CS97392A3 - Rapamycin silyl ethers - Google Patents

Rapamycin silyl ethers Download PDF

Info

Publication number
CS97392A3
CS97392A3 CS92973A CS97392A CS97392A3 CS 97392 A3 CS97392 A3 CS 97392A3 CS 92973 A CS92973 A CS 92973A CS 97392 A CS97392 A CS 97392A CS 97392 A3 CS97392 A3 CS 97392A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
rapamycin
ether
dimethylsilyl
compound
dimethylethyl
Prior art date
Application number
CS92973A
Other languages
English (en)
Inventor
Amedeo Arturo Failli
Robert John Steffan
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of CS97392A3 publication Critical patent/CS97392A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ra ir - 1 deriváty
Podstata o 33
> O 1 o 2· C· i w zí z* 1 m >'g < r- u ·< m N N? -< rapamycinu, jejich výroba a použití vynálezu r- 4ř2 -qv 1 ř í
Podstatu vynálezu tvoří deriváty raoanycinu, .kterájsou užitečné jako inunosupresivní látky, protizánátliválátky, antifungální látky a protinádorovó látky majícívzorec I
kde R1 je SiR3R4R5, 3 4 5 je atom vodíku nebo SiR R R , a - 2 - 3 4 5 R , R a R jsou každý nezávisle alkyl s 1 až 8 atomy uhlí-ku, alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 10atomy uhlíku, trifenylmethylová nebo furylová skupina. 2 Z těchto sloučenin jsou výhodná ty, ve kterých R zna-2 3 4 5 mená vodík; ty ve kterých R“ je vodík a R , R a R jsou al-3 4 kýlové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a ty, ve kterých R , Ra R^ jsou alkylove skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Sloučeniny podle vynálezu, která jsou silylovány v 42poloze se mohou vyrobit reakcí přibližná ekvimolárních množ-ství raoamycinu a vhodně substituovaného sily lovaného halo-genidu v přítomnosti zásady takové jako imidazol (viz E.J.Corey, 3. Am. Cgen. Soc., 94, 6190, 1972). 3ylo překvapující, že 42. poloha může být selektivněsilylována v přítomnosti dalších nydroxylových skupin na14 - a 31-poloze rapamycinu, ačkoli funkcionální skupinováreaktivita nemůže být snadno předvídatelná u poly-funkciona-lizovanáho makrocyklickáho kruhu (R. 3. Woodward a další, J. Am. Snem. Soc., 103, 3215, 1931).
Sloučeniny silylované jak na 31 - tak na 42-poloháchse mohou připravit uvedením do reakce rapamycinu, v přítom-nosti vhodné zásady, takové jako imidazol, s přebytkem si-lylačního činidla.
Silylační reagencia užitá k výrobě sloučenin podle vy-nálezu jsou komerčně dostupná nebo se mohou připravit metoda-mi popsanými v literatuře.
Imunosupresivní aktivita byla hodnocena v in vitrostandardním farmakologickém testovním postupu k měření pro-liferace lymfoxytů (LAF). 3
Komitogenem vyvolaný thymocytový proliferační postup(LAF) byl užit jako in vitro měřítko imunosupresivníchúčinků vybraných sloučenin. Krátce, buňky z thymu normál-ních BALB/c myší jsou kultivovány 72 hodin s PHA a IL-1 aimpulsově modulovány tritiovaným thymidinem během posled-ních šesti hodin. Buňky jsou kultivovány s a bez různýchkoncentrací rapamycinu, cyklosporinu A nebo testovanásloučeniny. Buňky jsou shromážděny a inkorporovaná radio-aktivita je určena. Inhibice lymfoproliferace je stanovenajako procentuální změna v impulsech za minutu proti kontro-lám neovlivněným látkou. Výsledky jsou vyjádřeny I^g· Následující tabulka shrnuje výsledky representativnísloučeniny podle tohoto vynálezu v LAF standardním testovnímpostupu. sloučenina IC 5 Q (π M) příklad 1 45,3
Rapamycin 3,2 —--- .3 Výsledky tohoto standardního farmakologickeho testová- i něho postupu pro representativní sloučeninu podle vynálezu 1
ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako I
imunosupresivní činidla. I : i
Antifungální aktivita representativní sloučeniny bylaměřena proti pěti kmenům Candida albicans s užitím destičkovétestovní procedury k měření inhibice. Následující popis repre- j sentuje typicky užívanou proceduru. Sloučenina jež byla těsto- , vána, byla umístěna na sterilní suché 6,3 mm destičková desky a nechaly se uschnout. Agarové destičky byly inokulovány plís- ' němi a ponechány ztuhnout. Impregnovaná disky byly položeny 1 na inokulované agarové povrchy a inkubovány po dobu potřebnou oro určitou kulturu. Následující tabulka ukazuje výsledky ii 'Sí>\;;,'.ί.' j?.'. 'í'7-ít1í*.·-; získané v této standardní forma holosické testované procedu-ře pro protiplísnovou aktivitu a jsou vyjádřeny v MIC (/ug/ml)k inhibici růstu.
