CN1929826A - 干凝胶或膜形式的局部应用的药物组合物和生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于局部递送活性成分或其它目的的干递送系统，其中包含具有所应用活性成分的干凝胶或膜。所述递送系统可通过根据本发明的方法获得。本发明还提供了用于在干燥干凝胶或膜上实现明确定位稳定或不稳定的活性物质活性物质的方法，其中的干凝胶或膜可以被重构为水凝胶。活性物质从所得的递送系统中以有利的释放动力学释放。

Description

干凝胶或膜形式的局部应用的药物组合物和生产方法
技术领域
本发明涉及鼻用、眼用或皮肤使用或其它治疗或诊断应用的干活性成分递送系统及其制备方法。更特别地，本发明涉及干凝胶或膜，治疗活性物质以小滴施加在其上，并可以被真空干燥。治疗物质可以以确定图案(pattern)施加在干凝胶或膜的一个或多个表面上。这种系统可以在化妆品和医药领域中用作药物和/或生物活性成分的、保存稳定的和干的活性成分递送系统。使用之前或通过在湿润环境(例如创伤)中应用，该系统被再水化，从而用作装载有治疗物质的水凝胶，其以受控速率释放。这种系统可以用于湿润创伤的愈合，用于经鼻、经眼或经皮肤递送治疗物质或用于其它目的。
背景技术
本发明可以例如用于治疗物质的经鼻、经眼或经皮肤递送。尤其可用于湿润创伤的愈合。越来越多的糖尿病、静脉机能不全和其它慢性病和损伤患者已经导致了慢性不愈合的软组织创伤的发病率增加(J.L.Glover et al.，(1997)Advances in wound care10：33-38)。除了引起公共卫生系统巨额花费以外，慢性创伤也导致患者极其疼痛、痛苦的状况，甚至可导致截肢。因此，适当治疗和促进皮肤创伤愈合是必要的。
一般的创伤愈合机制和不同创伤愈合阶段的特征是公知的。自1962年以来，湿润创伤愈合已经成为被广泛接受的治疗法(GD.Winter(1962)Nature 193：293-294)。很多不同的湿润绷带，如水胶体、氢化聚合物或海藻酸系统已经在市场上销售。这种绷带将确保创伤的湿润环境。当它们溶胀或与掺入绷带的溶液(例如林格液)交换时，有时候它们还会吸收创伤分泌物。所有的这些创伤敷料都由溶胀的或可溶胀的聚合物组成，有时候还有防水背衬层，但它们通常不包含任何治疗活性物质。
除了湿润环境，适当浓度的生长因子对于促进愈合也是必需的。在20世纪70年代，血小板衍生因子和其它细胞因子的诱导效应被首次描述(J.Frank(1997)Zeitschrift fur Wundbehandlung 2：6-10)，从那时候开始，很多临床研究已经证明了这些因子的临床有效性(J.L.Glover et al.，(1997)Advances in wound care 10：33-38)。用于促进愈合的不同生长因子的必要平衡和浓度经常被扰乱，尤其是老年人和患有糖尿病或自身免疫疾病的患者(J.Frank(1997)Zeitschrift fur Wundbehandlung 2：6-10)。因此，已经证明了将创伤愈合因子局部应用于创伤是有用的，所述创伤愈合因子如PDGF、TGF-β、F XIII、KGF-2或EGF，这只是列举了其中的一些。
然而，在第一个清洁阶段中促进创伤愈合的生长因子和酶是蛋白质，因此是非常不稳定和敏感的分子。当在室温下保存在水溶液中时，很多蛋白质不稳定，它们可能会迅速凝集和丧失活性。例如，水性制剂中的EGF在两周内丧失40％的活性(D.P.Clanan等人(2000)Gut 47：622-627)。为了获得更长时间的储存稳定性，蛋白质溶液不得不在低温(-20℃或4-8℃)的限定条件下储存。因此，这些含水产品有技术上、经济上或处理方面的缺点。例如，Regranex，一种rh(重组人)PDGF-BB凝胶，不得不保存在冰箱内。Eurokinin溶液，一种患者自身生长因子的清洁溶液，也必须保存在冷冻箱内。这产生了额外的问题，即在应用之前必须小心地解冻，这降低了患者和医务人员的依从性。
低温储存的替代方案是将敏感物质在干燥产品中稳定化。在制药技术中将敏感物质如蛋白质包埋入干燥、无定形基质中以确保低凝集速率，是一种广泛采用的方法。另外，在干燥环境中，降低了化学降解反应，而提高了热稳定性。因此，对于开发干燥的、储存稳定的活性成分产品有很大的需求。这些干燥产品不得不在使用前或在使用过程中进行重构，对于创伤愈合来说，必须使用潮湿产品，如溶液或优选水凝胶。在VaridaseN Gel中，活性化合物是一种酶，它与凝胶是分离开的，以干粉形式投向市场。在应用之前，该粉末必须溶于水中并加入到凝胶中，然后它表现仅仅较短的保存期。这个制备步骤是费时的，可能会引起重复性或剂量的问题。优选敏感的活性物质和凝胶，都存在于一个单一系统中，该系统具有干燥的储存形式。因此，掺入了活性物质的干凝胶或膜是以干燥形式确保稳定性和克服低温储存的有希望的工具。该系统可以将活性物质和基质结合在单个即用性系统中。
本发明的″干凝胶″可以理解为可从水凝胶获得的多孔、海绵样基质，例如通过冷冻干燥，它包含至少一种胶凝物质，其中，当与水溶液接触时，该基质具有溶胀并形成水凝胶的能力。
本发明的″膜″可以理解为通过干燥如蒸发干燥、或通过从有机溶液浇铸而能从水凝胶获得的具有均匀厚度和连续性的扁平形状的以聚合物为基础的薄片。当与水溶液接触时，该基质具有溶胀并形成水凝胶的能力。
本发明的″干燥″可以理解为包含极低含量的水，优选少于5％(w/w)含水量，更优选少于2％(w/w)含水量，特别优选少于1％(w/w)含水量。可以通过库伦分析Karl-Fischer滴定法，例如使用KF 373(Metrohm GmbH & Co，Filderstadt，Germany)测定含水量。
本发明的″微滴″可以理解为当施加于膜或干凝胶上时，基本上不改变所述膜或干凝胶形状的小滴。优选地，微滴不具有大于10μl的体积，更优选不大于200nl。
″载体″可以理解为用于递送活性物质进行医学治疗或预防疾病和/或病症、或对身体状况进行美容治疗的组合物。
″活性成分″可以理解为引起生物效应的任何物质，或者直接引起，或者在体内从它的前药形式释放，从而有益于医学治疗或预防疾病和/或病症、或有益于身体状况的美容处理。
干燥水凝胶或膜载体的″表面″可以理解为由边缘限定的载体的任何表面，因此，当载体是球形时，就只存在一个表面；而如果载体是近似立方体，载体就具有6个表面；如果载体是近似圆柱体，它就具有3个表面。
″形状基本上不改变″可以理解为施加小滴之后，载体作为整体基本上没有溶胀或收缩，即，所述载体本身的体积基本上没有增大或减小。
干燥水凝胶或膜载体的″表面区域″可以理解为表面的一部分、或最大等于表面的任何区域。
有时在一个系统中可能有必要含有两种或多种活性成分，因为多个治疗活性物质的联合经常显示出协同作用。即使这些活性成分在患者体内不以负的方式相互作用，在整个储存过程中也可能有必要将它们分开，因为不同的活性成分经常需要非常不同的稳定环境(pH、盐、赋形剂等)。为了避免产生各个活性成分的单独产品或另外的粉末，这将不得不在使用前混合，因此生产一种单个的即用型系统是非常有用的，其中，活性成分在整个储存过程中是分开的，并且如果期望，在体内递送过程中也是分开的。
基质上活性成分的确定几何图案将另外允许位置限定的施用物质，这是溶液或水凝胶所不能保证的。
