CS97392A3 - Rapamycin silyl ethers - Google Patents

Rapamycin silyl ethers Download PDF

Info

Publication number
CS97392A3
CS97392A3 CS92973A CS97392A CS97392A3 CS 97392 A3 CS97392 A3 CS 97392A3 CS 92973 A CS92973 A CS 92973A CS 97392 A CS97392 A CS 97392A CS 97392 A3 CS97392 A3 CS 97392A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
rapamycin
ether
dimethylsilyl
compound
dimethylethyl
Prior art date
Application number
CS92973A
Other languages
English (en)
Inventor
Amedeo Arturo Failli
Robert John Steffan
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of CS97392A3 publication Critical patent/CS97392A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ra ir - 1 deriváty
Podstata o 33
> O 1 o 2· C· i w zí z* 1 m >'g < r- u ·< m N N? -< rapamycinu, jejich výroba a použití vynálezu r- 4ř2 -qv 1 ř í
Podstatu vynálezu tvoří deriváty raoanycinu, .kterájsou užitečné jako inunosupresivní látky, protizánátliválátky, antifungální látky a protinádorovó látky majícívzorec I
kde R1 je SiR3R4R5, 3 4 5 je atom vodíku nebo SiR R R , a - 2 - 3 4 5 R , R a R jsou každý nezávisle alkyl s 1 až 8 atomy uhlí-ku, alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 10atomy uhlíku, trifenylmethylová nebo furylová skupina. 2 Z těchto sloučenin jsou výhodná ty, ve kterých R zna-2 3 4 5 mená vodík; ty ve kterých R“ je vodík a R , R a R jsou al-3 4 kýlové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a ty, ve kterých R , Ra R^ jsou alkylove skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Sloučeniny podle vynálezu, která jsou silylovány v 42poloze se mohou vyrobit reakcí přibližná ekvimolárních množ-ství raoamycinu a vhodně substituovaného sily lovaného halo-genidu v přítomnosti zásady takové jako imidazol (viz E.J.Corey, 3. Am. Cgen. Soc., 94, 6190, 1972). 3ylo překvapující, že 42. poloha může být selektivněsilylována v přítomnosti dalších nydroxylových skupin na14 - a 31-poloze rapamycinu, ačkoli funkcionální skupinováreaktivita nemůže být snadno předvídatelná u poly-funkciona-lizovanáho makrocyklickáho kruhu (R. 3. Woodward a další, J. Am. Snem. Soc., 103, 3215, 1931).
Sloučeniny silylované jak na 31 - tak na 42-poloháchse mohou připravit uvedením do reakce rapamycinu, v přítom-nosti vhodné zásady, takové jako imidazol, s přebytkem si-lylačního činidla.
Silylační reagencia užitá k výrobě sloučenin podle vy-nálezu jsou komerčně dostupná nebo se mohou připravit metoda-mi popsanými v literatuře.
Imunosupresivní aktivita byla hodnocena v in vitrostandardním farmakologickém testovním postupu k měření pro-liferace lymfoxytů (LAF). 3
Komitogenem vyvolaný thymocytový proliferační postup(LAF) byl užit jako in vitro měřítko imunosupresivníchúčinků vybraných sloučenin. Krátce, buňky z thymu normál-ních BALB/c myší jsou kultivovány 72 hodin s PHA a IL-1 aimpulsově modulovány tritiovaným thymidinem během posled-ních šesti hodin. Buňky jsou kultivovány s a bez různýchkoncentrací rapamycinu, cyklosporinu A nebo testovanásloučeniny. Buňky jsou shromážděny a inkorporovaná radio-aktivita je určena. Inhibice lymfoproliferace je stanovenajako procentuální změna v impulsech za minutu proti kontro-lám neovlivněným látkou. Výsledky jsou vyjádřeny I^g· Následující tabulka shrnuje výsledky representativnísloučeniny podle tohoto vynálezu v LAF standardním testovnímpostupu. sloučenina IC 5 Q (π M) příklad 1 45,3
Rapamycin 3,2 —--- .3 Výsledky tohoto standardního farmakologickeho testová- i něho postupu pro representativní sloučeninu podle vynálezu 1
ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako I
imunosupresivní činidla. I : i
Antifungální aktivita representativní sloučeniny bylaměřena proti pěti kmenům Candida albicans s užitím destičkovétestovní procedury k měření inhibice. Následující popis repre- j sentuje typicky užívanou proceduru. Sloučenina jež byla těsto- , vána, byla umístěna na sterilní suché 6,3 mm destičková desky a nechaly se uschnout. Agarové destičky byly inokulovány plís- ' němi a ponechány ztuhnout. Impregnovaná disky byly položeny 1 na inokulované agarové povrchy a inkubovány po dobu potřebnou oro určitou kulturu. Následující tabulka ukazuje výsledky ii 'Sí>\;;,'.ί.' j?.'. 'í'7-ít1í*.·-; získané v této standardní forma holosické testované procedu-ře pro protiplísnovou aktivitu a jsou vyjádřeny v MIC (/ug/ml)k inhibici růstu.