Kmeny Candida albicans sloučenina ATCC 10231 ATCC 3346 ATCC 33247 ATCC 33243 3669 příklad 1 0,2 >0,4 0,2 >0,4 >0,4
Rapamycin 0,003 0,025 0,003 0,006 0,025 Výsledky táto standardní testované farmakologické proce-dury pro representativní sloučeninu podle vynálezu demonstru-jí, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečná jako antifun-gální látky.
Protože jsou sloučeniny podle vynálezu strukturně podob-né raparnycinu a mají podobný profil aktivity jako rapamycin,uvažuje se, že sloučeniny podle vynálezu mají taká orotinádo-rovou aktivitu.
Založeno na výsledcích těchto standardních.farmakologic-kých testovnách postupů, jsou sloučeniny podle vynálezu uži-tečná v léčení odmítnutí transplantátů jako jsou srdeční,ledvinové, jaterní, kostní dřeně a kožní transplantáty,autoimunních onemocnění, takových jako luous, rheumatoidníarthritida, diabetes mellitus, myasthenia gravis a sklerosismultiplex, a zánětlivých onemocnění, takových jako psoriasa,dermatitis, ekzém, soberhoe, zánětlivá onemocnění střev aoční uveitis, pevných nádorů a plísňových onemocnění.
Nadto vynález je tvořen metodou použití sloučeniny zpříkladu 1 v selektivní výrobě 31-substituovaných derivátůraparnycinu. Tento způsob je popsán níže.
Když je ranamycin uveden do reakce s jedním ekvivalen- tem terč.butyldimethylsilylcnloridu je 42. poloha selektivně - 5 - silylována a tak ponechává polohu 31 dostupnou pro následnoureakci s vhodným elektrofilním reagenciem. Například, je-liužit anhydrid kyseliny octové jako elektrofil, je vytvořenodpovídající 42-silylovaný, 31-acetylrapamycin. Poloha 42může pak být zbavena ochranná skupiny za mírných podmínek,takových jako pomocí kyseliny octová, k poskytnutí derivátůrapamycinu substituovaných .na poloze 31.
Tento způsob proto poskytuje obecnou metodu selektivnívýroby 31-substituovaných derivátů rapamycinu, a proto vylu-čuje potřebu chromatografického oddělení 31-derivátů za smě-si 31-, 42- a 31,42-substituovaných rapamycinu, když je rapa-mycin jednoduše uveden do reakce s elektrofilem.
Representativní sloučenina rapamycin-31-acetát bylavyrobena svrchu uvedeným způsobem a je užitečná jako imuno-suoresivní činidlo působením svojí aktivity v LAF standardní-ho farmakologického tastovního postupu popsaného svrchu.teto sloučeniny v LAF postupu byla 56,5/uM, zatímcorapamycinměl 7,3/UM, když byl hodnocen současně s rapamycin-31- -acetátem. Protože je tato sloučenina strukturně podobnárapamycinu a má podobný profil aktivity jako rapamycin v LAFpostupu, je uvažováno, že má orotinádorovou a protiplísnovouaktivitu. Má se za to, že meziprodukt 42-/3-/(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilyl/ether-31-acetát, má stejný profil akti-vity jak svrchu uvedeno.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být aplikovanésamotné nebo s farmaceutickým nosičem S3vcům, kteří to po-třebují. Farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný.
Pevný nosič může zahrnovat jednu nebo více látek, kterémohou rovněž působit jako aromatizující činidla, lubrikancia,solubisátory, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky,stlačovací pomocné látky, vazební látky nebo tablety desin-tegrující činidla, může rovněž jít o enlapenlační materiál. U prášků novič je jemně dělená pevná látka, která je vesměsi s jemně delěnou aktivní složkou. V tabulkách, aktivnísložka je smíšená s nosičem majícím nezbytné kompresní vlast-nosti ve vhodných poměrech a je kompaktní v žádané velikostia tvaru. Vhodné pevné nosiče zahrnují fosforečnan vápenatý,stearan horečnatý, mastek, cukry, laktosu, dextrin, škrob,želatinu, celulosu', metnýlcelulosu, sodnou sůl karboxymethyl-celulosy, pólyvinylpyrrolidon, níkotající vosky a iontoměni-čová pryskyřice.
