 | T50 | |
HPMC K100M (Mw 240 000) | 1% | - | 0,0854 | 1,000 |
2% | 287X101 | 0,4687 | 1,9172 | |
3, 5% | 116x10* | 1,2270 | 5,8528 | |
4,0% | - | 0,8536 | 4,1386 | |
5,0% | 3,07X106 | 0,8807 | 3,5808 | |
HPMC K-15M (Mw 120000) | 3% | 122x10’ | 0,857 | 2,0635 |
4AQ% | 331x10’ | 0,2727 | 1,6900 | |
HPMC K-4M (Mw 86000) | 4% | 96x10’ | 1,0476 | 2,6349 |
HPMC F-4M (Mw 86000) | 4% | 122x10’ | 0,7619 | 1,8730 |
HPMC E-4M (Mw 86000) | 4% | 128x10’ | 1,0159 | 2,2657 |
5% | 312x2(P | 0,8615 | 1,8462 | |
HPMC E-4M (Mw 86000) | 5AQ% | 240xl0J | 0,3211 | 1,6044 |
6AQ% | 680X103 | 0,6944 | 3,0040 |
• · « φφφ • φ φ
« *
Polymer | Viskozita (mPa.s.) | Tí5 | T53 | |
Carbopol 934P (Mw 3X106) | 0,5¾ | 494X103 | 0,2727 | 0,7300 |
Pluronic F-127 (Mw 12 000) | 20% | 1,lxl0fi | 0,1936 | 0,3548 |
Příklad 10
Gelové přípravky na bázi polyakrylamidu
Gelové přípravky na bázi polyakrylamidu obsahující EGPfaktor byly připraveny za použití polyakrylamidu Cyanamer N300 a Cyanamer N-300 LMW (oba komerčně vyrobené společností Američan Cyanamid). Cyanamer N-300 měl molekulovou hmotnost mezi 5 až 6 miliony a Cyanamer N-300 LMW měl molekulovou hmotnost přibližně 13 miliónů.
Polyakrylamidové gely následujících složení byly připraveny přidáním polymeru polyakrylamidu do předpřipravených roztoků soli. Takto připravené gely byly následně použity k testování uvolňování EGF-faktoru.
• ·
Tabulka 4
Složení | Hmotnostní zlomek (v procen- tech) | |
2085-140A | 2085-140B | |
Cyanamer N-300 | 4,0 | — |
Cyanamer N-300 LMW | — | 4,0 |
Chlorid sodný | 0,049 | 0,049 |
Chlorid draselný | 0,075 | 0,075 |
Chlorid vápenatý | 0,048 | 0,048 |
Chlorid horečnatý | 0, 080 | 0,080 |
Octan sodný | 0,890 | 0,890 |
Dihydrát citronanu sodného | 0,170 | 0, 170 |
Sterilní voda | 94,688 | 94,688 |
Viskozita (mPa.s) | 552X103 | 132X103 ~ |
K 1,809 g gelu na bázi polyakrylamidu Cyanamer N-300 (2085-140A) bylo přidáno 72,4 mikrolitrů směsi EGF-faktoru a EGF-faktoru značeného izotopem 125I a tato směs byla promíchána ve dvou injekčních stříkačkách o objemu 3 mililitry. 300 až 400 miligramů tohoto gelu bylo umístěno jedné („dárcovské) komory Franzovy difúzní cely. V předem určených časových intervalech byly na detektoru záření gama analyzovány alikvoty sběrného pufru o objemu 50 μΐ. Sběrný pufr se skládal z 3,5 ml PBS, pH 7,2, obsahujícího 0,4% BSA (bovinní sérový albumin) a 0,02% azidu sodného. Obdobným způsobem bylo k 1,11 g gelu na bázi polyakrylamidu Cyanamer N-300 LMW (2085-140B) přidáno 44,5 mikrolitrů směsi EGF-faktoru a EGFfaktoru značeného izotopem 12SI a u této směsi bylo analyzováno uvolňování EGF-faktoru.
Byl rovněž připraven další polyakrylamidový gel (2085138C) o následujícím složení.
• · · ·
Tabulka 5
Složení | 2085-138C |
Cyanamer N-300 | AO g |
Thimerosal | 0,2g |
Sterilní voda | 192,8 g |
Viskozita | 258x10 |
pH | 7,54 |
Gel 2085-138C byl použit k přípravě gelu obsahujícího EGF-faktor v koncentraci 10 mikrogramů/ml. Do ampulky o objemu 8 ml bylo naváženo 5 gramů gelu 2085-138C a 50 mikrogramů EGF-faktoru o koncentraci 1 mg/ml (1,41 mg/ml na základě stanovení proteinů).
EGF-faktorem byl impregnován obvaz rány a byly získány přijatelné charakteristiky jeho uvolňování. Obvaz rány byl film gelu na bázi směsi polyakrylamid/agar (Geliperm, Geistlich-Pharma; Wolhusen, Švýcarsko). Na obvaz byl EGF-faktor nanesen tak, že byl obvaz impregnován vodným roztokem EGFfaktoru. Za přibližně 24 hodin bylo z obvazu uvolněno asi 70% EGF-faktoru.
Gelové přípravky na bázi celulózy obsahující stabilizovaný GDNF-faktor
Gely na bázi karboxymethylcelulózy (CMC) byly připraveny postupy podle tohoto vynálezu. Při těchto experimentech byla použita sodná sůl karboxymethylcelulózy farmaceutické kvality (Aqualon Co., Wilmington, DE) o molekulové hmotnosti v intervalu 900000 až 2000000 daltonů a koncentraci 2,4%. Gely na bázi karboxymethylcelulózy byly formulovány s rhPDGF-BB (Chirom Corporation, Emeryville, Kalifornie). Bylo zjištěno, že stabilita gelů na bázi polymerů celulózy může být podstatně zvýšena přídavkem nabitých chemických • · · . ·· »· ···· ·· .1 . . . · · · * · · · · ···· · ·* : . .........
»·· ·· * * ..... ·· ··· sloučenin, jako například nabitých aminokyselin nebo iontů kovů, do těchto přípravků. Termín „stabilita používaný v přihlášce označuje ochranu PDGF-faktoru před ztrátou jeho mitogenní aktivity v gelu nebo zvýšení množství PDGF-faktoru uvolňovaného z daného gelu. Předkládaná přihláška popisuje gelové přípravky s PDGF-faktorem, které jsou vhodné pro léčbu poranění.
Účinnost při léčbě poranění byla u přípravku testována in vivo na modelu částečné excize vrstvy kůže morčat.
U morčat použitých jako model částečné excize vrstvy kůže byla na každém jedinci (4 až 8 pokusných zvířat ve skupině) za použití dermatomu vytvořena příslušná poranění. Na poranění o rozměrech 3 x 1 cm (obvykle hluboká 0,4 až 0,8 mm) bylo po dobu prvních pěti dnů (dny 0 až 4) jednou denně nanášeno 0,3 ml gelu a poranění byla překryta sterilním absorbujícím polštářkem. Tyto polštářky byly překryty obvazem a převázány ochrannou vrstvou obinadla. Po sedmi dnech byla místa poranění zkoumána histologickými metodami. Průměrná tloušťka lůžka granulované tkáně byla měřena projekcí tkáňových řezů (při 50-ti násobném zvětšení) barvených Gomoriho trichromanem na planimetr připojený k počítači. Hodnota tloušťky byla získána záznamem plochy granulované tkáně lůžka poranění o standardní délce a následným dělením touto délkou. Z každého poranění byly měřeny tři tkáňové řezy a měření ze dvou poranění na jednom morčeti byla zprůměrována. Výsledkem je jedna hodnota pro každého pokusného živočicha.
U tohoto modelu indukoval PDGF-faktor v koncentracích 10 až 300 ^g/g gelu na bázi CMC 2- až 3-násobné (nebo vyšší) zvětšení tloušťky granulované tkáně lůžka poranění. Granulovaná tkáň je nově vytvořená pojivová tkáň s cévami a je hlavní složkou při hojení poranění. Granulovaná tkáň navíc poskytuje bohatou zásobu krve, která je potřebná pro růst ·· ·· • « · · tl «· • * · · • « · · « · · · * • · · · tkáň
Ml epidermis přes povrch poranění. Granulovaná nezbytnou složkou při hojení poranění.
je tudíž
Tabulky ukazují (1) účinnost PDGF-faktoru v gelu na bázi CMC, (2) absenci vlivu lysinu na účinnost PDGF-faktoru v čerstvě připravených vzorcích (Tabulka 6), (3) zachování účinnosti přípravků stabilizovaných přídavkem lysinu po dobu 30 měsíců (sladováno při 2 až 8°C, tabulka 7) a (4) zachová ní účinnosti PDGF-faktoru ve sterilním přípravku bez přítomnosti konzervačních látek na bázi CMC (s lysinem) (tabulka
8) .
Tabulka 6
Vliv PDGF-faktoru a lysinu na tlouštíku granulované tkáně v modelu částečné excize vrstvy kůže morčat
Působení | Tloušťka granulované tkáně (mm) Průměr + směrodatná odchylka | N (pokusných zvířat) |
Samotná CMC | 63,3+15,9 | 7 |
PDGF (3 0 gg/g) v CMC | 161,9+25,4' | 7 |
CMC +0,1% lysin | 64,4+8,9 | 7 |
PDGF (30 gg/g) v CMC + 0,1% lysin | 162,6+23,5* | 8 |
CMC + 0,5% lysin | 59,9 + 5,6 | 8 |
PDGF (30 fig/g) v CMC + 0,5%lysin | 144,6+21,8* | 7 |
‘Statisticky významný rozdíl oproti kontrolnímu vehikulu (p<0,05)
Získaná data ukazují, že rekombinantní lidský faktor pocházející z krevních destiček (typ BB) je, v gelu na bázi CMC, účinný při stimulaci růstu granulované tkáně v experimentálně navozených poraněních u morčat (2,5-násobné « * * · · · « · · « »· * ··· v · · · * · * · ·«* · ♦· ♦·· ·· zvětšení tloušťky granulované tkáně). Tato data rovněž ukazují, že lysin, až do koncentrace 0,5%, neovlivňuje účinnost PDGF-faktoru v přípravku na bázi CMC.
Tabulka 7
Vliv dříve připraveného PDGF-faktoru v gelu na bázi CMC stabilizovaného lysinem na tloušťku granulované tkáně v modelu částečné excize vrstvy kůže morčat
Působení | Tloušťka granulované tkáně (mm) Průměr + směrodatná odchylka | N (pokusných zvířat) |
CMC' | 81,4+15,5 | 6 |
PDGF (30 gg/g) v CMC, vzorek připravený před 30 měsíci | 311,3+32,4** | 6 |
PDGF (30 Mg/g) v CMC, čerstvě při- pravený vzorek | 217,3+22,3” | 6 |
‘Všechny přípravky obsahují lysin v koncentraci 0,5% “Rozdíl oproti kontrolnímu vehikulu (p<0,05)
Tato data ukazují, že přípravek obsahující lysin v koncentraci 0,5% si po dobu přinejmenším 30 měsíců zachovává svou účinnost při stimulaci tvorby granulované tkáně u experimentálně navozených poranění.
• toto ·· ···· ·· ·· • · · * ··· ···♦ ·· · to ···· * “ * * • I · · · · · · ··· ··· ····· · “ ’ ··«·· ·« ·· · ·· * *
Tabulka 8
Vliv PDGF-faktoru ve sterilním gelu na bázi CMC (bez přídavku konzervačních látek) na tloušťku granulované tkáně v modelu částečné excize vrstvy kůže morčat
Působení | Tloušťka granulované tkáně (mm) Průměr + směrodatná odchylka | N (pokusných zvířat) |
Sterilní CMC“ (bez přídavku konzervačních látek) | 150,1±48,5 | 4 |
PDGF (100 ve sterilním gelu na bázi CMC (bez přídavku konzervačních látek) | 652,6+58,6 | 4 |
PDGF (100 Mg/g) ve sterilním gelu na bázi CMC (s přídavkem konzervačních látek) | 635,1+73,5’“ | 4 |
PDGF (100 Mg/g) v nesterilním gelu na bázi CMC (s přídavkem konzervačních látek) | 752,2 + 79,5*“ | 4 |
*Tento experiment byl prováděn v jiné laboratoři a na daleko hlubších poraněních než tomu bylo u experimentu sledujícím vliv lysinu, a proto je tloušťka granulované tkáně při použití kontrolního vehikula větší “Všechny přípravky obsahují lysin v koncentraci 0,5% “*Rozdíl oproti kontrolnímu vehikulu (p<0,05)
Získaná data ukazují, že sterilní PDGF/CMC (s lysinem v koncentraci 0,5%; bez přídavku konzervačních látek) je účinný při stimulaci tvorby granulované tkáně v místě poranění .
