CS97392A3 - Rapamycin silyl ethers - Google Patents

Rapamycin silyl ethers Download PDF

Info

Publication number
CS97392A3
CS97392A3 CS92973A CS97392A CS97392A3 CS 97392 A3 CS97392 A3 CS 97392A3 CS 92973 A CS92973 A CS 92973A CS 97392 A CS97392 A CS 97392A CS 97392 A3 CS97392 A3 CS 97392A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
rapamycin
ether
dimethylsilyl
compound
dimethylethyl
Prior art date
Application number
CS92973A
Other languages
English (en)
Inventor
Amedeo Arturo Failli
Robert John Steffan
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of CS97392A3 publication Critical patent/CS97392A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ra ir - 1 deriváty
Podstata o 33
> O 1 o 2· C· i w zí z* 1 m >'g < r- u ·< m N N? -< rapamycinu, jejich výroba a použití vynálezu r- 4ř2 -qv 1 ř í
Podstatu vynálezu tvoří deriváty raoanycinu, .kterájsou užitečné jako inunosupresivní látky, protizánátliválátky, antifungální látky a protinádorovó látky majícívzorec I
kde R1 je SiR3R4R5, 3 4 5 je atom vodíku nebo SiR R R , a - 2 - 3 4 5 R , R a R jsou každý nezávisle alkyl s 1 až 8 atomy uhlí-ku, alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 10atomy uhlíku, trifenylmethylová nebo furylová skupina. 2 Z těchto sloučenin jsou výhodná ty, ve kterých R zna-2 3 4 5 mená vodík; ty ve kterých R“ je vodík a R , R a R jsou al-3 4 kýlové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a ty, ve kterých R , Ra R^ jsou alkylove skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Sloučeniny podle vynálezu, která jsou silylovány v 42poloze se mohou vyrobit reakcí přibližná ekvimolárních množ-ství raoamycinu a vhodně substituovaného sily lovaného halo-genidu v přítomnosti zásady takové jako imidazol (viz E.J.Corey, 3. Am. Cgen. Soc., 94, 6190, 1972). 3ylo překvapující, že 42. poloha může být selektivněsilylována v přítomnosti dalších nydroxylových skupin na14 - a 31-poloze rapamycinu, ačkoli funkcionální skupinováreaktivita nemůže být snadno předvídatelná u poly-funkciona-lizovanáho makrocyklickáho kruhu (R. 3. Woodward a další, J. Am. Snem. Soc., 103, 3215, 1931).
Sloučeniny silylované jak na 31 - tak na 42-poloháchse mohou připravit uvedením do reakce rapamycinu, v přítom-nosti vhodné zásady, takové jako imidazol, s přebytkem si-lylačního činidla.
Silylační reagencia užitá k výrobě sloučenin podle vy-nálezu jsou komerčně dostupná nebo se mohou připravit metoda-mi popsanými v literatuře.
Imunosupresivní aktivita byla hodnocena v in vitrostandardním farmakologickém testovním postupu k měření pro-liferace lymfoxytů (LAF). 3
Komitogenem vyvolaný thymocytový proliferační postup(LAF) byl užit jako in vitro měřítko imunosupresivníchúčinků vybraných sloučenin. Krátce, buňky z thymu normál-ních BALB/c myší jsou kultivovány 72 hodin s PHA a IL-1 aimpulsově modulovány tritiovaným thymidinem během posled-ních šesti hodin. Buňky jsou kultivovány s a bez různýchkoncentrací rapamycinu, cyklosporinu A nebo testovanásloučeniny. Buňky jsou shromážděny a inkorporovaná radio-aktivita je určena. Inhibice lymfoproliferace je stanovenajako procentuální změna v impulsech za minutu proti kontro-lám neovlivněným látkou. Výsledky jsou vyjádřeny I^g· Následující tabulka shrnuje výsledky representativnísloučeniny podle tohoto vynálezu v LAF standardním testovnímpostupu. sloučenina IC 5 Q (π M) příklad 1 45,3
Rapamycin 3,2 —--- .3 Výsledky tohoto standardního farmakologickeho testová- i něho postupu pro representativní sloučeninu podle vynálezu 1
ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako I
imunosupresivní činidla. I : i
Antifungální aktivita representativní sloučeniny bylaměřena proti pěti kmenům Candida albicans s užitím destičkovétestovní procedury k měření inhibice. Následující popis repre- j sentuje typicky užívanou proceduru. Sloučenina jež byla těsto- , vána, byla umístěna na sterilní suché 6,3 mm destičková desky a nechaly se uschnout. Agarové destičky byly inokulovány plís- ' němi a ponechány ztuhnout. Impregnovaná disky byly položeny 1 na inokulované agarové povrchy a inkubovány po dobu potřebnou oro určitou kulturu. Následující tabulka ukazuje výsledky ii 'Sí>\;;,'.ί.' j?.'. 'í'7-ít1í*.·-; získané v této standardní forma holosické testované procedu-ře pro protiplísnovou aktivitu a jsou vyjádřeny v MIC (/ug/ml)k inhibici růstu.
