CN86104874A - 制造微脂粒之方法及组成 - Google Patents

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Abstract

水合剂，如精氨酸或谷氨酸与微脂粒形成材料混合可得前一微脂粒凝胶，于水溶液中自动形成高度稳定性微脂粒并具有极高捕集效率。

Description

本发明系有关新颖微脂粒形成的组成，可提供形成微脂粒之新方法;特别是，本发明系有关使用水合剂，该化合物至少有二个可离子化基团，与微脂粒形成材料制成凝胶;该凝胶当以水溶液稀释时可自动形成微脂粒。
曾经发表过多种方法以制造不同类别及大小之微脂粒并用胶囊把活性成份封闭圮来;其中大部份方法集中在使用有机溶剂以确保在分散于含水系统之前磷脂与脂肪酸可完全且均匀地溶解;第二种发展系使用超声波照射以便分散磷脂/脂肪酸物料。
例如Robinson，Trans.Faraday    Soc.，56∶1260（1960）及Papahadjopoulos等人在〔Biochim.Biophys.Act，135，639（1967）〕，描述从二相醚/水系统形成磷脂分散液，包括将氮冒泡通过混合物而蒸发醚。类似地，Chowhan等人，在Biochim.Biophys.Acta.266∶320（1972）描述曾经使用氯仿以确保磷脂在分散之前完全且彻底地混合。超声波分散，首先由D.Papahadjopoulos及N.Miller在Biochim.Biophys.Acta.135∶624（1967）所述，产生小的单层胶囊，但因为包囊之效率低故此技术有限制。Batzri及Kron等人在〔Biochim.Biophys.Acta.198∶1015（1973）〕使用一种技术将有机相（乙醇）内之脂质注射入水溶液内。Deamer及Bangham将醚使用于实质上相同技术中〔Biochim.Biophys.Acta.443∶619（1976）〕。
又另一种技术及从含有磷酯醯丝氨酸衍生物而得之胞囊中由钙诱发结构转变，但是据报导由于再生胞囊的方法其包囊效率是相当低的，参见Papahadjopoulos，等人，在Biochim.Biophys.Acta.394∶483（1975）及H.Hauser，Trends    in    Pharm.，Science3，274，-77（1982）中叙述的。
若干其他专利陈述了对本发明感兴趣之脂质胞囊形成法。美国专利号3，804，776描述一种生产油及脂肪包囊氨基酸形成多肽之方法，系将物料干粉分散于脂肪或油之融熔混合物内，然后将混合物倒入水中。胞囊物料含于相当大的脂肪小滴中。此种胞囊仅限于口服并不适于静脉注射。
经由将药物及脂质之含水磷脂质分散液冷冻而将某些药物捕集于脂质胞囊内，此描述于美国专利号4，016，100。
Papahadjoplous及Szoka于美国专利号4，235，871中揭示一种微脂粒之制造方法，其乃将胞囊形成材溶解于有机溶剂内，然后与含有有待包囊形材料之水溶液混合;形成均匀之油于水中的乳胶液并蒸发有机溶剂而得仿胶混合物，然后此胶悬浮于水中耐成胞囊。
另一种感兴趣之方法揭示于美国专利号3，932，657，其中教示包囊聚胺聚羧酸螯合剂EDTA及TDPA。又另一某个专利号4，217，344    Vanlerberghe等人，描述某些添加剂可与非离子脂质化合物结合而改变脂质胞囊之渗透能力及表面电荷。在若干所述添加剂中包括多肽及蛋白质。Mackaness等人在美国专利号4，192，859中描述含有微脂粒做载体之对照介质。所列对比剂盐包括精氨酸盐，半胱氨酸盐，甘氨酸盐，甘氨醯甘氨酸盐及N-甲基葡萄糖胺盐。此等物料之特征为脂肪族及环脂肪族胺可用以制备各种对照剂之水溶性盐而可用做X射线之对照剂。
1984年三月科学Janos    Fendler所写文章中列出许多合成表面活性剂可用以形成胞囊。Fendler列举四价铵及羧酸盐，硫酸盐，磺酸盐及磷酸盐两性离子物料可参考如下文献：J.H.Fendler，Acc.Chem.Res.，13，7（1980）;T.Kunitake及S.Shinkai，Adv.Phis.Org.Chem.，17，435（1980）;T.Kunitake，等人.，J.Am.Chem.Soc.，103，5401（1981）;J.H.Fuhrhop及J.Matthieu，J.Chem.Soc.Chem.Commun.P141（1983）;及W.Talmon，等人.，Science，221，1047（1983）。
已经发现当磷脂及/或脂肪酸（微脂粒形成材料）分散于含水合剂之水溶液中时自动形成微脂粒。借本发明目的用之此类化合物由精氨酸及类似之氨基酸在分子之α及ω终端制造至少具有一个可离子化官能基者加以例示说明。“水合”化合物在分子上具有相同类别可离子化基，其或为阳离子，或为阴离子或具有电荷相反之可离子化基。可离子化基无需位在α及ω碳上，但此等化合物代表本发明之较佳具体例。