干燥储存系统可以在使用前用纯水再水化，或者在使用过程中用含水体液例如创伤内的渗出物再水化。因此，干凝胶或膜吸收水，溶胀并形成水凝胶。水凝胶，优选在低粘度溶液上，因为它们保持创伤湿润，不会很快蒸发，因此一天只需施用一次。例如Eurokinin溶液就不得不连续按压施加到创伤上。Regranex是一种水凝胶，它具有良好的创伤愈合和处理性质，但储存稳定性不好。期望的、最佳的活性成分产品具有干燥、储存稳定的形式，并能在使用前或使用过程中可以再水化成水凝胶。这种储存稳定形式不需要在极低温度下储存，从而也可以容易和便宜地运输。而且，这种产品也可由患者自己保存，这并不困难。因此避免了不得不在医院进行治疗而产生高额的花费。
再水化以后，所施加的活性成分物质将迅速溶解，引起活性成分快速释放，或第二种选择是，它们以受控制的缓慢释放方式释放。达到局部高浓度是特别有益的。由于高度活性成分如蛋白质，是非常昂贵的，因此能不浪费任何活性成分是令人很感兴趣的。没有现存的制剂能满足所有这些标准。如果活性成分被均匀分散在凝胶基质中，必须接受的是，只有少部分的活性成分从制剂和组织之间的接触面上被靶组织吸收，而大多数将吸附到封闭片上而在凝胶内损失，或可能随着时间而被腐蚀、洗去或扫除。另一方面，期望制剂中活性成分最初浓度稍高，这允许建立显著的浓度梯度，并为活性成分从载体中扩散到靶组织内提供必要的驱动力。因此，必需在限制昂贵活性成分损失和必需的最低总浓度之间找到最佳值。
另外，也不得不面对现存局部产品的其它问题，例如缺乏确切和可重现的剂量。市面上的所有水凝胶(如Regranex)都通过施加的水凝胶束(strand)的量进行定量。这不是非常确切，而且不可重现。获得干燥的、即用型、单一剂量的、覆盖确定的接触区的产品是有用的，该产品也可重复性地切成片，以达到规定剂量。
对于新鲜创伤、眼睛粘膜等，所有应用的材料都必须是无菌的。一些现有的含蛋白质的干凝胶、膜或水凝胶产品的情况却并非如此。这些非无菌产品存在着相当大的危险，对很多应用来说是不可接受的。例如Regranex是非无菌的水凝胶，它只可以用于非感染的创伤。掺入了敏感活性成分如蛋白质的凝胶不能很容易地灭菌。很多水凝胶可通过湿热或辐射灭菌，然而，掺入凝胶的大多数敏感活性成分将在这些过程中丧失稳定性和活性。无菌活性成分溶液可以通过0.22μm的过滤器单位过滤来进行制备。因此，药物的两个部分——凝胶和活性成分——可分别灭菌，然后合并。此外，不仅灭菌，而且分别干燥水凝胶，也是有利的。当只需要考虑干凝胶或膜的物理性质，而不用考虑所掺入的敏感活性成分的稳定性时，确定不含活性成分的水凝胶的适当干燥条件要容易得多。因此，期望首先制备并灭菌不含活性成分的干凝胶或膜，然后在无菌条件下在干凝胶或膜不再水化的情况下加入无菌活性成分溶液的方法。总而言之，将确保得到含稳定活性成分的无菌活性成分产品。
一般而言，制备含活性成分的干凝胶或膜可能会引起很多问题。首先，为了制备均匀制剂，活性成分不得不在水中与可溶胀的聚合物混合。这经常引起活性成分的剪切应力。另外，水凝胶的水化和溶胀需要相当的时间，至少几小时，大多数需要一天。在这段时间中，所掺入的敏感活性成分一般处在室温的含水环境中，这通常使敏感活性成分不稳定。为了在含水凝胶介质和整个干燥过程中保持敏感活性成分稳定，添加剂是必需的，它们通常对凝胶的溶胀或再水化行为有负面影响。因此，制剂总是需要在活性成分稳定性和最佳凝胶或膜形成之间达成妥协。对于干凝胶/膜和蛋白质，期望有两个分离的制剂。
总之，获得基于水凝胶的活性成分递送系统是非常有利的，该系统
(i)具有干燥的储存形式，和
(ii)如果需要的话，它可以生产成无菌产品，而对于活性成分没有热胁迫，和
(iii)它为将活性成分溶液施加到干凝胶或膜上而不使干凝胶或膜再水化提供了机会，从而限制了对所用材料的胁迫，和
(iv)它为分离一个单个的干凝胶或膜上的多个活性成分提供了机会，即使它们通常被认为是不相容的，和
(v)它具有所用活性成分的确定图案，这允许施加确定的活性成分剂量，和
(vi)它再水化以后形成水凝胶并达到适当的释放动力学，同时，在释放侧有高浓度的活性成分。
这种系统尤其有兴趣用于经鼻、经眼或皮肤或透皮递送活性成分，或用于其它目的，无论何时活性成分具有确定的释放动力学都是期望的，例如对于用于治疗目的的植入物。还有兴趣把这种系统作为中间产品用于制造适合于医学或美容目的的递送系统，例如本发明的递送系统可冲压成极小的片，然后将它们悬在液体中。然后这样的混悬剂可以装入适合于粘膜或鼻部递送的施药器内。
在已知产品中已经实现了这些期望性质中的一些，但这些产品中没有一个满足了所有这些要求，还存在一些缺点。
为了克服水溶液或水凝胶保存稳定性差的问题，例如在EP 0 127 597和US5,189,148中要求保护了很多不同制剂的冻干产品。这些制剂可包含胶凝剂和因此形成干凝胶，然而它们并没有描述通过再水化而受控的溶胀成水凝胶的行为或受控制的活性成分释放动力学。
在EP 0 308 238 A1中要求保护含人多肽生长因子的冻干干凝胶(″...含水溶性聚合物用于赋予粘性的制剂...″)。该产品能使湿润创伤愈合，形成控制粘度的水凝胶，并显示出持续释放。然而，它并没有提及任何有关它的无菌性，并且和所有凝胶一样，它不能实现快速的和在初始时高的活性成分释放。当活性成分被掺入凝胶中时，由于活性成分和赋形剂之间可能存在不相容性，不是所有的活性成分或赋形剂都可以使用。另外，根据该发明，不可能有在一个干凝胶上两种或多种活性成分的图案和分离。
除了无菌性之外，US 5,192,743中所述的干凝胶与上述那种干凝胶类似，并且具有同样的缺点。无菌性仅能通过将蛋白质和凝胶成分分开灭菌获得，它此后必须在5℃下保存24小时以使纤维素水化。最后，将这两个产品部分混合并冻干。这很不方便，并且灭菌凝胶的长时间水化扩大了再次污染的危险。
在EP 0 533 820 B1中描述了压缩干凝胶，特别柔软和易弯曲并且可以方便地直接放到创伤里的压缩干凝胶。干燥和储存稳定的产品能实现确定的剂量，还可以切割或打孔成片。缺点是两种或多种不相容的物质不能组合在该系统中，并且不能形成活性成分的确定图案。像掺入了活性成分的所有其它干凝胶一样，在选择赋形剂方面该产品受限制，因为所有赋形剂必须能够形成具有适当物理性质的干凝胶，同时，不应该以负面方式影响掺入的活性物质。如果能使用干凝胶和蛋白质溶液的两种不同制剂，这将是有利的。期望再水化凝胶的高起始释放形式，尽管该专利要求了如″一些药物的快速释放″的权利要求，却没有给出关于从再水化水凝胶中扩散速率的确切数据。
通过选择成膜聚合物(水溶的或水溶胀的，非水溶的)，在DE 195 03 38中(也是US 6,117,437)描述了通过含胶原酶的膜获得了替代性快速或持续释放。释放动力学取决于基质的溶解或侵蚀时间，由于创伤中提供的水性分泌物的体积小，这可能要花费一些时间。将干燥基质在创伤外用较大体积再水化可加快溶解时间。没有掺入凝胶但应用于干凝胶或膜顶部上的活性成分可非常快地溶解和释放，因为它们不依赖于凝胶的溶解或侵蚀时间。
对于含胶原酶的药物来说，避免任何胶原酶应用到创伤之外的健康皮肤上特别重要。在DE 195 03 38专利中，通过将产品切割成比创伤更小的片来保证这一点。另外的不渗透背层层压在产品之上，调节活性成分释放到特定的方向。最好是在产品中具有确定的小的、但高度浓缩的活性成分图案，而在周围边缘不含活性成分。如果这种图案可快速溶解，并且产品的剩余部分不快速溶解，这将同时调节释放方向。