Tekuté nosiče jsou užívány v přípravě roztoků, suspenzí,emulzí, sirupů, elixírů a tlakovaných přípravků. Aktivní slož-ka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky při-jatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo,směs obojího nebo farmaceuticky přijatelná oleje nebo tuky.Tekutý nosič může obsahovat další vhodná farmaceutické prídat-né látky takové jako solubilizátory, emulsifikátory, pufry,barviva, regulátory.viskosity, ochranné látky, sladidla, aro-matizující látky, suspendující činidlo, zahuštovadla, stabili-zátory nebo osmoregulátory. Vhodné příklady tekutých nosičůpro orální a parenterální aplikaci zahrnují vodu (částečněobsahující přídatné látky jak svrchu uvedeno, například celu-losová deriváty, výhodně roztok sodné soli karboxymethylcelu-losy), alkoholy (včetně monohydrických alkoholů a polykydric-ké alkoholy například glykoly) a jejich deriváty a oleje (na-příklad frakcionovaný kokosový olej nebo arašídový olej). Proparenterální aplikaci, nosič může být taká ester oleje takovýjako ethyloleát a isooropylmyristát. Sterilní kapalné nosičejsou užitečná ve sterilních tekutých formách přípravků pro pa-renterální aplikaci. Tekutá nosiče pro tlakované přípravky mo-hou být halogenované uhlovodíky nebo ostatní farmaceutickypřijatelné hnací látky.
Tekuté farmaceutická přípravky, které jsou sterilní roz-toky nebo suspenze mohou být užity například pro intramusku-lami, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilníroztoky mohou být aplikovány intravenosně. Sloučenina může
I 7 také být aplikována orálně bud v kapalné nebo pevné formě i přípravků. Výhodně, je farmaceutický přípravek v jednotková dáv-ková formě, například jako tablety nebo kapsle. V takováformě, přípravek je rozdělen v jednotkové dávky obsahujícívhodná množství aktivní složky; jednotková dávková formy mo-hou být zabalená přípravky, například balená prášky, lahvič-ky, ampulky, předem naplněné stříkačky nebo taštičky obsahu-jící kapaliny. Dávková jednotková forma může být napříkladsamotná kapsle nebo tableta, nebo může být přiměřený početjakýchkoli takových přípravků v balíčková formě. Užití dáv- 1 kování v léčení musí být subjektivně určeno ošetřujícím lé- kařem.
Iladto sloučeniny podle vynálezu mohou být užity jakoroztok, krám nebo voda k omývání zpracováním s farmaceutickypřijatelnými nosiči obsahující 0,1 - 0x5 procent, výhodná 2 %aktivní sloučeniny, která mohou být aplikovány na místa posti-žená plísněmi. ; Příklady provedení vynálezu ; i Následující příklady ilustrují výrobu representativních <
I sloučenin podle tohoto vynálezu. ΐ Příklad 1 j
Papamycin 42-0-/(1,1-dimethylathyl)dimethylsilyl/ether ΐ í 0,3 g, 5,4 mmol terč.butyldimethylsilylchloridu byl v ? jedná porci přidán k roztoku 5 g, 5,4 mmol rapamycinu a 1,1 g, s 16,2 mmol imidazolu ve 20 ml bezvodého Di-IF udržovaného pod dusíkem. PO 72 hodinovém míchání při pokojová teplotě, reakč- · ní směs byla zředěna vodou a míchána dalších 15 minut. Preci- ;κ·ύτ:; řJWÍ pitovaná pevná látka byla shromážděna, promyta vodou a suše-na ve vakuu, čímž vzniklo 5,5 g výsledné sloučeniny. 1H NMR (CDClp 400 MHz): ^0,0 (m, 6H, SiCH^, 0,369 (s, 9H, terc.3u), 1,63 (s, 3H, CH3C=C), 1,72 (m, 3H,CH3C=C), t 3,12 (s, 3H, CH3O), 3,32 (s, 3H, CHjO),. 3,349 (s, 3H, CH^O). MS (neg. ion FA3, m/z): 1023 (M~), 590, 435.
Analýza pro c 5 7 H 9-j N 0 S i vypočteno 0 66,57, H 9,11, IJ 1,36 %nalezeno 0 66,06, H 9,23, II 1,25 %. Následující representativní sloučeniny se mohou připra-vit z rapamycinu a vhodného silylovaného halogenidu použitímmetody užití k výrobě výsledné sloučeniny v příkladu 1.