实用名词上，使用本发明所形成之微脂粒调配成“前一微脂粒凝胶”于本发明中称之为“凝胶”者，其中磷脂及/或脂肪酸混合物可形成微脂粒者与适当浓缩之水化物水溶液混合。此胶体在分散于水溶液中时可自动且有效地形成微脂粒而无须蒸发溶剂，超声波照射或任何其他方式以确保适当地形成脂质胞囊，微脂粒。
以水合剂制成之微脂粒较习知之方法所形成之微脂粒更稳定（习知方法包括使用有机溶剂及超声波能量）。具有此等水合剂之微脂粒配方并无现行技术去除溶剂之问题亦无老式方法所存在之超声波照射不均匀破坏力之问题。
此外，前一微脂粒凝胶可脱水并实质性贮存一段时间而于再度水合时仍可自动形成微脂粒。
前一微脂粒刻胶极为稳定，其稳定性足以供高压加热灭菌。此外，有待包囊之水溶性或水不溶性或水不溶性物质可加入凝胶内，然后在凝胶分散时加入微脂粒内。此种能力大为促进包囊效率。
此外，亦发现水合剂浓度可在特定PH以一种可以预测方式影响所形成微脂粒之大小。相对应地，改变分散含水溶液之PH而仍保持水合剂常数亦可以可预测之方式影响所形成微脂粒之大小。
如此，本发明提供一种较过去所用方法更容易，更便利且可预测之控制胞囊大小之方法。此方法对于微脂粒制剂中之脂质浓度并无限制。
发明概述
本发明系有关一种微脂粒产物，其制法系将如下a，b，c，及d以足够形成微脂粒之方式分散于水溶液内，该组成包含：
a.微脂粒形成材料;
b.水合剂，其中该水合剂相对于微脂粒形成材料系以1∶20至1∶0.05之莫耳比而存在;
c.水，其量相对于固体高达300莫耳;及
d.可选择的，有待包囊之物料。
第二方面，本发明包括一种分散于水溶液中可形成微脂粒之组成，该组成包含：
a.微脂粒形成材料;
b.水合剂，其中该水合剂相对于微脂粒形成材料系以1∶20至1∶0.05之莫耳比而存在;
c.可选择之有待包囊之物料;及
d.水，相对于固体其量高达300莫耳。
另一方面本发明系有关形成稳定微脂粒之方法，其中该方法包含将水合剂相对于微脂粒形成材料以1∶20及1∶0.05莫耳比而加入微脂粒形成材料内;以足够形成微脂粒之方式将混合物分散于水溶液内。另外，水合剂，微脂粒形成材料及带有包囊物质可分别加入水溶液内，然后施加以分散方式而形成微脂粒。
特殊具体例
定义
对本发明目的，水合剂意指具有至少两个可离子化基之化合物，最好其电荷相反，如此则其中一者可形成容易解离之离子盐，该盐可与微脂粒形成材之离子官能基络合。水合剂本质上不会形成微脂粒;此种试剂亦须为生理上可接受的。亦即对于在本发明使用当中给予受体不会产生不合宜或有害之生理反应。
本文中络合意指形成可解离之离子盐，其中一官能基与微脂粒形成材料之离子官能基结合，而另一官能基具亲水性质以给予所形成之络合物水溶性。
水合络合物指水合剂与微脂粒形成材料中间形成络合物，因些形成半结晶分子排列。某些特定光谱资料可指出存在有此种络合物。
水合剂及微脂料形成材料于某特定量水之混合物形成仿凝胶团块。当此种胶体形成时，水合剂及微脂粒形成材料排列形成“水合络合物”，此乃具有高次序之液体结晶。虽然液体结晶结构随PH及水合剂之量而有变化，但仍保有液体结晶结构。NMR光谱证实结晶结构包含多层脂肪双层及亲水层以交替方式叠在一起。31P-NMR光谱展现各向异性峰，进一步证实存在有多层双层。
“微脂粒”一词已经被提出并已被接受用于科技希望中以描述合成少层脂质胞囊。此种胞囊通常包含一种或多种天然或合成脂质双层环绕于内部之含水相。
“微脂粒形成材料”一词意指所有天然合成化合物具有一个可离子化官能基及一疏水组分，脂肪组分如磷脂质，非挥发性脂肪酸，非挥发性烷基胺等，当它们分散于水容易时单独或结合形成微脂粒。此定义不限制其范围而包括过去，现在及未来所有可形成脂肪胞囊之化合物。
微脂粒形成材料之实例包括可皂化及不可皂化脂质，例如醯基某油，磷酸甘油酯，神经鞘脂类，糖脂等。脂肪酸包括饱和或不饱和烷基（C8～C24）羧酸，单烷基（C8～C27），C4～C10二羧酸酯〔如胆固醇半琥珀酸及胺基酸之脂肪酸衍生物，其中也包括任何N-醯基羧酸（例如N-油醯苏氨酸，N-亚油醯丝胺酸等）〕;一或二烷基（C8～C24）磺酸酯及一或二烷基（C8～C24）磷酸酯可取代脂肪酸;此外一或二醯基（C8～C24）磷酸之甘油衍生物及一或二醯基（C8～C24）硫酸之甘油衍生物可用以取代脂肪酸。
此外，脂肪酸亦可由饱和或不饱和烷基胺所取代（例如C8～C24NH2），胺之C8～C24脂肪酸衍生物（如C8～C24CONH-NH2），氨基酸之C8～C24脂肪醇衍生物（例如C8～C24OOC～NH2），及胺之C8～C24脂肪酸酯（如C8～C24COO～NH2）。
可光聚合之类脂及/或脂肪酸（或胺）（如二乙炔基脂肪酸）亦可包括在内，其在由光激发聚合之时可提供具有交联膜双层之密封微脂粒。
虽然此等微脂粒之主要组成份为脂，磷脂，其他脂肪酸;但亦可加入各种其他组分以改变微脂粒之渗透性，例如可加入非离子类脂组份，如多氧醇化合物，多甘油基化合物或多元醇之酯，多氧醇亚油酸化醇;多元醇及合成脂之酯，例如糖酯。其他物料如长链醇及二醇，固醇，长链胺及其四价铵衍生物;多氧乙醯化脂肪胺，长链胺醇之酯及其盐及四价铵衍生物;脂肪醇磷酸酯，多肽及蛋白质之磷酸酯。
微脂粒组合物可由超过一种组分制成，其包含各种类脂，脂肪酸，烷基胺等及水合剂。