Kmeny Candida albicans sloučenina ATCC 10231 ATCC 3346 ATCC 33247 ATCC 33243 3669 příklad 1 0,2 >0,4 0,2 >0,4 >0,4
Rapamycin 0,003 0,025 0,003 0,006 0,025 Výsledky táto standardní testované farmakologické proce-dury pro representativní sloučeninu podle vynálezu demonstru-jí, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečná jako antifun-gální látky.
Protože jsou sloučeniny podle vynálezu strukturně podob-né raparnycinu a mají podobný profil aktivity jako rapamycin,uvažuje se, že sloučeniny podle vynálezu mají taká orotinádo-rovou aktivitu.
Založeno na výsledcích těchto standardních.farmakologic-kých testovnách postupů, jsou sloučeniny podle vynálezu uži-tečná v léčení odmítnutí transplantátů jako jsou srdeční,ledvinové, jaterní, kostní dřeně a kožní transplantáty,autoimunních onemocnění, takových jako luous, rheumatoidníarthritida, diabetes mellitus, myasthenia gravis a sklerosismultiplex, a zánětlivých onemocnění, takových jako psoriasa,dermatitis, ekzém, soberhoe, zánětlivá onemocnění střev aoční uveitis, pevných nádorů a plísňových onemocnění.
Nadto vynález je tvořen metodou použití sloučeniny zpříkladu 1 v selektivní výrobě 31-substituovaných derivátůraparnycinu. Tento způsob je popsán níže.
Když je ranamycin uveden do reakce s jedním ekvivalen- tem terč.butyldimethylsilylcnloridu je 42. poloha selektivně - 5 - silylována a tak ponechává polohu 31 dostupnou pro následnoureakci s vhodným elektrofilním reagenciem. Například, je-liužit anhydrid kyseliny octové jako elektrofil, je vytvořenodpovídající 42-silylovaný, 31-acetylrapamycin. Poloha 42může pak být zbavena ochranná skupiny za mírných podmínek,takových jako pomocí kyseliny octová, k poskytnutí derivátůrapamycinu substituovaných .na poloze 31.
Tento způsob proto poskytuje obecnou metodu selektivnívýroby 31-substituovaných derivátů rapamycinu, a proto vylu-čuje potřebu chromatografického oddělení 31-derivátů za smě-si 31-, 42- a 31,42-substituovaných rapamycinu, když je rapa-mycin jednoduše uveden do reakce s elektrofilem.
Representativní sloučenina rapamycin-31-acetát bylavyrobena svrchu uvedeným způsobem a je užitečná jako imuno-suoresivní činidlo působením svojí aktivity v LAF standardní-ho farmakologického tastovního postupu popsaného svrchu.teto sloučeniny v LAF postupu byla 56,5/uM, zatímcorapamycinměl 7,3/UM, když byl hodnocen současně s rapamycin-31- -acetátem. Protože je tato sloučenina strukturně podobnárapamycinu a má podobný profil aktivity jako rapamycin v LAFpostupu, je uvažováno, že má orotinádorovou a protiplísnovouaktivitu. Má se za to, že meziprodukt 42-/3-/(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilyl/ether-31-acetát, má stejný profil akti-vity jak svrchu uvedeno.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být aplikovanésamotné nebo s farmaceutickým nosičem S3vcům, kteří to po-třebují. Farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný.
Pevný nosič může zahrnovat jednu nebo více látek, kterémohou rovněž působit jako aromatizující činidla, lubrikancia,solubisátory, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky,stlačovací pomocné látky, vazební látky nebo tablety desin-tegrující činidla, může rovněž jít o enlapenlační materiál. U prášků novič je jemně dělená pevná látka, která je vesměsi s jemně delěnou aktivní složkou. V tabulkách, aktivnísložka je smíšená s nosičem majícím nezbytné kompresní vlast-nosti ve vhodných poměrech a je kompaktní v žádané velikostia tvaru. Vhodné pevné nosiče zahrnují fosforečnan vápenatý,stearan horečnatý, mastek, cukry, laktosu, dextrin, škrob,želatinu, celulosu', metnýlcelulosu, sodnou sůl karboxymethyl-celulosy, pólyvinylpyrrolidon, níkotající vosky a iontoměni-čová pryskyřice.
