CS97392A3 - Rapamycin silyl ethers - Google Patents

Rapamycin silyl ethers Download PDF

Info

Publication number
CS97392A3
CS97392A3 CS92973A CS97392A CS97392A3 CS 97392 A3 CS97392 A3 CS 97392A3 CS 92973 A CS92973 A CS 92973A CS 97392 A CS97392 A CS 97392A CS 97392 A3 CS97392 A3 CS 97392A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
rapamycin
ether
dimethylsilyl
compound
dimethylethyl
Prior art date
Application number
CS92973A
Other languages
English (en)
Inventor
Amedeo Arturo Failli
Robert John Steffan
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of CS97392A3 publication Critical patent/CS97392A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ra ir - 1 deriváty
Podstata o 33
> O 1 o 2· C· i w zí z* 1 m >'g < r- u ·< m N N? -< rapamycinu, jejich výroba a použití vynálezu r- 4ř2 -qv 1 ř í
Podstatu vynálezu tvoří deriváty raoanycinu, .kterájsou užitečné jako inunosupresivní látky, protizánátliválátky, antifungální látky a protinádorovó látky majícívzorec I
kde R1 je SiR3R4R5, 3 4 5 je atom vodíku nebo SiR R R , a - 2 - 3 4 5 R , R a R jsou každý nezávisle alkyl s 1 až 8 atomy uhlí-ku, alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 10atomy uhlíku, trifenylmethylová nebo furylová skupina. 2 Z těchto sloučenin jsou výhodná ty, ve kterých R zna-2 3 4 5 mená vodík; ty ve kterých R“ je vodík a R , R a R jsou al-3 4 kýlové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a ty, ve kterých R , Ra R^ jsou alkylove skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Sloučeniny podle vynálezu, která jsou silylovány v 42poloze se mohou vyrobit reakcí přibližná ekvimolárních množ-ství raoamycinu a vhodně substituovaného sily lovaného halo-genidu v přítomnosti zásady takové jako imidazol (viz E.J.Corey, 3. Am. Cgen. Soc., 94, 6190, 1972). 3ylo překvapující, že 42. poloha může být selektivněsilylována v přítomnosti dalších nydroxylových skupin na14 - a 31-poloze rapamycinu, ačkoli funkcionální skupinováreaktivita nemůže být snadno předvídatelná u poly-funkciona-lizovanáho makrocyklickáho kruhu (R. 3. Woodward a další, J. Am. Snem. Soc., 103, 3215, 1931).
Sloučeniny silylované jak na 31 - tak na 42-poloháchse mohou připravit uvedením do reakce rapamycinu, v přítom-nosti vhodné zásady, takové jako imidazol, s přebytkem si-lylačního činidla.
Silylační reagencia užitá k výrobě sloučenin podle vy-nálezu jsou komerčně dostupná nebo se mohou připravit metoda-mi popsanými v literatuře.
Imunosupresivní aktivita byla hodnocena v in vitrostandardním farmakologickém testovním postupu k měření pro-liferace lymfoxytů (LAF). 3
Komitogenem vyvolaný thymocytový proliferační postup(LAF) byl užit jako in vitro měřítko imunosupresivníchúčinků vybraných sloučenin. Krátce, buňky z thymu normál-ních BALB/c myší jsou kultivovány 72 hodin s PHA a IL-1 aimpulsově modulovány tritiovaným thymidinem během posled-ních šesti hodin. Buňky jsou kultivovány s a bez různýchkoncentrací rapamycinu, cyklosporinu A nebo testovanásloučeniny. Buňky jsou shromážděny a inkorporovaná radio-aktivita je určena. Inhibice lymfoproliferace je stanovenajako procentuální změna v impulsech za minutu proti kontro-lám neovlivněným látkou. Výsledky jsou vyjádřeny I^g· Následující tabulka shrnuje výsledky representativnísloučeniny podle tohoto vynálezu v LAF standardním testovnímpostupu. sloučenina IC 5 Q (π M) příklad 1 45,3
Rapamycin 3,2 —--- .3 Výsledky tohoto standardního farmakologickeho testová- i něho postupu pro representativní sloučeninu podle vynálezu 1
ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako I
imunosupresivní činidla. I : i
Antifungální aktivita representativní sloučeniny bylaměřena proti pěti kmenům Candida albicans s užitím destičkovétestovní procedury k měření inhibice. Následující popis repre- j sentuje typicky užívanou proceduru. Sloučenina jež byla těsto- , vána, byla umístěna na sterilní suché 6,3 mm destičková desky a nechaly se uschnout. Agarové destičky byly inokulovány plís- ' němi a ponechány ztuhnout. Impregnovaná disky byly položeny 1 na inokulované agarové povrchy a inkubovány po dobu potřebnou oro určitou kulturu. Následující tabulka ukazuje výsledky ii 'Sí>\;;,'.ί.' j?.'. 'í'7-ít1í*.·-; získané v této standardní forma holosické testované procedu-ře pro protiplísnovou aktivitu a jsou vyjádřeny v MIC (/ug/ml)k inhibici růstu.