亦已发现类脂组成无须包括脂肪酸（或胺）或水合剂以形成“前一微脂粒凝胶”或微脂粒〔若类脂物本身或有待包囊之物质（如医药，生物活性化合物，化妆品等）具有上述性质即可〕。例如二棕榈醇磷脂醇胆碱（DPPC）及二硬脂醯磷脂醯乙醇胺之混合物与谷氨酸水溶液形成“前一微脂粒凝胶”或微脂粒;及DPPC与油酸之混合物与肾上腺素水溶液形成“前一微脂粒凝胶”及微脂粒。
然而作为微脂粒药物输送系统之药学用途之磷酯质，油酸（或磷脂醯乙醇胺）及精氨酸或赖氨酸（或谷氨酸及/或天冬酸）之组合物为较佳。
固体系指微脂粒形成材料，水合剂及有待包囊物料。
本发明较佳水合剂为α氨基酸具有羧酸，胺，胍官能基之ω可离了化取代如下式化合物
X-（CH2）n-Y Ⅰ
式中
X为H2N-C（NH）-NH-，H2N-，ZO3S-，Z2O3P-，或ZO2C-而Z为H或无机或有机阳离子;
Y为-CH（NH2）-CO2H，-NH2，-NH-C（NH）-NH2-COOH，CH（NH2）-SO3Z或ZH（NH2）PO3Z2而其中Z定义如上;及
n为整数1-10;或
其药物上可接受的盐。亦含括于较佳化合物表中者有N，N′-二烷基取代之精氨酸化合物及烷基链长可变之类似化合物。
更佳水合剂为ω-取代之α氨基酸，如精胺酸其N-醯基衍生物，高精胺酸，r-氨基丁酸，天门冬酰胺，赖氨酸，鸟氨酸，谷氨酸，天门冬氨酸，或如下式化合物：
H2NC（NH）-NH-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅱ
H2N-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅲ
H2N-（CH2）n-NH2Ⅳ
H2NC（NH）-NH-（CH2）n-NH-CH（NH）-NH2Ⅴ
HOOC-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅵ
HOOC-（CH2）n-COOH Ⅶ
HO3S-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅷ
H2O3S-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅸ
HO3S-（CH2）n-CH（NH2）SO3H Ⅹ
H2O3S-（CH2）n-CH（NH2）PO3H2Ⅺ
式中n为2-4。
最佳化合物为精氨酸，高精氨酸，r-氨基丁酸，赖氨酸，鸟氨酸，谷氨酸或天门冬氨酸。
相对于微脂粒形成材料，约有1∶20莫耳比之水合剂可提供本发明满意之功效（其上限约1∶0.05）。水合剂之较佳浓度范围为水合剂相对于微脂粒形成材料约1∶2至1∶0.5莫耳比。
本发明水合剂可单独或呈混合物使用，而并未限制使用此种水合材料之混合物。
如此，实用上，较佳之微脂粒从具有负电荷之微脂粒形成材料制成，较好使用含有至少一个可解离氮之水合剂，例如精氨酸，高精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等。相反地，若两性物料用以形成微脂粒者系以氮为基础则较好使用二酸，如谷氨酸，天门冬氨酸;任一种烷基二酸，例如单纯二酸如戊二酸，己二酸，辛二酸，癸二酸等;或具有二磷酸根或二硫酸根官能基之该二酸;或具有混合-COOH/-SO3H或-COOH/-PO3H。官能基之该二酸。
本发明水合剂列于许多化学品生产者之目录中，可由厂商制造或可用已知方式制造。
精氨酸，高精氨酸，赖氨酸，谷氨酸，天门冬氨酸及其他天然氨基酸可经由水解蛋白质及分离各别氨基酸或可从细菌来源而得。
式Ⅱ化合物可藉Eisele.K.等人，Justuslibigs.Ann.Chem.，P2033（1975）之方法制造。此等化合物若干代表性实例之进一步资料可经由各别化学摘要获得，其服务编号如下：新精氨酸，CAS＃    14191-90-3;精氨酸，CAS＃    74-79-3;及高精氨酸，CAS＃    151-86-5。
式Ⅲ之代表例参见2，4-二氨基丁酸CAS＃    305-62-4及赖氨酸CAS＃    56-87-1。
式Ⅳ代表性化合物制法可从化学摘要获得如下：乙二胺，CAS＃    305-62-4;丙二胺-54618-94-9;及1，4-二氨基丁烷，CAS＃    52165-57-8。特别参见Johnson，T.B.，J.Am.Chem.Soc.38，1854（1916）。
式Ⅵ化合物中谷氨酸为技艺所熟知，可得自许多商业来源。如何制造其他代表性化合物含于文献当中，例如：2-氨基己二酸-CAS＃    62787-49-9及二氨基庚二酸-CAS＃    32224-51-0。
谷氨酸，n为2之式Ⅶ化合物为技艺所熟知，可藉Maryel及Tuley，Org.Syn.5，69（1925）之方法制造。其它代表性化合物可根据技艺参考如下CAS编号而制造：己二酸，CAS＃    123-04-9及庚二酸，CAS＃    110-16-0。
高半胱胺酸在技艺中已知为CAS＃    56892-03-6。化合物3-硫缬氨酸在文献中称之为CAS＃    23405-34-2。