Tekuté nosiče jsou užívány v přípravě roztoků, suspenzí,emulzí, sirupů, elixírů a tlakovaných přípravků. Aktivní slož-ka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky při-jatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo,směs obojího nebo farmaceuticky přijatelná oleje nebo tuky.Tekutý nosič může obsahovat další vhodná farmaceutické prídat-né látky takové jako solubilizátory, emulsifikátory, pufry,barviva, regulátory.viskosity, ochranné látky, sladidla, aro-matizující látky, suspendující činidlo, zahuštovadla, stabili-zátory nebo osmoregulátory. Vhodné příklady tekutých nosičůpro orální a parenterální aplikaci zahrnují vodu (částečněobsahující přídatné látky jak svrchu uvedeno, například celu-losová deriváty, výhodně roztok sodné soli karboxymethylcelu-losy), alkoholy (včetně monohydrických alkoholů a polykydric-ké alkoholy například glykoly) a jejich deriváty a oleje (na-příklad frakcionovaný kokosový olej nebo arašídový olej). Proparenterální aplikaci, nosič může být taká ester oleje takovýjako ethyloleát a isooropylmyristát. Sterilní kapalné nosičejsou užitečná ve sterilních tekutých formách přípravků pro pa-renterální aplikaci. Tekutá nosiče pro tlakované přípravky mo-hou být halogenované uhlovodíky nebo ostatní farmaceutickypřijatelné hnací látky.
Tekuté farmaceutická přípravky, které jsou sterilní roz-toky nebo suspenze mohou být užity například pro intramusku-lami, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilníroztoky mohou být aplikovány intravenosně. Sloučenina může
I 7 také být aplikována orálně bud v kapalné nebo pevné formě i přípravků. Výhodně, je farmaceutický přípravek v jednotková dáv-ková formě, například jako tablety nebo kapsle. V takováformě, přípravek je rozdělen v jednotkové dávky obsahujícívhodná množství aktivní složky; jednotková dávková formy mo-hou být zabalená přípravky, například balená prášky, lahvič-ky, ampulky, předem naplněné stříkačky nebo taštičky obsahu-jící kapaliny. Dávková jednotková forma může být napříkladsamotná kapsle nebo tableta, nebo může být přiměřený početjakýchkoli takových přípravků v balíčková formě. Užití dáv- 1 kování v léčení musí být subjektivně určeno ošetřujícím lé- kařem.
Iladto sloučeniny podle vynálezu mohou být užity jakoroztok, krám nebo voda k omývání zpracováním s farmaceutickypřijatelnými nosiči obsahující 0,1 - 0x5 procent, výhodná 2 %aktivní sloučeniny, která mohou být aplikovány na místa posti-žená plísněmi. ; Příklady provedení vynálezu ; i Následující příklady ilustrují výrobu representativních <
I sloučenin podle tohoto vynálezu. ΐ Příklad 1 j
Papamycin 42-0-/(1,1-dimethylathyl)dimethylsilyl/ether ΐ í 0,3 g, 5,4 mmol terč.butyldimethylsilylchloridu byl v ? jedná porci přidán k roztoku 5 g, 5,4 mmol rapamycinu a 1,1 g, s 16,2 mmol imidazolu ve 20 ml bezvodého Di-IF udržovaného pod dusíkem. PO 72 hodinovém míchání při pokojová teplotě, reakč- · ní směs byla zředěna vodou a míchána dalších 15 minut. Preci- ;κ·ύτ:; řJWÍ pitovaná pevná látka byla shromážděna, promyta vodou a suše-na ve vakuu, čímž vzniklo 5,5 g výsledné sloučeniny. 1H NMR (CDClp 400 MHz): ^0,0 (m, 6H, SiCH^, 0,369 (s, 9H, terc.3u), 1,63 (s, 3H, CH3C=C), 1,72 (m, 3H,CH3C=C), t 3,12 (s, 3H, CH3O), 3,32 (s, 3H, CHjO),. 3,349 (s, 3H, CH^O). MS (neg. ion FA3, m/z): 1023 (M~), 590, 435.
Analýza pro c 5 7 H 9-j N 0 S i vypočteno 0 66,57, H 9,11, IJ 1,36 %nalezeno 0 66,06, H 9,23, II 1,25 %. Následující representativní sloučeniny se mohou připra-vit z rapamycinu a vhodného silylovaného halogenidu použitímmetody užití k výrobě výsledné sloučeniny v příkladu 1.