Kmeny Candida albicans sloučenina ATCC 10231 ATCC 3346 ATCC 33247 ATCC 33243 3669 příklad 1 0,2 >0,4 0,2 >0,4 >0,4
Rapamycin 0,003 0,025 0,003 0,006 0,025 Výsledky táto standardní testované farmakologické proce-dury pro representativní sloučeninu podle vynálezu demonstru-jí, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečná jako antifun-gální látky.
Protože jsou sloučeniny podle vynálezu strukturně podob-né raparnycinu a mají podobný profil aktivity jako rapamycin,uvažuje se, že sloučeniny podle vynálezu mají taká orotinádo-rovou aktivitu.
Založeno na výsledcích těchto standardních.farmakologic-kých testovnách postupů, jsou sloučeniny podle vynálezu uži-tečná v léčení odmítnutí transplantátů jako jsou srdeční,ledvinové, jaterní, kostní dřeně a kožní transplantáty,autoimunních onemocnění, takových jako luous, rheumatoidníarthritida, diabetes mellitus, myasthenia gravis a sklerosismultiplex, a zánětlivých onemocnění, takových jako psoriasa,dermatitis, ekzém, soberhoe, zánětlivá onemocnění střev aoční uveitis, pevných nádorů a plísňových onemocnění.
Nadto vynález je tvořen metodou použití sloučeniny zpříkladu 1 v selektivní výrobě 31-substituovaných derivátůraparnycinu. Tento způsob je popsán níže.
Když je ranamycin uveden do reakce s jedním ekvivalen- tem terč.butyldimethylsilylcnloridu je 42. poloha selektivně - 5 - silylována a tak ponechává polohu 31 dostupnou pro následnoureakci s vhodným elektrofilním reagenciem. Například, je-liužit anhydrid kyseliny octové jako elektrofil, je vytvořenodpovídající 42-silylovaný, 31-acetylrapamycin. Poloha 42může pak být zbavena ochranná skupiny za mírných podmínek,takových jako pomocí kyseliny octová, k poskytnutí derivátůrapamycinu substituovaných .na poloze 31.
Tento způsob proto poskytuje obecnou metodu selektivnívýroby 31-substituovaných derivátů rapamycinu, a proto vylu-čuje potřebu chromatografického oddělení 31-derivátů za smě-si 31-, 42- a 31,42-substituovaných rapamycinu, když je rapa-mycin jednoduše uveden do reakce s elektrofilem.
Representativní sloučenina rapamycin-31-acetát bylavyrobena svrchu uvedeným způsobem a je užitečná jako imuno-suoresivní činidlo působením svojí aktivity v LAF standardní-ho farmakologického tastovního postupu popsaného svrchu.teto sloučeniny v LAF postupu byla 56,5/uM, zatímcorapamycinměl 7,3/UM, když byl hodnocen současně s rapamycin-31- -acetátem. Protože je tato sloučenina strukturně podobnárapamycinu a má podobný profil aktivity jako rapamycin v LAFpostupu, je uvažováno, že má orotinádorovou a protiplísnovouaktivitu. Má se za to, že meziprodukt 42-/3-/(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilyl/ether-31-acetát, má stejný profil akti-vity jak svrchu uvedeno.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být aplikovanésamotné nebo s farmaceutickým nosičem S3vcům, kteří to po-třebují. Farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný.
Pevný nosič může zahrnovat jednu nebo více látek, kterémohou rovněž působit jako aromatizující činidla, lubrikancia,solubisátory, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky,stlačovací pomocné látky, vazební látky nebo tablety desin-tegrující činidla, může rovněž jít o enlapenlační materiál. U prášků novič je jemně dělená pevná látka, která je vesměsi s jemně delěnou aktivní složkou. V tabulkách, aktivnísložka je smíšená s nosičem majícím nezbytné kompresní vlast-nosti ve vhodných poměrech a je kompaktní v žádané velikostia tvaru. Vhodné pevné nosiče zahrnují fosforečnan vápenatý,stearan horečnatý, mastek, cukry, laktosu, dextrin, škrob,želatinu, celulosu', metnýlcelulosu, sodnou sůl karboxymethyl-celulosy, pólyvinylpyrrolidon, níkotající vosky a iontoměni-čová pryskyřice.
Tekuté nosiče jsou užívány v přípravě roztoků, suspenzí,emulzí, sirupů, elixírů a tlakovaných přípravků. Aktivní slož-ka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky při-jatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo,směs obojího nebo farmaceuticky přijatelná oleje nebo tuky.Tekutý nosič může obsahovat další vhodná farmaceutické prídat-né látky takové jako solubilizátory, emulsifikátory, pufry,barviva, regulátory.viskosity, ochranné látky, sladidla, aro-matizující látky, suspendující činidlo, zahuštovadla, stabili-zátory nebo osmoregulátory. Vhodné příklady tekutých nosičůpro orální a parenterální aplikaci zahrnují vodu (částečněobsahující přídatné látky jak svrchu uvedeno, například celu-losová deriváty, výhodně roztok sodné soli karboxymethylcelu-losy), alkoholy (včetně monohydrických alkoholů a polykydric-ké alkoholy například glykoly) a jejich deriváty a oleje (na-příklad frakcionovaný kokosový olej nebo arašídový olej). Proparenterální aplikaci, nosič může být taká ester oleje takovýjako ethyloleát a isooropylmyristát. Sterilní kapalné nosičejsou užitečná ve sterilních tekutých formách přípravků pro pa-renterální aplikaci. Tekutá nosiče pro tlakované přípravky mo-hou být halogenované uhlovodíky nebo ostatní farmaceutickypřijatelné hnací látky.
Tekuté farmaceutická přípravky, které jsou sterilní roz-toky nebo suspenze mohou být užity například pro intramusku-lami, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilníroztoky mohou být aplikovány intravenosně. Sloučenina může
I 7 také být aplikována orálně bud v kapalné nebo pevné formě i přípravků. Výhodně, je farmaceutický přípravek v jednotková dáv-ková formě, například jako tablety nebo kapsle. V takováformě, přípravek je rozdělen v jednotkové dávky obsahujícívhodná množství aktivní složky; jednotková dávková formy mo-hou být zabalená přípravky, například balená prášky, lahvič-ky, ampulky, předem naplněné stříkačky nebo taštičky obsahu-jící kapaliny. Dávková jednotková forma může být napříkladsamotná kapsle nebo tableta, nebo může být přiměřený početjakýchkoli takových přípravků v balíčková formě. Užití dáv- 1 kování v léčení musí být subjektivně určeno ošetřujícím lé- kařem.
Iladto sloučeniny podle vynálezu mohou být užity jakoroztok, krám nebo voda k omývání zpracováním s farmaceutickypřijatelnými nosiči obsahující 0,1 - 0x5 procent, výhodná 2 %aktivní sloučeniny, která mohou být aplikovány na místa posti-žená plísněmi. ; Příklady provedení vynálezu ; i Následující příklady ilustrují výrobu representativních <
I sloučenin podle tohoto vynálezu. ΐ Příklad 1 j
Papamycin 42-0-/(1,1-dimethylathyl)dimethylsilyl/ether ΐ í 0,3 g, 5,4 mmol terč.butyldimethylsilylchloridu byl v ? jedná porci přidán k roztoku 5 g, 5,4 mmol rapamycinu a 1,1 g, s 16,2 mmol imidazolu ve 20 ml bezvodého Di-IF udržovaného pod dusíkem. PO 72 hodinovém míchání při pokojová teplotě, reakč- · ní směs byla zředěna vodou a míchána dalších 15 minut. Preci- ;κ·ύτ:; řJWÍ pitovaná pevná látka byla shromážděna, promyta vodou a suše-na ve vakuu, čímž vzniklo 5,5 g výsledné sloučeniny. 1H NMR (CDClp 400 MHz): ^0,0 (m, 6H, SiCH^, 0,369 (s, 9H, terc.3u), 1,63 (s, 3H, CH3C=C), 1,72 (m, 3H,CH3C=C), t 3,12 (s, 3H, CH3O), 3,32 (s, 3H, CHjO),. 3,349 (s, 3H, CH^O). MS (neg. ion FA3, m/z): 1023 (M~), 590, 435.
Analýza pro c 5 7 H 9-j N 0 S i vypočteno 0 66,57, H 9,11, IJ 1,36 %nalezeno 0 66,06, H 9,23, II 1,25 %. Následující representativní sloučeniny se mohou připra-vit z rapamycinu a vhodného silylovaného halogenidu použitímmetody užití k výrobě výsledné sloučeniny v příkladu 1.
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin 42-0-trimethylsilylether 42-0-trifenylsilylether 4 2-0-tri isopropylsilylether 42-0-/(1,l-dimethylethyl)difenylsilylether 42-0-tri-(fenylmethyl)silyletner 42-0-( tri fenylmethyDdimethylsilylether 42-0-fenyldimethylsilylether 42-0-allyldimethylsilylether 42-0-oktyldimethylsilylether. Příklad 2
Rapamycin 42-0-/(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl/ether-31--acetát
Za bezvodých podmínek se přidá 0,091 ml, 0,97 mmolanhydridu kyseliny octové v jendom dílu k míchanému roz-toku 1,0 g, 0,97 mmol rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/etheru obsahujícího 0,24 g, 2 mmol 4-dimethyl-aminopyridinu (OMAP) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu.Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se 9 ř vlije na 15 g vložku silikagelu. Gel se promyje dalším di-chlormethanem obsahujícím stopy methanolu. Odpaření filtrá-tu za sníženého tlaku poskytne 1,1 g surového produktu jakožluté pěny. Přečištění tohoto materiálu HPLC (silikagel 8/U,Dynamax 6QA 41 mm x 250 mm sloupec, hexan-ethylacetát 3 : 7až 1 : 1, rychlost průtoku 30 ml/min, llV-detektor na 230 nm)poskytne 0,25 g, 24 % čistého produktu jako bílé pevné látky. 1H HHR (CDClp 400 MHz) é 0,04 (m, 6H, SiCH^), 0,361 (s, 9H,terc.Bu), 1,64 (s, 3H, CK3C=C), 1,733 a 1,741 (2s, 3H, CH3C=C),2,01 (s, 3H, C0CH3), 3,125 (s, 3H, CH-jO), 3,šl (s, 3H, CH^O),3,395 (s, 3H, CH3O). 13C HMR (COC13, 400 MHz): 212,4, 211, 207,9, 206,76, 196,13,192,92, 169,33, 169,27, 169,17, 166,55, 165,33, 93,47. MS (neg. ion FA3, m/z): 1070 (M~)
Analýza pro C59Hg5H01^i vypočteno C 66,19, H 3,96, U 1,31 ;s ’ nalezeno C 65,33, H 3,91, H 1,35 Příklad 3
Rapamycin 31-acetát
Roztok 0,125 g, 0,12 mmol 42-/0-/(1,l-dimethylethyl)-dimethylsilyl/ather-31-acetátu v 1 ml kyseliny octové/vody/ THF v poměru 3:1:1- objemově, se míchá 13 hodin při tep-lotě místnosti. Rsakční směs se zředí vodou a míchá se. Pre-cipitovaná pevná látka se shromáždí, promyje se vodou a sušíse ve vakuu. Surový materiál se přečistí rychlou chromatogra-fií (na oxidu křemičitém, Merck-60-eluans dichlormethan--methanol 25 : 1), čímž se získá 0,045 g, 39 % čistého produktujako bílá pevné látky. i.'-’kó:^ Λ^ϊΛλρΜ;,,.,- ί>.}fvlv/,λ·',;.λ'.·..··.: :ι·ι·'5:.·,;:.^f1' - 10 - ΤΚ NMR (CDC13, 400 MHz): <> 1,64 (s, 3Η, CH3C=C), 1,746 a1,743 (2s, 3H, CK3C=C), 2,018 (s, 3H, COC^), 3,125(s, 3H,CH^O), 3,32 (s, 3H, CH3O), 3,39 (s, 3H, CH3O). MS (neg. ion FA3, m/z): 956 (M)~.
I Příklad 4
Rapamycin 31,42-bis-0-/(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl/ether Přebytek 0,66 g, 4,4 mmol terč.butyldimethylsilylchlo-ridu se v jednom dílu přidá k roztoku 1,0 g, 1,1 mmol rapa-mycinu a 1,0 g, 15 mmol imidazolu ve 3 ml bezvodého OMF udr-žovaném pod dusíkem. Po 43 hodinovém míchání při teplotě míst-nosti, se reakční směs zředí 100 ml vody a míchá se dalších15 minut. Precipitovaná pevná látka se shromáždí, promyjese vodou a suší se ve vakuu. Tento materiál (1,5 g bělavé pev-né látky ) se dále přečistí rychlou chromatografií (na oxidukřemičitém, Merck-60, eluens hexan-ethylacetát, 1 : 1), čímžvznikne 0,13 g, 10 % výsledné sloučeniny jako bílá pevné látky. 1H NMR (COC13, 400 MHz): £ 0,14. (m, 6H, SiCH-j), 0,926 (s, 9H, terc.Ou), 1,722 (s, .3H, CH3C=C), 1,312 a 1,314 (2s, 3H, Cíl3C = C), 3,205 (s, 3H, CH30), 3,343 (s, 3H, CH-jO), 3,479 (s, 3H, CH30). MS (neg. ion FA3, m/z): 1141 (M)~.
Analýza pro Cé3Hig^°i2Si2+2 ^2° vypočteno C 64,20, H 9,49, M 1,19 %nalezeno C 64,25, H 9,56, 0 1,07 %. a. Následující representativní sloučeniny se mohou připra-vit z rapamycinu a vhodného silylovanáno halogenidu použitímmetody užití k výrobě výsledná sloučeniny v příkladu 4.
Rapamycin 31,42-bis-O-trimethylsilyletherRapamycin 31,42-bis-O-trifenylsilylether 11
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin
Rapamycin 31.42- bis-0-triisopropylsilylether 31.42- bis-0-/(1,l-dimethylethyl)difenylsilyl/ether 31.42- bis-0-tri-(fenylmethyl)silylether 31.42- bis-0-(trifenylmethyl)dimethylsilylether 31.42- bis-0-fenyldimethylsilylether 31.42- bis-O-allyldimsthylsilylether 31.42- bis-0-oktyldimethylsilylether.
Zastupuje:
JUDr. Zdeňkaadvok

Claims (10)

  1. - 12 - PatentovÉ NÁROKY . 1. Deriváty rapamycinu obecného vzorce I
    R1 je -SiR3R4R5, R^ je vodík nebo -SiR^R4R^, a 3 4 5 R , R a R jsou každý nezávisle alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,aralkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, trifenyl-metnylová nebo fenylová skupina. 7
  2. 2. Derivát podle nároku 1, ve kterém R“ je vodík. 13 2
  3. 3. Derivát podle nároku 1, ve kterém R je vodík a Tt Λ C R , R4 a R3 jsou alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku.
  4. 4. Derivát podle nároku 1, ve kterém r\ r^ a R^ jsoualkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku,
  5. 5. Derivát podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-0-/(1,1--dimethylethyl)dimethylsilyl/ether.
  6. 6. Derivát podle nároku 1, kterým je rapamycin 31,42--bis-0-/(1,1-dimethyl)dimethylsilyl/ether.
  7. 7. Způsob použití rapamycin 42-0-/(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/etheru k výrobě 31-substituovaných rapamycino-vých derivátů, vyznačující se tím, že seuvede do reakce rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl/ether s elektrofilním reagencem, čímž vynikne meziproduktve kterém 31-alkohol rapamycinu reagoval s elektrofilem a42-poloha je chráněna jako 42-/0-/(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl/ether, a následující štěpení 42-silyletheru poskytne 31-substituova-nýrapamycinový derivát.
  8. 8. Způsob výroby 31-substituovaných rapamycinových de-rivátů, vyznačující se tím, že se uvede doreakce rapamycin s terč.butyldimethylsilylchloridem, čímžvznikne sloučenina, ve které 42-alkohol je chráněn jako si-lylsther, uvedením do reakce alkoholu ve 31-poloze sloučeniny s elektrofilním reagenciem, a odstraněním 42-/0-/(1,1-dimethyl-ethyl ) dimethylsilyl/etheru.
  9. 9. Derivát, kterým je rapamycin 42-/0-/(1,1-dimethyl-ethyl ) dimethylsilyl/ether-3.1-acetát.
  10. 10. Derivát, kterým je rapamycin-31-acetát, Zastupuje
CS92973A 1991-04-01 1992-04-01 Rapamycin silyl ethers CS97392A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/678,380 US5120842A (en) 1991-04-01 1991-04-01 Silyl ethers of rapamycin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS97392A3 true CS97392A3 (en) 1992-12-16

Family

ID=24722543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92973A CS97392A3 (en) 1991-04-01 1992-04-01 Rapamycin silyl ethers

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5120842A (cs)
EP (1) EP0507556A1 (cs)
JP (1) JPH0578377A (cs)
KR (1) KR920019797A (cs)
AU (1) AU1389392A (cs)
CA (1) CA2063962A1 (cs)
CS (1) CS97392A3 (cs)
FI (1) FI921328A7 (cs)
HU (1) HUT62299A (cs)
IE (1) IE921022A1 (cs)
IL (1) IL101354A0 (cs)
MX (1) MX9201381A (cs)
NO (1) NO921217L (cs)
NZ (1) NZ242160A (cs)
ZA (1) ZA922308B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300368B6 (cs) * 1999-09-29 2009-05-06 Wyeth Zpusob výroby rapamycinového derivátu

Families Citing this family (290)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5349060A (en) * 1993-01-07 1994-09-20 American Home Products Corporation Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
GB9307491D0 (en) * 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
US7279561B1 (en) * 1993-04-23 2007-10-09 Wyeth Anti-rapamycin monoclonal antibodies
ES2176245T3 (es) 1993-04-23 2002-12-01 Wyeth Corp Anticuerpos de ramapicinas de ciclo abierto.
US5504091A (en) * 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5378836A (en) * 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5373014A (en) * 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
WO1995014023A1 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
ATE191218T1 (de) * 1993-12-17 2000-04-15 Novartis Ag Rapamycin-derivate als immunosuppressoren
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5525610A (en) * 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
IL115742A (en) 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
ES2187660T3 (es) 1995-06-09 2003-06-16 Novartis Ag Derivados de rapamicina.
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US20060198867A1 (en) * 1997-09-25 2006-09-07 Abbott Laboratories, Inc. Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) * 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US7357942B2 (en) * 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8257725B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US8257726B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
US7378105B2 (en) * 1997-09-26 2008-05-27 Abbott Laboratories Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8394398B2 (en) * 1997-09-26 2013-03-12 Abbott Laboratories Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices
US8057816B2 (en) * 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US20030216303A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Michael Ambuhl Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US8257724B2 (en) * 1998-09-24 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7960405B2 (en) * 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
ATE278421T1 (de) 2000-08-11 2004-10-15 Wyeth Corp Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms
ES2313983T3 (es) 2000-09-19 2009-03-16 Wyeth Esteres hidrosolubles de rapamicina.
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
US7682387B2 (en) * 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
JP2005537285A (ja) 2002-07-30 2005-12-08 ワイス ラパマイシンヒドロキシエステルを含有する非経口製剤
JP2005537854A (ja) 2002-09-06 2005-12-15 アボット・ラボラトリーズ 水和抑制剤を具備する医療器具
WO2004060283A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
EP2517729A3 (en) * 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US20070020704A1 (en) 2003-05-20 2007-01-25 Scott Wilhelm Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US8637553B2 (en) * 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
JP2007505932A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 マクサイト， インコーポレイテッド 経強膜送達
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7220755B2 (en) * 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
US20070027523A1 (en) * 2004-03-19 2007-02-01 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon
US20100030183A1 (en) * 2004-03-19 2010-02-04 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using a coated balloon
US8431145B2 (en) * 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
EP2301619B1 (en) * 2004-03-19 2017-05-10 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
AU2005238432A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-10 Wyeth Process for preparing rapamycin 42-esters and FK-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies
WO2005106007A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Wyeth Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
JP2008512350A (ja) * 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
CN101098854B (zh) 2004-07-23 2012-12-05 恩多塞特公司 二价连接体及其轭合物
US7901451B2 (en) 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
WO2006041942A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
JP2008518966A (ja) * 2004-10-28 2008-06-05 ワイス 子宮平滑筋腫の治療におけるｍＴＯＲ阻害剤の使用
GB2438544A (en) 2005-02-09 2007-11-28 Cooper Internat Corp Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
GB0503936D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
CN101175757B (zh) * 2005-03-16 2012-11-14 恩多塞特公司 蝶酸及其缀合物的合成和纯化
JP2008533204A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 マクサイト， インコーポレイテッド 病気又は症状の治療のためのドラッグ送達システム
EP3138531A1 (en) 2005-03-23 2017-03-08 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
EP1868663B1 (en) * 2005-03-23 2011-11-16 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
CA2651367A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Genetic Technologies Limited Methods of enriching fetal cells
EP1909794A2 (en) 2005-07-20 2008-04-16 Novartis AG Combination of organic compounds
RS53318B (sr) 2005-07-25 2014-10-31 Emergent Product Development Seattle, Llc Smanjenje broja b-ćelija upotrebom cd37-specifično i cd20-specifično vezujućih molekula
CN103893778A (zh) * 2005-08-19 2014-07-02 恩多塞特公司 多药物配体缀合物
AR057854A1 (es) 2005-11-04 2007-12-19 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
TW200731967A (en) * 2005-12-20 2007-09-01 Wyeth Corp Control of CCI-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
US20070196850A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-23 University Of Washington Identification of aging genes through large-scale analysis
AU2007212271B2 (en) 2006-02-09 2012-11-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
US7622477B2 (en) * 2006-02-28 2009-11-24 Cordis Corporation Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
US7678901B2 (en) * 2006-02-28 2010-03-16 Wyeth Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
EP2001466B1 (en) 2006-03-23 2016-01-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Low-dose rapamycin for the treatment of vascular permeability-related diseases
US7883855B2 (en) * 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
CN101557814B (zh) 2006-09-13 2015-05-20 万能医药公司 大环内酯化合物及它们的使用方法
WO2008042216A2 (en) 2006-09-28 2008-04-10 Follica, Inc. Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair
US8067055B2 (en) * 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080097591A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080103584A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 Biosensors International Group Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
US20100151436A1 (en) * 2007-03-02 2010-06-17 Fong Peter M Methods for Ex Vivo Administration of Drugs to Grafts Using Polymeric Nanoparticles
EP2139523B1 (en) 2007-03-14 2014-10-22 Endocyte, Inc. Conjugates of folate and tubulysin for targeted drug delivery
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
JP2008305262A (ja) * 2007-06-08 2008-12-18 Konica Minolta Business Technologies Inc サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
JP5690589B2 (ja) 2007-06-25 2015-03-25 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 親水性スペーサーリンカーを含有する結合体
WO2009023386A2 (en) * 2007-07-06 2009-02-19 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding peptides having a c-terminally disposed specific binding domain
KR100930167B1 (ko) * 2007-09-19 2009-12-07 삼성전기주식회사 초광각 광학계
WO2009078875A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20100048912A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
WO2009117669A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
JP6013733B2 (ja) 2008-04-11 2016-10-25 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
JP2012504654A (ja) * 2008-10-03 2012-02-23 エリクシアー メディカル コーポレイション 多環状ラクトン化合物およびその使用方法
CA2743491C (en) 2008-11-11 2016-10-11 Zelton Dave Sharp Inhibition of mammalian target of rapamycin
EP2393827B1 (en) 2009-02-05 2015-10-07 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
EP2762142A1 (en) 2009-10-30 2014-08-06 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating cancer
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
US20110144577A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 John Stankus Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
US8480620B2 (en) * 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
CA2792258A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
US20130035336A1 (en) 2010-04-13 2013-02-07 Novartis Ag Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase (cdk4/6) inhibitor for treating cancer
EP2558082A1 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Combination of organic compounds
WO2011134899A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Roche Glycart Ag Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
KR101253399B1 (ko) 2010-10-26 2013-04-11 영남대학교 산학협력단 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형
EP4338750A3 (en) 2011-03-11 2024-05-15 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Anti-cd40 antibodies and uses thereof
PH12013502077A1 (en) 2011-04-25 2013-12-16 Novartis Ag Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
WO2013013708A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge Treatment of acute rejection in renal transplant
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
EP2841098A4 (en) 2012-04-23 2016-03-02 Allertein Therapeutics Llc NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES
CN104203959B (zh) 2012-06-08 2017-09-15 百多力股份公司 雷帕霉素40‑o‑环状烃酯、组合物和方法
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
CN103705925B (zh) 2012-09-29 2018-03-30 段磊 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合
US9750728B2 (en) 2012-09-29 2017-09-05 Targeted Therapeutics, Llc Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway
CA2926747A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Arlan RICHARDSON Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
SG11201502896XA (en) 2012-10-16 2015-05-28 Endocyte Inc Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
EP2914260A1 (en) 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
WO2014078522A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Ohio State Innovation Foundation Materials and methods useful for treating glioblastoma
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
WO2014153215A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland,Baltimore Office Of Technology Transfer Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
MX375502B (es) 2013-04-03 2025-03-04 N Fold Llc Composiciones de nanoparticulas novedosas.
WO2015023710A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
EP3089737B1 (en) 2013-12-31 2021-11-03 Rapamycin Holdings, LLC Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
WO2015121795A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer
EP3122376A4 (en) 2014-03-27 2017-12-20 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
EP3131546B1 (en) 2014-04-16 2022-02-16 Rapamycin Holdings, Inc. Oral rapamycin preparation for use in treating feline chronic gingivo- stomatitis (fcgs)
US10258639B2 (en) 2014-05-06 2019-04-16 Research Development Foundation Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to GLP1 agonist therapy
WO2015187541A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
CA2960992C (en) 2014-09-11 2024-04-09 The Regents Of The University Of California Mtorc1 inhibitors
EP3204121B1 (en) 2014-10-08 2019-06-19 Epigenetics Pharma LLC Silylated 5-aza-pyrimidine prodrugs useful for treating cancer
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
KR102779818B1 (ko) 2015-09-04 2025-03-11 프리마토프 테라퓨틱스 인크. 인간화 항-cd40 항체 및 그의 용도
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
EP3478285A4 (en) 2016-06-30 2020-07-22 Durect Corporation DEPOSIT FORMULATIONS
SG11201906223TA (en) 2016-12-22 2019-08-27 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
EA201990127A1 (ru) 2016-12-30 2020-08-18 Дьюрект Корпорейшн Депо-препарат
EP3576736A4 (en) 2017-02-10 2020-08-26 Torcept Therapeutics Inc. RAPAMYCIN ANALOGUE
EP3848065B1 (en) 2017-05-15 2023-07-26 C. R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2019002168A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING OLMSTED SYNDROME
US20210147801A1 (en) 2017-07-13 2021-05-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/- tregs
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
RS64272B1 (sr) 2018-05-01 2023-07-31 Revolution Medicines Inc C40-, c28- i c-32-vezani analozi rapamicina kao inhibitori mtor
EP3788050B1 (en) 2018-05-01 2024-08-28 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3107352A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
EP3826649A4 (en) 2018-07-23 2022-07-20 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
US20220047567A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of neurofibromatosis
CN113226389B (zh) 2018-11-14 2022-11-08 乐通公司 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020128861A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Novartis Ag Rapamycin derivatives
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US12441705B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
MX2021007104A (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
US20220176084A1 (en) 2019-04-08 2022-06-09 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
KR20220011123A (ko) 2019-04-11 2022-01-27 엔클리어 테라피스, 인크. 뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN118834208A (zh) 2019-05-21 2024-10-25 美国安进公司 固态形式
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
ES3051917T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
PH12022551027A1 (en) 2019-10-28 2023-05-29 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
MX2022005357A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP4058432A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114728960B (zh) 2019-11-14 2025-05-27 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP7769388B2 (ja) 2019-12-12 2025-11-13 ティン セラピューティクス，インコーポレイテッド 聴覚損失の予防及び治療のための組成物及び方法
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
KR20230081726A (ko) 2020-09-03 2023-06-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도
TW202227460A (zh) 2020-09-15 2022-07-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CA3197180A1 (en) 2020-09-29 2022-04-07 Enclear Therapies, Inc. Subarachnoid fluid management method and system
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
US12252497B2 (en) 2021-05-05 2025-03-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
MX2023013085A (es) 2021-05-05 2023-11-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
JP2024521979A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｋｒａｓ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照
WO2023288046A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
MX2024010828A (es) 2022-03-07 2024-09-17 Amgen Inc Procedimiento para preparar 4-metil-2-propan-2-il-piridin-3-carbon itrilo.
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
CA3256390A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Revolution Medicines, Inc. CANCER TREATMENT METHODS USING AN MTOR INHIBITOR
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20260000658A1 (en) 2022-07-06 2026-01-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis
EP4565217A1 (en) 2022-08-04 2025-06-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders
CR20250141A (es) 2022-10-14 2025-05-26 Black Diamond Therapeutics Inc Métodos de tratamiento del cáncer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300368B6 (cs) * 1999-09-29 2009-05-06 Wyeth Zpusob výroby rapamycinového derivátu

Also Published As

Publication number Publication date
FI921328L (fi) 1992-10-02
JPH0578377A (ja) 1993-03-30
FI921328A7 (fi) 1992-10-02
HU9201031D0 (en) 1992-06-29
HUT62299A (en) 1993-04-28
US5120842B1 (cs) 1993-07-06
IL101354A0 (en) 1992-11-15
IE921022A1 (en) 1992-10-07
US5120842A (en) 1992-06-09
NO921217L (no) 1992-10-02
MX9201381A (es) 1992-10-01
NZ242160A (en) 1993-10-26
FI921328A0 (fi) 1992-03-26
NO921217D0 (no) 1992-03-27
ZA922308B (en) 1993-09-30
CA2063962A1 (en) 1992-10-02
AU1389392A (en) 1992-10-08
KR920019797A (ko) 1992-11-20
EP0507556A1 (en) 1992-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS97392A3 (en) Rapamycin silyl ethers
US5233036A (en) Rapamycin alkoxyesters
US5221670A (en) Rapamycin esters
RU2134267C1 (ru) Гидроксиэфиры рапамицина, способ их получения и способы лечения
US5100883A (en) Fluorinated esters of rapamycin
US5102876A (en) Reduction products of rapamycin
US5164399A (en) Rapamycin pyrazoles
US5120727A (en) Rapamycin dimers
US5023263A (en) 42-oxorapamycin
US5120725A (en) Bicyclic rapamycins
US5378696A (en) Rapamycin esters
AU639819B2 (en) Hydrogenated rapamycin derivatives
US5922730A (en) Alkylated rapamycin derivatives
HUT73418A (en) Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds
US5358944A (en) Rapamycin esters for treating transplantation rejection
CA2067540A1 (en) Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
HUT74675A (en) C-22-ring stabilized rapamycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MXPA96004694A (en) Hydroxysteres of rapamycin, process for supreparation and pharmaceutical compositions that loscontie
WO1998009972A1 (en) Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries
CN1235608A (zh) 烷基化的雷帕霉素衍生物
US5708002A (en) Macrocyclic immunomodulators
GB2167755A (en) Cholecalciferol derivatives
EP0332178B1 (en) 2-cyclopentenone derivatives
EP0512754B1 (en) Reduction products of rapamycin as immunosuppressants antiinflammatory or antifungal agents
EP0516347A1 (en) Rapamycin derivatives