前一微脂粒凝胶
微脂粒形成材料与一种或多种含有至最多300莫耳水（相对于总微脂粒形成材料）水合剂之混合物可形成一种胶体，其在加入水溶液内时直接形成微脂粒。此胶体标为前一微脂粒凝胶之原因有：（ⅰ）其结构特征主要为微脂粒;及（ⅱ）胶体以水溶液稀释时容易转为微脂粒。超过约300莫耳水溶液可使微脂粒开始形成。
此胶体结构为有高度秩序之液体结晶，形成光学透明溶液。液体结晶之X，Y及Z维度在特定PH随著水合剂浓度而变化，亦随著溶液之PH而变化。经由在特定PH改变水合剂浓度或改变PH而保持水合剂百分率可控制所形成微脂粒胞囊脂类双层之多层结构尺寸及数目。
胶体结构本身可容纳约300莫耳水/每莫耳脂质或脂肪酸而未干扰胶体结构之稳定性。胶体结构由质子NMR光谱测定，包含多层脂质双层及亲水层以交替方式堆叠在一起。相同胶体之P-NMR光谱展现各向异性峰，进一步证实此胶体包含多层双层。
此胶体可藉高压蒸气灭菌，此为一种便利之灭菌方式。此外，胶体不会褪色且在室温保持透明至少一年（在高压蒸气灭菌之后）。胶体进一步可通过灭菌滤器以过滤灭菌。
在胶体分散入水溶液时微脂粒可有效地自动产生。
前一微脂粒凝胶（含或不含有待包囊之物料）亦可脱水（冻干）并将粉末重新水合而得微脂粒，甚至在长期贮存后亦如此;此种能力使得本发明特别可用于需要长期贮存之水敏感性药物。
水不溶性或水溶性药物，化学品，化妆品，食品等可掺入使用此种物料及经由此种方法制成之微脂粒内。如此，胶体可用做经由口服，肠胃外，静脉注射，局部的，栓剂途径或任何其他药物或化学品输送途径给予药物之输送系统。
此类微脂粒之使用不限于人类或哺乳动物，亦可用于任何工业，农业，药物，化妆品或化学品用途等需要使用脂质空胞包囊及给予化合物或物料之处。
本发明之多样性由如下实例予以例示而非用以限制之。
实例＃1
微脂粒（胶相）之制备
二棕榈醯基磷脂醯基胆碱3.0g放入50ml烧杯内，加入油酸1.2g混合而形成均匀糊状。
精氨酸0.72g于30ml蒸馏去离子水加入二棕榈醯基磷脂醯基胆碱-油酸糊内加热至45℃，以手混合使混合物形成澄清安定之胶。此胶贮存后将胶体以磷酸盐缓冲之食盐水稀释而形成微脂粒。
实例＃2
微脂粒之制备
二棕榈醯基磷脂醯基胆碱120mg与24mg油酸混合在一起且彻底混合至观察得白色均匀糊为止。
然后20mg精氨酸溶解在60ml磷酸盐缓冲盐水内（离子强度＝0.15，PH＝7.4）。精氨酸-盐水溶液加入糊内并加热至40℃经历1/2小时，或至观察得略为混浊之溶液为止。
实例＃3
大规模胶体及微脂粒之制备
（ⅰ）胶体之制造：50g烷磷脂粉末类别20（朝日化学品）中加入20g油酸（N.F.）。混合而得白色糊，冷却至4℃并碾成细粉。此粉未加入含有20g精氨酸及500g去离子蒸馏水之水溶液内。混合物以药匙混合，同时溶液加热至约35℃以辅助水合磷脂形成均匀而略呈黄色之凝胶。此凝胶贮存于4℃或可冷冻后重新调制。
（ⅱ）微脂粒之制造：前段制成之胶体自冷贮存处取出，回到室温，然后与21磷酸盐缓冲盐水（PH7.4）混合而形成白色不透明微脂粒溶液。
实例＃4
从胶体形成微脂粒
形成均匀糊包含1.0g二棕榈酰基磷脂醯基胆碱（DPPC）及400mg油酸。然后300mg精氨酸混入10ml磷酸盐缓冲盐水内，加热至45℃并加入DPPC/油酸糊内，形成微脂粒。
实例＃5
前微脂粒凝胶
1g二棕榈醯基磷脂醯基胆碱（DPPC）与400mg油酸混合而形成均匀糊。300mg精氨酸与2ml水于45℃混合至溶解为止。精氨酸溶液与DPPC/油酸糊在约45℃混合而得稠厚之胶。此胶以磷酸盐缓冲盐水稀释之时形成微脂粒。
实例＃6
含胆醇15mg与100mg二棕榈醯基磷脂醯基胆碱（DPPC）混合形成均匀粉末。然后23mg油酸加入至粉末中并彻底混合至形成均匀糊。欲制后微脂粒可将30mg精氨酸加入至10ml磷酸盐缓冲盐水内，加热至40℃并加入至DPPC/胆固醇/油酸糊内。此组合于40℃混合而得微脂粒。
实例＃7
含棕榈酸之微脂粒
二棕榈醯基磷脂醯基胆碱（DPPC）250mg与25mg棕榈酸混合而得均匀粉末。然后80mg油酸与此粉末混合并恒定搅拌加热至45℃，获得均匀糊为止。精氨酸100mg溶解于25ml去离子蒸馏水中并加热至45℃。此精氨酸溶液于45℃加入糊内并混合至形成均匀胶体为止。胶体以磷酸盐缓冲盐水稀释十倍而形成微脂粒。
实例＃8
含异硬脂酸之微脂粒
二棕榈醯基磷脂醯基胆碱100mg与50mg异硬脂酸混合形成均匀糊。50mg精氨酸与2.0ml去离子蒸馏水精氨酸溶液经制备加入异硬脂酸糊内并加热至45℃。混合物混合至形成透明胶体为止。以磷酸盐缓冲盐水烯释之时形成微脂粒。
实例＃9
含油醯基苏氨酸之微脂粒
二棕榈醯基磷脂醯基胆碱125mg与75mg油醯基苏氨酸混合在一起并加热至40℃而形成糊。然后于40℃恒定混合加2ml去离子蒸馏水形成透明胶体。透明胶体可以PH5之磷酸盐缓冲盐水烯释而形成微脂粒。
实例＃10
含肉豆蔻醯胺之微脂粒
二棕榈醯基磷脂醯基胆碱192mg加入至72mg肉豆蔻醯胺内并以恒定混合至形成均匀糊为止。谷氨酸65mg于5ml去离子蒸馏水可入糊内并加热至形成体体为止。加入磷酸盐缓冲盐水至胶体内而形成微脂粒。