在DE 195 03 38专利的实施例中，含药膜在45℃下通过对流干燥。在这个高温下，不是所有的敏感活性成分都能保持稳定，有些也可能被成膜本身去稳定。
水凝胶的制备有时要花费相当长时间，它后来可能要干燥。Tae-Wan Lee、Jin-ChulKom和Sung-Joo Hwang(T.W.Lee(2003)Europ.J.Pharm.Biopharm.56：407-412)描述了通过交联制备含三氯生的痤疮水凝胶片。为形成半固体凝胶，该方法在25℃、40℃或50℃下要至少花费12小时。特别敏感的活性成分，如蛋白质，在含水环境中在该温度下将不能不丧失活性地存活。水凝胶的水化和溶胀通常甚至花费约1天时间。
在现有在先技术教导下，为了解决最佳的局部剂型也适于治疗创伤、粘膜或其它组织的不稳定活性成分，以创新的和创造性的方式，通过组合已有的方法，可以建议一种解决方案：基于干燥水凝胶(即干凝胶或膜)的概念，少量高度浓缩的活性成分溶液可以预定的几何图案优选地施加到这种水凝胶的一个面上。由于该水凝胶的至少一个面上有局部高浓度的活性成分，然后该水凝胶与被治疗组织紧密接触，从而能够实现有利的释放动力学。通过这种方式，它实现了活性成分的总损失最小化；而且如果需要的话，可以实现两种或多种活性成分的空间分离，如果需要的话可以保证生产出无菌样品，和形成干燥的储存稳定的产品。例如可以通过点样机器人(roboticspotter)来施加溶液，点样机器人已用于为高通量分析系统而开发的分析微阵列生产，这对于本领域技术人员是公知的。这种点样器例如从US 6,642,054也可知道并将其引作参考。在下述本发明的优选实施方案中，通过打印或点样，将微滴施加于载体的一个或多个表面或表面区域上，优选通过压电打印机，更优选通过使用注射泵和高速微螺线管阀的打印机。为了施加含活性物质的液体，也可以使用本领域技术人员已知的其它方法，例如喷雾或压印转移等。
发明内容
本发明涉及用于局部活性成分递送或其它目的的、包含所施加活性成分的干凝胶或膜的干燥递送系统。所述递送系统可通过本发明的方法获得。本发明还提供了实现稳定或不稳定的活性物质在干燥干凝胶或膜上明确定位的方法，该干凝胶或膜可以重构成水凝胶。活性物质以有利的释放动力学从所获得的递送系统中释放。
根据本发明，一个或多个确定剂量的一种或多种浓缩活性成分制剂被分成微滴，它以一定图案打印在干凝胶或膜上。优选地，这种图案是规则的，以获得可重现的释放动力学和确定的给药剂量。当递送系统，即含所施加活性成分的干凝胶或膜，与液体(水或水性溶液或施加过程中的体液)接触时，它被再水化并形成水凝胶，从而所施加的活性成分被溶解并以可控的速率从水凝胶中释放，产生局部高浓度。
具体实施方式
已经发现在水分存在下，一些活性成分，例如hGH或EGF，在储存过程中凝聚并丧失生物活性。因此，储存含这些活性成分的含水制剂是不现实的。本发明通过提供含活性成分的稳定的干燥递送系统提供了防止活性丧失的手段。因此，本发明的递送系统特别适用于选自蛋白质、肽、RNA、DNA或在制剂中尤其蛋白质和肽制剂中有可能不稳定的任何其它物质的活性成分。除了适合于所有活性物质的有利的释放动力学以外，本发明的递送系统还为不稳定的活性物质另外提供了其它优点。
干燥的干凝胶或膜基质例如可以通过本领域技术人员已知的冷冻干燥法或对流干燥法从水凝胶获得。在一个优选的实施方案中，干燥的干凝胶载体通过冷冻干燥法从水凝胶形成。在另一个实施方案中，干燥的膜载体通过蒸发干燥法，优选空气干燥、真空干燥或对流干燥，从水凝胶形成。干燥的膜载体还可通过挤出或从有机溶剂中浇铸而得到。
在本发明的一个实施方案中，干燥的干凝胶或膜载体包含一种或多种可溶胀的、可溶解的或可侵蚀的聚合物。干凝胶中存在的基质材料，即所述聚合物，可以是皮肤、眼睛、鼻或其它期望用途所能接受的适当的胶凝剂。具有适当的机械、生理和释放性质的胶凝剂或凝胶形成剂优选是多糖，如藻酸盐、果胶、卡拉胶或黄原胶、淀粉和淀粉衍生物，树胶如黄蓍胶或黄原胶，胶原，明胶，半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物，壳聚糖和壳聚糖衍生物，糖蛋白，蛋白聚糖，葡糖胺聚糖，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基砒咯烷酮/醋酸乙烯共聚物，高分子量聚乙二醇和/或高分子量聚丙二醇，聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，聚乙烯醇，聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯，聚交酯，聚乙交酯和聚氨基酸(polyaminoacid)和纤维素衍生物。特别优选的凝胶形成剂选自纤维素衍生物，尤其是纤维素醚化合物，如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、纤维素乙酸琥珀酸酯和乙基纤维素琥珀酸酯。
如果需要，载体可包含一种或多种其它赋形剂，如糖、糖醇、表面活性剂、氨基酸、抗氧化剂、聚乙二醇。
本发明可用的干燥水凝胶或膜载体的形状可不同，这对于本发明通常并不关键。然而，具有以立方体、长方体片或圆柱体存在的近似平滑的表面，经常更容易实现施加含活性物质的微滴的有规则图案、以及获得均匀的释放动力学。例如，这种载体可为近似球形、半球形、立方体、长方体、片、规则或不规则的多面体，或可为不规则形状。
在一个优选的实施方案中，载体具有由边缘分隔的至少两个表面。在一个更优选的实施方案中，载体具有圆柱体、平行六面体、立方体或长方体的形状。
在一个优选的实施方案中，微滴施加于可施加的一个或多个表面，优选一个或两个表面；即，如果存在多于一个表面的话。在一个优选的实施方案中，微滴以基本上不改变载体形状的方式施加。
要解决的问题是，将分散或溶解于液体优选水溶液的较亲水的活性成分，在特别优选的实施方案中它是稳定制剂，与适于递送活性成分的预先干燥的水凝胶或膜基质组合，而不干扰这种基质的质量。令人惊奇的是，已经发现通过根据本发明实施的分散和打印步骤，可以以受控的方式将显著量的活性成分施加到干燥干凝胶或膜基质的一个或多个表面或表面区域上，其中允许非常精确定义的剂量和任何几何学确定的图案，而不溶解、收缩或另外干扰基质自身的质量、体积和含水量。
生产相应递送系统的方法描述如下：本发明涉及生产用于医学和/或美容用途的包含载体和至少一种活性成分的递送系统的方法，其特征在于下列步骤：
(i)制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体
(ii)任选对该液体进行灭菌
(iii)制备干燥的干凝胶或膜载体并任选对其进行灭菌
(iv)施加步骤(i)的液体微滴，或如果适用，步骤(ii)的液体微滴，到从步骤
(iii)获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上
(v)任选重复步骤(iv)至少一次，和
(vi)用包含另一种活性成分的液体任选重复步骤(i)到(v)至少一次
(vii)任选真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。