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin 42-0-trimethylsilylether 42-0-trifenylsilylether 4 2-0-tri isopropylsilylether 42-0-/(1,l-dimethylethyl)difenylsilylether 42-0-tri-(fenylmethyl)silyletner 42-0-( tri fenylmethyDdimethylsilylether 42-0-fenyldimethylsilylether 42-0-allyldimethylsilylether 42-0-oktyldimethylsilylether. Příklad 2
Rapamycin 42-0-/(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl/ether-31--acetát
Za bezvodých podmínek se přidá 0,091 ml, 0,97 mmolanhydridu kyseliny octové v jendom dílu k míchanému roz-toku 1,0 g, 0,97 mmol rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/etheru obsahujícího 0,24 g, 2 mmol 4-dimethyl-aminopyridinu (OMAP) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu.Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se 9 ř vlije na 15 g vložku silikagelu. Gel se promyje dalším di-chlormethanem obsahujícím stopy methanolu. Odpaření filtrá-tu za sníženého tlaku poskytne 1,1 g surového produktu jakožluté pěny. Přečištění tohoto materiálu HPLC (silikagel 8/U,Dynamax 6QA 41 mm x 250 mm sloupec, hexan-ethylacetát 3 : 7až 1 : 1, rychlost průtoku 30 ml/min, llV-detektor na 230 nm)poskytne 0,25 g, 24 % čistého produktu jako bílé pevné látky. 1H HHR (CDClp 400 MHz) é 0,04 (m, 6H, SiCH^), 0,361 (s, 9H,terc.Bu), 1,64 (s, 3H, CK3C=C), 1,733 a 1,741 (2s, 3H, CH3C=C),2,01 (s, 3H, C0CH3), 3,125 (s, 3H, CH-jO), 3,šl (s, 3H, CH^O),3,395 (s, 3H, CH3O). 13C HMR (COC13, 400 MHz): 212,4, 211, 207,9, 206,76, 196,13,192,92, 169,33, 169,27, 169,17, 166,55, 165,33, 93,47. MS (neg. ion FA3, m/z): 1070 (M~)
Analýza pro C59Hg5H01^i vypočteno C 66,19, H 3,96, U 1,31 ;s ’ nalezeno C 65,33, H 3,91, H 1,35 Příklad 3
Rapamycin 31-acetát
Roztok 0,125 g, 0,12 mmol 42-/0-/(1,l-dimethylethyl)-dimethylsilyl/ather-31-acetátu v 1 ml kyseliny octové/vody/ THF v poměru 3:1:1- objemově, se míchá 13 hodin při tep-lotě místnosti. Rsakční směs se zředí vodou a míchá se. Pre-cipitovaná pevná látka se shromáždí, promyje se vodou a sušíse ve vakuu. Surový materiál se přečistí rychlou chromatogra-fií (na oxidu křemičitém, Merck-60-eluans dichlormethan--methanol 25 : 1), čímž se získá 0,045 g, 39 % čistého produktujako bílá pevné látky. i.'-’kó:^ Λ^ϊΛλρΜ;,,.,- ί>.}fvlv/,λ·',;.λ'.·..··.: :ι·ι·'5:.·,;:.^f1' - 10 - ΤΚ NMR (CDC13, 400 MHz): <> 1,64 (s, 3Η, CH3C=C), 1,746 a1,743 (2s, 3H, CK3C=C), 2,018 (s, 3H, COC^), 3,125(s, 3H,CH^O), 3,32 (s, 3H, CH3O), 3,39 (s, 3H, CH3O). MS (neg. ion FA3, m/z): 956 (M)~.
I Příklad 4
Rapamycin 31,42-bis-0-/(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl/ether Přebytek 0,66 g, 4,4 mmol terč.butyldimethylsilylchlo-ridu se v jednom dílu přidá k roztoku 1,0 g, 1,1 mmol rapa-mycinu a 1,0 g, 15 mmol imidazolu ve 3 ml bezvodého OMF udr-žovaném pod dusíkem. Po 43 hodinovém míchání při teplotě míst-nosti, se reakční směs zředí 100 ml vody a míchá se dalších15 minut. Precipitovaná pevná látka se shromáždí, promyjese vodou a suší se ve vakuu. Tento materiál (1,5 g bělavé pev-né látky ) se dále přečistí rychlou chromatografií (na oxidukřemičitém, Merck-60, eluens hexan-ethylacetát, 1 : 1), čímžvznikne 0,13 g, 10 % výsledné sloučeniny jako bílá pevné látky. 1H NMR (COC13, 400 MHz): £ 0,14. (m, 6H, SiCH-j), 0,926 (s, 9H, terc.Ou), 1,722 (s, .3H, CH3C=C), 1,312 a 1,314 (2s, 3H, Cíl3C = C), 3,205 (s, 3H, CH30), 3,343 (s, 3H, CH-jO), 3,479 (s, 3H, CH30). MS (neg. ion FA3, m/z): 1141 (M)~.
Analýza pro Cé3Hig^°i2Si2+2 ^2° vypočteno C 64,20, H 9,49, M 1,19 %nalezeno C 64,25, H 9,56, 0 1,07 %. a. Následující representativní sloučeniny se mohou připra-vit z rapamycinu a vhodného silylovanáno halogenidu použitímmetody užití k výrobě výsledná sloučeniny v příkladu 4.