Kmeny Candida albicans sloučenina ATCC 10231 ATCC 3346 ATCC 33247 ATCC 33243 3669 příklad 1 0,2 >0,4 0,2 >0,4 >0,4
Rapamycin 0,003 0,025 0,003 0,006 0,025 Výsledky táto standardní testované farmakologické proce-dury pro representativní sloučeninu podle vynálezu demonstru-jí, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečná jako antifun-gální látky.
Protože jsou sloučeniny podle vynálezu strukturně podob-né raparnycinu a mají podobný profil aktivity jako rapamycin,uvažuje se, že sloučeniny podle vynálezu mají taká orotinádo-rovou aktivitu.
Založeno na výsledcích těchto standardních.farmakologic-kých testovnách postupů, jsou sloučeniny podle vynálezu uži-tečná v léčení odmítnutí transplantátů jako jsou srdeční,ledvinové, jaterní, kostní dřeně a kožní transplantáty,autoimunních onemocnění, takových jako luous, rheumatoidníarthritida, diabetes mellitus, myasthenia gravis a sklerosismultiplex, a zánětlivých onemocnění, takových jako psoriasa,dermatitis, ekzém, soberhoe, zánětlivá onemocnění střev aoční uveitis, pevných nádorů a plísňových onemocnění.
Nadto vynález je tvořen metodou použití sloučeniny zpříkladu 1 v selektivní výrobě 31-substituovaných derivátůraparnycinu. Tento způsob je popsán níže.
Když je ranamycin uveden do reakce s jedním ekvivalen- tem terč.butyldimethylsilylcnloridu je 42. poloha selektivně - 5 - silylována a tak ponechává polohu 31 dostupnou pro následnoureakci s vhodným elektrofilním reagenciem. Například, je-liužit anhydrid kyseliny octové jako elektrofil, je vytvořenodpovídající 42-silylovaný, 31-acetylrapamycin. Poloha 42může pak být zbavena ochranná skupiny za mírných podmínek,takových jako pomocí kyseliny octová, k poskytnutí derivátůrapamycinu substituovaných .na poloze 31.
Tento způsob proto poskytuje obecnou metodu selektivnívýroby 31-substituovaných derivátů rapamycinu, a proto vylu-čuje potřebu chromatografického oddělení 31-derivátů za smě-si 31-, 42- a 31,42-substituovaných rapamycinu, když je rapa-mycin jednoduše uveden do reakce s elektrofilem.
Representativní sloučenina rapamycin-31-acetát bylavyrobena svrchu uvedeným způsobem a je užitečná jako imuno-suoresivní činidlo působením svojí aktivity v LAF standardní-ho farmakologického tastovního postupu popsaného svrchu.teto sloučeniny v LAF postupu byla 56,5/uM, zatímcorapamycinměl 7,3/UM, když byl hodnocen současně s rapamycin-31- -acetátem. Protože je tato sloučenina strukturně podobnárapamycinu a má podobný profil aktivity jako rapamycin v LAFpostupu, je uvažováno, že má orotinádorovou a protiplísnovouaktivitu. Má se za to, že meziprodukt 42-/3-/(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilyl/ether-31-acetát, má stejný profil akti-vity jak svrchu uvedeno.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být aplikovanésamotné nebo s farmaceutickým nosičem S3vcům, kteří to po-třebují. Farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný.
Pevný nosič může zahrnovat jednu nebo více látek, kterémohou rovněž působit jako aromatizující činidla, lubrikancia,solubisátory, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky,stlačovací pomocné látky, vazební látky nebo tablety desin-tegrující činidla, může rovněž jít o enlapenlační materiál. U prášků novič je jemně dělená pevná látka, která je vesměsi s jemně delěnou aktivní složkou. V tabulkách, aktivnísložka je smíšená s nosičem majícím nezbytné kompresní vlast-nosti ve vhodných poměrech a je kompaktní v žádané velikostia tvaru. Vhodné pevné nosiče zahrnují fosforečnan vápenatý,stearan horečnatý, mastek, cukry, laktosu, dextrin, škrob,želatinu, celulosu', metnýlcelulosu, sodnou sůl karboxymethyl-celulosy, pólyvinylpyrrolidon, níkotající vosky a iontoměni-čová pryskyřice.