实例＃11
含DLOPC之微脂粒
二月桂醯基磷脂醯基胆碱（DLPC）50mg与20mg油酸混合而形成均匀糊。将精氨酸20mg加入至10ml磷酸盐缓冲盐水内，加入糊内并以手混合至形成混浊微脂粒溶液为止。
实例＃12
磷脂醯基乙醇胺-谷氨酸微脂粒
L-谷氨酸32mg溶解于2.0ml去离子蒸馏水内并以1.0N氢氧化钠调整其PH至5.2。此溶液加热至60℃并加入100mg磷脂醯基乙醇胺;溶液以恒定混合保持于60至观察但均匀黏性胶为止。
磷脂醯基乙醇胺-谷氨酸胶以磷酸盐缓冲盐水稀释1∶10。类似胞囊之结构在对照光学显微镜之下可观察得。
实例＃13
二特戊醯基肾上腺素微脂粒
1g二棕榈醯基磷脂醯基胆碱与396mg油酸混合至形成均匀糊为止。然后400mg精氨酸于20ml去离子蒸馏水加入而形成前一胞囊澄清胶体。
欲制造微脂粒可将242mg二特戊酰基肾上腺素溶解于10ml去离子蒸馏水。然后5g前-胞囊胶与5g二特戊醯基肾上腺素溶液混合后，再加入50ml磷酸盐缓冲盐水而形成微脂粒溶液。
实例＃14
氟毕朴芬（Flurbiprofen）微脂粒
欲制造此种微脂粒可将980mg二棕榈醯基磷酸醯基胆碱，370mg油酸及320mg氟毕朴芬（Flurbiprofen）（游离酸）混合至观察得均匀糊为止。然后510mg精氨酸于10ml纯水加入糊内以恒定搅拌加热至41℃经历30分钟而形成透明前-胞囊胶，其中5g引进50ml磷酸盐缓冲盐水内并以搅棒混合至观察得蓝色透明溶液为止。
实例＃15
左布诺罗（Levobunolol）微脂粒
30mg二棕榈醯基磷脂醯基胆碱及15mg胆固醇称量加入4ml小瓶内，加入10mg亚麻油酸混合而形成均匀糊。将2ml    1%含10mg精氨酸之左布诺罗（Levobunolol）水溶液加入糊内并混合。然后加入10ml磷酸盐缓冲溶液并加入至45℃而形成微脂粒。
实例＃16
毛果芸香微脂粒
120mg二棕榈醯基磷脂醯基胆碱内加入40mg油酸而形成均匀糊。40mg毛果芸香碱游离碱加入10ml去离子蒸馏水内，此溶液加入糊内并加热至45℃而形成一微脂粒胶。所形成之胶以20ml磷酸盐缓冲盐水稀释而形成微脂粒。
实例＃17
肾上腺素微脂粒
二棕榈醯基磷脂醯基胆碱250mg与100mg油酸混合而形成均匀糊。50mg肾上腺素（游离）溶解于5.0ml去离子蒸馏水内，加热至40℃并加入二棕榈醯基磷酸醯基胆碱/油酸糊内。溶液混合至观察得均匀黏稠霜状胶为止。此凝胶以磷酸盐缓冲盐水（PH7.22）稀释而形成微脂粒。
实例＃18
精氨酸浓度对微脂粒大小之影响
502mg二棕榈醯基磷酸醯基胆碱（DPPC）中加入10微升（2-棕榈酰基-1-14C）（0.1m Ci/ml）二棕榈醯基磷酸醯基胆碱。加入氯仿以便完全混合放射活性，然后蒸发。油酸（OA）195mg于其后混合入脂质中而形成糊。将5ml含119mg精氨酸之蒸馏水加入糊内并于45℃混合至形成透明胶。
1g胶体称入四个不同小瓶内并将精氨酸如下加入：
样品组成
样品ID    DPPC∶OA∶Arg
小瓶1+1ml水    （1∶1∶1）
小瓶2+1ml of 50mg/ml Arg于H2O （1∶1∶3）
小瓶3+1ml of 84mg/ml Arg于H2O （1∶1∶5）
小瓶4+1ml of 192mg/ml Arg于H2O （1∶1∶10）
0.5g各种溶液释入PH7.8之50ml磷酸盐缓冲盐水内。
估计之重量直径从西法希（Sephracyl）S-1000管柱层析分析获得，（采用14C同位素标记DPPC）。其影响列于下表。
表Ⅱ
精氨酸浓度对胞囊大小之影响
系统    pH    估计重量直径（nm）
DPPC∶OA∶Arg（1∶1∶1）    7.8    ～220
DPPC∶OA∶Arg（1∶1∶3）    7.8    ～140
DPPC∶OA∶Arg（1∶1∶5）    7.8    ～90
DPPC∶OA∶Arg（1∶1∶10）    7.8    ～20
实例＃19
pH对胞囊大小之影响
此外，胞囊大小可经由改变缓冲水溶液之pH而改变。
100mg二棕榈醯基磷酸醯基胆碱（DPPC）内加入25微升（2-棕榈醯基-1-14C）（0.1mCi/ml）二棕榈醯基磷脂醯基胆碱。加入氯仿以完全混合放射活性，然后蒸发。油酸（OA）40.1mg于其后混合入类脂内形成糊。1ml含24mg/ml精氨酸于水之溶液加入类脂混合物内并于45℃混合而形成澄清胶体。
两份100mg胶体稀释于pH9.0及7.4之10ml磷酸盐缓冲液内。
再度从西法希（Sephracyl）S-1000管柱层析分析获得估计之重量直径（A）（采用    C-同位素标记二棕榈醯基磷酸醯基胆碱）。结果列于下表。
表Ⅲ
pH对胞囊大小之影响
估计重量
系统    pH    直径（nm）
DPPC∶OA∶Arg（1∶1∶1）    7.4    ～＞300
DPPC∶OA∶Arg（1∶1∶1）    7.8    ～200
DPPC∶OA∶Arg（1∶1∶1）    7.8    ～25.4
如此，则可藉改变精氨酸浓度或含水缓冲液之pH而制得合意大小之微脂粒胞囊。
实例＃20
微脂粒安定性
从加热灭菌之前-微脂粒胶可制得无菌微脂粒。另外，微脂粒胶或微脂粒可经由适当灭菌滤器而过滤灭菌。
从pH8.0DPPC∶OA∶Arg（1∶1∶2）制得之微脂粒经热灭菌贮存于室温约一年（未加入抗微生物剂及抗氧化剂）而未观察得微生物生长，褪色及沉淀。贮存一年之微脂粒做电子显微镜检查呈阴性染色反应，此乃显示微脂粒胞囊稳定。
实例＃21
使用包囊有14C-蔗糖之DPPC∶OA∶Arg（1∶1∶1）微脂粒系统在含水磷酸盐缓冲溶液于pH7.8测定包囊蔗糖之潜伏期。结果列入表Ⅳ。
表Ⅳ
%蔗糖潜伏
日    %潜伏
0    100
1    97.4
3    93.4
7    91.4
如此可见本微脂粒系统对药物之输送具有卓越之潜伏作用。
实例＃22
包囊之效率
多种药物以10mg/ml    DPPC∶油酸∶Arg（1∶1∶1）微脂粒包囊以例示药物包囊用做药物输送系统。结果列入表Ⅴ。
表Ⅴ
药物之捕集
药物    pH    %捕集
氟毕朴芬（Flurbiprofen）    7.8PBs    90%
二特戊醯基肾上腺素    7.1PBs    80%
实例＃23
冻干微脂粒
油酸30.0g及7.5g胆固醇（U.S.P.）熔合在一起。然后75.0g磷酸型20粉末（朝日化学品公司）与油酸/胆固醇混合物混合至形成均匀糊。
然后15.0g精氨酸（游离碱）溶解于183g去离子蒸馏水中。此精氨酸溶液与类脂糊缓慢混合而形成均匀胶并使用5.0N    HCl调整其pH至7.4。
10.0g此种前一微脂粒凝胶转移入10ml之小瓶内并冻干。所形成之粉末以5ml磷酸盐缓冲盐水稀释形成微脂粒。
实例＃24
酸稳定之微脂粒制剂
采用本发明酸稳定微脂粒之一例例示为以如下物料制成之微脂粒∶二硬脂醯基磷脂醯基胆碱，二棕榈醯基磷脂醯基胆碱，油酸，精氨酸及胆固醇。此等物料以1∶2∶2∶2∶0.2之莫耳比合并如下：胆固醇20mg与144mg油酸混合并处理至40℃;DSPC    200mg及400mg    DPPC加入并于40℃混合，混合物搅拌至形成均匀糊为止。
精氨酸88mg溶解于1.15g去离子蒸馏水中。此精氨酸溶液加入类脂糊内，并于45℃混合至形成均匀前一微脂粒胶为止。使用0.1NHCl调整此凝胶之pH至各种pH。胶体以0.9%    NaCl稀释10倍而形成胞囊。
在pH4.4之微脂粒稳定性
时间/日数    大小/（Nm×10）
0    1.024
3    1.136
7    1.127

Claims (13)

1、一种微脂粒组成，其制法系以足够形成微脂粒之方式分散于水溶液内：
a.微脂粒形成材料；
b.一种水合剂，其中该水合剂相对于微脂粒形成材料系以1∶20至1∶0.05之莫耳比而存在者；及
c.有待包囊之物料。
2、根据权利要求1所述之组成，其中该水合剂为α氨基酸具有羧酸，胺，胍官能基之ω取代或其药物上可接受的盐或如下式化合物
X-（CH2）n-Y Ⅰ
式中
X为H2N-C（NH）-NH-，H2N-，ZO3S-，Z2O3P-，或ZO2C-而Z为H或无机或有机阳离子;
Y为-CH（NH2）-CO2H，-NH2，-NH-C（NH）-NH2-COOH，CH（NH2）SO3Z或ZH（NH2）POZ而其中Z定义如上;及n为整数1-10;或
其药物上可接受的盐。
3、根据权利要求2所述之组成，其中该水合剂存在量相对于微脂粒形成材料为1∶2至1∶0.5莫耳比。
4、根据权利要求3所述之组成，其中该水合剂为精氨酸，高精氨酸，或其N-酰基衍生物，r-胺基丁酸，天冬酰胺，赖氨酸，鸟氨酸，谷氨酸，天门冬氨酸，或如下式化合物：
H2NC（NH）-NH-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅱ
H2N-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅲ
H2N-（CH2）n-NH2Ⅳ
H2NC（NH）-NH-（CH2）n-NH-CH（NH）-NH2Ⅴ
HOOC-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅵ
HOOC-（CH2）n-COOH Ⅶ
HO3S-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅷ
H2O3S-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅸ
HO3S-（CH2）n-CH（NH2）SO3H Ⅹ或
式中n为2-4 H2O3S-（CH2）n-CH（NH2）PO3H2Ⅺ
或其药物上可接受的盐。
5、根据权利要求4所述产品，其中该水合剂为精氨酸，高精氨酸，r-氨基丁酸，赖氨酸，或鸟氨酸，或其药物上可接受的盐。
6、根据权利要求5所述之组成，其中该水合剂为谷氨酸或天门冬氨酸或其药物上可接受的盐。
7、一种分散于水溶液中可形成微脂粒之组成及所制成之微脂粒，该组成包括：
a.微脂粒形成材料;
b.水合剂，其中该水合剂相对于微脂粒形成材料系以1∶20至1∶0.05之莫耳比而存在者;
c.可选择之有待包囊之物料;及
d.水，相对于固体其量高达300莫耳。
8、根据权利要求7所述之组成，其中该水合剂为α氨基酸具有羧酸，胺，胍官能之ω取代或其药物上可接受的盐或如下式化合物
X-（CH2）n-Y Ⅰ
式中
X为H2N-C（NH）-NH-，H2N-，ZO3S-，Z2O3P-，或ZO2C-而Z为H或无机或有机阳离子;
Y为-CH（NH2）-CO2H，-NH2，-NH-C（NH）-NH2-COOH，CH（NH2）SO3Z或ZH（NH2）PO3Z2而其中Z定义如上;及
n为整数1-10;或
其药物上可接受的盐。
9、根据权利要求8所述之组成，其中该水合剂为精氨酸，高精氨酸，或其N-醯基衍生物，r-氨基丁酸，天冬酰胺，赖氨酸，鸟氨酸，谷氨酸，天门冬氨酸，或如下式化合物：
H2NC（NH）-NH-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅱ
H2N-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅲ
H2N-（CH2）n-NH2Ⅳ
H2NC（NH）-NH-（CH2）n-NH-CH（NH）-NH2Ⅴ
HOOC-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅵ
HOOC-（CH2）n-COOH Ⅶ
HO3S-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅷ
H2O3S-（CH2）n-CH（NH2）COOH Ⅸ
HO3S-（CH2）n-CH（NH2）SO3H Ⅹ或
H2O3S-（CH2）n-CH（NH2）PO3H2Ⅺ
式中n为2-4
或其药物上可接受的盐。
10、根据权利要求2所述的组成，其中该水合剂存在量相对于微脂粒形成材料为1∶2至1∶0.5莫耳比。
11、根据权利要求10所述的组成，其中该水合剂为精氨酸，高精氨酸，r-氨基丁酸，赖氨酸，或鸟氨酸，或其药物上可接受的盐。
12、根据权利要求10所述的组成，其中该水合剂为谷氨酸或天门冬氨酸或其药物上可接受的盐。
13、一种形成稳定之微脂粒之方法，其中包括在微脂粒形成材料分散于水溶液之前或之时，于其中加入一种水合剂，该水合剂量相对于微脂粒形成材料为1∶20至1∶0.05莫耳比。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109224879A (zh) * 2018-09-17 2019-01-18 南京工业大学 一种cha分子筛膜的制备方法
CN113995852A (zh) * 2021-11-08 2022-02-01 河北大学 Arg-脂质体微囊、微囊包封的鱼精蛋白-siRNA复合体及其制备方法和应用

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL79114A (en) * 1985-08-07 1990-09-17 Allergan Pharma Method and composition for making liposomes
IT1214540B (it) * 1986-10-23 1990-01-18 Vincenzo Zappia Mario De Rosa Formulazioni idrosolubili di ubidecarenoni, procedimento per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che li compongono.
JPH01501153A (ja) * 1986-10-23 1989-04-20 アルバル・エッセ・ピ・ア ユビデカレノン類を含有する化粧品
EP0382777B1 (en) * 1987-10-19 1994-10-12 The Liposome Company, Inc. Aqueous preparation of liposome composition
FR2631234B1 (fr) * 1988-05-10 1990-09-14 Dior Christian Parfums Composition cosmetique ou dermatologique, notamment a action amincissante ou anti-cellulitique contenant des extraits de cola sous forme libre ou sous forme liposomale
JP2786482B2 (ja) * 1988-06-29 1998-08-13 第一製薬株式会社 脂質膜構造体
BE1001869A3 (fr) * 1988-10-12 1990-04-03 Franz Legros Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine.