Rapamycin 31,42-bis-O-trimethylsilyletherRapamycin 31,42-bis-O-trifenylsilylether 11
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin 31.42- bis-0-triisopropylsilylether 31.42- bis-0-/(1,l-dimethylethyl)difenylsilyl/ether 31.42- bis-0-tri-(fenylmethyl)silylether 31.42- bis-0-(trifenylmethyl)dimethylsilylether 31.42- bis-0-fenyldimethylsilylether 31.42- bis-O-allyldimsthylsilylether 31.42- bis-0-oktyldimethylsilylether.
Zastupuje:
JUDr. Zdeňkaadvok

Claims (10)

  1. - 12 - PatentovÉ NÁROKY . 1. Deriváty rapamycinu obecného vzorce I
    R1 je -SiR3R4R5, R^ je vodík nebo -SiR^R4R^, a 3 4 5 R , R a R jsou každý nezávisle alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,aralkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, trifenyl-metnylová nebo fenylová skupina. 7
  2. 2. Derivát podle nároku 1, ve kterém R“ je vodík. 13 2
  3. 3. Derivát podle nároku 1, ve kterém R je vodík a Tt Λ C R , R4 a R3 jsou alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku.
  4. 4. Derivát podle nároku 1, ve kterém r\ r^ a R^ jsoualkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku,
  5. 5. Derivát podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-0-/(1,1--dimethylethyl)dimethylsilyl/ether.
  6. 6. Derivát podle nároku 1, kterým je rapamycin 31,42--bis-0-/(1,1-dimethyl)dimethylsilyl/ether.
  7. 7. Způsob použití rapamycin 42-0-/(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/etheru k výrobě 31-substituovaných rapamycino-vých derivátů, vyznačující se tím, že seuvede do reakce rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl/ether s elektrofilním reagencem, čímž vynikne meziproduktve kterém 31-alkohol rapamycinu reagoval s elektrofilem a42-poloha je chráněna jako 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl/ether, a následující štěpení 42-silyletheru poskytne 31-substituova-nýrapamycinový derivát.
  8. 8. Způsob výroby 31-substituovaných rapamycinových de-rivátů, vyznačující se tím, že se uvede doreakce rapamycin s terč.butyldimethylsilylchloridem, čímžvznikne sloučenina, ve které 42-alkohol je chráněn jako si-lylsther, uvedením do reakce alkoholu ve 31-poloze sloučeniny s elektrofilním reagenciem, a odstraněním 42-/0-/(1,1-dimethyl-ethyl ) dimethylsilyl/etheru.
  9. 9. Derivát, kterým je rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethyl-ethyl ) dimethylsilyl/ether-3.1-acetát.
  10. 10. Derivát, kterým je rapamycin-31-acetát, Zastupuje
CS92973A 1991-04-01 1992-04-01 Rapamycin silyl ethers CS97392A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/678,380 US5120842A (en) 1991-04-01 1991-04-01 Silyl ethers of rapamycin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS97392A3 true CS97392A3 (en) 1992-12-16

Family

ID=24722543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92973A CS97392A3 (en) 1991-04-01 1992-04-01 Rapamycin silyl ethers

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5120842A (cs)
EP (1) EP0507556A1 (cs)
JP (1) JPH0578377A (cs)
KR (1) KR920019797A (cs)
AU (1) AU1389392A (cs)
CA (1) CA2063962A1 (cs)
CS (1) CS97392A3 (cs)
FI (1) FI921328L (cs)
HU (1) HUT62299A (cs)
IE (1) IE921022A1 (cs)
IL (1) IL101354A0 (cs)
MX (1) MX9201381A (cs)
NO (1) NO921217L (cs)
NZ (1) NZ242160A (cs)
ZA (1) ZA922308B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300368B6 (cs) * 1999-09-29 2009-05-06 Wyeth Zpusob výroby rapamycinového derivátu

Families Citing this family (284)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5349060A (en) * 1993-01-07 1994-09-20 American Home Products Corporation Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
GB9307491D0 (en) * 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
US5504091A (en) * 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
US7279561B1 (en) * 1993-04-23 2007-10-09 Wyeth Anti-rapamycin monoclonal antibodies
CA2161101A1 (en) 1993-04-23 1994-11-10 Eduardo Gonzalez Rapamycin conjugates and antibodies
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5378836A (en) * 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5373014A (en) * 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
JP4105761B2 (ja) * 1993-11-19 2008-06-25 アボット・ラボラトリーズ ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
BR9408323A (pt) * 1993-12-17 1997-08-19 Sandoz Ag Derivados de rapamicina
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5525610A (en) * 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
IL129547A (en) 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
CZ292233B6 (cs) * 1995-06-09 2003-08-13 Novartis Ag Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US20060198867A1 (en) * 1997-09-25 2006-09-07 Abbott Laboratories, Inc. Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US8057816B2 (en) * 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US7378105B2 (en) * 1997-09-26 2008-05-27 Abbott Laboratories Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8257726B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
US7357942B2 (en) * 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8394398B2 (en) * 1997-09-26 2013-03-12 Abbott Laboratories Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices
US8257725B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US20030216303A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Michael Ambuhl Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US7960405B2 (en) * 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US8257724B2 (en) * 1998-09-24 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
HK1042251B (en) 1999-01-13 2012-07-20 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
PT1318837E (pt) 2000-08-11 2004-12-31 Wyeth Corp Metodo de tratamenton de carcinoma positivo a receptor de estrogenio
EP1319008B1 (en) 2000-09-19 2008-10-15 Wyeth Water soluble rapamycin esters
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