Tekuté nosiče jsou užívány v přípravě roztoků, suspenzí,emulzí, sirupů, elixírů a tlakovaných přípravků. Aktivní slož-ka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky při-jatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo,směs obojího nebo farmaceuticky přijatelná oleje nebo tuky.Tekutý nosič může obsahovat další vhodná farmaceutické prídat-né látky takové jako solubilizátory, emulsifikátory, pufry,barviva, regulátory.viskosity, ochranné látky, sladidla, aro-matizující látky, suspendující činidlo, zahuštovadla, stabili-zátory nebo osmoregulátory. Vhodné příklady tekutých nosičůpro orální a parenterální aplikaci zahrnují vodu (částečněobsahující přídatné látky jak svrchu uvedeno, například celu-losová deriváty, výhodně roztok sodné soli karboxymethylcelu-losy), alkoholy (včetně monohydrických alkoholů a polykydric-ké alkoholy například glykoly) a jejich deriváty a oleje (na-příklad frakcionovaný kokosový olej nebo arašídový olej). Proparenterální aplikaci, nosič může být taká ester oleje takovýjako ethyloleát a isooropylmyristát. Sterilní kapalné nosičejsou užitečná ve sterilních tekutých formách přípravků pro pa-renterální aplikaci. Tekutá nosiče pro tlakované přípravky mo-hou být halogenované uhlovodíky nebo ostatní farmaceutickypřijatelné hnací látky.
Tekuté farmaceutická přípravky, které jsou sterilní roz-toky nebo suspenze mohou být užity například pro intramusku-lami, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilníroztoky mohou být aplikovány intravenosně. Sloučenina může
I 7 také být aplikována orálně bud v kapalné nebo pevné formě i přípravků. Výhodně, je farmaceutický přípravek v jednotková dáv-ková formě, například jako tablety nebo kapsle. V takováformě, přípravek je rozdělen v jednotkové dávky obsahujícívhodná množství aktivní složky; jednotková dávková formy mo-hou být zabalená přípravky, například balená prášky, lahvič-ky, ampulky, předem naplněné stříkačky nebo taštičky obsahu-jící kapaliny. Dávková jednotková forma může být napříkladsamotná kapsle nebo tableta, nebo může být přiměřený početjakýchkoli takových přípravků v balíčková formě. Užití dáv- 1 kování v léčení musí být subjektivně určeno ošetřujícím lé- kařem.
Iladto sloučeniny podle vynálezu mohou být užity jakoroztok, krám nebo voda k omývání zpracováním s farmaceutickypřijatelnými nosiči obsahující 0,1 - 0x5 procent, výhodná 2 %aktivní sloučeniny, která mohou být aplikovány na místa posti-žená plísněmi. ; Příklady provedení vynálezu ; i Následující příklady ilustrují výrobu representativních <
I sloučenin podle tohoto vynálezu. ΐ Příklad 1 j
Papamycin 42-0-/(1,1-dimethylathyl)dimethylsilyl/ether ΐ í 0,3 g, 5,4 mmol terč.butyldimethylsilylchloridu byl v ? jedná porci přidán k roztoku 5 g, 5,4 mmol rapamycinu a 1,1 g, s 16,2 mmol imidazolu ve 20 ml bezvodého Di-IF udržovaného pod dusíkem. PO 72 hodinovém míchání při pokojová teplotě, reakč- · ní směs byla zředěna vodou a míchána dalších 15 minut. Preci- ;κ·ύτ:; řJWÍ pitovaná pevná látka byla shromážděna, promyta vodou a suše-na ve vakuu, čímž vzniklo 5,5 g výsledné sloučeniny. 1H NMR (CDClp 400 MHz): ^0,0 (m, 6H, SiCH^, 0,369 (s, 9H, terc.3u), 1,63 (s, 3H, CH3C=C), 1,72 (m, 3H,CH3C=C), t 3,12 (s, 3H, CH3O), 3,32 (s, 3H, CHjO),. 3,349 (s, 3H, CH^O). MS (neg. ion FA3, m/z): 1023 (M~), 590, 435.
Analýza pro c 5 7 H 9-j N 0 S i vypočteno 0 66,57, H 9,11, IJ 1,36 %nalezeno 0 66,06, H 9,23, II 1,25 %. Následující representativní sloučeniny se mohou připra-vit z rapamycinu a vhodného silylovaného halogenidu použitímmetody užití k výrobě výsledné sloučeniny v příkladu 1.