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin 42-0-trimethylsilylether 42-0-trifenylsilylether 4 2-0-tri isopropylsilylether 42-0-/(1,l-dimethylethyl)difenylsilylether 42-0-tri-(fenylmethyl)silyletner 42-0-( tri fenylmethyDdimethylsilylether 42-0-fenyldimethylsilylether 42-0-allyldimethylsilylether 42-0-oktyldimethylsilylether. Příklad 2
Rapamycin 42-0-/(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl/ether-31--acetát
Za bezvodých podmínek se přidá 0,091 ml, 0,97 mmolanhydridu kyseliny octové v jendom dílu k míchanému roz-toku 1,0 g, 0,97 mmol rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/etheru obsahujícího 0,24 g, 2 mmol 4-dimethyl-aminopyridinu (OMAP) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu.Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se 9 ř vlije na 15 g vložku silikagelu. Gel se promyje dalším di-chlormethanem obsahujícím stopy methanolu. Odpaření filtrá-tu za sníženého tlaku poskytne 1,1 g surového produktu jakožluté pěny. Přečištění tohoto materiálu HPLC (silikagel 8/U,Dynamax 6QA 41 mm x 250 mm sloupec, hexan-ethylacetát 3 : 7až 1 : 1, rychlost průtoku 30 ml/min, llV-detektor na 230 nm)poskytne 0,25 g, 24 % čistého produktu jako bílé pevné látky. 1H HHR (CDClp 400 MHz) é 0,04 (m, 6H, SiCH^), 0,361 (s, 9H,terc.Bu), 1,64 (s, 3H, CK3C=C), 1,733 a 1,741 (2s, 3H, CH3C=C),2,01 (s, 3H, C0CH3), 3,125 (s, 3H, CH-jO), 3,šl (s, 3H, CH^O),3,395 (s, 3H, CH3O). 13C HMR (COC13, 400 MHz): 212,4, 211, 207,9, 206,76, 196,13,192,92, 169,33, 169,27, 169,17, 166,55, 165,33, 93,47. MS (neg. ion FA3, m/z): 1070 (M~)
Analýza pro C59Hg5H01^i vypočteno C 66,19, H 3,96, U 1,31 ;s ’ nalezeno C 65,33, H 3,91, H 1,35 Příklad 3
Rapamycin 31-acetát
Roztok 0,125 g, 0,12 mmol 42-/0-/(1,l-dimethylethyl)-dimethylsilyl/ather-31-acetátu v 1 ml kyseliny octové/vody/ THF v poměru 3:1:1- objemově, se míchá 13 hodin při tep-lotě místnosti. Rsakční směs se zředí vodou a míchá se. Pre-cipitovaná pevná látka se shromáždí, promyje se vodou a sušíse ve vakuu. Surový materiál se přečistí rychlou chromatogra-fií (na oxidu křemičitém, Merck-60-eluans dichlormethan--methanol 25 : 1), čímž se získá 0,045 g, 39 % čistého produktujako bílá pevné látky. i.'-’kó:^ Λ^ϊΛλρΜ;,,.,- ί>.}fvlv/,λ·',;.λ'.·..··.: :ι·ι·'5:.·,;:.^f1' - 10 - ΤΚ NMR (CDC13, 400 MHz): <> 1,64 (s, 3Η, CH3C=C), 1,746 a1,743 (2s, 3H, CK3C=C), 2,018 (s, 3H, COC^), 3,125(s, 3H,CH^O), 3,32 (s, 3H, CH3O), 3,39 (s, 3H, CH3O). MS (neg. ion FA3, m/z): 956 (M)~.
I Příklad 4
Rapamycin 31,42-bis-0-/(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl/ether Přebytek 0,66 g, 4,4 mmol terč.butyldimethylsilylchlo-ridu se v jednom dílu přidá k roztoku 1,0 g, 1,1 mmol rapa-mycinu a 1,0 g, 15 mmol imidazolu ve 3 ml bezvodého OMF udr-žovaném pod dusíkem. Po 43 hodinovém míchání při teplotě míst-nosti, se reakční směs zředí 100 ml vody a míchá se dalších15 minut. Precipitovaná pevná látka se shromáždí, promyjese vodou a suší se ve vakuu. Tento materiál (1,5 g bělavé pev-né látky ) se dále přečistí rychlou chromatografií (na oxidukřemičitém, Merck-60, eluens hexan-ethylacetát, 1 : 1), čímžvznikne 0,13 g, 10 % výsledné sloučeniny jako bílá pevné látky. 1H NMR (COC13, 400 MHz): £ 0,14. (m, 6H, SiCH-j), 0,926 (s, 9H, terc.Ou), 1,722 (s, .3H, CH3C=C), 1,312 a 1,314 (2s, 3H, Cíl3C = C), 3,205 (s, 3H, CH30), 3,343 (s, 3H, CH-jO), 3,479 (s, 3H, CH30). MS (neg. ion FA3, m/z): 1141 (M)~.
Analýza pro Cé3Hig^°i2Si2+2 ^2° vypočteno C 64,20, H 9,49, M 1,19 %nalezeno C 64,25, H 9,56, 0 1,07 %. a. Následující representativní sloučeniny se mohou připra-vit z rapamycinu a vhodného silylovanáno halogenidu použitímmetody užití k výrobě výsledná sloučeniny v příkladu 4.
Rapamycin 31,42-bis-O-trimethylsilyletherRapamycin 31,42-bis-O-trifenylsilylether 11
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin 31.42- bis-0-triisopropylsilylether 31.42- bis-0-/(1,l-dimethylethyl)difenylsilyl/ether 31.42- bis-0-tri-(fenylmethyl)silylether 31.42- bis-0-(trifenylmethyl)dimethylsilylether 31.42- bis-0-fenyldimethylsilylether 31.42- bis-O-allyldimsthylsilylether 31.42- bis-0-oktyldimethylsilylether.