在一个优选的实施方案中，递送系统在步骤(vii)中真空干燥。
必须理解的是，如果需要，灭菌步骤也可另外在最后进行，也就是在根据以上方法制造递送系统以后进行。
真空干燥或冷冻干燥步骤可另外在上述方法的步骤(v)之后进行。
在一个优选的实施方案中，以上方法的液体是溶液或分散液，优选是溶液。当使用不稳定的活性物质时，液体是助稳定溶液或助稳定制剂。
如果必要，打印的干凝胶或膜递送系统可以真空干燥一小段时间，以降低残留水分(优选低于5％，更优选低于2％，特别优选低于1％)。因此，本发明还涉及上述的一种方法，其特征在于，如果必要，该系统在施加微滴以后即在上述方法的步骤(iv)之后进行干燥，以降低残留水分优选低于5％，更优选低于2％，特别优选低于1％。在本发明的另一个实施方案中，微滴施加于其上的载体优选加热至不超过40℃，更优选不超过30℃以干燥，也就是，在上述方法的步骤(iv)之后。
更特别地，本发明涉及生产用于医学和/或美容用途的包含载体和至少一种活性成分的递送系统的方法，其特征在于下列步骤：
(i)制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体
(ii)任选对该液体进行灭菌
(iii)制备干燥的干凝胶或膜载体并任选对其进行灭菌
(iv)施加步骤(i)的液体微滴，或如果适用，步骤(ii)的液体微滴，到从步骤(iii)获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上
(v)任选重复步骤(iv)至少一次，和
(vi)用包含另一种活性成分的液体任选重复步骤(i)到(v)至少一次
(vii)真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及包含下列步骤的方法：
(i)制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体
(ii)对该液体进行灭菌
(iii)制备干燥的干凝胶或膜载体并对其进行灭菌
(iv)施加步骤(ii)的液体微滴到从步骤(iii)获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上
(v)任选重复步骤(iv)至少一次，和
(vi)用包含另一种活性成分的液体任选重复步骤(i)到(v)至少一次
(vii)真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。
该方法对于制备通常需要无菌产品的用于医药的递送系统是特别有用的。
待用的载体可为干凝胶或膜。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含下列步骤的方法：
(i)制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体
(ii)任选对该液体进行灭菌
(iii)制备干燥的干凝胶或膜载体并任选对其进行灭菌
(iv)施加步骤(i)的液体微滴，或如果适用，步骤(ii)的液体微滴，到从步骤(iii)获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上
(v)任选重复步骤(iv)至少一次，和
(vi)用包含另一种活性成分的液体重复步骤(i)到(v)至少一次
(vii)任选真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。
在一个优选的实施方案中，微滴以确定的、规则的图案施加。在另一个优选的实施方案中，至少约10个，更优选地至少约100个，特别优选地至少约500个微滴施加于载体上。
在本发明上述方法的一个实施方案中，步骤(iv)的微滴被分开放置，或彼此接触，或在彼此之上，优选分开。更优选地，微滴以如下方式施加：获得包含至少一种活性成分的确定的斑点。
在本发明上述方法的另一个实施方案中，包含另一种活性成分的步骤(vi)的微滴被与第一轮的步骤(iv)的微滴(即包含第一种活性物质)分开放置，或与其接触，或在其之上，优选与第一轮的步骤(iv)的微滴分开。在一个更优选的实施方案中，包含另一种活性成分的步骤(vi)的微滴被施加于不同于第一轮的步骤(iv)的微滴的表面上。
本发明还涉及可通过上述方法获得的适于医学和/或美容用途的递送系统，该系统包含载体和至少一种活性成分。
本发明还涉及用于医学和/或美容用途的递送系统，该系统包含干燥的干凝胶或膜载体和干燥微滴的图案，其中包含一种或多种活性成分。在一个优选的实施方案中，该图案是规则的。
本发明还涉及将递送系统再水化用于医学和/或美容用途的方法，该系统包含载体和至少一种活性成分，可通过上述方法获得，其特征在于将该组合物与受治疗患者外部的水溶液或水接触。
同样地，本发明涉及通过这种方法进行再水化的这种递送系统。同样地，本发明涉及通过施用在身体中或身体上，例如通过放置与创伤液体接触，而被再水化的这种再水化的递送系统。
在一个优选的实施方案中，对于这种再水化递送系统来说，观察到至少一种活性成分的快速释放。
在另一个优选的实施方案中，对于这种再水化递送系统来说，观察到一种或多种活性成分的缓慢、受控的释放。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于美容或医学施用于皮肤或皮肤创伤上的组合物，该组合物包含上述递送系统或再水化递送系统和惰性支持物，所述惰性支持物优选选自粘合带、粘合卷、绷带、纱布绷带或敷布系统或其它。
为了稳定一些活性成分，尤其是蛋白质，缓冲剂、抗脱水压力的赋形剂(冻干保护剂″lyoprotectants″)和非离子表面活性剂可包含在适合于蛋白质制剂的液体中。因此，在一个优选的实施方案中，本发明上述方法的步骤(i)的液体是水溶液，特别优选助稳定制剂，并可包含一种或多种赋形剂，该赋形剂尤其选自糖、糖醇、表面活性剂、氨基酸、缓冲剂、冻干保护剂或抗氧化剂。
甚至温度敏感的活性成分，或当与干凝胶或膜基质材料在含水介质中混合时不能保持稳定的活性成分，都可以使用。本发明对于所施用的活性成分不引起热应力。所施加的含水小滴和干燥的干凝胶或膜之间的接触时间非常短，因为由于体积小所施加的小滴干得非常快。此外，由于小滴的体积小，接触面积非常小。本发明的制备方法能满足所用活性成分的理化性质要求的所有需要。