US7682387B2 (en) * 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
KR101131794B1 (ko) 2002-07-30 2012-03-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｃｃｉ-779 공용매 농축액, 비경구 ｃｃｉ-779 제형 및 비경구 ｃｃｉ-779 제형의 제조방법
KR101012605B1 (ko) 2002-09-06 2011-02-10 아보트 러보러터리즈 수화 억제제를 포함하는 의료용 장치
AU2003293529A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-29 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
AR042942A1 (es) * 2003-01-27 2005-07-06 Endocyte Inc Conjugados de administracion de drogas de union de receptores de vitaminas
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
AU2004259760B9 (en) * 2003-07-23 2011-02-03 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
AU2004274026A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
US8431145B2 (en) 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
CA2559747C (en) * 2004-03-19 2013-12-31 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
US20100030183A1 (en) * 2004-03-19 2010-02-04 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using a coated balloon
US20070027523A1 (en) * 2004-03-19 2007-02-01 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon
MXPA06011882A (es) * 2004-04-14 2006-12-14 Wyeth Corp Procedimiento para preparar 42-esteres de rapamicina y 32-esteres de fk 506 con acido dicarboxilico, precursores para conjugados de rapamicina y anticuerpos.
EP1740710A1 (en) * 2004-04-27 2007-01-10 Wyeth Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US7534449B2 (en) * 2004-07-01 2009-05-19 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
US8288557B2 (en) 2004-07-23 2012-10-16 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US7901451B2 (en) * 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
EP1804751A2 (en) * 2004-10-04 2007-07-11 QLT USA, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
MX2007005153A (es) * 2004-10-28 2007-06-26 Wyeth Corp Uso de un inhibidor del mtor en el tratamiento de leiomioma del utero.
WO2006086744A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
GB0503936D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
US20100047338A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US8044200B2 (en) * 2005-03-16 2011-10-25 Endocyte, Inc. Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof
AU2006227116A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions
WO2007032777A2 (en) 2005-03-23 2007-03-22 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
ATE533520T1 (de) * 2005-03-23 2011-12-15 Abbott Lab Abgabe von stark lipophilen mitteln durch medizinprodukte
US20090305236A1 (en) * 2005-05-11 2009-12-10 Genetic Technologies Limited Methods of enriching fetal cells
EP2253320A1 (en) 2005-07-20 2010-11-24 Novartis AG Combination of a pyrimidylaminobenzamide and a mTOR kinase inhibitor
SI2298815T1 (sl) 2005-07-25 2015-08-31 Emergent Product Development Seattle, Llc Zmanjšanje števila celic b z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na cd37 in cd20
US8465724B2 (en) * 2005-08-19 2013-06-18 Endocyte, Inc. Multi-drug ligand conjugates
AU2006311877A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Llc Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/orHKI-272
RU2008122978A (ru) 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
WO2007075621A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Wyeth Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
US20070196850A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-23 University Of Washington Identification of aging genes through large-scale analysis
CN101605529B (zh) * 2006-02-09 2013-03-13 参天制药株式会社 稳定制剂及它们的制备和使用方法
US7678901B2 (en) 2006-02-28 2010-03-16 Wyeth Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
US7622477B2 (en) * 2006-02-28 2009-11-24 Cordis Corporation Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
CN103127100A (zh) * 2006-03-23 2013-06-05 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
JP6049160B2 (ja) 2006-09-13 2016-12-27 エリクシアー メディカル コーポレイション 大環状ラクトン化合物およびその使用方法
AU2007305423A1 (en) 2006-09-28 2008-04-10 Follica, Inc. Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair
US8067055B2 (en) * 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080097591A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080103584A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 Biosensors International Group Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
US20100151436A1 (en) * 2007-03-02 2010-06-17 Fong Peter M Methods for Ex Vivo Administration of Drugs to Grafts Using Polymeric Nanoparticles
JP5829793B2 (ja) 2007-03-14 2015-12-09 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 結合性リガンドが結合したツブリシンの薬剤送達結合体
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
JP2008305262A (ja) * 2007-06-08 2008-12-18 Konica Minolta Business Technologies Inc サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法
EP2176293B1 (en) 2007-06-25 2019-04-03 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
JP2010532764A (ja) * 2007-07-06 2010-10-14 トゥルビオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｃ末端に配置された特異的結合性ドメインを有する結合性ペプチド
KR100930167B1 (ko) * 2007-09-19 2009-12-07 삼성전기주식회사 초광각 광학계
JP5134692B2 (ja) 2007-12-19 2013-01-30 アボット・ラボラトリーズ 免疫アッセイのための免疫抑制剤薬剤抽出試薬
WO2009117669A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
CN102099377A (zh) 2008-04-11 2011-06-15 新兴产品开发西雅图有限公司 Cd37免疫治疗剂及其与双功能化学治疗剂的联合
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
BRPI0919794A2 (pt) * 2008-10-03 2015-12-15 Elixir Medical Corp dispositivo para uso intracorpóreo, e, composto
WO2010056754A2 (en) 2008-11-11 2010-05-20 The Board Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin
ES2552087T3 (es) 2009-02-05 2015-11-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Nuevos profármacos de inhibidores de CYP17 esteroidales/antiandrógenos
MX2012005023A (es) 2009-10-30 2012-06-19 Ariad Pharma Inc Metodos y composiciones para tratar cancer.