Zastupuje:
JUDr. Zdeňkaadvok

Claims (10)

  1. - 12 - PatentovÉ NÁROKY . 1. Deriváty rapamycinu obecného vzorce I
    R1 je -SiR3R4R5, R^ je vodík nebo -SiR^R4R^, a 3 4 5 R , R a R jsou každý nezávisle alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,aralkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, trifenyl-metnylová nebo fenylová skupina. 7
  2. 2. Derivát podle nároku 1, ve kterém R“ je vodík. 13 2
  3. 3. Derivát podle nároku 1, ve kterém R je vodík a Tt Λ C R , R4 a R3 jsou alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku.
  4. 4. Derivát podle nároku 1, ve kterém r\ r^ a R^ jsoualkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku,
  5. 5. Derivát podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-0-/(1,1--dimethylethyl)dimethylsilyl/ether.
  6. 6. Derivát podle nároku 1, kterým je rapamycin 31,42--bis-0-/(1,1-dimethyl)dimethylsilyl/ether.
  7. 7. Způsob použití rapamycin 42-0-/(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/etheru k výrobě 31-substituovaných rapamycino-vých derivátů, vyznačující se tím, že seuvede do reakce rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl/ether s elektrofilním reagencem, čímž vynikne meziproduktve kterém 31-alkohol rapamycinu reagoval s elektrofilem a42-poloha je chráněna jako 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl/ether, a následující štěpení 42-silyletheru poskytne 31-substituova-nýrapamycinový derivát.
  8. 8. Způsob výroby 31-substituovaných rapamycinových de-rivátů, vyznačující se tím, že se uvede doreakce rapamycin s terč.butyldimethylsilylchloridem, čímžvznikne sloučenina, ve které 42-alkohol je chráněn jako si-lylsther, uvedením do reakce alkoholu ve 31-poloze sloučeniny s elektrofilním reagenciem, a odstraněním 42-/0-/(1,1-dimethyl-ethyl ) dimethylsilyl/etheru.
  9. 9. Derivát, kterým je rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethyl-ethyl ) dimethylsilyl/ether-3.1-acetát.
  10. 10. Derivát, kterým je rapamycin-31-acetát, Zastupuje
CS92973A 1991-04-01 1992-04-01 Rapamycin silyl ethers CS97392A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/678,380 US5120842A (en) 1991-04-01 1991-04-01 Silyl ethers of rapamycin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS97392A3 true CS97392A3 (en) 1992-12-16

Family

ID=24722543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92973A CS97392A3 (en) 1991-04-01 1992-04-01 Rapamycin silyl ethers

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5120842A (cs)
EP (1) EP0507556A1 (cs)
JP (1) JPH0578377A (cs)
KR (1) KR920019797A (cs)
AU (1) AU1389392A (cs)
CA (1) CA2063962A1 (cs)
CS (1) CS97392A3 (cs)
FI (1) FI921328L (cs)
HU (1) HUT62299A (cs)
IE (1) IE921022A1 (cs)
IL (1) IL101354A0 (cs)
MX (1) MX9201381A (cs)
NO (1) NO921217L (cs)
NZ (1) NZ242160A (cs)
ZA (1) ZA922308B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300368B6 (cs) * 1999-09-29 2009-05-06 Wyeth Zpusob výroby rapamycinového derivátu

Families Citing this family (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5349060A (en) * 1993-01-07 1994-09-20 American Home Products Corporation Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
GB9307491D0 (en) * 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
DE69430060T2 (de) 1993-04-23 2002-11-07 Abbott Laboratories, Abbott Park Antikörper von rapamycinen mit offenem ring
US7279561B1 (en) * 1993-04-23 2007-10-09 Wyeth Anti-rapamycin monoclonal antibodies
US5504091A (en) * 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5378836A (en) * 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5373014A (en) * 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
EP0729471A1 (en) * 1993-11-19 1996-09-04 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
AU687491B2 (en) * 1993-12-17 1998-02-26 Novartis Ag Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5525610A (en) * 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
MY129435A (en) 1994-10-26 2007-04-30 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
NZ311647A (en) * 1995-06-09 1999-11-29 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5780462A (en) 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US20060198867A1 (en) * 1997-09-25 2006-09-07 Abbott Laboratories, Inc. Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US8257725B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US8257726B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
US8057816B2 (en) * 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US7357942B2 (en) * 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8394398B2 (en) * 1997-09-26 2013-03-12 Abbott Laboratories Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices
US7378105B2 (en) * 1997-09-26 2008-05-27 Abbott Laboratories Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US20030216303A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Michael Ambuhl Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US8257724B2 (en) * 1998-09-24 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7960405B2 (en) * 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US20070032853A1 (en) * 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
ES2228932T3 (es) 2000-08-11 2005-04-16 Wyeth Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos.
WO2002024706A2 (en) 2000-09-19 2002-03-28 Wyeth Water soluble rapamycin esters
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
MXPA05001013A (es) * 2002-07-30 2005-05-16 Wyeth Corp Formulaciones parentales que contienen un hidroxiester de rapamicina.