Mechanizmus, kterým mohou nabité chemické sloučeniny (částice) stabilizovat přípravky na bázi celulózy obsahující
·« φ· ···· a * 9 · ·· · « ·· ··· « ♦ · · ♦ · * • 4 * · · · «·· 4···
PDGF-faktor, není znám. Aniž bychom chtěli být svazováni nějakou teorií je možné předpokládat, že příčinou stabilizačních účinků může být kompetice nabitých chemických sloučenin (částic) a lysinu přítomných v PDGF-faktoru vzhledem k redukujícím koncových skupinám celulózy a/nebo možné snížení intenzity vzájemného působení nábojů mezi volnými karboxylovými skupinami celulózy a lysiny přítomnými v PDGFfaktoru. V naší laboratoři bylo prokázáno vzájemné působení nábojů mezi PDGF-faktorem a polymery celulózy (jako například CMC). Nabité chemické sloučeniny (částice) schopné kompetovat s kladnými nebo zápornými náboji mohou snižovat intenzitu interakcí nábojů mezi PDGF-faktorem a polymery celulózy, a tudíž zvyšovat stabilitu PDGF-faktoru. U kladně nabitých protiiontů byla testována jejich schopnost zvyšovat množství opětovně získaného PDGF-faktoru z gelu na bázi CMC.
Pro odpověď na otázku stability PDGF-faktoru v gelu na bázi celulózy je nejprve nutné porozumět tomu, jak může PDGF-faktor ztrácet v přítomnosti CMC svou aktivitu. Jedním z možných mechanizmů vedoucích ke ztrátě aktivity je absorpce a zachycení PDGF-faktoru v CMC matrix. Podstatou této adsorpce je zachycení silně kladně nabitého homodimeru PDGFfaktoru B (obsahujícího 22 argininových zbytků a 14 lysinových zbytku) v negativně nabité CMC matrix obsahující velké množství volných karboxylových skupin. Naše studie sledující PDGF-faktor v polymeru CMC prokázaly ztrátu mitogenní aktivity a snížení uvolňování proteinu v případech, kdy bylo ve směsi přítomno pouze malé množství (nebo žádné) protiiontů, které by kompenzovaly toto vzájemné působení nábojů.
Zvýšení stability PDGF-faktoru v gelu na bázi CMC může být dosaženo minimalizací vzájemného působení nábojů mezi
PDGF-faktory nebo minimalizací interakcí PDGF-faktoru s redukujícími konci CMC tím, že jsou od směsi přidány kladně nebo záporně nabité protiionty, V jednom prováděném expe33 * ·· ·· ···· ·· · * ·· * « · ' · · ♦ ·· • v · · · ·· • v * · ·· ··* · ·· **· rimentu zvýšila přítomnost lysinu (0,5% hmotnostně) stabilitu PDGF-faktoru v CMC o více než 50%. Jakákoliv sloučenina, která je schopna snížit intenzitu (nebo kompetovat) vzájemného působení nábojů PDGF-faktor/CMC nebo interakce s redukujícími konci CMC, může zlepšit stabilitu PDGFfaktoru v gelu na bázi CMC. Je pochopitelné, že nabité chemické sloučeniny v přípravcích podle vynálezu jsou do těchto přípravku přidány ve formě solí. Následně tyto soli ve vodném prostředí gelu disociují za vzniku odpovídajících nabitých chemických sloučenin (částic). Termín „nabitá chemická sloučenina (částice), používaný v této přihlášce, zahrnuje farmaceuticky přijatelné verze následujících: soli, jako například chlorid zinečnatý nebo chlorid horečnatý; pufry, jako například mono/diethanolamin, kyselinu fumarovou, citronan draselný a glukonát sodný; aminokyseliny, jako například lysin, arginin, histidin, kyselinu asparágovou, kyselinu glutamovou, alanin, methionin, prolin, serin, asparagin, cystein; aminoguanidin nebo protamin; iontově aktivní surfaktanty, jako například kyselinu olejovou a oleth 5; a syntetické polykationtové nebo iontové polymery jako například polyaminokyseliny. Termín „farmaceuticky přijatelný, používaný v této přihlášce, znamená, že takto popsaný materiál může být použit k léčbě lidí nebo jiných savců, aniž by vykazoval nežádoucí účinky jako například toxicitu, zpuchý řování nebo vybělení sliznice nebo kůže.
Mimo experimenty popsané v dalším textu bylo zjištěno, že rovněž aminoguanidin v koncentraci 0,5% zvyšuje množství opětovně získaného PDGF-faktoru z gelu za bázi polymerů celulózy. Aminoguanidin je, vzhledem k tomu, že je silným nukleofilem, při neenzymatické glykosylaci lepším kompetičním činidlem než lysin.
Do rozsahu vynálezu spadají přípravky, které obsahují polymery celulózy nebo jakékoliv jiné polymery s potenciálními redukujícími konci a farmaceuticky přijatelné nukleofilní protiionty, jako například lysin nebo arninoguanidin.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Použitými vzorky byly rhPDGF-B smíchaný se samotnou CMC (připravený před 0,5 hodinou) a rhPDGF-BB v CMC (připravený před 60 dny a uchovávaný při 4°C). Tabulka 9 ukazuje vliv koncentrace Zn+2 na množství opětovně získaného PDGFfaktoru. Při stejné koncentraci Zn+2 vykazoval čerstvě připravený vzorek (v porovnání se vzorkem připraveným před 60 dny) vyšší procento opětovně získaného PDGF-faktoru. Tato data naznačují, že se PDGF-faktor iontově váže k CMC, a že za delší čas tato vazba pravděpodobně zesítíovává CMC, takže k uvolnění PDGF-faktoru je třeba více iontů Zn+2.
Množství opětovně získaného PDGF-faktoru bylo stanovováno s využitím HPLC na koloně s reverzní fází C4 (velikost částic 300 x 10'10 m) elucí gradientem acetonitrilu (s přídavkem 0,1% TFA) v intervalu 10 až 70%.
Tabulka 9
Opětovně získaný rhPDGF-faktor (v procentech)
Molární koncentrace Zn | čerstvě při- pravený | připravený před 60 dny |
0,075 | 84 | 71 |
0,15 | 88 | 81 |
0,3 | 97 | 90 |
• ·· ®· ···· ·· 0 * · · · • · ♦ · Φ··® • · ··· ® · ® • 0 · · · ♦ ··· ·® ·* ·»«
Tabulka 10 ukazuje vliv koncentrace jiných nabitých sloučenin na množství PDGF-faktoru opětovně získaného z gelu na bázi CMC. V 10 ml vody s přídavkem 0,01% BSA (tento roztok byl použit jako kontrola) bylo rozpuštěno 0,5 gramu vzorku PDGF-faktoru (připravený před 60 dny) a ke každému vzorku byla přidána sloučenina ze seznamu.
Tabulka 10
Opětovně získaný rhPDGF-faktor (v procentech)
% PDGF | ||
A | kontrola | 50 |
B | 0,2M NaCl (mono+) | 42 |
C | 0,2M ZnCl 2 (di++) | 64 |
D | 0,2M CaCl 2 (di++) | 63 |
E | 0,2M MgCl2 (di++) | 69 |
F | 0,5% lysin (+,obojetný ion) | 6 4 |
G | 0,5% glycerin (obojetný ion) | 50 |
Získaná data naznačují, že kladně nabité částice s vyšším nábojem (Zn, Ca a Mg) a lysin mohou minimalizovat vzájemné působení nábojů PDGF-faktoru a CMC. Tato data rovněž naznačují, že PDGF-faktor muže být zachycen nebo zadržen v CMC matrix.
Příklad 2
Tato sada experimentů byla použita k testováni vlivu různých aminokyselin na množství PDGF-faktoru opětovně získaného z CMC. Použitými vzorky byly PDGF-faktor v koncentraci 100 μς na gram CMC, pufr obsahující 0,1 mM
NaCl a přídavek aminokyseliny v koncentraci 0,5%, pH 6,0.
Tyto vzorky byly po dobu 2 dnů inkubovány při teplotě 4 6°C v polypropylenových zkumavkách a následně analyzovány pomocí
RP-HPLC (postupem popsaným výše).
Data srovnávající vliv nepolárních a polárních aminokyselin na množství PDGF-faktoru opětovné získaného z CMC jsou znázorněna v tabulce 11. U všech přípravků obsahujících více nabité aminokyseliny (lysin, kyselinu glutamovou a kyselinu asparágovou) bylo zjištěno největší množství opětovně získaného PDGF-faktoru. Všechny aminokyseliny jsou při pH blízkém hodnotě 7,0 ve formě obojetných iontů. Tyto aminokyseliny tudíž budou, v závislosti na náboji postranního řetězce, mít pozitivní vliv na množství opětovně získaného PDGF-faktoru. Čím větší bude náboj postranních skupin (například lysin), tím lepší bude stabilizující účinek.
Tabulka 11
Vliv různých tříd aminokyselin na množství PDGF-faktoru opětovně získaného z CMC
Vzorky | Množství opětovně získaného PDGF-faktoru (v %, vzhledem ke kontrole v čase 0) |
Kontrola, čas 0 | 100,0 |
CMC + žádná aminokyselina | 37,3 |
Nepolární postranní řetězce | |
Glycin | 43,4 |
Alanin | 37,5 |
Methionin | 40,8 |
Prolin | 40,2 |
Nenabité polární postranní řetězce | |
Serin | 48,7 |
Asparagin | 39,9 |
» ·
Vzorky | Množství opětovně získaného PDGF-faktoru (v %, vzhledem ke kontrole v čase 0) |
Tyrosin | 45,5 |
Cystein | 42,0 |
Nabité polární postranní řetězce | |
Lysin pK9 | 64,0 |
Kyselina asparágová pK4 | 70,4 |
Kyselina glutamová pK4 | 58,2 |
Byl rovněž stanovován vliv různých jiných nabitých sloučenin na množství PDGF-faktoru opětovně získaného z CMC a získané výsledky jsou uvedeny v Tabulce 12. Při těchto experimentech bylo použito 100 gg PDGF-faktoru v 1 gramu CMC. Získaná data ukazují, že při zvyšování koncentrace NaCl z 0 M na 1,13 M se rovněž zvyšuje procento PDGF-faktoru opětovně získaného z CMC (z 32% až na 96%). Při použití iontů Mg+2 v koncentraci 0,1 M bylo množství PDGF-faktoru opětovně získaného z CMC 94,8% původního množství.
«4 ····
Tabulka 12
Vliv různých nabitých sloučenin na množství PDGF-faktoru opětovně získaného z CMC
Vzorky | Množství opětovně získaného PDGF-faktoru (v %, vzhledem ke kontrole v čase 0) |
kontrola, čas nula | 100,0 |
CMC + 0,0 M NaCl (pouze voda) | 32,1 |
CMC + 0,0 M NaCl (pouze pufr) | 27,6 |
CMC + 0,13 M NaCl | 65,9 |
CMC + 0,33 M NaCl | 82 , 8 |
CMC + 0,63 M NaCl | 90,7 |
CMC + 0,94 M NaCl | 93,8 |
CMC + 1,13 M NaCl | 96,8 |
CMC + 0,0 M NaCl + 0,1M MgCl2 | 94,8 |
CMC + 0,13 M NaCl + 0,5% Gly | 76,7 |
CMC + 0,13 M NaCl + 0,5% Lys | 85,5 |
Příklad 3
V tabulce 13 jsou znázorněna data popisující mitogenní aktivitu vzorku rhPDGF-faktoru (30 μg/g) připraveného před jedním měsícem, a to s přídavkem lysinu nebo bez lysinu. Tato data byla stanovena na základě měření příjmu thymidinu fibroblasty a jsou vyjádřena jako obsah měřeného rhPDGFfaktoru. Zmíněná data ukazují, že přítomnost lysinu v daném přípravku zvyšuje jeho mitogenní aktivitu.
·* ♦ ··· »· · ···
Tabulka 13
rhPDGF-faktor (gg/g) | ||
Přípravek bez Lys (n=10) | Přípravek s Lys (n=4) | |
25°C | 16,8 + 4 | 31,2 ± 7 |
30°C | 10,4 + 2 | 27,0 ± 0,5 |
Gelové přípravky na bázi polymeru celulózy obsahující rhPDGF-BB
Gelové přípravky na bázi polymeru celulózy obsahující rhPDGF-BB mohou být formulovány podle obecných postupů používaných při formulaci přípravků. Obecně řečeno, jediným požadavkem je vytvoření „intimní (dobře promísené) směsi požadovaných složek. Termín „intimní směs, používaný v přihlášce, označuje skutečnost, že požadované složky jsou ve směsi rozptýleny stejnoměrně a žádná z nich není koncentrována v jednom místě.
Směsi (přípravky) podle vynálezu obsahují PDGF-faktor „ve množství účinném pro léčbu poranění, což je množství postačující ke zvýšení rychlosti hojení poranění.
V lékařství je známo, že účinná množství léčivých látek se liší v závislosti na druhu použité látky, povaze léčeného onemocnění a pacientovi podstupujícímu léčbu. Z toho vyplývá, že účinná množství léčivých látek nemohou být definována pro každou léčivou látku. Jako množství PDGF-faktoru účinné pro léčbu poranění je tudíž označováno množství, které ve směsi podle vynálezu dodává po požadovanou dobu do organizmu léčeného pacienta dostatečné množství PDGF-faktoru a je obvykle menší než množství běžně používané. Jeden gram typické směsi podle vynálezu může obsahovat přibližně 1,0 μg až 10 0 0 /ig PDGF-faktoru. Ve výhodném provedení může směs ·* ♦··* • · ·· • · · • · • · · · · · • Z··· * · *
..............
podle vynálezu obsahovat přibližně 1,0 /zg až 300 /xg PDGFfaktoru na jeden gram přípravku.