US20170079962A1 (en) 2009-11-11 2017-03-23 Rapamycin Holdings, Llc Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
US8480620B2 (en) * 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
US20110144577A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 John Stankus Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon
CA2792258A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
EP2558092B1 (en) 2010-04-13 2018-06-27 Novartis AG Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase 6 (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer
EP2558082A1 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Combination of organic compounds
BR112012026707A2 (pt) 2010-04-27 2017-03-14 Roche Glycart Ag uso de um anticorpo anti-cd20 afucosilado, composição que compreende um anticorpo anti-cd20 afucosilado e método de tratamento de pacientes que sofrem de câncer por meio da administração de um anticorpo anti-cd20 afucosilado
KR101253399B1 (ko) 2010-10-26 2013-04-11 영남대학교 산학협력단 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형
TR201909840T4 (tr) 2011-03-11 2019-07-22 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anti-CD40 antikorları ve kullanımları.
BR112013027486A2 (pt) 2011-04-25 2017-02-14 Novartis Ag combinação de um inibidor de fosfatidilinositol-3-cinase (pi3k) e um inibidor de mtor
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
WO2013013708A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge Treatment of acute rejection in renal transplant
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
EP2841098A4 (en) 2012-04-23 2016-03-02 Allertein Therapeutics Llc NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES
EP2859001B1 (en) 2012-06-08 2016-04-13 Biotronik AG Rapamycin 40-o-cyclic hydrocarbon esters, compositions and methods
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
CN103705925B (zh) 2012-09-29 2018-03-30 段磊 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合
US9750728B2 (en) 2012-09-29 2017-09-05 Targeted Therapeutics, Llc Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway
CA2926747A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Arlan RICHARDSON Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
JP2015536323A (ja) 2012-10-16 2015-12-21 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 非天然アミノ酸を含む薬物送達結合体および使用方法
EP2914260A1 (en) 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
EP2919759A4 (en) 2012-11-14 2016-07-20 Ohio State Innovation Foundation MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES
US20160030401A1 (en) 2013-03-13 2016-02-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer
KR20150127720A (ko) 2013-03-14 2015-11-17 유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어 안드로겐 수용체 하향 조절제 및 그의 용도
CN105188741A (zh) 2013-04-03 2015-12-23 阿勒丁医疗公司 新型纳米颗粒组合物
WO2015023710A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
DK3089737T3 (da) 2013-12-31 2021-12-13 Rapamycin Holdings Llc Orale rapamycin-nanopartikelpræparater og anvendelse.