BR0314013A (pt) 2002-09-06 2005-07-12 Abbott Lab Equipamento médico contendo inibidor de hidratação
WO2004060283A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
EP2517729A3 (en) * 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
SI1663978T1 (sl) * 2003-07-23 2008-02-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro substituirana omega-karboksiaril difenil secnina za zdravljenje ali preprecevanje bolezni instanj
KR20060085246A (ko) * 2003-09-18 2006-07-26 마커사이트, 인코포레이티드 경공막 전달
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7220755B2 (en) * 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
US20100030183A1 (en) * 2004-03-19 2010-02-04 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using a coated balloon
CA2559747C (en) * 2004-03-19 2013-12-31 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
US20070027523A1 (en) * 2004-03-19 2007-02-01 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon
US8431145B2 (en) * 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
CA2562962A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-10 Wyeth Process for preparing rapamycin 42-esters and fk-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies
EP1740710A1 (en) * 2004-04-27 2007-01-10 Wyeth Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1768692B8 (en) * 2004-07-01 2015-06-17 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
EP1789391B1 (en) 2004-07-23 2017-06-28 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US7901451B2 (en) * 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
JP2008520547A (ja) * 2004-10-04 2008-06-19 キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． 眼部送達のためのポリマー送達処方
MX2007005153A (es) * 2004-10-28 2007-06-26 Wyeth Corp Uso de un inhibidor del mtor en el tratamiento de leiomioma del utero.
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
WO2006086744A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
GB0503936D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
US8044200B2 (en) * 2005-03-16 2011-10-25 Endocyte, Inc. Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof
EP1871366A2 (en) * 2005-03-21 2008-01-02 Macusight, Inc. Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions
US20090216317A1 (en) * 2005-03-23 2009-08-27 Cromack Keith R Delivery of Highly Lipophilic Agents Via Medical Devices
WO2007032777A2 (en) 2005-03-23 2007-03-22 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
JP2008543277A (ja) * 2005-05-11 2008-12-04 ジェネティック テクノロジーズ リミテッド 胎児細胞を富化する方法
WO2007010012A2 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Novartis Ag Combination of a pyrimidylaminobenzamide and an mtor kinase inhibitor
CN101282745B (zh) 2005-07-25 2015-04-29 新兴产品开发西雅图有限公司 用cd37-特异性和cd20-特异性结合分子减少b-细胞
RU2470668C2 (ru) * 2005-08-19 2012-12-27 Эндосайт, Инк. Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами
BRPI0618042A2 (pt) 2005-11-04 2011-08-16 Wyeth Corp usos de uma rapamicina e de uma herceptina, produto, pacote farmacêutico, e, composição farmacêutica
RU2008122978A (ru) 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
JP2009520818A (ja) * 2005-12-20 2009-05-28 ワイス 薬物物質不純物の制御によるｃｃｉ−７７９製剤安定性の制御
US20070196850A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-23 University Of Washington Identification of aging genes through large-scale analysis
JP5528708B2 (ja) 2006-02-09 2014-06-25 参天製薬株式会社 安定な製剤ならびにそれらを調製および使用する方法
US7678901B2 (en) * 2006-02-28 2010-03-16 Wyeth Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
US7622477B2 (en) * 2006-02-28 2009-11-24 Cordis Corporation Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
JP5506378B2 (ja) * 2006-03-23 2014-05-28 参天製薬株式会社 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
JP6049160B2 (ja) 2006-09-13 2016-12-27 エリクシアー メディカル コーポレイション 大環状ラクトン化合物およびその使用方法
WO2008042216A2 (en) 2006-09-28 2008-04-10 Follica, Inc. Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair
US20080097591A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US8067055B2 (en) * 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080103584A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 Biosensors International Group Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
US20100104626A1 (en) 2007-02-16 2010-04-29 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
WO2008109347A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Yale University Methods for ex vivo administration of drugs to grafts using polymeric nanoparticles
JP5829793B2 (ja) 2007-03-14 2015-12-09 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 結合性リガンドが結合したツブリシンの薬剤送達結合体
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
JP2008305262A (ja) * 2007-06-08 2008-12-18 Konica Minolta Business Technologies Inc サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法