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin 42-0-trimethylsilylether 42-0-trifenylsilylether 4 2-0-tri isopropylsilylether 42-0-/(1,l-dimethylethyl)difenylsilylether 42-0-tri-(fenylmethyl)silyletner 42-0-( tri fenylmethyDdimethylsilylether 42-0-fenyldimethylsilylether 42-0-allyldimethylsilylether 42-0-oktyldimethylsilylether. Příklad 2
Rapamycin 42-0-/(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl/ether-31--acetát
Za bezvodých podmínek se přidá 0,091 ml, 0,97 mmolanhydridu kyseliny octové v jendom dílu k míchanému roz-toku 1,0 g, 0,97 mmol rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/etheru obsahujícího 0,24 g, 2 mmol 4-dimethyl-aminopyridinu (OMAP) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu.Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se 9 ř vlije na 15 g vložku silikagelu. Gel se promyje dalším di-chlormethanem obsahujícím stopy methanolu. Odpaření filtrá-tu za sníženého tlaku poskytne 1,1 g surového produktu jakožluté pěny. Přečištění tohoto materiálu HPLC (silikagel 8/U,Dynamax 6QA 41 mm x 250 mm sloupec, hexan-ethylacetát 3 : 7až 1 : 1, rychlost průtoku 30 ml/min, llV-detektor na 230 nm)poskytne 0,25 g, 24 % čistého produktu jako bílé pevné látky. 1H HHR (CDClp 400 MHz) é 0,04 (m, 6H, SiCH^), 0,361 (s, 9H,terc.Bu), 1,64 (s, 3H, CK3C=C), 1,733 a 1,741 (2s, 3H, CH3C=C),2,01 (s, 3H, C0CH3), 3,125 (s, 3H, CH-jO), 3,šl (s, 3H, CH^O),3,395 (s, 3H, CH3O). 13C HMR (COC13, 400 MHz): 212,4, 211, 207,9, 206,76, 196,13,192,92, 169,33, 169,27, 169,17, 166,55, 165,33, 93,47. MS (neg. ion FA3, m/z): 1070 (M~)
Analýza pro C59Hg5H01^i vypočteno C 66,19, H 3,96, U 1,31 ;s ’ nalezeno C 65,33, H 3,91, H 1,35 Příklad 3
Rapamycin 31-acetát
Roztok 0,125 g, 0,12 mmol 42-/0-/(1,l-dimethylethyl)-dimethylsilyl/ather-31-acetátu v 1 ml kyseliny octové/vody/ THF v poměru 3:1:1- objemově, se míchá 13 hodin při tep-lotě místnosti. Rsakční směs se zředí vodou a míchá se. Pre-cipitovaná pevná látka se shromáždí, promyje se vodou a sušíse ve vakuu. Surový materiál se přečistí rychlou chromatogra-fií (na oxidu křemičitém, Merck-60-eluans dichlormethan--methanol 25 : 1), čímž se získá 0,045 g, 39 % čistého produktujako bílá pevné látky. i.'-’kó:^ Λ^ϊΛλρΜ;,,.,- ί>.}fvlv/,λ·',;.λ'.·..··.: :ι·ι·'5:.·,;:.^f1' - 10 - ΤΚ NMR (CDC13, 400 MHz): <> 1,64 (s, 3Η, CH3C=C), 1,746 a1,743 (2s, 3H, CK3C=C), 2,018 (s, 3H, COC^), 3,125(s, 3H,CH^O), 3,32 (s, 3H, CH3O), 3,39 (s, 3H, CH3O). MS (neg. ion FA3, m/z): 956 (M)~.
I Příklad 4
Rapamycin 31,42-bis-0-/(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl/ether Přebytek 0,66 g, 4,4 mmol terč.butyldimethylsilylchlo-ridu se v jednom dílu přidá k roztoku 1,0 g, 1,1 mmol rapa-mycinu a 1,0 g, 15 mmol imidazolu ve 3 ml bezvodého OMF udr-žovaném pod dusíkem. Po 43 hodinovém míchání při teplotě míst-nosti, se reakční směs zředí 100 ml vody a míchá se dalších15 minut. Precipitovaná pevná látka se shromáždí, promyjese vodou a suší se ve vakuu. Tento materiál (1,5 g bělavé pev-né látky ) se dále přečistí rychlou chromatografií (na oxidukřemičitém, Merck-60, eluens hexan-ethylacetát, 1 : 1), čímžvznikne 0,13 g, 10 % výsledné sloučeniny jako bílá pevné látky. 1H NMR (COC13, 400 MHz): £ 0,14. (m, 6H, SiCH-j), 0,926 (s, 9H, terc.Ou), 1,722 (s, .3H, CH3C=C), 1,312 a 1,314 (2s, 3H, Cíl3C = C), 3,205 (s, 3H, CH30), 3,343 (s, 3H, CH-jO), 3,479 (s, 3H, CH30). MS (neg. ion FA3, m/z): 1141 (M)~.
Analýza pro Cé3Hig^°i2Si2+2 ^2° vypočteno C 64,20, H 9,49, M 1,19 %nalezeno C 64,25, H 9,56, 0 1,07 %. a. Následující representativní sloučeniny se mohou připra-vit z rapamycinu a vhodného silylovanáno halogenidu použitímmetody užití k výrobě výsledná sloučeniny v příkladu 4.
Rapamycin 31,42-bis-O-trimethylsilyletherRapamycin 31,42-bis-O-trifenylsilylether 11
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin 31.42- bis-0-triisopropylsilylether 31.42- bis-0-/(1,l-dimethylethyl)difenylsilyl/ether 31.42- bis-0-tri-(fenylmethyl)silylether 31.42- bis-0-(trifenylmethyl)dimethylsilylether 31.42- bis-0-fenyldimethylsilylether 31.42- bis-O-allyldimsthylsilylether 31.42- bis-0-oktyldimethylsilylether.
Zastupuje:
JUDr. Zdeňkaadvok

Claims (10)

  1. - 12 - PatentovÉ NÁROKY . 1. Deriváty rapamycinu obecného vzorce I
    R1 je -SiR3R4R5, R^ je vodík nebo -SiR^R4R^, a 3 4 5 R , R a R jsou každý nezávisle alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,aralkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, trifenyl-metnylová nebo fenylová skupina. 7
  2. 2. Derivát podle nároku 1, ve kterém R“ je vodík. 13 2
  3. 3. Derivát podle nároku 1, ve kterém R je vodík a Tt Λ C R , R4 a R3 jsou alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku.
  4. 4. Derivát podle nároku 1, ve kterém r\ r^ a R^ jsoualkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku,
  5. 5. Derivát podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-0-/(1,1--dimethylethyl)dimethylsilyl/ether.
  6. 6. Derivát podle nároku 1, kterým je rapamycin 31,42--bis-0-/(1,1-dimethyl)dimethylsilyl/ether.
  7. 7. Způsob použití rapamycin 42-0-/(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/etheru k výrobě 31-substituovaných rapamycino-vých derivátů, vyznačující se tím, že seuvede do reakce rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl/ether s elektrofilním reagencem, čímž vynikne meziproduktve kterém 31-alkohol rapamycinu reagoval s elektrofilem a42-poloha je chráněna jako 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl/ether, a následující štěpení 42-silyletheru poskytne 31-substituova-nýrapamycinový derivát.
  8. 8. Způsob výroby 31-substituovaných rapamycinových de-rivátů, vyznačující se tím, že se uvede doreakce rapamycin s terč.butyldimethylsilylchloridem, čímžvznikne sloučenina, ve které 42-alkohol je chráněn jako si-lylsther, uvedením do reakce alkoholu ve 31-poloze sloučeniny s elektrofilním reagenciem, a odstraněním 42-/0-/(1,1-dimethyl-ethyl ) dimethylsilyl/etheru.
  9. 9. Derivát, kterým je rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethyl-ethyl ) dimethylsilyl/ether-3.1-acetát.
  10. 10. Derivát, kterým je rapamycin-31-acetát, Zastupuje
CS92973A 1991-04-01 1992-04-01 Rapamycin silyl ethers CS97392A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/678,380 US5120842A (en) 1991-04-01 1991-04-01 Silyl ethers of rapamycin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS97392A3 true CS97392A3 (en) 1992-12-16

Family

ID=24722543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92973A CS97392A3 (en) 1991-04-01 1992-04-01 Rapamycin silyl ethers

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5120842A (cs)
EP (1) EP0507556A1 (cs)
JP (1) JPH0578377A (cs)
KR (1) KR920019797A (cs)
AU (1) AU1389392A (cs)
CA (1) CA2063962A1 (cs)
CS (1) CS97392A3 (cs)
FI (1) FI921328A7 (cs)
HU (1) HUT62299A (cs)
IE (1) IE921022A1 (cs)
IL (1) IL101354A0 (cs)
MX (1) MX9201381A (cs)
NO (1) NO921217L (cs)
NZ (1) NZ242160A (cs)
ZA (1) ZA922308B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300368B6 (cs) * 1999-09-29 2009-05-06 Wyeth Zpusob výroby rapamycinového derivátu

Families Citing this family (297)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5349060A (en) * 1993-01-07 1994-09-20 American Home Products Corporation Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
GB9307491D0 (en) * 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
US5504091A (en) * 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
AU686629B2 (en) 1993-04-23 1998-02-12 Wyeth Rapamycin Conjugates and Antibodies
US7279561B1 (en) 1993-04-23 2007-10-09 Wyeth Anti-rapamycin monoclonal antibodies
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5373014A (en) * 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5378836A (en) * 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
WO1995014023A1 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
PT734389E (pt) * 1993-12-17 2000-09-29 Novartis Ag Derivados de rapamicina uteis como imunossupressores
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5525610A (en) * 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
PE52896A1 (es) 1994-10-26 1996-12-12 Novartis Ag Composicion farmaceutica
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
IL122212A (en) * 1995-06-09 2001-08-26 Novartis Ag Rapamycin derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and their preparation
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US20060198867A1 (en) * 1997-09-25 2006-09-07 Abbott Laboratories, Inc. Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US8257725B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US8394398B2 (en) * 1997-09-26 2013-03-12 Abbott Laboratories Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices
US8057816B2 (en) * 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US8257726B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
US7378105B2 (en) * 1997-09-26 2008-05-27 Abbott Laboratories Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US7357942B2 (en) * 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US20030216303A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Michael Ambuhl Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7960405B2 (en) * 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US8257724B2 (en) * 1998-09-24 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
WO2000041698A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US20070032853A1 (en) * 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6511986B2 (en) 2000-08-11 2003-01-28 Wyeth Method of treating estrogen receptor positive carcinoma
ATE411321T1 (de) 2000-09-19 2008-10-15 Wyeth Corp Wasserlösliche rapamycin-ester
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) * 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
RU2344821C2 (ru) 2002-07-30 2009-01-27 Уайт Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина
NZ538568A (en) 2002-09-06 2010-09-30 Abbott Lab Medical device having hydration inhibitor
WO2004060283A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
EP2517729A3 (en) * 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
DK1626714T3 (da) 2003-05-20 2007-10-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
CN1856469B (zh) * 2003-07-23 2013-03-06 拜耳医药保健有限责任公司 用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲
CN1882338A (zh) * 2003-09-18 2006-12-20 马库赛特公司 经巩膜递送
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
EP2301619B1 (en) * 2004-03-19 2017-05-10 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
US20070027523A1 (en) * 2004-03-19 2007-02-01 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon
US8431145B2 (en) 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
US20100030183A1 (en) * 2004-03-19 2010-02-04 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using a coated balloon
CA2562962A1 (en) 2004-04-14 2005-11-10 Wyeth Process for preparing rapamycin 42-esters and fk-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies
MXPA06012404A (es) * 2004-04-27 2007-01-17 Wyeth Corp Marcado de rapamicina usando metilasas especificas de rapamicina.
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
JP2008512350A (ja) * 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
JP5149620B2 (ja) 2004-07-23 2013-02-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ２価リンカーおよびその結合体
US7901451B2 (en) 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
CA2582374A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
BRPI0518079A (pt) * 2004-10-28 2008-11-04 Wyeth Corp usos de um inibidor de mtor, de uma rapamicina, e de 42-éster de rapamicina com ácido 3-hidróxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropiÈnico, composição farmacêutica, e, embalagem farmacêutica
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
WO2006086744A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
GB0503936D0 (en) 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
US20100047338A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
CN101175757B (zh) * 2005-03-16 2012-11-14 恩多塞特公司 蝶酸及其缀合物的合成和纯化
WO2006102378A2 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Macusight, Inc. Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions
US20090216317A1 (en) * 2005-03-23 2009-08-27 Cromack Keith R Delivery of Highly Lipophilic Agents Via Medical Devices
EP3138531A1 (en) 2005-03-23 2017-03-08 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US20090305236A1 (en) * 2005-05-11 2009-12-10 Genetic Technologies Limited Methods of enriching fetal cells
CN101222925A (zh) 2005-07-20 2008-07-16 诺瓦提斯公司 嘧啶基氨基苯甲酰胺和mTOR激酶抑制剂的组合产品
SG155912A1 (en) 2005-07-25 2009-10-29 Trubion Pharmaceuticals Inc B-cell reduction using cd37-specific and cd20-specific binding molecules
KR20130113543A (ko) * 2005-08-19 2013-10-15 엔도사이트, 인코포레이티드 복수-약제 리간드 공액체
US20070104721A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Wyeth Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor,herceptin, and/or hki-272
BRPI0618643A2 (pt) 2005-11-09 2011-09-06 Combinatorx Inc composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
AR058561A1 (es) * 2005-12-20 2008-02-13 Wyeth Corp Control de la estabilidad de la forma de dosificacion de cci -779 a traves del control de impurezas de sustancias de farmaco
US20070196850A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-23 University Of Washington Identification of aging genes through large-scale analysis
JP5528708B2 (ja) * 2006-02-09 2014-06-25 参天製薬株式会社 安定な製剤ならびにそれらを調製および使用する方法
US7622477B2 (en) * 2006-02-28 2009-11-24 Cordis Corporation Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
US7678901B2 (en) 2006-02-28 2010-03-16 Wyeth Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
JP6049160B2 (ja) 2006-09-13 2016-12-27 エリクシアー メディカル コーポレイション 大環状ラクトン化合物およびその使用方法
AU2007305423A1 (en) 2006-09-28 2008-04-10 Follica, Inc. Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair
US20080097591A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US8067055B2 (en) * 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080103584A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 Biosensors International Group Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
WO2008109347A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Yale University Methods for ex vivo administration of drugs to grafts using polymeric nanoparticles
CN101678124A (zh) 2007-03-14 2010-03-24 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
JP2008305262A (ja) * 2007-06-08 2008-12-18 Konica Minolta Business Technologies Inc サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
CN101784565B (zh) 2007-06-25 2014-12-10 恩多塞特公司 含有亲水性间隔区接头的共轭物
US20090148447A1 (en) * 2007-07-06 2009-06-11 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding Peptides Having a C-terminally Disposed Specific Binding Domain
KR100930167B1 (ko) * 2007-09-19 2009-12-07 삼성전기주식회사 초광각 광학계
JP5134692B2 (ja) 2007-12-19 2013-01-30 アボット・ラボラトリーズ 免疫アッセイのための免疫抑制剤薬剤抽出試薬
US8685995B2 (en) * 2008-03-21 2014-04-01 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
PT2132228E (pt) 2008-04-11 2011-10-11 Emergent Product Dev Seattle Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US20100086579A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
PT2365802T (pt) 2008-11-11 2017-11-14 Univ Texas Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro
US20110312916A1 (en) 2009-02-05 2011-12-22 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
JP2013509444A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド がんの治療方法及び治療用組成物
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
US20110144577A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 John Stankus Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon
US8480620B2 (en) * 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
CA2792258A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
JP5918214B2 (ja) 2010-04-13 2016-05-18 ノバルティス アーゲー がんを治療するためのサイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ４／６）阻害剤およびｍｔｏｒ阻害剤を含む組合せ
RU2012148706A (ru) 2010-04-16 2014-05-27 Новартис Аг Комбинация органичемких соединений
CN102844049B (zh) 2010-04-27 2016-06-01 罗切格利卡特公司 无岩藻糖基化CD20抗体与mTOR抑制剂的联合疗法
KR101253399B1 (ko) 2010-10-26 2013-04-11 영남대학교 산학협력단 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형
WO2012125569A2 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Anti-cd40 antibodies and uses thereof
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
SG193919A1 (en) 2011-04-25 2013-11-29 Novartis Ag Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
WO2013013708A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge Treatment of acute rejection in renal transplant
WO2013126797A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Purdue Research Foundation Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
US9597385B2 (en) 2012-04-23 2017-03-21 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
CN104203959B (zh) 2012-06-08 2017-09-15 百多力股份公司 雷帕霉素40‑o‑环状烃酯、组合物和方法
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
CN103705925B (zh) 2012-09-29 2018-03-30 段磊 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合
US9750728B2 (en) 2012-09-29 2017-09-05 Targeted Therapeutics, Llc Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway
US20150290176A1 (en) 2012-10-12 2015-10-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
CN104869998A (zh) 2012-10-16 2015-08-26 恩多塞特公司 含有非天然氨基酸的药物递送缀合物以及其使用方法
EP2914260A1 (en) 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
US9757432B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 Ohio State Innovation Foundation Materials and methods useful for treating glioblastorna
EP2968281B1 (en) 2013-03-13 2020-08-05 The Board of Regents of The University of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
CN105682662A (zh) 2013-03-14 2016-06-15 马里兰大学巴尔的摩校区 雄激素受体减量调节剂及其用途
CN105188741A (zh) 2013-04-03 2015-12-23 阿勒丁医疗公司 新型纳米颗粒组合物
BR112016002970A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio
DK3089737T3 (da) 2013-12-31 2021-12-13 Rapamycin Holdings Llc Orale rapamycin-nanopartikelpræparater og anvendelse.
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
BR112016014903A8 (pt) 2014-02-11 2018-05-02 Novartis Ag combinações farmacêuticas que compreendem um inibidor de pi3k, seu uso, sua preparação combinada, e embalagem comercial
EP3122376A4 (en) 2014-03-27 2017-12-20 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
CA2968049A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
WO2015171723A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Research Development Foundation Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to glp1 agonist therapy
JP2017518307A (ja) 2014-06-02 2017-07-06 チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 免疫調節のための方法および組成物
MX2017001981A (es) 2014-09-11 2017-12-12 Univ California Inhibidores de diana de rapamicina en celulas de mamifero de complejo 1 (mtorc1).
EP3204121B1 (en) 2014-10-08 2019-06-19 Epigenetics Pharma LLC Silylated 5-aza-pyrimidine prodrugs useful for treating cancer
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
HUE056769T2 (hu) 2015-09-04 2022-03-28 Primatope Therapeutics Inc Humanizált anti-CD40 antitestek és felhasználásuk
GEP20207204B (en) 2016-06-30 2020-12-25 Santen Pharmaceutical Co Ltd Depot formulations
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
US10532042B2 (en) 2016-12-22 2020-01-14 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EA201990127A1 (ru) 2016-12-30 2020-08-18 Дьюрект Корпорейшн Депо-препарат
AU2018219317A1 (en) 2017-02-10 2019-09-26 Mount Tam Therapeutics, Inc. Rapamycin analog
EP3624863B1 (en) 2017-05-15 2021-04-14 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2019002168A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING OLMSTED SYNDROME
EP3652306A1 (en) 2017-07-13 2020-05-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/-tregs
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
WO2019212991A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
AU2019262978B2 (en) 2018-05-01 2023-07-13 Revolution Medicines, Inc. C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as mTOR inhibitors
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
EP3807276B1 (en) 2018-06-12 2025-12-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
AU2019310040A1 (en) 2018-07-23 2021-02-11 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
CA3107349A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
EP3849545A1 (en) 2018-09-10 2021-07-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of neurofibromatosis
JP7262581B2 (ja) 2018-11-14 2023-04-21 ルトニックス，インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021007247A (es) 2018-12-18 2021-07-15 Novartis Ag Derivados de rapamicina.