本发明还能容易的生产无菌产品。非无菌的产品对患者存在危险，对于很多应用来说是不能接受的。掺入了活性成分的凝胶不能容易地灭菌，因为很多活性成分在热灭菌或辐射灭菌过程中不能保持稳定。另外，对于掺入了敏感活性成分的凝胶经常很难找到适当的干燥方法。本发明的方法在这些生产步骤过程中分开了凝胶和活性成分。首先将水凝胶灭菌，例如通过热蒸汽或辐射和干燥，尤其是冷冻干燥，制造不含活性成分的无菌干凝胶或膜。然后在无菌生产技术的帮助下，将已经在无菌条件下无菌过滤生产出来的无菌活性成分制剂施加到无菌干凝胶或膜上。因此，在一个实施方案中，本发明涉及上述一种方法，其中，根据所述方法的步骤(ii)的包含至少一种活性成分的无菌液体，优选溶液，在无菌条件下并根据所述方法的步骤(iv)被施加到根据所述方法的步骤(iii)的无菌载体上，从而生产出无菌递送系统。该方法避免了对于活性成分的灭菌压力，并允许对于干凝胶或膜最佳但对活性成分有害的干燥参数。由于活性成分溶液不掺入凝胶，而是印在干凝胶或膜表面或表面区域上，它在那上面很快干燥，保证了最小的接触面积和时间。活性成分和凝胶制剂之间的不相容性因此被减小到最低，这种不相容性经常通过干燥或灭菌而被增强。类似地，本发明的递送系统特别适合于结合两种或多种不相容的活性剂。通过在载体上分开施加包含一种活性物质的微滴，和包含其它活性物质的微滴，可以避免在储存、制造或释放过程中可能出现的不相容性。而且，根据物质可设计这种空间分离：例如，这种活性物质可施加于载体的对侧，致使两种化合物时间和/或空间离散地释放(参见例如图1D，图4)。在另一个实施方案中，至少一种活性物质掺入载体(参见图1B，图4)，并且根据本发明的方法施加至少一种其它活性物质。同样地，在这种情况下，由于不同的释放动力学导致了物质的空间和时间分离，可以避免不相容性。不相容的活性物质或包含它们的不相容溶液可通过这些方法或其组合的任一种来施加：由于取决于微滴施加部位的可变可调节的释放动力学，以及分别或甚至在不同区域施加微滴的可能性，和也将其它活性物质掺入载体的机会，为生产用于美容和/或医学用途的递送系统提供了多种手段，该系统被最佳地设计成符合所用化合物的性质和符合所期望的释放动力学。另外，也可使用前药作为活性物质，通过提供体内延迟活化从而与活性形式不相容的另一种活性物质空间分隔，来提供另外的机会使递送系统适应医学或美容需求。另外，本发明的方法允许使用活性成分制剂，该制剂将干扰和/或抑制干凝胶或膜载体的充分干燥、溶胀或物理特性。当施加它们的时候，优选打印在干燥的干凝胶或膜上的时候，它们不影响凝胶特性，如果将它们掺入凝胶则将发生这种情况。
本发明的一个优点是可调节的小滴大小。根据干凝胶或膜的孔隙率、结构和溶解度，可以选择小滴大小，该大小不溶解干凝胶或膜或引起载体不规则的溶胀。通常，很宽范围的小滴大小是可用的。因此，可以根据可得的干凝胶或膜性质，也就是它们是否易于溶胀，来确定适当的小滴体积。另外，可以根据活性成分剂量和溶液浓度，改变所施加小滴的量。然而，微滴的大小通常较小以避免干凝胶或膜载体的再水化、溶胀和/或形状改变。另一方面，必须施加足量的活性成分。优选地，微滴具有0.05nl到10μl的体积，更优选地约0.5nl到200nl，最优选地约10nl到100nl。
本发明另一个重要的方面是根据使用者的意愿定义所施加图案的可能性。干凝胶或膜的一些部分可以施加活性成分，而其它部分可以不施加。例如，可以保证在所施加活性成分图案周围有不含活性成分边缘的产品。因此，在一个优选的实施方案中，微滴施加在载体表面的内部区域，在所述表面区域周围留下不含活性成分的边缘。如果需要，所施加活性成分斑点之间的任何接触都可以避免。另外，活性成分可以施加在干凝胶或膜的多于一个面上。因此，在一个单个干凝胶或膜上可以由开放空间分离地施加两种或多种不相容的制剂，而不会由不相容物质的接触引起活性丧失。同样地，在一个优选的实施方案中，微滴施加的图案是规则的，特别优选微滴之间的距离是恒定的，以实现均匀可靠的释放动力学。
制备本发明组合物是可能的，尤其是实施例中所示的打印干凝胶或膜，可以从其切割或冲压成很多期望大小的片，以适应期望的剂量和/或期望的大小，例如与创伤相适应。
在一个优选的实施方案中，本发明组合物包含至少一种促进创伤愈合的活性成分，优选创伤愈合因子、酶或蛋白酶抑制因子。
根据已公开的数据，干凝胶或膜可以制备成具有多孔和柔性结构的柔软可曲的片，它可以容易地直接放在创伤上。用本发明的方法将活性成分施加在干凝胶或膜上不改变干凝胶或膜的结构。因此，打印的柔软干凝胶或膜也可以直接放在创伤上。因此，患者不需要对这些产品进行重构。
根据所施加活性成分的治疗方面，可用本发明方法获得的用于美容和/或医学用途的递送系统可以用于，例如治疗和/或预防创伤愈合疾病，如糖尿病性溃疡、静脉曲张性溃疡或神经病性溃疡，或感染创伤，眼科疾病，鼻部疾病或皮肤疾病，例如选自银屑病、皮肤病(dermatoses)、湿疹、urtikaria、红斑狼疮、白癜风、色素沉着病或特应性皮炎。根据活性成分，无论期望控制释放或快速释放，例如透皮递送活性成分或用于植入物，它也可以使用。如果在使用位置存在足够的体液，例如创伤分泌物、鼻分泌物或眼泪，可通过本发明方法获得的用于美容和/或医学用途的递送系统可以直接施用或植入。否则可以在施用之前用水或其它适当溶液对其进行重构。
可通过本发明方法获得的用于美容和/或医学用途的递送系统的另一个优点是一些活性成分例如蛋白质的快速释放。可通过本发明方法获得的用于美容和/或医学用途的递送系统与含水介质接触后最初形成水凝胶，并以控制速率释放高浓度的活性成分到周围的水性介质中。由于局部施用和释放的活性成分，所获得的活性成分浓度比掺入干凝胶的活性成分释放后获得的浓度高得多(图1A和B)。因此，需要较少量的施用活性成分，并且材料成本也可以降低。
本发明另一个重要的方面是控释动力学的可能性。施加于干凝胶或膜的与释放介质接触的那一侧的活性成分被非常快地释放，而施加于干凝胶或膜对侧的活性成分则以受控制的缓慢速率释放。对侧的活性成分在释放入周围介质以前，最初不得不扩散通过整个干凝胶或膜(图1A和C)。通过组合这些类型的施加活性成分(图1D)，或通过组合根据本发明方法施加的打印活性成分以及掺入干凝胶或膜的活性成分，可以改变和控制释放动力学。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述递送系统或再水化的递送系统或组合物用于美容治疗的应用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述递送系统或再水化的递送系统或组合物作为药物的应用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述递送系统或再水化的递送系统或组合物在制备治疗创伤、皮肤疾病、眼病和/或粘膜疾病的药物中的应用。还涉及通过施用上述递送系统或再水化的递送系统或组合物来治疗创伤、皮肤疾病、眼病和/或粘膜疾病的方法。
尽管本发明的产品特别适合于医药和美容用途，它们也并不限于那些应用，也可设计用于任何工业用途，在这些工业用途中，干凝胶或膜上稳定的化合物和材料的确定施加以及随后的具有确定动力学的释放是有保证的或有用的。
相应地，本发明，也就是本发明的方法和组合物可以更广泛地应用，包括不仅活性成分的实用性、而且期望施加、给予或使用的任何化合物或材料的实用性。
这些方法只是示例性的，而不是限制性的。因此，它们可以进行任何想要的修饰。
本发明能得到的递送系统以及包含这种递送系统的再水化系统和组合物既可应用于动物又可应用于人。
通过下列实施例解释说明本发明的多样性，但不受其限制。
所引用的所有参考文献都一并全文引入本文。
附图说明
图1：活性成分从可通过本发明方法获得的递送系统中释放方式的图解说明，该系统放置成打印侧与释放侧面对面(A)、或相反(C)、或这两者的组合(D)，和蛋白质掺入到干凝胶或膜中(B)。
图2：在羟乙基纤维素干凝胶上打印10μl安慰剂-颜色-制剂(25nl的小滴)。在显微镜下(放大系数10×)拍摄打印图案部分的照片。
图3：在乙基纤维素干凝胶上打印20μl安慰剂-颜色-制剂。用纯水使干燥产品再水化(左图)，在3小时后光学监测颜色的溶解和干凝胶的再水化(右图)。仍然可见清晰确定的图案。
图4：rh红细胞生成素单体从不同产品中的释放。A：释放面与膜面对面放置的打印干凝胶，B：相反放置的打印干凝胶，C：掺入蛋白质的干凝胶，D：放入释放小室中的蛋白质溶液。
图5：rh G-CSF单体从不同产品中的释放。A：释放面与膜面对面放置的打印干凝胶，C：掺入蛋白质的干凝胶，D：放入释放小室中的蛋白质溶液。
图6：含从根据本发明方法制备的干凝胶中释放的Epo(左)或G-SCF(右)样品的SDS-PAGE凝胶。M：标记物，E：Epo制剂，G：G-CSF制剂，0：不含药物的HEC，0.5到6：释放0.5到6小时以后。
图7：将7.5μl安慰剂-颜色-制剂(分散成25nl的小滴)施加于羟乙基纤维素膜上而制备的打印膜产品的外观。
实施例
下列实施例举例说明了本发明，是要求保护的本发明的非限制性实施方案。
实施例1
为了证实用本发明方法制备的产品的受控制的光学外观，将安慰剂-颜色-制剂打印在不同干凝胶上。
待打印溶液的组成：
蔗糖              5％
苯丙氨酸          2％
聚山梨酯80        0.01％
羧基荧光素        适量
纯净水            20μl
通过冷冻干燥从包含2％胶凝剂(甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸酯或羟乙基纤维素)的水凝胶制备干凝胶。所得的干凝胶直径2cm，高3mm。
将10μl安慰剂-颜色-制剂分散成400个25nl小滴。在20×10个小滴的图案上，小滴彼此间隔1mm放置，连续滴两次。在20℃下真空干燥打印产品过夜(在1小时之内分5步将压力减小至0.001毫巴，并保持14小时)。
所有的产品都显示出确定的图案(图2显示打印的羟乙基纤维素干凝胶，从其它干凝胶材料制备的产品是等同的，没有给出)。施加的小滴没有使干凝胶再水化，但形成了小的、清楚定义的、干燥点。
实施例2
另外，评价不同打印小滴大小的产品的光学外观。
以下列图案在羟乙基纤维素干凝胶(根据实施例1制备)上打印20μl安慰剂-颜色-制剂(得自实施例1)：20×10小滴，彼此间隔1mm。以相同图案连续打印四次25nl小滴，连续打印两次50nl小滴。在20℃下真空干燥打印产品过夜(根据实施例1)。
这两种产品都显示了确定的图案。所施加的小滴没有使干凝胶再水化，但形成了小的干燥斑点。无论是25nl大的小滴在相同斑点上连续施加四次，还是较大的小滴(50nl)在相同斑点上打印两次，所施加的干燥点大小没有差异。
实施例3
评价不含活性成分和打印的干凝胶(根据本发明方法打印并真空干燥)的残留含水量。
将20μl安慰剂制剂(根据实施例1，但没有颜色)以25nl小滴在甲基纤维素、聚丙烯酸酯或羟乙基纤维素干凝胶(根据实施例1制备)上连续打印四次(根据实施例2)。真空干燥该产品(根据实施例1)。
无论所用的干凝胶材料，不含活性成分和打印的干凝胶都显示0.5％至1.2％(m/m)之间的低残留含水量(表1)。在打印产品中没有检测到由于打印和干燥步骤引起的残留含水量显著增加。
用库仑分析卡尔-费歇尔滴定法(KF 373，Metrohm GmbH&Co，D-Filderstadt)检测残留含水量。在手套箱中，在氮气下进行样品制备。
下表1显示了根据本发明方法制备的不含活性成分的和打印的干凝胶的残留含水量(％)。
                             表1
  材料                 残留水分(％)
  不含活性成分的干凝胶   打印的干凝胶
  聚丙烯酸酯   1.2   0.9
  甲基纤维素   0.9   0.5
  乙基纤维素   0.7   0.9
实施例4
为了举例说明再水化过程，把水加到干燥的安慰剂-颜色产品中，并监测样品的光学外观(颜色的溶解和分布，和干凝胶的再水化)。
将20μl安慰剂-颜色-制剂(根据实施例1)以25nl小滴在乙基纤维素和羟乙基纤维素干凝胶(根据实施例1制备)上连续打印四次(根据实施例2)。真空干燥该产品(根据实施例1)。以制备干凝胶以前在水凝胶中存在的量加入纯水，并监测样品的光学外观。
样品的再水化和胶凝非常快。光学监测干凝胶/水凝胶内和周围溶液的颜色分布。在乙基纤维素(图3)和羟乙基纤维素(数据没有显示)干凝胶上实现了施加颜色斑点的局限性溶解。经过数小时(在图3中，3小时以后)，这些材料上施加的确定图案还是清晰可见。在与水接触的整个过程中，干凝胶表面很快就再水化，形成了凝胶层，它陷入了施加的颜色斑点。即使在再水化15分钟以后，在羟乙基纤维素干凝胶上，清晰确定的颜色斑点还是可见的。后来，被陷入的颜色缓慢扩散到周围水凝胶中，并形成了均匀的水凝胶。
实施例5
本实施例举例说明用本发明方法制备的产品的快速和受控制的释放动力学。在羟乙基纤维素干凝胶上打印下列制剂(pH 7.4)。
待打印溶液的组成：
蔗糖                     0.001g
苯丙氨酸                 0.0004g
聚山梨酯80               0.002μl
rh红细胞生成素(4.2mg/ml) 20μl
通过冷冻干燥由包含2％胶凝剂的水凝胶制备干凝胶。所得干凝胶直径2cm，高3mm。将20μl制剂分散成800个25nl小滴。在各自间隔1mm的20×10滴的图案上连续滴四次。在20℃下真空中过夜干燥打印的产品(在1小时内分5步将压力降低到0.001毫巴，并保持14小时)。
室温下，在释放小室中监测施加的rh红细胞生成素(Epo)单体通过乙酸纤维素膜从再水化的干凝胶向纯水(释放介质)的释放动力学几个小时。将打印的干凝胶放置于小室中，其中一次施加蛋白质侧与膜侧面对面(试验A)，一次以相反方向放置(试验B)。在试验开始时，用冷冻干燥前水凝胶中存在的纯水的量再水化干燥产品。在确定时间(times)之后通过SE-色谱检测释放介质中蛋白质单体的浓度。
释放动力学显示于图4。获得了重现性的释放动力学，其中释放速率可受干凝胶上施加蛋白质相对于释放介质的方向的影响。如果打印的干凝胶侧放置在膜附近，实现了蛋白质从干凝胶向释放介质的快速释放；而将打印的干凝胶侧相反方向放入释放小室中时，蛋白质不得不扩散通过整个再水化的干凝胶从干凝胶释放，释放慢得多(图1)。
实施例6
将从本发明方法(根据实施例5)制备产品中的rh Epo的释放，与掺入干凝胶中或存在于溶液中的rh Epo的溶解相比较。
在释放小室中监测蛋白质单体从不同产品通过乙酸纤维素膜向纯水释放几个小时(根据实施例5)。将打印的干凝胶(试验A和B，根据实施例5)和掺入蛋白的干凝胶(试验C)放入释放小室，用冷冻干燥前水凝胶中存在的纯水量将其重构。对于试验D的蛋白质溶液，具有根据假设计算的浓度，假设所有施加的蛋白质小滴不是溶于整个干凝胶体积，而是溶于0.1mm的层。检测不同产品的释放动力学，并显示在图4中。
不同的释放速率是由进入释放介质的扩散距离和施加蛋白质的浓度的差异引起的。释放侧与膜面对面放置的打印干凝胶(A)具有最短的扩散距离(图1A)。再水化后，施加在干凝胶上的小滴在紧靠膜处局部形成非常高浓度的蛋白质溶液，其优先从高粘度凝胶中扩散出来通过薄膜进入释放介质中。因此，试样A显示了最快的释放速率，甚至比从试样D的浓缩溶液的扩散速率还快。试样B和C中的蛋白质不得不从水凝胶中扩散出来或扩散穿过水凝胶，因此显示了较低的释放速率。因此从背向释放介质放置的打印干凝胶扩散的距离是最长的。
从所有产品中的释放是扩散受控的。在Higuchi-plot中，所有数据形成直线。
实施例7
该实施例显示了用本发明方法在干凝胶上打印十分敏感的蛋白质并且很快释放它们也是可能的，例如rh G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。根据实施例5制备产品。
待打印溶液(pH 4)的组成：
蔗糖                        0.001g
苯丙氨酸                    0.0004g
聚山梨醇酯80                0.002μl
rhG-CSF(4.2mg/ml)           20μl
室温下，在释放小室(根据试验5)中监测施加的rh G-CSF单体从再水化的干凝胶通过乙酸纤维素膜到纯水的释放动力学几个小时。将打印的干凝胶放入小室，其中施加蛋白侧与膜面对面(试验A)。在试验开始时，以冷冻干燥前水凝胶中存在的纯水量将干产品再水化。在确定时间(times)之后用SE-色谱检测释放介质中蛋白质单体的浓度。
释放动力学显示在图5(A)中。实现了快速可重现的释放动力学。
实施例8
将从本发明方法(根据实施例7)制备产品中的rh G-CSF的释放，与掺入干凝胶中或存在于溶液中的rh Epo的溶解相比较。
在释放小室中监测蛋白质单体从不同产品通过乙酸纤维素薄膜向纯水释放几个小时。将打印的干凝胶(试验A，根据实施例7)和掺入蛋白的干凝胶(试验C)放入释放小室内。用冷冻干燥前水凝胶中存在的纯水量将它们重构。对于试验D的蛋白质溶液，具有根据假设计算的浓度，假设所有施加的蛋白质小滴不是溶于整个干凝胶体积，而是溶于0.1mm的层。检测不同产品的释放动力学(图5)。
释放侧与膜面对面放置的打印干凝胶具有最短的扩散距离(A)。再水化后，施加在干凝胶上的小滴在紧靠膜处局部形成非常高浓度的蛋白质溶液。因此，试样A显示了最快的释放速率，甚至比从试样D的浓缩溶液的扩散速率还快。试样B和C中的蛋白质不得不从水凝胶中扩散出来或扩散穿过水凝胶，因此显示了较低的释放速率。
实施例9
该实施例显示了从本发明方法制备产品释放的蛋白质的稳定性。下述组合物打印在羟乙基纤维素干凝胶上。
待打印溶液1(pH 7.4)的组成：
蔗糖                        0.001g
苯丙氨酸                    0.0004g
聚山梨醇酯80                0.002μl
rh红细胞生成素(4.2mg/ml)    20μl
待打印溶液2(pH 4.0)的组成：
蔗糖                        0.001g
苯丙氨酸                    0.0004g
聚山梨醇酯80                0.002μl
rh G-CSF(4.2mg/ml)          20μl
干凝胶由包含2％胶凝剂的水凝胶冷冻干燥制得。所得的干凝胶直径为2cm，高度为3mm。将20μl制剂分散成400个50nl小滴。各自间隔1mm在20×10滴图案上连续滴两次。
在释放小室中监测蛋白质从不同产品通过乙酸纤维素向纯水的释放几个小时。通过SDS-PAGE分析释放溶液中蛋白质的稳定性。
SDS-PAGE凝胶显示仅检测到单体谱带，没有二聚体、更高多聚体或聚集体。释放的试样仅包含天然蛋白质。
实施例10
监测根据本发明方法打印于PE-箔(作为干燥膜载体的模式系统)上蛋白质的保存稳定性。根据实施例9在PE箔上制备产品。制备出时直接分析和在8℃和25℃存储9个月之后分析该产品。
在25℃存储9个月后，所有产品的残留水分(通过卡尔费休滴定检测)不超过1％(存储在冷冻器中)或2％。产品制备出时和整个存储过程中蛋白质稳定性(通过SEC-HPLC检测)非常好。在8℃或25℃存储时，产品中形成少于2％的二聚体、多聚物和聚集体。没有更高聚集体形成(通过SDS-PAGE测定)。
在整个存储过程中根据本发明方法制备的试样中蛋白质单体的含量(％)。SPT代表含5％蔗糖、2％苯丙氨酸和0.01％聚山梨醇酯80的水溶液。SPT代表包含5％蔗糖和0.01％聚山梨醇酯80的水溶液显示于下表2中。浓度表示为(w/v)。
                                            表2
                                蛋白质单体(％)
  存储时间(月)   起始   1   2   3   4   6   9
EPO+SPT   4-8℃   100   99.9   99.5   99.1   99.3   99.4
  25℃   100   99.9   99.7   99.1   98.1   98.2
G-GSF+ST   4-8℃   99.8   99.4   98.9   99.4   98.9
  25℃   99.8   98.4   99.2
实施例11
为了证实本发明方法制备的打印膜产品的光学质量，在干燥膜基质上打印有色制剂。
待打印溶液的组成：
蔗糖                  5％
苯丙氨酸              2％
聚山梨醇酯80          0.01％
羧基荧光素            适量
纯水                  20μl
通过空气干燥从含5％胶凝剂(羟乙基纤维素)的水凝胶(1mm厚)制备膜。将所得干燥膜基质切成6cm2的片。将7.5μl安慰剂-颜色-制剂分散成300个25nl小滴。在15×10滴的图案上连续滴两次，其中小滴行之间间隔1mm。
所有产品显示了确定的图案。施加的小滴没有使薄膜再水化或变形，而是形成了小的、清楚限定的、干燥点。

Claims (39)

1.制造包含载体和至少一种活性成分的用于医学和/或美容用途的递送系统的方法，其特征在于下列步骤：
(i)制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体
(ii)任选对该液体进行灭菌
(iii)制备干燥的干凝胶或膜载体并任选对其进行灭菌
(iv)施加步骤(i)的液体微滴，或如果适用，步骤(ii)的液体微滴，到从步骤(iii)获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上
(v)任选重复步骤(iv)至少一次，和
(vi)任选用包含另一种活性成分的液体重复步骤(i)到(v)至少一次
(vii)真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。
2.根据权利要求1的制造包含载体和至少一种活性成分的用于医学和/或美容用途的递送系统的方法，其特征在于下列步骤：
(i)制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体
(ii)任选对该液体进行灭菌
(iii)制备干燥的干凝胶或膜载体并任选对其进行灭菌
(iv)施加步骤(i)的液体微滴，或如果适用，步骤(ii)的液体微滴，到从步骤(iii)获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上
(v)任选重复步骤(iv)至少一次，和
(vi)任选用包含另一种活性成分的液体重复步骤(i)到(v)至少一次
(vii)真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。
3.根据权利要求1或2的制造包含载体和至少一种活性成分的用于医学和/或美容用途的递送系统的方法，其特征在于下列步骤：(i)制备其中溶解或分散了至少一种活性成分的液体；(ii)对该液体进行灭菌；(iii)制备干燥的干凝胶或膜载体并对其进行灭菌；(iv)施加步骤(ii)的液体微滴到从步骤(iii)获得的干燥干凝胶或膜载体的至少一个表面区域上；(v)任选重复步骤(iv)至少一次，和(vi)任选用包含另一种活性成分的液体重复步骤(i)到(v)至少一次；(vii)真空干燥或冷冻干燥通过以上步骤获得的系统。
4.根据权利要求1到3任一项的方法，其特征在于，通过冷冻干燥从水凝胶形成干燥的干凝胶载体。
5.根据权利要求1到3任一项的方法，其特征在于，通过蒸发干燥工艺从水凝胶形成干燥的干凝胶载体，优选空气干燥、真空干燥或对流干燥。
6.根据权利要求1到5任一项的方法，其特征在于，干燥的干凝胶或膜载体包含一种或多种可溶胀的、可溶解的或可侵蚀的聚合物。
7.根据权利要求1到6任一项的方法，其特征在于，干燥的干凝胶或膜载体的凝胶形成材料选自多糖，如藻酸盐，果胶，卡拉胶或黄原胶，淀粉和淀粉衍生物，树胶如黄蓍胶或黄原胶，胶原，明胶，半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物，壳聚糖和壳聚糖衍生物，糖蛋白，蛋白聚糖，葡糖胺聚糖，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基砒咯烷酮/醋酸乙烯共聚物，高分子量聚乙二醇和/或高分子量聚丙二醇，聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，聚乙烯醇，聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯，聚交酯，聚乙交酯和聚氨基酸和/或纤维素衍生物。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，干燥的干凝胶或膜载体的凝胶形成材料选自纤维素衍生物，优选甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、纤维素乙酸琥珀酸酯或乙基纤维素琥珀酸酯或其混合物。
9.根据权利要求1到8任一项的方法，其特征在于，载体包含一种或多种其它赋形剂，如糖、糖醇、表面活性剂、氨基酸、抗氧化剂、聚乙二醇。
10.根据权利要求1到9任一项的方法，其特征在于，载体具有被边缘分开的至少两个表面。
11.根据权利要求1到10任一项的方法，其特征在于，载体近似具有圆柱体、片、立方体或长方体的形状。
12.根据权利要求1到11任一项的方法，其特征在于，微滴施加在一个或多个表面，优选一个或两个表面上。
13.根据权利要求1到12任一项的方法，其特征在于，微滴以载体基本上不改变形状的方式施加。
14.根据权利要求1到13任一项的方法，其特征在于，微滴具有约0.05nl到10μl、更优选约0.5nl到200nl、最优选约10nl到100nl的体积。
15.根据权利要求1到14任一项的方法，其特征在于，权利要求1到2的步骤(iv)中的微滴被分开放置、或彼此接触、或在彼此之上，优选分开。
16.根据权利要求1到14任一项的方法，其特征在于，微滴以如下方式施加：获得包含至少一种活性成分的确定点。
17.根据权利要求1到3任一项的方法，其特征在于，权利要求1到3中任一项的包含另一种活性成分的步骤(vi)的微滴与第一轮步骤(iv)的微滴分开施加或与之接触或在其之上，优选与第一轮的步骤(iv)的微滴分开施加。
18.根据权利要求1到3任一项的方法，其特征在于，权利要求1到3中任一项的包含另一种活性成分的步骤(vi)的微滴被施加于不同于第一轮的步骤(iv)的微滴的表面上。
19.根据权利要求1到18任一项的方法，其特征在于，微滴施加于载体表面的中间区域，在所述表面区域周围留有不含活性成分的边缘。
20.根据权利要求1到19的方法，其特征在于，权利要求1到3的步骤(i)的液体包含一种或多种选自糖、糖醇、表面活性剂、氨基酸、缓冲液、冻干保护剂或抗氧化剂的赋形剂。
21.根据权利要求1到20任一项的方法，其特征在于，至少一种活性成分是蛋白质、肽、RNA、DNA或在制剂中有可能不稳定的另一种物质。
22.根据权利要求1到21任一项的方法，其特征在于，至少一种活性成分是促进创伤愈合的物质，优选创伤愈合因子、酶或蛋白酶抑制因子。
23.可根据前述权利要求任一项的方法获得的、包含载体和至少一种活性成分的用于医学和/或美容用途的递送系统。
24.使权利要求23的递送系统再水化的方法，其特征在于，将该组合物与要治疗患者之外的水溶液或水接触。
25.通过权利要求24的方法获得的再水化递送系统。
26.根据权利要求25的再水化递送系统，其中，观察到至少一种活性成分的快速释放。
27.根据权利要求25的再水化递送系统，其中，观察到一种或多种活性成分的缓慢、受控释放。
28.美容或医学应用于皮肤或皮肤创伤上的组合物，包含权利要求23的递送系统或权利要求24的再水化递送系统、和优选自粘合带、粘合卷、绷带、纱布绷带或敷布系统的惰性载体。
29.权利要求23的递送系统或权利要求24的再水化递送系统或权利要求28的组合物用于美容处理的用途。
30.权利要求23的递送系统或权利要求24的再水化递送系统或权利要求28的组合物作为药物的用途。
31.权利要求23的递送系统在制备治疗创伤、皮肤疾病、眼病和/或粘膜疾病的药物中的用途。
32.根据权利要求1到23任一项的方法，其特征在于，通过打印或点样的方式将微滴施加于载体的一个或多个表面或表面区域上，优选通过压电打印机，更优选通过使用注射泵和高速微螺线管阀的打印机。
33.根据权利要求1到23任一项或32的方法，其特征在于，在权利要求1到3任一项的步骤(iv)之后，微滴施加于其上的载体优选加热至不超过40℃，更优选不超过30℃。
34.根据权利要求1到23或32到33任一项的方法，其特征在于，在权利要求1到3任一项的步骤(iv)之后真空干燥该系统，以降低残留含水量，优选低于5％，更优选低于2％，特别优选低于1％。
35.根据权利要求1到23或32到34任一项的方法，其特征在于，在无菌条件下，将权利要求1到3任一项的步骤(ii)的包含至少一种活性成分的无菌液体施加到权利要求1到3任一项的步骤(iii)的无菌载体上，从而生产无菌递送系统。
36.根据权利要求1到23或32到35任一项的方法，其特征在于，权利要求1到3任一项的步骤(ii)的无菌液体是在无菌条件下通过无菌过滤生产的。
37.根据权利要求1到23或32到36任一项的方法，其特征在于，根据权利要求3的步骤(iii)的无菌载体是通过对水凝胶进行热蒸汽或辐射灭菌并干燥获得的。
38.包含干燥干凝胶或膜载体和干燥微滴图案的用于医学和/或美容用途的递送系统，其中干燥微滴图案包含一种或多种活性成分。
39.根据权利要求38的递送系统，其中图案是规则的。
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