RU2523909C2 (ru) 2007-06-25 2014-07-27 Эндосайт, Инк. Конъюгаты, содержащие гидрофильные спейсеры линкеров
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
US20090148447A1 (en) * 2007-07-06 2009-06-11 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding Peptides Having a C-terminally Disposed Specific Binding Domain
KR100930167B1 (ko) * 2007-09-19 2009-12-07 삼성전기주식회사 초광각 광학계
CA2709272C (en) 2007-12-19 2015-03-10 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20100048912A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
JP5647098B2 (ja) 2008-03-21 2014-12-24 ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ オピオイド拮抗薬とｍＴＯＲ阻害薬を用いた治療
ATE513856T1 (de) 2008-04-11 2011-07-15 Emergent Product Dev Seattle Cd37-immuntherapeutikum und kombination mit bifunktionellem chemotherapeutikum davon
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
KR20110074758A (ko) * 2008-10-03 2011-07-01 엘릭서 메디컬 코포레이션 마크로사이클릭 락톤 화합물 및 이를 사용하는 방법
CA2937492C (en) 2008-11-11 2019-08-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin
JP2012516900A (ja) 2009-02-05 2012-07-26 トーカイ ファーマシューティカルズ，インク． ステロイド性ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン剤の新しいプロドラッグ
EP2762142A1 (en) 2009-10-30 2014-08-06 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating cancer
WO2015103447A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
US20110144577A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 John Stankus Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon
US8480620B2 (en) * 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
WO2011109833A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
RU2589696C2 (ru) 2010-04-13 2016-07-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИНГИБИТОР ЦИКЛИНЗАВИСИМОЙ КИНАЗЫ 4 ИЛИ ЦИКЛИНЗАВИСИМОЙ КИНАЗЫ 6 (CDK4/6) И ИНГИБИТОР mTOR, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
NZ602807A (en) 2010-04-16 2014-02-28 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one and an mtor inhibitor
CA2795544A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Roche Glycart Ag Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
KR101253399B1 (ko) 2010-10-26 2013-04-11 영남대학교 산학협력단 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형
AU2012229236B2 (en) 2011-03-11 2017-05-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Anti-CD40 antibodies and uses thereof
CA2833962A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 Novartis Ag Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
WO2013013708A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge Treatment of acute rejection in renal transplant
WO2013126797A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Purdue Research Foundation Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
WO2013163176A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
PL2859001T3 (pl) 2012-06-08 2016-08-31 Biotronik Ag 40-o-podstawiona pochodna estrowa rapamycyny i węglowodoru cyklicznego, kompozycje i metody
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
CN103705925B (zh) 2012-09-29 2018-03-30 段磊 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合
US9750728B2 (en) 2012-09-29 2017-09-05 Targeted Therapeutics, Llc Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway
US20150290176A1 (en) 2012-10-12 2015-10-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
IN2015DN04147A (cs) 2012-10-16 2015-10-16 Endocyte Inc
EP2914260A1 (en) 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
US9757432B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 Ohio State Innovation Foundation Materials and methods useful for treating glioblastorna
DK2968281T3 (da) 2013-03-13 2020-11-02 Univ Texas Mtor-hæmmere til forebyggelse af vækst af tarmpolyp
EP2968370A4 (en) 2013-03-14 2016-09-21 Univ Maryland AGENT FOR ANDROGEN RECEPTOR DOWNWARD CONTROL AND USES THEREOF
CN105188741A (zh) 2013-04-03 2015-12-23 阿勒丁医疗公司 新型纳米颗粒组合物
BR112016002970A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
AU2015216590A1 (en) 2014-02-11 2016-06-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a PI3K inhibitor for the treatment of cancer
AU2015237200A1 (en) 2014-03-27 2016-10-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
EP3131546B1 (en) 2014-04-16 2022-02-16 Rapamycin Holdings, Inc. Oral rapamycin preparation for use in treating feline chronic gingivo- stomatitis (fcgs)
WO2015171723A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Research Development Foundation Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to glp1 agonist therapy
MX2016015569A (es) 2014-06-02 2017-04-25 Children´S Medical Center Corp Metodos y composiciones para inmunomodulacion.
MX2017001981A (es) 2014-09-11 2017-12-12 Univ California Inhibidores de diana de rapamicina en celulas de mamifero de complejo 1 (mtorc1).