US5741513A (en) * 1990-02-08 1998-04-21 A. Natterman & Cie. Gmbh Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition, its use and topical preparations containing it
JP3218637B2 (ja) * 1990-07-26 2001-10-15 大正製薬株式会社 安定なリポソーム水懸濁液
JP3765579B2 (ja) * 1990-08-24 2006-04-12 イーデーエーアー アーゲー 作用物質投与用超微小滴状調剤
US6165500A (en) * 1990-08-24 2000-12-26 Idea Ag Preparation for the application of agents in mini-droplets
DE4038075C1 (en) * 1990-11-29 1992-03-19 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen, De Encapsulating solid or liq. lipophilic agents - comprises mixing hydration medium with phospholipid increasing temp. to above soln. phase change temp. and adding remaining medium
CA2087691A1 (en) * 1992-01-23 1993-07-24 Peter Critchley Cosmetic compositon
GB9224502D0 (en) * 1992-11-23 1993-01-13 New Roger R C Method of preparing a lipid-containing formulation
WO1994019013A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Smithkline Beecham Corporation Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a
SG65599A1 (en) * 1993-03-24 1999-06-22 Collaborative Lab Inc Cosmetic delivery system for salicylic acid and process for preparation of same
CA2120197A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Kenji Endo Stable aqueous dispersions containing liposomes
JPH0757826A (ja) * 1993-08-18 1995-03-03 Nec Corp 端子台
US6375980B1 (en) * 1998-01-08 2002-04-23 Research Development Foundation Stabilization of lipid:DNA formulations during nebulization
TW520294B (en) * 1998-01-08 2003-02-11 Res Dev Foundation Stabilization of lipid: DNA formulations during nebulization
DE69825495T2 (de) 1998-12-23 2005-07-28 Idea Ag Verbesserte formulierung zur topischen, nichtinvasiven anwendung in vivo
ATE216223T1 (de) 1999-01-27 2002-05-15 Idea Ag Transnasaler transport bzw. impfung mit hochadaptierbaren trägern
ATE216875T1 (de) 1999-01-27 2002-05-15 Idea Ag Nichtinvasive impfung durch die haut
US6248353B1 (en) * 1999-12-10 2001-06-19 Dade Behring Inc. Reconstitution of purified membrane proteins into preformed liposomes
EP1138310A1 (de) * 2000-03-28 2001-10-04 Primacare S.A. Pro-liposomen
ATE319428T1 (de) 2000-12-07 2006-03-15 Univ Utrecht Holding Bv Zusammensetzung zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US6610322B1 (en) 2000-12-20 2003-08-26 Brian Charles Keller Self forming, thermodynamically stable liposomes and their applications
GB0404993D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Univ Liverpool John Moores Method and apparatus for producing carrier complexes
MX2007012121A (es) * 2005-03-31 2007-11-20 Unilever Nv Entrega intensificada de agentes de beneficio para la piel.
PL2081551T3 (pl) * 2006-10-06 2013-06-28 Scil Tech Gmbh Wytworzenie wysuszonego rekonstytuowanego pęcherzyka do zastosowania farmaceutycznego
JP5112673B2 (ja) * 2006-10-16 2013-01-09 株式会社コーセー セラミド含有組成物及びこれを配合する皮膚外用剤
CN103327965B (zh) 2011-01-25 2017-07-18 宝洁公司 脂质体和包含脂质体的个人护理组合物
US10159646B2 (en) * 2013-08-12 2018-12-25 Altum-Avro Pharma Partnership Biphasic lipid-vesicle compositions and methods for treating cervical dysplasia by intravaginal delivery
US8986732B2 (en) 2013-08-12 2015-03-24 Helix Biopharma Corporation Biphasic lipid-vesicle compositions and methods for treating cervical dysplasia by intravaginal delivery
IT201700086879A1 (it) * 2017-07-28 2019-01-28 Univ Degli Studi Cagliari Vescicole lipidiche a doppio strato contenenti adrenalina, per uso nel trattamento delle emergenze cardiache

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK116528A (zh) * 1966-09-30
US3932657A (en) * 1973-11-12 1976-01-13 The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration Liposome encapsulation of chelating agents
US3957971A (en) * 1974-07-29 1976-05-18 Lever Brothers Company Moisturizing units and moisturizing compositions containing the same
AT356278B (de) * 1976-07-12 1980-04-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von injektions- loesungen
JPS5323872A (en) * 1976-08-17 1978-03-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of microcapsule
DE2656333C2 (de) * 1976-12-13 1985-08-08 Karl Prof. Dr.med. 7302 Ostfildern Theurer Verfahren zur Herstellung von Liposomen, welche Arzneistoffe enthalten
IT1110989B (it) * 1979-01-19 1986-01-13 Erba Farmitalia Forme farmaceutiche costitutite da liposomi e procedimenti relativi
DE2856333C2 (de) * 1978-12-27 1983-09-22 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung
US4174296A (en) * 1978-12-04 1979-11-13 American Lecithin Company Water soluble lecithin composition
US4528193A (en) * 1978-12-27 1985-07-09 A. Natterman & Cie. Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
DE2914789A1 (de) * 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Injizierbare arzneimittel mit entzuendungshemmender wirkung
CA1173360A (en) * 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
JPS574913A (en) * 1980-06-11 1982-01-11 Green Cross Corp:The Urokinase preparation for oral administration
JPS5746921A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Green Cross Corp:The Oral preparation of human blood coagulation factor
IL64397A0 (en) * 1981-01-07 1982-02-28 Weder Hans G Process for the preparation of liposomal medicaments
FR2521565B1 (fr) * 1982-02-17 1985-07-05 Dior Sa Parfums Christian Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees
AU564876B2 (en) * 1982-03-29 1987-08-27 Liposome Company, Inc., The Stable plurilamellar vesicles
EP0102324A3 (de) * 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
FR2540381B1 (fr) * 1983-02-08 1986-05-30 Dior Sa Parfums Christian Procede pour stimuler la croissance des cellules; composition cosmetique, pharmaceutique et composition complementaire pour milieu de culture cellulaire appliquant ce procede
JPS607932A (ja) * 1983-06-29 1985-01-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム懸濁液およびその製法
JPS607934A (ja) * 1983-06-29 1985-01-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソ−ムの製造方法
IL79114A (en) * 1985-08-07 1990-09-17 Allergan Pharma Method and composition for making liposomes

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109224879A (zh) * 2018-09-17 2019-01-18 南京工业大学 一种cha分子筛膜的制备方法
CN109224879B (zh) * 2018-09-17 2021-04-27 南京工业大学 一种cha分子筛膜的制备方法
CN113995852A (zh) * 2021-11-08 2022-02-01 河北大学 Arg-脂质体微囊、微囊包封的鱼精蛋白-siRNA复合体及其制备方法和应用
CN113995852B (zh) * 2021-11-08 2024-01-30 河北大学 Arg-脂质体微囊、微囊包封的鱼精蛋白-siRNA复合体及其制备方法和应用

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