V přípravcích (směsích) podle vynálezu mohou být použity i další látky jako například pufry, konzervační látky, antioxidanty, další polymery (použité například k úpravě viskozity nebo jako plniva) a pomocné látky. Specifickými ilustrativními příklady takových látek jsou fosforečnanový, citronanový nebo boritanový pufr; konzervační látky jako thimerosal, kyselina sorbová, methylparaben nebo propylparaben, m-kresol a chlorbutanol; látky k úpravě tonicity jako například chlorid sodný a/nebo cukry; polymery jako například polyvinylalkohol, kyselina polyakrylová a polyvinylpyrrolidon; a pomocné látky jako například manitol, laktóza, sacharóza, kyselina ethylendiamintetraaminooctová a podobně.
Typické složení gelového přípravku na bázi polymeru celulózy obsahujícího rhPDGF-BB je popsáno v tabulce 14. Viskozita takového přípravku se při pokojové teplotě pohybuje v intervalu 1000 až 150000 mPa.s.
Tabulka 14
Složka | Rozmezí koncentrací |
rhPDGF-BB | 1,0 až 1000 mg na gram gelu |
polymer celulózy | 1,5 až 3,0% (hmotnostně) |
nabité chemické látky | 0,1 až 3,0% (hmotnostně) |
konzervační činidla | 0,15 až 0,25% (hmotnostně) |
Jednotlivé přípravky obsahující rhPDGF-BB jsou popsány v tabulkách 15, 16 a 17.
·« ··· · • · • to··
Tabulka 15
Složka | Množství | Hmotnostní procento |
Purifikovaná voda | 100 g | 96,02 |
Množství g/100 g purifikované vody | ||
Methylparaben | 0,1620 g | 0,16 |
Propylparaben | 0,0180 g | 0, 02 |
Trihydrát octanu sodného | 0,1570 g | 0,15 |
Lysin (ve formě soli s kyselinou chlorovodíko- vou) | 0,5000 g | 0,48 |
Chlorid sodný | 0,8086 g | 0,78 |
m-kresol | 0,0900 g | 0,09 |
ledová kyselina octová | 0,0065 g | 0, 01 |
CMC (sodná sůl) | 2,4000 g | 2,30 |
Množství g/100 g gelu | ||
rhPGDF-B (ze zásobního roztoku) | 0,0036 g |
•· ··♦· • *·*
Tabulka 16
Složka | Množství/dávka o hmotnosti 250 kg | Množství/g gelu |
Kyselina octová | 15,6 g | 0,06 mg |
Chlorid sodný | 1946,3 g | 7,70 mg |
Trihydrát octanu sodného | 377,9 g | 1,51 mg |
Lysin (ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou) | 1203,5 g | 4,81 mg |
voda na injekce | 240700,0 g* | 962,80 mg |
CMC (sodná sůl) | 57776,8 g | 23,11 mg |
rhPDGF-BB (ze zá- sobního roztoku) | 25,0 g | 0,10 mg |
*V celkovém množství WFI je zahrnuto 2500 g kapalného zásobního roztoku léčiva.
Tabulka 17
·♦·· • | ·· • · | ·· • · | |
* · | ··« | • * | • · |
• · · • · | • | • | ··♦ • |
9« | ♦ · | • · |
Složka | g/lOOg gelu |
rhPDGF-BB | 0,01 |
CMC (sodná sůl) | 2,40 |
Chlorid sodný | 0,8086 |
Trihydrát octanu sodného | 0,1570 |
Ledová kyselina octová | 0,0065 |
Methylparaben | 0,1620 |
Propylparaben | 0,0180 |
m-kresol | 0,0900 |
Lysin (ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou) | 0,5000 |
Voda na injekce | 100,00 |
(Obsah jednotlivých složek je uveden v gramech na 100 g vody na injekce. Výjimkou je množství rhPDGF-B, které je uvedeno v gramech na 100 g gelu).
Vynález byl popsán s odkazem na určitá výhodná provedení a příklady. Je zřejmé, že odborníci budou schopni odvodit různé variace tohoto vynálezu. Odborník může být například schopen měnit molekulové hmotnosti a procentuální zastoupení jednotlivých polymerů tak, aby bylo dosaženo požadovaných hodnot viskozity. Odborník může být rovněž schopen nahradit jednotlivé polymery nebo růstové faktory odpovídajícími látkami popsanými v této přihlášce. Jelikož budou odborníci schopni odvodit různé variace tohoto vynálezu, je rozsah vynálezu omezen pouze připojenými patentovými nároky, nikoliv však výše uvedenými příklady.
Claims (26)
- NÁROKYPATENTOVÉ1. Farmaceutický přípravek obsahující:a) množství růstového faktoru pocházejícího z krevních destiček (PDGF-faktor) účinné pro léčbu poranění;b) farmaceuticky přijatelný polymer celulózy; ac) farmaceuticky přijatelné nabité chemické látky vybrané ze skupiny zahrnující lysin, arginin, histidin, protamin, alanin, methionin, prolin, serin, asparagin, cystein, aminoguanidin, ionty zinku a hořčíku vyznačující se tím, že tento přípravek má při pokojové teplotě formu vodného gelu s viskozitou v intervalu přibližně 1000 až 500000 mPa.s.
- 2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že PDGF-faktorem je homodimer PDGF-B.
- 3 . Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že zmíněný polymer celulózy je vybrán ze skupiny zahrnující karboxymethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a methylcelulózu.
- 4. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že koncentrace PDGF-faktoru je v rozmezí přibližně 1,0 ^g/gram až 1000 gg/gram.
- 5. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že zmíněný polymer celulózy má molekulovou hmotnost v intervalu přibližně 450000 až 4000000 a je zastoupen v koncentraci přibližně 1,5% (hmotnostně) až 3,0% (hmotnostně).
- 6 . Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že zmíněná nabitá látka je zde zastoupena v koncentraci přibližně 0,1% (hmotnostně) až 3,0% (hmotnostně) .
- 7. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že viskozita tohoto přípravku spadá do intervalu 50000 až 150000 mPa.s.
- 8 . Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že tento přípravek navíc obsahuje nějakou konzervační látku.
- 9. Přípravek podle nároku 8 vyznačující se tím, že zmíněná konzervační látka je vybrána ze skupiny zahrnující methylparaben, propylparaben a m-kresol.
- 10. Způsob léčby poranění pacienta vyznačuj ící se tím, že tento způsob zahrnuje kontakt přípravku podle nároku 1 s místem poranění.
- 11. Farmaceutický přípravek obsahující:a) množství lidského PDGF-B účinné pro léčbu poranění;b) karboxymethylcelulózu; ac) lysin vyznačující se tím, že tento přípravek má při pokojové teplotě formu vodného gelu s viskozitou v intervalu přibližně 1000 až 500000 mPa.s.«· ·
- 12. Přípravek podle nároku 11 vyznačující se tím, že zmíněný polymer celulózy má molekulovou hmotnost v intervalu přibližně 450000 až 4000000 a je zastoupen v koncentraci přibližně 1,5% (hmotnostně) až 3,0% (hmotnostně).
- 13. Přípravek podle nároku 11 vyznačující se tím, že lysin je zde zastoupen v koncentraci přibližně 0,1% (hmotnostně) až 3,0% (hmotnostně).
- 14. Přípravek podle nároku 11 vyznačující se tím, že viskozita tohoto přípravku spadá do intervalu 1000 až 150000 mPa.s.
- 15. Přípravek podle nároku 11 vyznačující se tím, že tento přípravek navíc obsahuje nějakou konzervační látku.
- 16. Přípravek podle nároku 15 vyznačující se tím, že zmíněná konzervační látka je vybrána ze skupiny zahrnující methylparaben, propylparaben a mkresol.
- 17. Způsob léčby poranění pacienta vyznačuj ící se tím, že tento způsob zahrnuje kontakt přípravku podle nároku 11 s místem poranění.
- 18. Farmaceutický přípravek obsahující:a) množství růstového faktoru pocházejícího z krevních destiček (PDGF-faktor) účinné pro léčbu poranění;b) farmaceuticky přijatelný polymer celulózy o molekulové hmotnosti v intervalu přibližně 450000 až 4000000, « ·* '·.:*·* >« · * 4 * ♦ • · * * í***é·.*··· * • * · · · * ,,. ·· ·* ··· v koncentraci přibližně 1,5% (hmotnostně) až 3,0% (hmotnostně) ; ac) farmaceuticky přijatelné nabité chemické látky vybrané ze skupiny zahrnující kladně nabité aminokyseliny, kladně nabité polyaminokyseliny a kladně nabité ionty kovů v koncentracích přibližně 0,1% (hmotnostně) až 3,0% (hmotnostně).vyznačující se tím, že tento přípravek má při pokojové teplotě formu vodného gelu s viskozitou v intervalu přibližně 1000 až 500000 mPa.s.
- 19. Přípravek podle nároku 18 vyznačující se tím, že viskozita tohoto přípravku spadá do intervalu 1000 až 150000 mPa.s.
- 20. Přípravek podle nároku 18 vyznačující se tím, že tento přípravek navíc obsahuje nějakou konzervační látku.
- 21. Přípravek podle nároku 20 vyznačující se tím, že zmíněná konzervační látka je vybrána ze skupiny zahrnující methylparaben, propylparaben a mkresol.
- 22. Přípravek podle nároku 18 vyznačující se tím, že zmíněná nabitá chemická látka je vybrána ze skupiny zahrnující lysin, arginin, histidin, protamin, alanin, methionin, prolin, serin, asparagin, cystein, aminoguanidin, ionty zinku a hořčíku.
- 23. Farmaceutický přípravek podle nároku15 vyznačující se tím, že tento pří484 *·44» » 44 «4«44 φ 4 ·
« «4 4 4· «4 4 • 4 4 4 4 * 4 ·< 4 4 • · 4 4 4 ·♦· 4 4 4 4 • • «4 4 «4 pravěk obsahuje (v gramech na 100 gramů gelu) 0,01 g rhPDGF-B; 2,40 g sodné soli karboxymethylcelulózy; 0,81 g chloridu sodného; 0,157 g trihydrátu octanu sodného;0,0065 g ledové kyseliny octové; 0,162 g methylparabenu;0,018 g propylparabenu; 0,09 g m-kresolu; 0,5 g L-lysinu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou; a 100 g vody na injekce a viskozita tohoto přípravku při 37°C spadá do intervalu přibližně 20000 až 200000 mPa.s. - 24. Farmaceutický přípravek podle nároku11 vyznačující se tím, že tento přípravek obsahuje (v miligramech na gram gelu) 0,1 g rhPDGF-B; 23,103 g sodné soli karboxymethylcelulózy;7,748 g chloridu sodného; 1,511 g trihydrátu octanu sodného; 0,0624 g ledové kyseliny octové; 4,813 g L-lysinu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou; a 962,63 g vody na injekce a viskozita tohoto přípravku při 37°C spadá do intervalu přibližně 1000 až 15000 mPa.s.
- 25. Způsob léčby poranění pacienta vyznačuj ící se tím, že tento způsob zahrnuje kontakt přípravku podle nároku 22 s místem poranění.
- 26. Způsob léčby poranění pacienta vyznačuj ící se tím, že tento způsob zahrnuje kontakt přípravku podle nároku 23 s místem poranění.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/539,898 US5705485A (en) | 1987-09-18 | 1995-10-06 | Gel formulations containing growth factors |
PCT/US1996/015288 WO1997012601A2 (en) | 1995-10-06 | 1996-09-24 | Gel formulations containing growth factors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ102498A3 true CZ102498A3 (cs) | 1999-08-11 |
CZ294676B6 CZ294676B6 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=24153118
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19981024A CZ294676B6 (cs) | 1995-10-06 | 1996-09-24 | Farmaceutický přípravek obsahující růstový faktor pocházející z krevních destiček |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5705485A (cs) |
EP (1) | EP0859596B1 (cs) |
JP (1) | JP4001382B2 (cs) |
KR (1) | KR100444417B1 (cs) |
CN (1) | CN1142791C (cs) |
AT (1) | ATE209900T1 (cs) |
AU (1) | AU706806B2 (cs) |
BR (1) | BR9610790A (cs) |
CA (1) | CA2234235C (cs) |
CZ (1) | CZ294676B6 (cs) |
DE (1) | DE69617723T2 (cs) |
DK (1) | DK0859596T3 (cs) |
ES (1) | ES2167611T3 (cs) |
HU (1) | HU223880B1 (cs) |
NO (1) | NO981539L (cs) |
PL (1) | PL187174B1 (cs) |
PT (1) | PT859596E (cs) |
WO (1) | WO1997012601A2 (cs) |
ZA (1) | ZA968398B (cs) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6491904B1 (en) * | 1998-03-07 | 2002-12-10 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Topical composition containing human epidermal growth factor |
US20030147860A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-07 | Marchosky J. Alexander | Compositions and methods for forming and strengthening bone |
DE69936212T2 (de) | 1998-09-04 | 2008-01-24 | Scios Inc., Sunnyvale | Hydrogelzusammensetzungen mit kontrollierter Freigabe für die Verabreichung von Wachstumsfaktoren |
US6057280A (en) | 1998-11-19 | 2000-05-02 | Huish Detergents, Inc. | Compositions containing α-sulfofatty acid esters and methods of making and using the same |
DE19925519A1 (de) | 1999-06-04 | 2000-12-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wundauflage zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoff an Wunden und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU5624500A (en) * | 1999-06-18 | 2001-01-09 | Collaborative Group, Ltd., The | Hyaluronic acid microspheres for sustained gene transfer |
US8188043B2 (en) * | 1999-07-28 | 2012-05-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis |
EP1228771A4 (en) | 1999-11-09 | 2003-01-29 | Denki Kagaku Kogyo Kk | USE OF SOLUBLE CELLULOSE DERIVATIVES MADE DIFFICULTLY SOLUBLE IN WATER AND METHOD OF PREPARING SUCH DERIVATIVES |
DE10048260A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-04-11 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Aminoguanidin und/oder dessen Derivaten und Strukturanaloga zur Hautaufhellung von Altersflecken und/oder zur Verhinderung der Hautbräunung, insbesondere der durch UV-Strahlung hervorgerufenen Hautbräunung |
US6703039B2 (en) * | 2000-12-06 | 2004-03-09 | Bausch & Lomb Incorporated | Reversible gelling system for ocular drug delivery |
WO2002058718A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Genetix Pharmaceuticals, Inc. | Use of compositions containing pdgf-bb for promoting angiogenesis |
DE10140623A1 (de) * | 2001-08-18 | 2003-03-06 | Nawa Heilmittel Gmbh | Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Wunden |
US6835536B2 (en) | 2001-08-21 | 2004-12-28 | Micrologix Biotech Inc. | Antimicrobial cationic peptides and formulations thereof |
US7037504B2 (en) * | 2001-10-23 | 2006-05-02 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Epidermal growth factor protein and gene, and methods of use therefor |
DE60323943D1 (de) | 2002-02-21 | 2008-11-20 | Encelle Inc | Immobilisierte bioaktive hydrogel matrizen für oberflächenbeschichtungen |
US20080086792A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Thomas Charles Kuracina | Method and apparatus for diverting sweat, liquid, moisture or the like from an eye |
US20030220632A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Wolfgang Strasser | Method of using gel sheets for laser treatment |
AU2003270690B2 (en) * | 2002-09-16 | 2009-07-30 | Agennix Incorporated | Lactoferrin compositions and methods of wound treatment |
AU2004263149B2 (en) * | 2003-08-07 | 2010-08-19 | Allergan, Inc. | Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using same |
DE602004031303D1 (de) | 2003-12-11 | 2011-03-17 | Teikoku Pharma Usa Inc | Verfahren und zusammensetzungen für die behandlung von hautwunden |
CN100411615C (zh) * | 2003-12-12 | 2008-08-20 | 上海第二医科大学附属瑞金医院 | 氨基胍对难愈创面的防治作用 |
WO2005077402A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Virchow Biotech Private Limited | Honey based gel formulations |
US7896879B2 (en) * | 2004-07-29 | 2011-03-01 | Vertos Medical, Inc. | Spinal ligament modification |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
WO2006036969A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Formation of barrier layer |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
EP1904094A2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-04-02 | Genentech, Inc. | Use of vegf for wound healing |
WO2007013100A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Virchow Biotech Private Limited | Gel formulation comprising platelet derived growth factor |
US20070027464A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | X-Sten, Corp. | Device for resecting spinal tissue |
WO2007016684A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | X-Sten, Corp. | Tools for percutaneous spinal ligament decompression and device for supporting same |
FR2891149B1 (fr) * | 2005-09-26 | 2007-11-30 | Biodex Sarl | Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes. |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
US9278161B2 (en) * | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US20070077302A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Azaam Alli | Methods for stabilizing ophthalmic compositions |
DE102005055275A1 (de) * | 2005-11-17 | 2007-05-24 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Phosphatfreie pharmazeutische Zusammensetzung sowie deren Verwendung |
KR100687281B1 (ko) * | 2005-11-30 | 2007-02-27 | 한국과학기술연구원 | 생리 활성 물질이 결합된 조직 재생용 주입형 온도 감응성플루로닉 유도체 하이드로겔 및 이의 제조 방법 |
KR100742313B1 (ko) * | 2006-03-21 | 2007-07-24 | 퓨리메드 주식회사 | 신규한 혈소판 유래 성장 인자(pdgf) b 폴리펩타이드및 이의 유전자 |
US7942830B2 (en) | 2006-05-09 | 2011-05-17 | Vertos Medical, Inc. | Ipsilateral approach to minimally invasive ligament decompression procedure |
KR100784134B1 (ko) * | 2006-10-09 | 2007-12-12 | 주식회사 대웅 | 상피세포성장인자를 함유하는 안정한 구내염 치료용 액상조성물 |
CN101528239B (zh) * | 2006-10-26 | 2013-03-13 | 千寿制药株式会社 | 眼科用水性液体药剂 |
US8343536B2 (en) | 2007-01-25 | 2013-01-01 | Cook Biotech Incorporated | Biofilm-inhibiting medical products |
US20080221383A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-09-11 | Vertos Medical, Inc. | Tissue excision devices and methods |
US20090118709A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-07 | Vertos Medical, Inc. A Delaware Corporation | Tissue Excision Tool, Kits and Methods of Using the Same |
JP5582711B2 (ja) * | 2008-09-25 | 2014-09-03 | 株式会社エー・アイ・システムプロダクト | ローション状の塗薬 |
USD619252S1 (en) | 2008-10-23 | 2010-07-06 | Vertos Medical, Inc. | Tissue modification device |
USD610259S1 (en) | 2008-10-23 | 2010-02-16 | Vertos Medical, Inc. | Tissue modification device |
USD619253S1 (en) | 2008-10-23 | 2010-07-06 | Vertos Medical, Inc. | Tissue modification device |
USD621939S1 (en) | 2008-10-23 | 2010-08-17 | Vertos Medical, Inc. | Tissue modification device |
USD611146S1 (en) | 2008-10-23 | 2010-03-02 | Vertos Medical, Inc. | Tissue modification device |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
US8741953B2 (en) * | 2009-09-22 | 2014-06-03 | Vlife Sciences Technologies Pvt. Ltd. | Topical formulation for diabetic foot ulcers |
US10322213B2 (en) | 2010-07-16 | 2019-06-18 | Atrium Medical Corporation | Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
WO2013005235A1 (en) * | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Orf Liftaekni Hf | Method of use of stabilised non-plant-derived growth factor in skin care |
CN104080468A (zh) | 2011-11-02 | 2014-10-01 | 哈尔西恩股份有限公司 | 用于创伤治疗的方法和组合物 |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
US9422497B2 (en) | 2012-09-21 | 2016-08-23 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Synthetic lubricant basestocks and methods of preparation thereof |
WO2014152511A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | The Jackson Laboratory | Methods for promoting wound healing and hair growth |
JP6456356B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | IL−22ポリペプチド及びIL−22Fc融合タンパク質並びに使用方法 |
US9675537B2 (en) | 2014-06-30 | 2017-06-13 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Hair growth composition and method |
MX2017004520A (es) | 2014-10-14 | 2018-03-15 | Lynch Samuel | Composiciones para tratar heridas. |
WO2017035280A1 (en) * | 2015-08-24 | 2017-03-02 | Nugene, Inc. | Skin damage healing aids and dressings |
CA3015400A1 (en) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Matripharm International Inc. | Dual-rate release formulation with high drug loading |
EP3624731A4 (en) * | 2017-05-18 | 2021-02-24 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | TARGETED IN-SITU THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF SECRETED FACTORS FROM STEM CELLS FOR THE TREATMENT OF INJURED TISSUES |
CA3087339A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Genentech, Inc. | Il-22 fc fusion proteins and methods of use |
PT3743088T (pt) | 2018-01-26 | 2022-12-05 | Hoffmann La Roche | Composições il-22 fc e métodos de utilização |
WO2019165140A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | DOSING FOR TREATMENT WITH IL-22 Fc FUSION PROTEINS |
CN114601959A (zh) * | 2020-11-23 | 2022-06-10 | 山东融元康医疗科技有限公司 | 一种医用皮肤护理敷料及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1190361B (it) * | 1985-05-30 | 1988-02-16 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica in crema per uso dermale ed oftalmico |
US4717717A (en) * | 1986-11-05 | 1988-01-05 | Ethicon, Inc. | Stabilized compositions containing epidermal growth factor |
NZ235556A (en) * | 1986-11-05 | 1991-06-25 | Ethicon Inc | Breast milk substitute containing recombinant human egf |
US5124316A (en) * | 1986-11-14 | 1992-06-23 | President And Fellows Of Harvard College | Method for periodontal regeneration |
US5457093A (en) * | 1987-09-18 | 1995-10-10 | Ethicon, Inc. | Gel formulations containing growth factors |
NZ226171A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Ethicon Inc | Gel formulation containing polypeptide growth factor |
AU663328B2 (en) * | 1991-06-21 | 1995-10-05 | Genetics Institute, Llc | Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins |
HUT67319A (en) * | 1991-08-30 | 1995-03-28 | Life Medical Sciences Inc | Compositions for treating wounds |
WO1993008825A1 (en) * | 1991-11-04 | 1993-05-13 | Zymogenetics, Inc. | Pdgf gel formulation |
JP3102655B2 (ja) * | 1991-12-27 | 2000-10-23 | 住友製薬株式会社 | 超音波制御による薬物放出製剤 |
-
1995
- 1995-10-06 US US08/539,898 patent/US5705485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-24 CA CA002234235A patent/CA2234235C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-24 BR BR9610790A patent/BR9610790A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 WO PCT/US1996/015288 patent/WO1997012601A2/en active IP Right Grant
- 1996-09-24 PL PL96326064A patent/PL187174B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 JP JP51430597A patent/JP4001382B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-24 DK DK96935936T patent/DK0859596T3/da active
- 1996-09-24 CN CNB961987731A patent/CN1142791C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-24 EP EP96935936A patent/EP0859596B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-24 AT AT96935936T patent/ATE209900T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 HU HU9803002A patent/HU223880B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 DE DE69617723T patent/DE69617723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-24 PT PT96935936T patent/PT859596E/pt unknown
- 1996-09-24 KR KR10-1998-0702519A patent/KR100444417B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 CZ CZ19981024A patent/CZ294676B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 ES ES96935936T patent/ES2167611T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-24 AU AU73707/96A patent/AU706806B2/en not_active Ceased
- 1996-10-04 ZA ZA9608398A patent/ZA968398B/xx unknown
-
1998
- 1998-04-03 NO NO981539A patent/NO981539L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997012601A3 (en) | 1997-05-01 |
JPH11512740A (ja) | 1999-11-02 |
NO981539L (no) | 1998-06-02 |
NO981539D0 (no) | 1998-04-03 |
CN1211191A (zh) | 1999-03-17 |
HUP9803002A2 (hu) | 1999-04-28 |
HUP9803002A3 (en) | 2001-08-28 |
JP4001382B2 (ja) | 2007-10-31 |
PL187174B1 (pl) | 2004-05-31 |
KR19990064041A (ko) | 1999-07-26 |
CN1142791C (zh) | 2004-03-24 |
KR100444417B1 (ko) | 2004-11-03 |
AU7370796A (en) | 1997-04-28 |
DE69617723D1 (de) | 2002-01-17 |
DE69617723T2 (de) | 2002-05-08 |
US5705485A (en) | 1998-01-06 |
HU223880B1 (hu) | 2005-02-28 |
EP0859596A2 (en) | 1998-08-26 |
CA2234235C (en) | 2002-05-14 |
EP0859596B1 (en) | 2001-12-05 |
PL326064A1 (en) | 1998-08-17 |
ATE209900T1 (de) | 2001-12-15 |
WO1997012601A2 (en) | 1997-04-10 |
CZ294676B6 (cs) | 2005-02-16 |
AU706806B2 (en) | 1999-06-24 |
PT859596E (pt) | 2002-05-31 |
ZA968398B (en) | 1998-04-06 |
BR9610790A (pt) | 1999-07-13 |
ES2167611T3 (es) | 2002-05-16 |
CA2234235A1 (en) | 1997-04-10 |
DK0859596T3 (da) | 2002-03-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ102498A3 (cs) | Gelový farmaceutický prostředek obsahující růstový faktor | |
US5457093A (en) | Gel formulations containing growth factors | |
US5427778A (en) | Gel formulations containing growth factors and acrylamide polymer | |
EP0928206B1 (en) | A hydrocolloid wound gel | |
CA2341410C (en) | Hydrogel compositions for the controlled release administration of growth factors | |
EP0591392B1 (en) | Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins | |
Maeda et al. | Sustained release of human growth hormone (hGH) from collagen film and evaluation of effect on wound healing in db/db mice | |
KR101708622B1 (ko) | 주사용 바이오물질 | |
BRPI0616439A2 (pt) | complexo polìmero anfifìlico-pdgf, processo de preparação e utilização do mesmo, composição terapêutica, e, uso da mesma | |
JPH01121223A (ja) | 生長因子を含有する安定な凍結乾燥した配合物 | |
WO2008088922A9 (en) | Prevention of hydrogel viscosity loss | |
JP5981538B2 (ja) | Fgf−18の凍結乾燥製剤 | |
HUT64479A (en) | Process for preparing a pharmaceutical composition containing growth factors and polyelectrolyte | |
CN106029085B (zh) | 木糖葡聚糖凝胶中的fgf-18制剂 | |
KR20180006390A (ko) | 지혈 조성물 | |
CA2080537A1 (en) | Stabilized topical acidic fibroblast growth factor formulation | |
US20240050586A1 (en) | Compositions and methods for making and using double network hydrogels |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070924 |