ES2746105T3 (es) 2014-10-08 2020-03-04 Epigenetics Pharma Llc Profármacos de 5-aza-pirimidina sililada útiles para tratar el cáncer
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
DK3307322T3 (da) 2015-09-04 2021-04-19 Primatope Therapeutics Inc Humaniserede anti-cd40-antistoffer og anvendelser deraf
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
CA2972296A1 (en) 2016-06-30 2017-12-30 Durect Corporation Depot formulations
UA124474C2 (uk) 2016-12-22 2021-09-22 Емджен Інк. БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
EA201990127A1 (ru) 2016-12-30 2020-08-18 Дьюрект Корпорейшн Депо-препарат
CN110603038A (zh) 2017-02-10 2019-12-20 塔姆山治疗公司 雷帕霉素类似物
WO2018213352A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US20200129486A1 (en) 2017-06-26 2020-04-30 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome
JP2020527044A (ja) 2017-07-13 2020-09-03 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＣＬＯＷ／−Ｔｒｅｇ集団の拡大増殖および免疫抑制能力を高めるための方法
CA3075046A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
CN112771054B (zh) 2018-05-01 2024-08-16 锐新医药公司 作为mTOR抑制剂的C40-、C28-及C-32连接的雷帕霉素类似物
AU2019262979B2 (en) 2018-05-01 2023-07-06 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mTOR inhibitors
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2020023418A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
AU2019310039A1 (en) 2018-07-23 2021-02-18 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
US20220047567A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of neurofibromatosis
CN113226389B (zh) 2018-11-14 2022-11-08 乐通公司 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113260619A (zh) 2018-12-18 2021-08-13 诺华股份有限公司 雷帕霉素衍生物
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN113226473B (zh) 2018-12-20 2025-05-13 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
JP7487228B2 (ja) 2019-04-08 2024-05-20 バード・ペリフェラル・バスキュラー・インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
US12337140B2 (en) 2020-09-29 2025-06-24 Enclear Therapies, Inc. Subarachnoid fluid management method and system with varying rates
KR20220011123A (ko) 2019-04-11 2022-01-27 엔클리어 테라피스, 인크. 뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
EP4007756A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP7756070B2 (ja) 2019-08-02 2025-10-17 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
BR112022007783A8 (pt) 2019-10-28 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir proteína g12c de kras e para tratar câncer
CN119424423A (zh) 2019-10-31 2025-02-14 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
PH12022550988A1 (en) 2019-11-04 2023-10-09 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
IL322454A (en) 2019-11-04 2025-09-01 Revolution Medicines Inc ras inhibitors
US20210139517A1 (en) 2019-11-08 2021-05-13 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2023501522A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改良合成法
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP7769388B2 (ja) 2019-12-12 2025-11-13 ティン セラピューティクス，インコーポレイテッド 聴覚損失の予防及び治療のための組成物及び方法
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2024521979A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｋｒａｓ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照
WO2023288046A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172858A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
AU2023275778A1 (en) 2022-05-25 2024-12-12 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating cancer with an mtor inhibitor
JP2025521232A (ja) 2022-06-10 2025-07-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 大環状ｒａｓ阻害剤
EP4551219A1 (en) 2022-07-06 2025-05-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis
WO2024028433A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders
CN120359029A (zh) 2022-10-14 2025-07-22 黑钻治疗公司 使用异喹啉或6-氮杂-喹啉衍生物治疗癌症的方法
TW202504611A (zh) 2023-03-30 2025-02-01 美商銳新醫藥公司 用於誘導ｒａｓ ｇｔｐ水解之組合物及其用途
AU2024253668A1 (en) 2023-04-07 2025-11-13 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
US12466840B2 (en) 2023-10-20 2025-11-11 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS proteins
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300368B6 (cs) * 1999-09-29 2009-05-06 Wyeth Zpusob výroby rapamycinového derivátu

Also Published As

Publication number Publication date
US5120842B1 (cs) 1993-07-06
KR920019797A (ko) 1992-11-20
HU9201031D0 (en) 1992-06-29
AU1389392A (en) 1992-10-08
IL101354A0 (en) 1992-11-15
HUT62299A (en) 1993-04-28
MX9201381A (es) 1992-10-01
CA2063962A1 (en) 1992-10-02
NO921217L (no) 1992-10-02
NZ242160A (en) 1993-10-26
US5120842A (en) 1992-06-09
EP0507556A1 (en) 1992-10-07
JPH0578377A (ja) 1993-03-30
FI921328A7 (fi) 1992-10-02
ZA922308B (en) 1993-09-30
NO921217D0 (no) 1992-03-27
IE921022A1 (en) 1992-10-07
FI921328A0 (fi) 1992-03-26
FI921328L (fi) 1992-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS97392A3 (en) Rapamycin silyl ethers
US5233036A (en) Rapamycin alkoxyesters
US5221670A (en) Rapamycin esters
RU2134267C1 (ru) Гидроксиэфиры рапамицина, способ их получения и способы лечения
US5100883A (en) Fluorinated esters of rapamycin
US5102876A (en) Reduction products of rapamycin
US5164399A (en) Rapamycin pyrazoles
US5120727A (en) Rapamycin dimers
US5387680A (en) C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5023263A (en) 42-oxorapamycin
US5120725A (en) Bicyclic rapamycins
US5378696A (en) Rapamycin esters
AU639819B2 (en) Hydrogenated rapamycin derivatives
US5922730A (en) Alkylated rapamycin derivatives
HUT73418A (en) Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds
US5358944A (en) Rapamycin esters for treating transplantation rejection
CA2067540A1 (en) Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
MXPA96004694A (en) Hydroxysteres of rapamycin, process for supreparation and pharmaceutical compositions that loscontie
WO1998009972A1 (en) Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries
US5708002A (en) Macrocyclic immunomodulators
GB2167755A (en) Cholecalciferol derivatives
EP0332178B1 (en) 2-cyclopentenone derivatives
EP0512754B1 (en) Reduction products of rapamycin as immunosuppressants antiinflammatory or antifungal agents
EP0516347A1 (en) Rapamycin derivatives
CA2066138A1 (en) Semi-synthetic immunosuppressive macrolides