IL283639B2 (en) 2018-12-20 2024-06-01 Amgen Inc Kif18a inhibitors
US12459932B2 (en) 2018-12-20 2025-11-04 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
MA54547A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
ES2996960T3 (en) 2018-12-20 2025-02-13 Amgen Inc Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020163594A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 The Regents Of The University Of California Immunophilin binding agents and uses thereof
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP7487228B2 (ja) 2019-04-08 2024-05-20 バード・ペリフェラル・バスキュラー・インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
KR20220011123A (ko) 2019-04-11 2022-01-27 엔클리어 테라피스, 인크. 뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
WO2020236947A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147276A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
AU2020369569A1 (en) 2019-10-24 2022-04-14 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
PE20221253A1 (es) 2019-10-28 2022-08-16 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequenas moleculas de mutante g12c de kras
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CN115873020B (zh) 2019-11-04 2025-06-13 锐新医药公司 Ras抑制剂
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
WO2021096972A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 The Regents Of The University Of California Polymeric nanoparticles that target liver sinusoidal endothelial cells to induce antigen-specific immune tolerance
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN118767143A (zh) 2019-12-12 2024-10-15 听治疗有限责任公司 用于预防和治疗听力损失的组合物和方法
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230255972A1 (en) 2020-07-15 2023-08-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
JP7832184B2 (ja) 2020-09-15 2026-03-17 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド がんの治療における、ｒａｓ阻害剤としてのインドール誘導体
KR20230107804A (ko) 2020-09-29 2023-07-18 엔클리어 테라피스, 인크. 지주막하액 관리 방법 및 시스템
AR124449A1 (es) 2020-12-22 2023-03-29 Qilu Regor Therapeutics Inc Inhibidores de sos1 y usos de los mismos
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
EP4370160A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
US20250188036A1 (en) 2022-03-07 2025-06-12 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
EP4489755A1 (en) 2022-03-08 2025-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023230577A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating cancer with an mtor inhibitor
IL317476A (en) 2022-06-10 2025-02-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
JP2025521677A (ja) 2022-07-06 2025-07-10 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 増殖性糸球体腎炎を処置するための方法
WO2024028433A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders
CR20250141A (es) 2022-10-14 2025-05-26 Black Diamond Therapeutics Inc Métodos de tratamiento del cáncer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
PE20252777A1 (es) 2023-04-07 2025-12-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
KR20250169290A (ko) 2023-04-14 2025-12-02 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형, 이를 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
EP4704850A1 (en) 2023-05-04 2026-03-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024327098A1 (en) 2023-08-24 2026-03-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2024361909A1 (en) 2023-10-20 2026-03-26 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300368B6 (cs) * 1999-09-29 2009-05-06 Wyeth Zpusob výroby rapamycinového derivátu

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0578377A (ja) 1993-03-30
ZA922308B (en) 1993-09-30
US5120842B1 (cs) 1993-07-06
IE921022A1 (en) 1992-10-07
FI921328L (fi) 1992-10-02
HU9201031D0 (en) 1992-06-29
FI921328A0 (fi) 1992-03-26
KR920019797A (ko) 1992-11-20
CA2063962A1 (en) 1992-10-02
AU1389392A (en) 1992-10-08
FI921328A7 (fi) 1992-10-02
MX9201381A (es) 1992-10-01
HUT62299A (en) 1993-04-28
NO921217L (no) 1992-10-02
NO921217D0 (no) 1992-03-27
IL101354A0 (en) 1992-11-15
EP0507556A1 (en) 1992-10-07
NZ242160A (en) 1993-10-26
US5120842A (en) 1992-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS97392A3 (en) Rapamycin silyl ethers
US5233036A (en) Rapamycin alkoxyesters
US5221670A (en) Rapamycin esters
RU2134267C1 (ru) Гидроксиэфиры рапамицина, способ их получения и способы лечения
US5100883A (en) Fluorinated esters of rapamycin
US5102876A (en) Reduction products of rapamycin
US5164399A (en) Rapamycin pyrazoles
US5120727A (en) Rapamycin dimers
US5023263A (en) 42-oxorapamycin
US5120725A (en) Bicyclic rapamycins
US5378696A (en) Rapamycin esters
AU639819B2 (en) Hydrogenated rapamycin derivatives
US5922730A (en) Alkylated rapamycin derivatives
HUT73418A (en) Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds
US5358944A (en) Rapamycin esters for treating transplantation rejection
CA2067540A1 (en) Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
HUT74675A (en) C-22-ring stabilized rapamycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MXPA96004694A (en) Hydroxysteres of rapamycin, process for supreparation and pharmaceutical compositions that loscontie
WO1998009972A1 (en) Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries
CN1235608A (zh) 烷基化的雷帕霉素衍生物
US5708002A (en) Macrocyclic immunomodulators
GB2167755A (en) Cholecalciferol derivatives
EP0332178B1 (en) 2-cyclopentenone derivatives
EP0512754B1 (en) Reduction products of rapamycin as immunosuppressants antiinflammatory or antifungal agents
EP0516347A1 (en) Rapamycin derivatives