EP3104890A1 (en) 2014-02-11 2016-12-21 Novartis AG Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer
US10300070B2 (en) 2014-03-27 2019-05-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
WO2015171723A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Research Development Foundation Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to glp1 agonist therapy
EP3148564B1 (en) 2014-06-02 2020-01-08 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
WO2016040806A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 The Regents Of The University Of California mTORC1 INHIBITORS
WO2016057828A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Epigenetics Pharma Llc Silylated pyrimidine prodrugs and methods of their use
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
KR20250007054A (ko) 2015-09-04 2025-01-13 프리마토프 테라퓨틱스 인크. 인간화 항-cd40 항체 및 그의 용도
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
CN109310680B (zh) 2016-06-30 2022-11-01 度瑞公司 长效配制物
UA124474C2 (uk) 2016-12-22 2021-09-22 Емджен Інк. БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
EA201990127A1 (ru) 2016-12-30 2020-08-18 Дьюрект Корпорейшн Депо-препарат
WO2018148508A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Mount Tam Biotechnologies, Inc. Rapamycin analog
EP3624863B1 (en) 2017-05-15 2021-04-14 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP3644997A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome
US20210147801A1 (en) 2017-07-13 2021-05-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/- tregs
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
EP3788049B1 (en) 2018-05-01 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
AU2019262979B2 (en) 2018-05-01 2023-07-06 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mTOR inhibitors
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019265822B2 (en) 2018-05-10 2024-07-18 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3826649A4 (en) 2018-07-23 2022-07-20 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
AU2019310040A1 (en) 2018-07-23 2021-02-11 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
WO2020053125A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of neurofibromatosis
US11541152B2 (en) 2018-11-14 2023-01-03 Lutonix, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
WO2020128861A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Novartis Ag Rapamycin derivatives
AU2019403488B2 (en) 2018-12-20 2025-07-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
CN113226473B (zh) 2018-12-20 2025-05-13 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CA3130080A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020209828A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
KR20220011123A (ko) 2019-04-11 2022-01-27 엔클리어 테라피스, 인크. 뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
JP7634003B2 (ja) 2019-10-24 2025-02-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
US11697657B2 (en) 2019-10-28 2023-07-11 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
BR112022008535A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
TW202128688A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商銳新醫藥公司 雙環雜芳基化合物及其用途
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114981298B (zh) 2019-12-12 2024-08-20 听治疗有限责任公司 用于预防和治疗听力损失的组合物和方法
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
CA3197180A1 (en) 2020-09-29 2022-04-07 Enclear Therapies, Inc. Subarachnoid fluid management method and system
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PH12023552962A1 (en) 2021-05-05 2024-03-11 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors for the treatment of cancer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
JP2024521979A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｋｒａｓ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照
JP2024529341A (ja) 2021-07-15 2024-08-06 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 粒子が付着している細胞に関連する組成物および方法
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4489755A1 (en) 2022-03-08 2025-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
JP2025522296A (ja) 2022-05-25 2025-07-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド ｍＴＯＲ阻害剤によりがんを処置する方法
KR20250022133A (ko) 2022-06-10 2025-02-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. 거대고리 ras 억제제
EP4551219A1 (en) 2022-07-06 2025-05-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis
EP4565217A1 (en) 2022-08-04 2025-06-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders
CN120359029A (zh) 2022-10-14 2025-07-22 黑钻治疗公司 使用异喹啉或6-氮杂-喹啉衍生物治疗癌症的方法
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300368B6 (cs) * 1999-09-29 2009-05-06 Wyeth Zpusob výroby rapamycinového derivátu

Also Published As

Publication number Publication date
ZA922308B (en) 1993-09-30
KR920019797A (ko) 1992-11-20
MX9201381A (es) 1992-10-01
NO921217L (no) 1992-10-02
FI921328A7 (fi) 1992-10-02
US5120842B1 (cs) 1993-07-06
NZ242160A (en) 1993-10-26
FI921328L (fi) 1992-10-02
HUT62299A (en) 1993-04-28
US5120842A (en) 1992-06-09
IL101354A0 (en) 1992-11-15
JPH0578377A (ja) 1993-03-30
FI921328A0 (fi) 1992-03-26
IE921022A1 (en) 1992-10-07
EP0507556A1 (en) 1992-10-07
NO921217D0 (no) 1992-03-27
AU1389392A (en) 1992-10-08
CA2063962A1 (en) 1992-10-02
HU9201031D0 (en) 1992-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS97392A3 (en) Rapamycin silyl ethers
US5233036A (en) Rapamycin alkoxyesters
US5221670A (en) Rapamycin esters
RU2134267C1 (ru) Гидроксиэфиры рапамицина, способ их получения и способы лечения
US5100883A (en) Fluorinated esters of rapamycin
US5102876A (en) Reduction products of rapamycin
US5164399A (en) Rapamycin pyrazoles
US5120727A (en) Rapamycin dimers
US5387680A (en) C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5023263A (en) 42-oxorapamycin
US5120725A (en) Bicyclic rapamycins
US5378696A (en) Rapamycin esters
EP0475577B1 (en) Hydrogenated rapamycin derivatives
US5922730A (en) Alkylated rapamycin derivatives
HUT73418A (en) Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds
US5358944A (en) Rapamycin esters for treating transplantation rejection
CA2067540A1 (en) Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
MXPA96004694A (en) Hydroxysteres of rapamycin, process for supreparation and pharmaceutical compositions that loscontie
WO1998009972A1 (en) Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries
US5708002A (en) Macrocyclic immunomodulators
GB2167755A (en) Cholecalciferol derivatives
EP0332178B1 (en) 2-cyclopentenone derivatives
EP0512754B1 (en) Reduction products of rapamycin as immunosuppressants antiinflammatory or antifungal agents
CA2066138A1 (en) Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
CA2174731C (en) Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants